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JPH07285973A - ２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法 - Google Patents

２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法

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Publication number
JPH07285973A
JPH07285973A JP7088042A JP8804295A JPH07285973A JP H07285973 A JPH07285973 A JP H07285973A JP 7088042 A JP7088042 A JP 7088042A JP 8804295 A JP8804295 A JP 8804295A JP H07285973 A JPH07285973 A JP H07285973A
Authority
JP
Japan
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formula
difluoro
represented
chloro
acetal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP7088042A
Other languages
English (en)
Inventor
John A Weigel
ジョン・アシュレイ・ウェイゲル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH07285973A publication Critical patent/JPH07285973A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−ア
セタール（Ｉ）、およびそのエステル（IV）の製造方法
を提供する。 【構成】 ジフルオロ Ｏ,Ｓ−アセテートをハロシラン
と溶媒中で接触させることにより、一般式Ｉ ［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してアルキル基ま
たはアリール基である］のアセタール（Ｉ）を得、これ
をグリセルアルデヒド誘導体と接触させることにより、
一般式IV ［Ｒ１〜Ｒ４は前記と同じ、またＲ５およびＲ６は独立
してＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、もしくは一緒にな
って−（ＣＨ２）ｎ−部分［ｎは３〜６の整数である］
を含む炭素環部分を形成する］のチオエステル（IV）を
製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、製薬化学の分野に属し、２,２
−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール、および
それから得られるα,α−ジフルオロ−β−シリルオキ
シ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ,Ｓ−エ
ステルの製造方法を提供する。
【０００２】ケテンシリルアセタールは、Ｐetrovら
［Ｊ.Ｇen.Ｃhem.（ＵＳＳＲ），２９，２８９６−９９
（１９５９）を参照］により初めて製造された。約３０
年後、Ｈ.Ｇreuterら［Ｔetrahedron Ｌett.，２９（２
７），３２９１−９４（１９８８）］は、レフォルマト
スキー−クライゼン(Ｒeformatsky-Ｃlaisen)反応がシ
リコーン中でのクロロジフルオロ酢酸のアリルエステル
の使用で誘導されることを教示しており、ここでは２,
２−ジフルオロケテンシリルアセタールが中間体であろ
うと推定された。コバヤシら［日本国特許第０２６７２
５０号およびＴetrahedron Ｌett.，２９（１５），１
８０３−０６（１９８８）］は、アセトニトリル中でヨ
ードジフルオロ酢酸メチルを亜鉛末と反応させ、その結
果得られる有機亜鉛類(レフォルマトスキー試薬)をトリ
アルキルシリルクロリドで処理することによる、２,２
−ジフルオロケテンシリルアセタールの製造を記載し
た。その著者らはまた、生成したジフルオロケテンシリ
ルアセタールと２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グ
リセルアルデヒドとを系中で反応させることによる、
２,２−ジフルオロ−２,２−ジメチル−β−[(トリアル
キルシリル)オキシ]−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸メチルエステルの製造をも開示した。ジフルオロ
ケテンシリルアセタールは、２,３−Ｏ−イソプロピリ
デングリセルアルデヒドと縮合したレフォルマトスキー
試薬より、ずっと高いエリトロ／トレオ(アンチ／シン)
比を与えることが発見された。マツシタら［日本国特許
第２２７０８４１号］は、アセトニトリル中でヨードジ
フルオロ酢酸メチルをトリアルキルシリルクロリドおよ
び亜鉛と反応させ、その結果得られる混合物を２,３−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒドおよび
二塩化チタノセンで処理することを必要とする、アンチ
−α,α−ジフルオロ−２,２−ジメチル−β−[(トリア
ルキルシリル)オキシ]−１,３−ジオキソラン−４−プ
ロパン酸メチルエステルの製造を記載した。Ｊ.Ｃ.Ｅas
don［Ｎew Ｓynthetic Ｍethodology for Ｏrganofluor
ine Ｃompounds，博士論文，化学学科、アイオワ大学大
学院，１９８７年７月］は、テトラヒドロフラン中、−
７８℃でジフルオロ酢酸エステルをリチウムヘキサメチ
ルシラジド(lithium hexamethylsilazide)およびトリメ
チルクロロシランと反応させることにより、２,２−ジ
フルオロケテンシリルアセタールを製造しようと試み
た。Ｒ.Ｗ.Ｌangら［Ｔetrahedron Ｌett.，２４，２９
４３−６（１９８８）］は、ジメチルホルムアミド中、
