JPH0735390B2 - 抗腫瘍性白金化合物 - Google Patents
抗腫瘍性白金化合物Info
- Publication number
- JPH0735390B2 JPH0735390B2 JP60136740A JP13674085A JPH0735390B2 JP H0735390 B2 JPH0735390 B2 JP H0735390B2 JP 60136740 A JP60136740 A JP 60136740A JP 13674085 A JP13674085 A JP 13674085A JP H0735390 B2 JPH0735390 B2 JP H0735390B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- groups
- general formula
- coordination compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、抗腫瘍性白金配位化合物およびその化合物を
含有する医薬組成物に関する。
含有する医薬組成物に関する。
［発明の背景］ 一般にシスプラチン（cisplatin）として知られている
シス−ジアンミンジクロロ白金（II）がヒトのある種の
悪性腫瘍の治療に有効であることが1970年代の初期以来
知られている。しかしながら上記物質は毒性（特に腎毒
性）があり、かつ好ましくな副作用を誘発する。従っ
て、シスプラチンよりも更に広範囲の腫瘍スペクトルに
関して有効であるか、またはシスプラチンよりも更に高
活性および／または低毒性の類似化合物を探し求める試
みがなされてきた。
シス−ジアンミンジクロロ白金（II）がヒトのある種の
悪性腫瘍の治療に有効であることが1970年代の初期以来
知られている。しかしながら上記物質は毒性（特に腎毒
性）があり、かつ好ましくな副作用を誘発する。従っ
て、シスプラチンよりも更に広範囲の腫瘍スペクトルに
関して有効であるか、またはシスプラチンよりも更に高
活性および／または低毒性の類似化合物を探し求める試
みがなされてきた。
ケー・アール・ハラップ（K.R.Harrap）の報文［『白金
類似体：選択の判定基準』癌の化学療法第１巻1983年
（“Platium Analogues:Criteria for Selection"publi
shed in Cancer Chemotherapy,Vol.1,1983）］にはシス
プラチンの開発の歴史およびこれまでの第二世代の有効
な化合物を探し求める試みが記憶されている。この報文
によれば1979年に1055種の白金錯体がアメリカ合衆国国
立癌協会（US National Cancer Institute）によって試
験されたが、その僅か18％が抗腫瘍活性を示したにすぎ
なかった。その結果、抗腫瘍活性に関する基準要件が提
案されたが、実用的にはほとんど信頼がおけないもので
あることが明らかとなった。ハラップは、今までの知見
は一部のシスプラチンの類似体に対する初期の臨床試験
から利用できる非常に不確定かつ予備的なものにすぎな
いが、腎毒性の問題はこれらの誘導体の多くにおいてほ
ぼ回避されたと報告している。ただし、骨髄抑圧の問題
は未解決であった。
類似体：選択の判定基準』癌の化学療法第１巻1983年
（“Platium Analogues:Criteria for Selection"publi
shed in Cancer Chemotherapy,Vol.1,1983）］にはシス
プラチンの開発の歴史およびこれまでの第二世代の有効
な化合物を探し求める試みが記憶されている。この報文
によれば1979年に1055種の白金錯体がアメリカ合衆国国
立癌協会（US National Cancer Institute）によって試
験されたが、その僅か18％が抗腫瘍活性を示したにすぎ
なかった。その結果、抗腫瘍活性に関する基準要件が提
案されたが、実用的にはほとんど信頼がおけないもので
あることが明らかとなった。ハラップは、今までの知見
は一部のシスプラチンの類似体に対する初期の臨床試験
から利用できる非常に不確定かつ予備的なものにすぎな
いが、腎毒性の問題はこれらの誘導体の多くにおいてほ
ぼ回避されたと報告している。ただし、骨髄抑圧の問題
は未解決であった。
特定の種類の類似体がリサーチ・コーポレーション（Re
search Corp.）のイギリス特許第1380228号明細書に記
載されている。この明細書にはPt（II）およびPt（IV）
の様々なジアミンまたはビスアミン錯体（残基は置換ま
たは非置換マロネートまたはその誘導体例えばシクロブ
タンジカルボキシレートである）が記憶されている。ア
ミン部分がジアミである場合には、アミン部分の例とし
ては置換または非置換エチレンジアミンを挙げることが
できる。またアミン部分がビスアミンである場合には、
アミン部分の例としては、アンミン、低級アルキルアミ
ン（ｎ−およびイソ−）、アリールアミン、アルアルキ
ルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、ヒドロキシ
ルアミン、アルコキシルアミン、複素環式アミンおよび
アミノ酸よりなる群から選択される同一または異なる物
質を挙げることができる。ハラップはジアンミン（２−
ヒドロキシマロネート）白金（II）（JM−５として知ら
れている）、ジアンミン（２−エチルマロネート）白金
（II）（JM−10）およびジアンミン（1,1−シクロ−ブ
タン（ジカルボキシレート））白金（II）（JM−８）の
３種の化合物に対する試験データを報告している。上記
の最後に述べた化合物はハラップにより臨床試験で再調
査された。JM−５とIM−10はスクリーニング試験結果に
おいて有望性は僅かであった。一方骨髄抑圧およびいく
らかの嘔吐性の問題はあるけれども、IM−８は第１期臨
床試験においてかなりの有望性を示した。
search Corp.）のイギリス特許第1380228号明細書に記
載されている。この明細書にはPt（II）およびPt（IV）
の様々なジアミンまたはビスアミン錯体（残基は置換ま
たは非置換マロネートまたはその誘導体例えばシクロブ
タンジカルボキシレートである）が記憶されている。ア
ミン部分がジアミである場合には、アミン部分の例とし
ては置換または非置換エチレンジアミンを挙げることが
できる。またアミン部分がビスアミンである場合には、
アミン部分の例としては、アンミン、低級アルキルアミ
ン（ｎ−およびイソ−）、アリールアミン、アルアルキ
ルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、ヒドロキシ
ルアミン、アルコキシルアミン、複素環式アミンおよび
アミノ酸よりなる群から選択される同一または異なる物
質を挙げることができる。ハラップはジアンミン（２−
ヒドロキシマロネート）白金（II）（JM−５として知ら
れている）、ジアンミン（２−エチルマロネート）白金
（II）（JM−10）およびジアンミン（1,1−シクロ−ブ
タン（ジカルボキシレート））白金（II）（JM−８）の
３種の化合物に対する試験データを報告している。上記
の最後に述べた化合物はハラップにより臨床試験で再調
査された。JM−５とIM−10はスクリーニング試験結果に
おいて有望性は僅かであった。一方骨髄抑圧およびいく
らかの嘔吐性の問題はあるけれども、IM−８は第１期臨
床試験においてかなりの有望性を示した。
［発明の詳細な記述］ 本発明者は、白金配位化合物錯体における配位子として
イギリス国特許第1380228号明細書に記載されたもの以
外の特定のアミンを使用しかつ残りの配位子としてマロ
ネートおよびその誘導体を含有する場合には、様々な腫
瘍に対して初期スクリーニングにおいて有望な結果をあ
たえることを見出した。
イギリス国特許第1380228号明細書に記載されたもの以
外の特定のアミンを使用しかつ残りの配位子としてマロ
ネートおよびその誘導体を含有する場合には、様々な腫
瘍に対して初期スクリーニングにおいて有望な結果をあ
たえることを見出した。
よって本発明者は本発明において、下記一般式を有する
白金配位化合物およびその置換誘導体を提供する。
白金配位化合物およびその置換誘導体を提供する。
［上記一般式において、 Ａはアンミンであり； Ｂはシクロアルキルアミンであり；そして 二個のＲ基は同じであっても異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル、アリール、アルアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
および水酸基よりなる群から選択される基であるか、ま
たは隣接する炭素原子と共に結合してシクロアルキルま
たシクロアルケニル基を形成する、ただし、上記二個の
Ｒ基が、両方が水素原子である場合と水素原子とヒドロ
キシ基である場合とを除く］ 本発明には、有効量の上記一般式によって表わされる白
金配位化合物を医薬的に許容し得る担体、希釈剤または
賦形剤と共に含有する医薬組成物も含まれる。この組成
物は経口的または非経口的に投与するのに好適である。
原子、低級アルキル、アリール、アルアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
および水酸基よりなる群から選択される基であるか、ま
たは隣接する炭素原子と共に結合してシクロアルキルま
たシクロアルケニル基を形成する、ただし、上記二個の
Ｒ基が、両方が水素原子である場合と水素原子とヒドロ
キシ基である場合とを除く］ 本発明には、有効量の上記一般式によって表わされる白