活性亜鉛末で処理すると、クロロジフルオロ酢酸のエス
テルはアルデヒドとのレフォルマトスキー型縮合反応を
受けることを報告した。しかし、超音波処理を利用しな
い限り、同様の条件下でエノール化可能な脂肪族アルデ
ヒドをクロロジフルオロ酢酸エステルと縮合しても、低
収率でしか得られなかった。Ｓ.Ｍcharekら［Ｊ.Ｏrgan
ometallic Ｃhem.，４０１，２１１−１５（１９９
１）］は、ジメチルホルムアミド、または塩化メチレン
とジメチルホルムアミドとの混合物中でのクロロジフル
オロ酢酸メチルおよび簡単な脂肪族アルデヒド、並びに
電解還元(亜鉛陽極およびニッケル触媒)の使用を必要と
するレフォルマトスキー型縮合反応を報告した。α,α
−ジフルオロ−２,２−ジメチル−β−[(トリアルキル
シリル)オキシ]−１,３−ジオキソラン−４−プロパン
酸メチルエステルのようなα,α−ジフルオロ−β−シ
リルオキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸エ
ステルは、抗腫瘍性および抗ウイルス性ヌクレオシド剤
の製造における中間体として使用される［例えば、米国
特許第４,５２６,９８８号を参照］。
【０００３】本発明の目的は、クロロジフルオロチオア
セテートおよびジフルオロチオアセテートから２,２−
ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタールを製造する
ための方法を提供することである。
【０００４】本発明のもう１つの目的は、２,２−ジフ
ルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタールからα,α−ジ
フルオロ−β−シリルオキシ−１,３−ジオキソラン−
４−プロパン酸 Ｏ,Ｓ−エステルを製造するための方法
を提供することである。
【０００５】本明細書中に記載する以下の説明並びに態
様より、本発明の他の目的および利点を明らかにする。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
の製造方法であって、式（II）：
【化１１】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
セテートを、式（III）：
【化１２】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
〜２５℃である］ことから成る製造方法に関する。
【０００７】もう１つの態様において、本発明は、式
（IV）：
【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
並びにアリール基から選択される基であり、またＲ5お
よびＲ6は独立してＣ1−Ｃ3アルキル基から選択される
基であるか、もしくは一緒になって−(ＣＨ2)n−部分
［式中、ｎは３〜６の整数である］を含む炭素環部分を
形成する］で示されるα,α−ジフルオロ−β−シリル
オキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸チオエ
ステルの製造方法であって、式（II）：
【化１４】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
セテートを、式（III）：
【化１５】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
〜２５℃である］ことにより生成する、式（Ｉ）：
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
を、式（Ｖ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は先に定義した通りである］で示
されるグリセルアルデヒド誘導体と−７８℃〜８０℃の
温度で接触させる［ただし、Ｚが水素である場合はルイ
ス酸を添加する］ことから成る製造方法に関する。
【０００８】さらにもう１つの態様において、本発明
は、式（Ｉ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通りで
ある］で示される２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,
Ｓ−アセタールに関する。
【０００９】本明細書中、特に指示がない限り、温度は
全て摂氏度で表し、比率、パーセンテージ等は全て重量
単位で表し、また混合物は全て容量単位で表す。単独ま
たは結合形の「アルキル」という用語は、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、t−
ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、３−メチルペンチ
ル基といったような、炭素原子を７個まで含む、さらに
好ましくは炭素原子を４個まで含む、直鎖状、環状およ
び分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を示す。単独または結合
形の「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、
チエニルおよびそれらの置換誘導体といったような、炭
素環基または複素環基を示す。
【００１０】フェニルクロロジフルオロチオアセテート
およびtert−ブチルジフルオロチオアセテートといった
ような、本発明の製法で使用するのに適当な式（II）で
示されるエステルは市販されていない。しかし、それら
は例えば、室温でクロロジフルオロ無水酢酸をチオフェ
ノールで処理し、そのエステル粗生成物を炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出することにより製造することができ
る。この製法により製造したエステルは以下のものを含
んでいる：フェニルクロロジフルオロチオアセテート 19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −６３.７
（ｓ，ＣＦ2Ｃl）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm） ７.
４７（ｍ，ＡrＨ）；ＩＲ（ニート） νmax １７２５cm
-1（ＣＯ 伸縮）およびt−ブチルジフルオロチオアセテート 沸点 ６３℃（３０mmＨgで）；19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１２３.２
（ｄ，Ｊ＝５６Ｈz，ＣＦ2Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6，ppm） ５.０７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈ
z，ＣＦ2Ｈ）、１.２４（ｓ，tert−ブチル）。
【００１１】本発明の製法で使用するのに適当な式（II
I）で示されるハロシランは市販されている。ハロシラ
ンに関する広範な編集は、Ｐetrarch Ｓystems Ｓilane
s ＆Ｓilicones，Ｒegister and Ｒeview［Ｐetrarch
Ｓystems，１９８７］に記載されている。ハロシラン
は、シリル保護基を有機化合物へ導入するために一般に
使用されるので、それらはまた、Ｔ.Ｗ.Ｇreeneら［Ｐr
otecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，第２版，
Ｊ.Ｗiley and Ｓons社，ニューヨーク（１９９１）］
によっても論じられている。好ましいハロシランは、こ
れらに制限されるものではないが、クロロまたはブロモ
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、(トリフェニ
ルメチル)ジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリ
ル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−t−ブチ
ルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシ
リル、トリイソプロピルシリル、およびトリフェニルシ
リルから選択される。
【００１２】本発明の製法で使用するのに適当な溶媒
は、これらに制限されるものではないが、テトラヒドロ
フラン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ト
ルエン、アセトニトリル、グライム(glyme，１,２−ジ
メトキシエタン)、ベンゼンおよびジクロロメタンより
成る群から選択される。
【００１３】式（II）の置換基Ｚがクロロである場合の
み、反応に還元剤を添加する。本発明の製法で使用する
のに適当な還元剤は、Ａ.Ｆurstner［Ｓynthesis，５７
１（１９８９）］により記載されており、亜鉛、マグネ
シウム、亜鉛／銀、亜鉛／銀複合体、カドミウム、ニッ
ケル、インジウム、セリウム、およびリチウムが包含さ
れる。望ましい還元性を有する金属塩をまた使用するこ
ともでき、塩化クロム(II)、ヨウ化サマリウム(II)およ
び塩化チタン(II)から選択される。さらなる有用な還元
剤には、ハロゲン化セリウム(III)、テルル化二ナトリ
ウム、またはヨウ化トリアルキルアンチモン、トリブチ
ル(フェニル)スタンニルリチウムおよび塩化ジエチルア
ルミニウムの組合せが包含される。しかし、好ましい還
元剤は亜鉛である。亜鉛還元剤は、その反応性を高める
ため、所望により活性亜鉛還元剤へ転換することができ
る。亜鉛還元剤を活性化するための方法は、Ｅrdik［Ｔ
etrahedron，４３（１０），２２０３−１２（１９８
７）］により記載されている。
【００１４】式（II）の置換基Ｚが水素である場合の
み、脱プロトン化剤として反応に塩基を添加する。本発
明の製法で使用するのに適当な塩基は、これらに制限さ
れるものではないが、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルシラジド、トリエチルアミン、ピ
リジンおよびn−ブチルリチウムより成る群から選択さ
れる。
【００１５】式（Ｉ）で示される化合物を製造するため
に利用する接触温度は、式（II）の置換基Ｚがクロロで
あるか、または水素であるかに依存する。置換基Ｚがク
ロロである場合、接触温度は２５℃〜８０℃である。し
かし、置換基Ｚが水素である場合、接触温度は−７８℃
〜２５℃である。どちらの置換基Ｚを使用するにもかか
わらず、反応は不活性雰囲気条件下に行うのが好まし
く、実質的には、３０分〜２４時間で終了する。
【００１６】当業者ならば、本発明の製法に基づいて式
（Ｉ）で示される化合物を製造するのに最適な条件は、
使用する個々の還元剤とその活性により大きく左右され
ることを認識するであろう。最適条件を左右し得るさら
なる要因は、使用する個々のハロシラン、ジフルオロエ
ステルおよび溶媒である。
【００１７】次の段階では、式（Ｉ）で示される化合物
を系中で、式（Ｖ）で示されるグリセルアルデヒド誘導
体と反応させて、式（IV）で示されるα,α−ジフルオ
ロ−β−シリルオキシ−１,３−ジオキソラン−４−プ