金配位化合物を医薬的に許容し得る担体、希釈剤または
賦形剤と共に含有する医薬組成物も含まれる。この組成
物は経口的または非経口的に投与するのに好適である。
また本発明には、癌の治療用である上記一般式によって
表わされる白金配位化合物および上記化合物を用いる癌
の治療方法も含まれる。
表わされる白金配位化合物および上記化合物を用いる癌
の治療方法も含まれる。
本発明の化合物のシクロアルキルアミン部分は一般式 シクロ−CnR1 2n-1NH2 （一般式において、ｎは３乃至７、好ましくは４乃至７
の整数であり、R1基は好ましくは水素原子であるが、個
々のR1基としては低級アルキル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基等の置換基であってもよい）で表わされる。上記化
合物は、他の白金化合物を用いる治療において抵抗性を
有する腫瘍に対して特に強い活性、高い選択性および／
または低毒性を示すものである。最も好ましいシクロア
ルキルアミンはシクロブチルアミン、シクロペンチルア
ミンおよびシクロヘキシルアミンである。
の整数であり、R1基は好ましくは水素原子であるが、個
々のR1基としては低級アルキル基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基等の置換基であってもよい）で表わされる。上記化
合物は、他の白金化合物を用いる治療において抵抗性を
有する腫瘍に対して特に強い活性、高い選択性および／
または低毒性を示すものである。最も好ましいシクロア
ルキルアミンはシクロブチルアミン、シクロペンチルア
ミンおよびシクロヘキシルアミンである。
本発明の化合物は二座マロネート、シクロアルキルジカ
ルボキシレートまたはシクロアルケニルジカルボキシレ
ート配位子を含み、これらの配位子は非置換でもまたは
置換されていてもよい。置換基の例としては、低級アル
キル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アリー
ル、アルアルキル（例、ベンジル）、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシおよびヒド
ロキシ基を挙げることができる。好ましいＲ基として
は、それぞれが水素原子とメチル基、水素原子とエチル
基または水素原子とベンジル基である場合あるいは隣接
する炭素原子と共に結合してシクロブタンジカルボキシ
レートを形成する場合である。
ルボキシレートまたはシクロアルケニルジカルボキシレ
ート配位子を含み、これらの配位子は非置換でもまたは
置換されていてもよい。置換基の例としては、低級アル
キル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アリー
ル、アルアルキル（例、ベンジル）、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシおよびヒド
ロキシ基を挙げることができる。好ましいＲ基として
は、それぞれが水素原子とメチル基、水素原子とエチル
基または水素原子とベンジル基である場合あるいは隣接
する炭素原子と共に結合してシクロブタンジカルボキシ
レートを形成する場合である。
一般に本発明の化合物は、第一工程にて錯体［シス−
（Ａ）（Ｂ）PtI2］を生成させ、ついで第二工程にてこ
の錯体をアコ錯塩を経由して希望する目的生成物に変換
することよりなる二工程反応によって製造することがで
きる。
（Ａ）（Ｂ）PtI2］を生成させ、ついで第二工程にてこ
の錯体をアコ錯塩を経由して希望する目的生成物に変換
することよりなる二工程反応によって製造することがで
きる。
上記中間体［シス−（Ａ）（Ｂ）PtI2］を製造する方法
は、本発明の他の態様を構成する。
は、本発明の他の態様を構成する。
次に本発明の様々な化合物の製造を実施例において記述
する。
する。
［実施例１］ アンミン（ベンジルマロネート）（シクロブチルアミ
ン）白金（II）の製造 ［PtC6H5CH（CO2）２（NH3）（ｃ−C4H7NH2）］ Ｋ［PtCl3（NH3）］（15.0g、0.042モル）を水80ml中に
溶解し、水30ml中のKI（20.90g、0.126モル）を加え、
得られた暗色溶液を30秒間撹拌した。シクロブチルアミ
ン（3.27g、0.046モル）を加えると直ちに鮮やかな黄色
沈殿物が生成した。反応混合物を１時間撹拌し、生成物
を濾過して回収した。生成物を水で洗浄し、次で洗浄液
が無色になるまでエタノールで充分に洗浄し、最後にジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収量は、15.3
g（68％）であった。
ン）白金（II）の製造 ［PtC6H5CH（CO2）２（NH3）（ｃ−C4H7NH2）］ Ｋ［PtCl3（NH3）］（15.0g、0.042モル）を水80ml中に
溶解し、水30ml中のKI（20.90g、0.126モル）を加え、
得られた暗色溶液を30秒間撹拌した。シクロブチルアミ
ン（3.27g、0.046モル）を加えると直ちに鮮やかな黄色
沈殿物が生成した。反応混合物を１時間撹拌し、生成物
を濾過して回収した。生成物を水で洗浄し、次で洗浄液
が無色になるまでエタノールで充分に洗浄し、最後にジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収量は、15.3
g（68％）であった。
AgNO3（9.25g、0.054モル）を水30ml中に溶解し、激し
く撹拌しながらシス−［PtI2（NH3）（ｃ−C4H7NH2）］
（15g、0.028モル）を少量ずつ加えた。懸濁液を暗所で
25℃で2.5時間撹拌し、ついで濾過した。濾液をAg+イオ
ンに関して試験し（陰性）、pH6に中和された水10ml中
のベンジルマロン酸（6.50g、0.034モル）を加えた。直
ちに流動性油状物が分離し、徐々に増粘し固化し始め
た。固化後に生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、真
空乾燥した。
く撹拌しながらシス−［PtI2（NH3）（ｃ−C4H7NH2）］
（15g、0.028モル）を少量ずつ加えた。懸濁液を暗所で
25℃で2.5時間撹拌し、ついで濾過した。濾液をAg+イオ
ンに関して試験し（陰性）、pH6に中和された水10ml中
のベンジルマロン酸（6.50g、0.034モル）を加えた。直
ちに流動性油状物が分離し、徐々に増粘し固化し始め
た。固化後に生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、真
空乾燥した。
生成物をDMA−水から再結晶し、濾過して集め、水で洗
浄し、真空乾燥した。収量は4.2g（31.6％）であった。
浄し、真空乾燥した。収量は4.2g（31.6％）であった。
C14H20N2O4Ptに対する元素分析値を以下に示す。
Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Pt 計算値％ 36.7 4.21 5.89 13.47 41.5 実測値％ 36.31 4.67 6.12 − − ［実施例２］ アンミン（シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート）
シクロヘキシルアミン白金（II）の製造 cis−［Pt（CBDCA）（NH3）（ｃ−C6H11NH2）］ 水100ml中のＫ［PtCl3（NH3）］（3.94g、0.084モル）
の溶液にKI水溶液（13.94g、0.084モル）およびシクロ
ヘキシルアミン（2.97g、0.30モル）を加えた。約30分
間撹拌後、黄色沈殿物を濾過して集め、水、エタノール
およびジエチルエーテルで充分に洗浄し、真空乾燥し
た。収量は、8.71g（59.29％）であった。
シクロヘキシルアミン白金（II）の製造 cis−［Pt（CBDCA）（NH3）（ｃ−C6H11NH2）］ 水100ml中のＫ［PtCl3（NH3）］（3.94g、0.084モル）
の溶液にKI水溶液（13.94g、0.084モル）およびシクロ
ヘキシルアミン（2.97g、0.30モル）を加えた。約30分
間撹拌後、黄色沈殿物を濾過して集め、水、エタノール
およびジエチルエーテルで充分に洗浄し、真空乾燥し
た。収量は、8.71g（59.29％）であった。
上記黄色固体を少量ずつAgNO3（5.1g、0.03モル）の水
溶液に加えた。得られたスラリーを撹拌し、暗所で50℃
で３時間撹拌する。溶液を濾過し、濾液をAg+イオンの
存在に関して試験した。上記イオンが存在しないため、
木炭5gを溶液に加えて数分間撹拌し、濾過して木炭を除
去した。KOHを加えて予め中和したCBDCA（4.39g、0.030
モル）の水溶液を一度に、激しい撹拌下の濾液に加え
た。96時間連続して撹拌後に、生成したクリーム状白色
固形物を濾過して除去し、水、エタノール、およびジエ
チルエーテルで洗浄し、20℃で真空乾燥した。収量は4.
57g（68％）であった。
溶液に加えた。得られたスラリーを撹拌し、暗所で50℃
で３時間撹拌する。溶液を濾過し、濾液をAg+イオンの
存在に関して試験した。上記イオンが存在しないため、
木炭5gを溶液に加えて数分間撹拌し、濾過して木炭を除
去した。KOHを加えて予め中和したCBDCA（4.39g、0.030
モル）の水溶液を一度に、激しい撹拌下の濾液に加え
た。96時間連続して撹拌後に、生成したクリーム状白色
固形物を濾過して除去し、水、エタノール、およびジエ
チルエーテルで洗浄し、20℃で真空乾燥した。収量は4.