ロパン酸チオエステルを形成することができる。本発明
の製法で使用するのに適当なグリセルアルデヒド誘導体
は、Ｊurczakら［Ｔetrahedron，４２，４４７−４８８
（１９８６）］およびＳchmidおよびＢradley［Ｓynthe
sis，５８７−９０（１９９２）］により記載されてい
る。２,３−Ｏ−アルキリデングリセルアルデヒドのよ
うなＯ−保護グリセルアルデヒド誘導体が、本発明の製
法において特に有用である。アルキリデン保護基が２−
プロピリデン、３−ペンチリデン、シクロペンチリデ
ン、またはシクロヘキシリデン保護基から選択されるグ
リセルアルデヒド誘導体が好ましい。
【００１８】式（Ｉ）で示される化合物と式（Ｖ）で示
されるグリセルアルデヒド誘導体との反応を系中で行
う。安価な式（II）で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−アセ
テート化合物を使用するので、経済的で有効な製法とな
る。この系中工程では、式（II）で示される化合物を直
接式（Ｖ）で示される化合物と反応させてレフォルマト
スキー試薬を誘導する場合より、高収率でエリトロ形の
式（IV）で示される化合物が得られ、かつ、エリトロ
(アンチ)選択性が有意に高くなる。
【００１９】式（Ｉ）および式（Ｖ）で示される化合物
は、１：１の縮合反応で結合して、式（IV）で示される
化合物を形成する。従って、式（II）で示される化合物
の最大変換率を得るには、式（Ｉ）で示される化合物の
収率が最大となる前、もしくは最大となる時点で、式
（Ｖ）で示される化合物を導入するということが重要で
ある。式（IV）で示される化合物の収率は式（Ｖ）で示
される化合物に基づくので、式（Ｖ）で示される化合物
のモル当量が、系中で形成される、式（Ｉ）で示される
化合物のモル当量より低い、もしくは等しい場合に、最
適な収率が結果として得られる。
【００２０】式（IV）で示されるα,α−ジフルオロ−
β−シリルオキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパ
ン酸チオエステルを製造する際に利用する温度は、−７
８℃〜８０℃である。反応は不活性雰囲気条件下に行う
のが好ましく、実質的には、３０分〜２４時間で終了す
る。
【００２１】各々の反応の進行は、19Ｆ 核磁気共鳴分
光法(ＮＭＲ)を利用してモニターすることができる。
【００２２】本発明により製造される、式（IV）で示さ
れる化合物は、有機化学者に利用される標準的な単離法
によって単離することができる。しかし、三フッ化ホウ
素エーテラートをルイス酸として使用する場合は、シリ
ル保護基が開裂され得る。
【００２３】以下の実施例は本発明の具体的な態様を示
すものであって、いかなる点においても本発明の範囲を
制限しようとするものではなく、またそのように解釈さ
れるべきではない。
【００２４】製造例 １ フェニルクロロジフルオロチオアセテート クロロジフルオロ無水酢酸(１０.０ml)およびチオフェ
ノール(５.３６ml)のアセトニトリル(３０ml)溶液を、
塩化コバルト(II)(０.５ｇ)のアセトニトリル(１００m
l)溶液に加えた。その混合物を２５℃で３６時間撹拌し
た。アセトニトリルを減圧下に除去して、その残渣をジ
エチルエーテル(２００ml)中に溶解した。その結果得ら
れた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で抽出して、
減圧下に濃縮すると、上記生成物が１１.２３ｇ得られ
た。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −６３.７
（ｓ，ＣＦ2Ｃl）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，ppm） ７.４７（ｍ，ＡrＨ）； ＩＲ（ニート） νmax １７２５cm-1（ＣＯ 伸縮）。
【００２５】実施例 １ １−トリメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオ−２,２−ジフルオロエテン クロロトリメチルシラン(０.６８ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.０ｇ)を、亜鉛末
(０.３２ｇ)のアセトニトリル(１０ml)スラリーに添加
した。その混合物を４０℃で３.５時間撹拌した後、２
５℃で１８時間撹拌した。該混合物をメチル tert−ブ
チルエーテル(１０ml)で希釈し、濾過して、減圧下に濃
縮すると、淡黄色の油状物質として上記生成物が１.１
６ｇ得られた。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０６.０
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９３.３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）； ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６１ (Ｍ＋１)+、２４５