57g（68％）であった。
C12H22N2O4Ptに対する元素分析値を以下に示す。
Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Pt 計算値％ 31.78 4.85 6.18 14.11 43.02 実測値％ 30.79 4.82 6.16 − − ［実施例３］ アンミン（シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート）
シクロペンチルアミン白金（II）の製造 cis−［Pt（CBDCA）（NH3）（ｃ−C5H9NH2）］ 水100ml中のＫ［PtCl3（NH3）］・2H2O（10g、0.021モ
ル）の溶液にKI（10.41g、0.062モル）の水溶液および
シクロペエンチルアミン（11.95g、0.022モル）を加え
た。約30分間撹拌後、黄色沈殿物を濾過して集め、水、
エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾
燥した。収量は6.81g（58.64％）であった。
シクロペンチルアミン白金（II）の製造 cis−［Pt（CBDCA）（NH3）（ｃ−C5H9NH2）］ 水100ml中のＫ［PtCl3（NH3）］・2H2O（10g、0.021モ
ル）の溶液にKI（10.41g、0.062モル）の水溶液および
シクロペエンチルアミン（11.95g、0.022モル）を加え
た。約30分間撹拌後、黄色沈殿物を濾過して集め、水、
エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾
燥した。収量は6.81g（58.64％）であった。
上記黄色固体をAgNO3（4.19g、0.025モル）の水溶液に
一度に加えた。得られたスラリーを撹拌し、暗所で50℃
で３時間加熱した。溶液を濾過し、濾液をAg+イオンの
存在に関して試験した。上記イオンが存在しないため、
木炭5gを溶液に加え、数分間撹拌して濾過して除去し
た。予めKOHで中和したCBDCA（2.17g、0.047モル）の水
溶液を一度に、激しい撹拌下の濾液に加えた。撹拌を96
時間継続し、生成したクリーム状白色固形物を濾過して
除去し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄
し、20℃で真空乾燥した。収量は4.19g（77.6％）であ
った。
一度に加えた。得られたスラリーを撹拌し、暗所で50℃
で３時間加熱した。溶液を濾過し、濾液をAg+イオンの
存在に関して試験した。上記イオンが存在しないため、
木炭5gを溶液に加え、数分間撹拌して濾過して除去し
た。予めKOHで中和したCBDCA（2.17g、0.047モル）の水
溶液を一度に、激しい撹拌下の濾液に加えた。撹拌を96
時間継続し、生成したクリーム状白色固形物を濾過して
除去し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄
し、20℃で真空乾燥した。収量は4.19g（77.6％）であ
った。
C11H20O4N2Ptに対する元素分析値を以下に示す。
Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Pt 計算値％ 30.07 4.59 6.38 14.50 44.40 実測値％ 29.42 4.53 6.41 − − ［実施例４］ アンミン（エチルマロネート）（シクロヘキシルアミ
ン）白金（II）二水化物の製造 cis−［Pt（C2H5CH（CO2）２）（NH3）（ｃ−C6H11N
H2）］・2H2O 水240ml中のＫ［PtCl3（NH3）］（15g、0.042モル）の
溶液に、水45ml中のKI（20.86g、0.126モル）を迅速に
撹拌しながら加えた。シクロヘキシルアミン（4.15g、
0.042モル）を加えると直ちにオレンジ色沈殿物が生成
した。更に15分間撹拌し、沈殿物を水、エタノールおよ
びジエチルエーテルで連続して洗浄し、真空乾燥した。
収量は11.93g（43.4％）であった。
ン）白金（II）二水化物の製造 cis−［Pt（C2H5CH（CO2）２）（NH3）（ｃ−C6H11N
H2）］・2H2O 水240ml中のＫ［PtCl3（NH3）］（15g、0.042モル）の
溶液に、水45ml中のKI（20.86g、0.126モル）を迅速に
撹拌しながら加えた。シクロヘキシルアミン（4.15g、
0.042モル）を加えると直ちにオレンジ色沈殿物が生成
した。更に15分間撹拌し、沈殿物を水、エタノールおよ
びジエチルエーテルで連続して洗浄し、真空乾燥した。
収量は11.93g（43.4％）であった。
AgNO3（4.76g,0.028モル）を水に溶解し、シス−［PtI2
（NH3）（ｃ−C6H11NH2）］（7.91g、0.014モル）を加
えた。２時間撹拌を継続し、溶液を濾過し、Ag+イオン
に関して試験し、木炭で処理した。濾液に、エチルマロ
ン酸（2.21g、0.017モル）およびKOHの水溶液を加えpH6
に調整した。KOH溶液を１滴ずつ加えてpH7にし、容積を
約150mlに減少させ、２時間放置後に白色クリーム状沈
殿物を濾過して除去した。瀘液を蒸発させて、第二収量
物を得た。分析結果は、第二収量物が主として無機ニト
レートであることをしめした。収量（第一収量物）は、
1.25g（20.3％）であった。
（NH3）（ｃ−C6H11NH2）］（7.91g、0.014モル）を加
えた。２時間撹拌を継続し、溶液を濾過し、Ag+イオン
に関して試験し、木炭で処理した。濾液に、エチルマロ
ン酸（2.21g、0.017モル）およびKOHの水溶液を加えpH6
に調整した。KOH溶液を１滴ずつ加えてpH7にし、容積を
約150mlに減少させ、２時間放置後に白色クリーム状沈
殿物を濾過して除去した。瀘液を蒸発させて、第二収量
物を得た。分析結果は、第二収量物が主として無機ニト
レートであることをしめした。収量（第一収量物）は、
1.25g（20.3％）であった。
C11H26N2O6Ptに対する元素分析値を以下に示す。
Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Pt 計算値％ 27.67 5.45 5.87 14.51 44.22 実測値％ 27.98 5.11 5.92 − − 上記で得られた各化合物の赤外線吸収スペクトル（KBr
ペレット、濃度10％で測定）を添付の第１図乃至第４図
に示す。
ペレット、濃度10％で測定）を添付の第１図乃至第４図
に示す。
本発明の化合物をマウスを用いてL1210白血病性貧血お
よびB16黒色腫に対する抗腫瘍活性度をスクリーニング
試験した。これらの化合物を水溶液または水性懸濁液と
ツィーン（Tween）80を担体として用いてCDF1の雄のマ
ウス（L1210）およびBDF1の雌のマウス（B16）に腹腔内
に投与した。単なる生理食塩水を対照とし、生理食塩水
に溶解したJM−８およびシスプラチンと試験結果を比較
した。各投与量レベルに対する平均生存時間（MST）、
比較効果（即ち、MST/MST対照x100）、５日目、（L121
0）または６日目（B16）における重量変化（AWC）、お
よび５日目（L1210）または10日目（B16）に生存してい
たマウスの数（MA）についての試験結果を記録した。
よびB16黒色腫に対する抗腫瘍活性度をスクリーニング
試験した。これらの化合物を水溶液または水性懸濁液と
ツィーン（Tween）80を担体として用いてCDF1の雄のマ
ウス（L1210）およびBDF1の雌のマウス（B16）に腹腔内
に投与した。単なる生理食塩水を対照とし、生理食塩水
に溶解したJM−８およびシスプラチンと試験結果を比較
した。各投与量レベルに対する平均生存時間（MST）、
比較効果（即ち、MST/MST対照x100）、５日目、（L121
0）または６日目（B16）における重量変化（AWC）、お
よび５日目（L1210）または10日目（B16）に生存してい
たマウスの数（MA）についての試験結果を記録した。
実施例２および３で製造した化合物を用いた結果を以下
にしめす。
にしめす。
１。L1210（１×106細胞）:1日に１回投与にて治療し
た。結果を第１表に示す。
た。結果を第１表に示す。
２。B16（0.5ml、10％、BREI）：第１日目より日に９回
投与よりにて治療した。結果を第２表に示す。
投与よりにて治療した。結果を第２表に示す。
さらに、雌のBalb・C-マウスの皮下にADJ/PC6Aプラスマ
細胞腫を成育させ、ついで上記化合物を落花生油中の懸
濁液として経口投与して活性度を調べた。薬物動力学的
試験に際し、体内循環に要する吸収量を確保するための
投与量レベルは体重1kg当り、100μモルであった。
細胞腫を成育させ、ついで上記化合物を落花生油中の懸
濁液として経口投与して活性度を調べた。薬物動力学的
試験に際し、体内循環に要する吸収量を確保するための
投与量レベルは体重1kg当り、100μモルであった。
試験結果を特定時間間隔毎に血液中のPtの濃度（μg/m
l）および尿、ゲージ洗液および便中の蓄積量（％）に
対して調べた。抗腫瘍作用に関する結果をLD50（mg/k
g）、ED90（mg/kg）およびTI（LD50/ED90）にて表わし
た。LD50（50％を死に至らしめる投与量レベル）、ED90
（腫瘍の大きさを90％減少せしめるに用する投与量レベ
ル）の数値は致死量から非腫瘍阻害量の範囲にわたる量
を投与することによって測定した。治療指数（TI）は抗
腫瘍剤として化合物を選択する指針である。
l）および尿、ゲージ洗液および便中の蓄積量（％）に
対して調べた。抗腫瘍作用に関する結果をLD50（mg/k
g）、ED90（mg/kg）およびTI（LD50/ED90）にて表わし
た。LD50（50％を死に至らしめる投与量レベル）、ED90
（腫瘍の大きさを90％減少せしめるに用する投与量レベ
ル）の数値は致死量から非腫瘍阻害量の範囲にわたる量
を投与することによって測定した。治療指数（TI）は抗
腫瘍剤として化合物を選択する指針である。
非経口投与の場合には本発明の化合物はL1210に対して
は僅かの改良を示し、B16に対しては全般に劣っている
けれども、経口投与の場合にはJM−８よりも明らかに秀
れていることを前記の試験結果は示している。また薬物
動力学的試験データは、高い吸収度を示唆する尿中への
排出量（％）の高さを示している。抗腫瘍効果に関して
は、.4の不適格な治療指数から20〜30＋の満足できるレ
ベルへと著しく増大している。（ID90）の有効投与量は
減少しており、これらの化合物が投与経路により大きな
効力を有し、かつ実質的に非致死性であることを示して
いる。
は僅かの改良を示し、B16に対しては全般に劣っている
けれども、経口投与の場合にはJM−８よりも明らかに秀
れていることを前記の試験結果は示している。また薬物
動力学的試験データは、高い吸収度を示唆する尿中への
排出量（％）の高さを示している。抗腫瘍効果に関して
は、.4の不適格な治療指数から20〜30＋の満足できるレ
ベルへと著しく増大している。（ID90）の有効投与量は
減少しており、これらの化合物が投与経路により大きな
効力を有し、かつ実質的に非致死性であることを示して
いる。
上記のデータは、本発明の化合物は他のマロネートと比
較して同等かまたはより大きな抗腫瘍活性を有し、しか
も本発明の化合物の毒性は低いことを示している。本発
明の化合物は従来の白金薬剤と同じく静脈内輪液に用い
るのに充分に適した水溶解性を有しており、しかも経口
投与の場合には従来の化合物より秀れた効力を有する。
較して同等かまたはより大きな抗腫瘍活性を有し、しか
も本発明の化合物の毒性は低いことを示している。本発
明の化合物は従来の白金薬剤と同じく静脈内輪液に用い
るのに充分に適した水溶解性を有しており、しかも経口
投与の場合には従来の化合物より秀れた効力を有する。
第１図、第２図、第３図および第４図は実施例１乃至４
の各化合物の赤外線吸収スペクトルを示す。
の各化合物の赤外線吸収スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−70246（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−70226（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500909（ＪＰ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】下記一般式を有する白金配位化合物および
その置換誘導体。 ［上記一般式において、 Ａアンミンであり； Ｂはシクロアルキルアミンであり；そして 二個のＲ基は同じであっても異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル、アリール、アルアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
および水酸基よりなる群から選択される基であるか、ま
たは隣接する炭素原子と共に結合してシクロアルキルま
たはシクロアルケニル基を形成する、ただし 上記二個のＲ基が、両方が水素原子である場合と水素原
子とヒドロキシ基である場合とを除く］ - 【請求項２】上記シクロアルキルアミンが一般式 シクロ−CnH2n-1NH2 （一般式において、ｎは４乃至７の整数である）で表わ