（Ｍ−１５）、１８３（Ｍ−７７）、１７１（Ｍ−８
９）。
【００２６】実施例 ２ １−トリメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオ−２,２−ジフルオロエテン クロロトリメチルシラン(１.０６ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.５５ｇ)を、亜鉛末
(０.５０ｇ)の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
(５ml)スラリーに添加した。その混合物を２５℃で２時
間撹拌した。上記生成物の形成を19Ｆ ＮＭＲ分光法に
より確認した。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０６.０
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９３.３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）。
【００２７】実施例 ３ １−トリメチルシリルオキシ
−１−フェニルチオ−２,２−ジフルオロエテン クロロトリメチルシラン(１.０６ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.５５ｇ)を、亜鉛末
(０.５０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０ml)スラリーに
添加した。その混合物を５０℃で２.５時間撹拌した。
上記生成物の形成を19Ｆ ＮＭＲ分光法により確認し
た。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｆ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０６.０
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９３.３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）。
【００２８】実施例 ４ Ｄ−エリトロ−およびＤ−ト
レオ−α,α−ジフルオロ−β−トリメチルシリルオキ
シ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸，フェニルチオエステル クロロトリメチルシラン(０.６８ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.０ｇ)を、亜鉛末
(０.３２ｇ)の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
(１０ml)スラリーに添加した。その混合物を１時間、４
０℃まで加熱した。(Ｒ)−２,２−ジエチル−１,３−ジ
オキソラン−４−カルボキシアルデヒド(０.７１ｇ)を
添加して、その混合物を１８時間、８０℃まで加熱し
た。次いで、該混合物をメチル tert−ブチルエーテル
(５０ml)に注ぎ入れて、その結果得られた有機溶液を水
とリン酸緩衝液で洗浄した。その溶液を乾燥し、濾過し
て、減圧下に濃縮すると、黄色の油状物質として上記生
成物が１.７９ｇ得られ、これをガスクロマトグラフィ
ー(ＧＣ)により測定すると、エリトロおよびトレオ異性
体比(Ｅ／Ｔ)は７８／２２であった。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm）エリトロ異性体 ：−１１１.１（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１１Ｈz）、−１１５.３（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１４Ｈz）；トレオ異性体 ：−１０６.４（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH
＝６Ｈz）、−１１９.６（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH＝
１６Ｈz）； ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１９ (Ｍ＋１)+。 加水分解および環化により、既知の化合物であるＤ−２
−デオキシ−２,２−ジフルオロ−１−オキソリボース
およびＤ−２−デオキシ−２,２−ジフルオロ−１−オ
キソキシロースが与えられることに基づいて、その立体
化学を決定した［Ｈertelら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，５３，
２４０６（１９８８）を参照］。
【００２９】実施例 ５ Ｄ−エリトロ−およびＤ−ト
レオ−α,α−ジフルオロ−β−トリメチルシリルオキ
シ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸，フェニルチオエステル クロロトリメチルシラン(０.６８ml)およびフェニルク
ロロジフルオロチオアセテート(１.０ｇ)を、亜鉛末
(０.３２ｇ)のアセトニトリル(１０ml)スラリーに添加
した。その混合物を３時間、４０℃まで加熱した。(Ｒ)
−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−カルボ
キシアルデヒド(０.７１ｇ)を添加して、その混合物を
１８時間、８０℃まで加熱した。次いで、該混合物を濾
過し、その濾液をメチル tert−ブチルエーテル(５０m
l)に注ぎ入れた。その結果得られた有機溶液をリン酸緩
衝液で洗浄し、乾燥して、濾過し、減圧下に濃縮する
と、黄色の油状物質として上記生成物が１.５０ｇ得ら
れ、これをＧＣにより測定すると、Ｅ／Ｔ比は７５／２
５であった。19 Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 対 Ｃ6Ｆ6，ppm）エリトロ異性体 ：−１１１.１（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１１Ｈz）、−１１５.３（dd，ＪF＝２６１Ｈz，
ＪH＝１４Ｈz）；トレオ異性体 ：−１０６.４（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH
＝６Ｈz）、−１１９.６（dd，ＪF＝２６０Ｈz，ＪH＝
１６Ｈz）； ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４１９ (Ｍ＋１)+。 実施例４に記載した通り、上記生成物の立体化学を決定
した。
【００３０】製造例 ２ tert−ブチルジフルオロチオ
アセテート ジフルオロ酢酸(６.５５ml)を塩化オキサリル(９.０８m
l)のアセトニトリル(５０ml)溶液に加えた。その混合物
を２５℃で３時間撹拌した。tert−ブチルチオール(１
１.７４ml)を５分間で滴加した。その結果得られた溶液
を１５℃まで冷却し、塩化コバルト(II)(１０mg)を添加
して、その結果得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌
した。tert−ブチルチオール(４ml)を加えて、その溶液
を更に２時間撹拌した。該溶液をジエチルエーテル(５
００ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と水で
抽出して、乾燥し、減圧下に濃縮すると、赤色の油状物
質として上記生成物が得られた。その油状物質を減圧蒸
留すると、上記生成物が８.２６ｇ得られた。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１２３.２
（ｄ，Ｊ＝５６Ｈz，ＣＦ2Ｈ）；1 Ｈ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6，ppm） ５.０７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈ
z，ＣＦ2Ｈ）、１.２４（ｓ，tert−ブチル）。
【００３１】実施例 ６ １−トリメチルシリルオキシ
−１−tert−ブチルチオ−２,２−ジフルオロエテン tert−ブチルジフルオロチオアセテート(１００mg)をテ
トラヒドロフラン(５ml)中に溶解して、その溶液を−７
８℃まで冷却した。トリメチルクロロシラン(１５１μ
l)およびリチウムジイソプロピルアミド(３２７μl，２
Ｍ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶
液)を加えた。その溶液を−７８℃で１時間撹拌した
後、２５℃まで温めた。19ＮＭＲ分光法により測定した
ところ、上記生成物が６５％の収率で形成されていた。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm） −１０４.２
（ｄ，Ｊ＝２８Ｈz）、−９２.６（ｄ，Ｊ＝２８Ｈ
z）。
【００３２】実施例 ７ Ｄ−エリトロ−およびＤ−ト
レオ−α,α−ジフルオロ−β−トリメチルシリルオキ
シ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン−４−プロ
パン酸，tert−ブチルチオエステル クロロトリメチルシラン(０.１０２ml)およびリチウム
ジイソプロピルアミド(０.５３７ml，１.５Ｍ シクロヘ
キサン溶液)をトルエン(３ml)に加えて、その溶液を−
７８℃まで冷却した。tert−ブチルジフルオロチオアセ
テート(０.１１３ｇ)を滴加して、その溶液を３０分間
撹拌した。(Ｒ)−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−カルボキシアルデヒド(０.１０６ｇ)および三
フッ化ホウ素エーテラート(０.０８３ml)を加えて、そ
の結果得られた混合物を−７８℃で１.５時間撹拌する
と、上記生成物が得られた。
【００３３】次いで、該上記生成物を以下の通り、Ｄ−
エリトロ−およびＤ−トレオ−α,α−ジフルオロ−β
−ヒドロキシ−２,２−ジエチル−１,３−ジオキソラン
−４−プロパン酸，tert−ブチルチオエステルに転換し
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(３ml)と共に
−７８℃まで急冷して、２５℃まで温めた。次いで、そ
の混合物をメチル tert−ブチルエーテル(３０ml)に注
ぎ入れ、その結果得られた有機溶液を水で洗浄して、乾
燥し、濾過して、減圧下に濃縮すると、黄色の油状物質
としてＤ−エリトロ−およびＤ−トレオ−α,α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシ−２,２−ジエチル−１,３−ジ
オキソラン−４−プロパン酸，tert−ブチルチオエステ
ルが０.１６０ｇ得られ、これをＧＣにより測定する
と、エリトロ／トレオ異性体比は８３／１７であった。19 Ｆ ＮＭＲ（Ｃ6Ｈ6 対 Ｃ6Ｆ6，ppm）エリトロ異性体 ：−１１３.６（dd，ＪF＝２６２Ｈz，
ＪH＝１２Ｈz）、−１１６.４（dd，ＪF＝２６２Ｈz，
ＪH＝１４Ｈz）；トレオ異性体 ：−１０７.６（dd，ＪF＝２６３Ｈz，ＪH
＝６Ｈz）、−１２０.４（dd，ＪF＝２６３Ｈz，ＪH＝
１７Ｈz）。 実施例４に記載した通り、上記生成物の立体化学を決定
した。
【００３４】本発明を、それらの好ましい態様を含め、
詳細に記載した。しかし、当業者ならば、本発明の開示
を考慮し、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲および
思想に包含される変更および／または改良を行うことが
できるということが分かるであろう。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
    る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
    の製造方法であって、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
    定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
    セテートを、式（III）： 【化３】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
    およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
    シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
    る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
    温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
    場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
    〜２５℃である］ことから成る製造方法。
  2. 【請求項２】 式（IV）： 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基であり、またＲ5お
    よびＲ6は独立してＣ1−Ｃ3アルキル基から選択される
    基であるか、もしくは一緒になって−(ＣＨ2)n−部分
    ［式中、ｎは３〜６の整数である］を含む炭素環部分を
    形成する］で示されるα,α−ジフルオロ−β−シリル
    オキシ−１,３−ジオキソラン−４−プロパン酸チオエ
    ステルの製造方法であって、式（II）： 【化５】 ［式中、Ｚはクロロまたは水素であり、またＲ4は先に
    定義した通りである］で示されるジフルオロ Ｏ,Ｓ−ア
    セテートを、式（III）： 【化６】 ［式中、Ｘはクロロまたはブロモであり、またＲ1、Ｒ2
    およびＲ3は先に定義した通りである］で示されるハロ
    シランと溶媒中で接触させる［ただし、Ｚがクロロであ
    る場合は反応を還元剤の存在下に行うが、その時の接触
    温度は２５℃〜８０℃であり、さらに、Ｚが水素である
    場合は塩基を添加するが、その時の接触温度は−７８℃
    〜２５℃である］ことにより生成する、式（Ｉ）： 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
    る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセタール
    を、式（Ｖ）： 【化８】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は先に定義した通りである］で示
    されるグリセルアルデヒド誘導体と−７８℃〜８０