される基である特許請求の範囲第１項記載の白金配位化
合物。 - 【請求項３】上記Ｂがシクロブチルアミン、シクロペン
チルアミンおよびシクロヘキシアミンよりなる群から選
択される基である特許請求の範囲第２項記載の白金配位
化合物。 - 【請求項４】上記二個のＲ基が、水素原子とメチル基、
水素原子とエチル基、または水素原子とベンジル基であ
るか、あるいは隣接する炭素原子と共に結合してシクロ
ブタンジカルボキシレートを形成する特許請求の範囲第
１項記載の白金配位化合物。 - 【請求項５】上記（OOC）2CR2基がマロネート、ベンジ
ルマロネート、エチルマロネート、タルトロネートおよ
びシクロブタン−1,1−ジカルボキシレートよりなる群
から選択される基である特許請求第１項記載の白金配位
化合物。 - 【請求項６】アンミン（シクロブタン−1,1−ジカルボ
キシレート）シクロヘキシルアミン白金（II）である特
許請求の範囲第１項記載の白金配位化合物。 - 【請求項７】アンミン（シクロブタン−1,1−ジカルボ
キシレートシクロペンチルアミン白金（II）である特許
請求の範囲第１項記載の白金配位化合物。 - 【請求項８】有効量が下記一般式を有する白金配位化合
物またはその置換誘導体を医学的に許容し得る担体、希
釈剤または賦形剤と共に含有する癌の治療用医薬組成
物。 ［上記一般式において、 Ａはアンミンであり； Ｂはシクロアルキルアミンであり；そして 二個のＲ基は同じであっても異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル、アリール、アルアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
および水酸基よりなる群から選択される基であるか、ま
たは隣接する炭素原子と共に結合してシクロアルキルま
たはシクロアルケニル基を形成する、ただし 上記二個のＲ基が、両方が水素原子である場合と水素原
子とヒドロキシ基である場合とを除く］ - 【請求項９】経口投与用である特許請求の範囲第８項記
載の医薬組成物。 - 【請求項１０】上記二個のＲ基が、水素原子とメチル
基、水素原子とエチル基、または水素原子とベンジル基
であるか、あるいは隣接する炭素原子と共に結合してシ
クロブタンジカルボキシレートを形成する特許請求の範
囲第８項記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】化合物Ｋ［PtCl3（NH3）］とヨウ化カリ
ウムとを反応させて化合物シス−（Ａ）（Ｂ）PtI2を生
成させ、その生成した化合物と硝酸銀および化合物CR2
（CH2H）２とを反応させ、生成物を単離することを特徴
とする下記一般式を有する白金配位化合物またはその置
換誘導体の製造方法。 ［上記一般式において、 Ａはアンミンであり； Ｂはシクロアルキルアミンであり；そして 二個のＲ基は同じであっても異なっていてもよく、水素
原子、低級アルキル、アリール、アルアルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
および水酸基よりなる群から選択される基であるか、ま
たは隣接する炭素原子と共に結合してシクロアルキルま
たはシクロアルケニル基を形成する、ただし 上記二個のＲ基が、両方が水素原子である場合と水素原
子とヒドロキシ基である場合とを除く］ - 【請求項１２】上記二個のＲ基が、水素原子とメチル
基、水素原子とエチル基、または水素原子とベンジル基
であるか、あるいは隣接する炭素原子と共に結合してシ
クロブタンジカルボキシレートを形成する特許請求の範
囲第11項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8416048 | 1984-06-22 | ||
| GB848416048A GB8416048D0 (en) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Anti-tumour compounds of platinum |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6115892A JPS6115892A (ja) | 1986-01-23 |
| JPH0735390B2 true JPH0735390B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=10562873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60136740A Expired - Lifetime JPH0735390B2 (ja) | 1984-06-22 | 1985-06-22 | 抗腫瘍性白金化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687780A (ja) |
| JP (1) | JPH0735390B2 (ja) |
| CA (1) | CA1250308A (ja) |
| GB (1) | GB8416048D0 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0742361B2 (ja) * | 1988-03-08 | 1995-05-10 | 豊田合成株式会社 | スポンジゴム製品の製造方法 |
| IT1216687B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Boehringer Biochemia Srl | Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali. |
| JPH02208327A (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-17 | Hayakawa Rubber Co Ltd | 加硫ゴム発泡体 |
| NL8901433A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Carboplatinpreparaat. |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JP3492763B2 (ja) | 1994-06-03 | 2004-02-03 | エスエス製薬株式会社 | 白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤 |
| WO1999055750A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Roof sheeting |
| JP4776843B2 (ja) | 1999-10-01 | 2011-09-21 | イムノゲン インコーポレーティッド | 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法 |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| CA2555811A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Gpc Biotech Ag | Methods for treating resistant or refractory tumors |
| EP2295076A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-16 | Biomay Ag | Hypoallergenic hybrid polypeptides for the treatment of allergy |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588505A5 (ja) * | 1972-06-08 | 1977-06-15 | Research Corp | |
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
| SE447385B (sv) * | 1977-10-19 | 1986-11-10 | Johnson Matthey Co Ltd | Cis-koordinationsforeningar av platina |
| NL7810433A (nl) * | 1977-10-19 | 1979-04-23 | Johnson Matthey Co Ltd | Nieuwe platinaverbindingen. |
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
-
1984
- 1984-06-22 GB GB848416048A patent/GB8416048D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-18 US US06/746,155 patent/US4687780A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-21 CA CA000484826A patent/CA1250308A/en not_active Expired
- 1985-06-22 JP JP60136740A patent/JPH0735390B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8416048D0 (en) | 1984-07-25 |
| JPS6115892A (ja) | 1986-01-23 |
| US4687780A (en) | 1987-08-18 |
| CA1250308A (en) | 1989-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4115418A (en) | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity | |
| CA1164882A (en) | Compositions containing platinum | |
| EP0166366B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| KR970010594B1 (ko) | 말론산 유도체의 백금착화합물 및 그 제조방법 | |
| JPS6326116B2 (ja) | ||
| HUT60747A (en) | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
| US5434256A (en) | Diamine platinum complexes as antitumor agents | |
| US4452812A (en) | Organic complex of platinum, its preparation and its use for treating malignant tumors | |
| US5041578A (en) | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents | |
| US4614811A (en) | Novel organoplatinum(II) complexes and method for the preparation thereof | |
| JPH0735390B2 (ja) | 抗腫瘍性白金化合物 | |
| KR910009823B1 (ko) | 백금착물(白金錯物) | |
| JPH036156B2 (ja) | ||
| EP0127884B1 (en) | Novel glycolic acid type platinum complexes | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| EP0176005B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
| CN101386629B (zh) | 以3-乙酰氧基-1,1-环丁烷二羧酸根为离去基团的水溶性Pt(II)抗癌配合物 | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| CA2005851A1 (en) | Platinum complex | |
| WO1991009041A1 (fr) | Nouveau complexe de platine (ii) et medicament pour le traitement de tumeurs malignes | |
| KR890004351B1 (ko) | 항 종양성 백금 착체의 제조방법 | |
| JP3492763B2 (ja) | 白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤 | |
| AU3862800A (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |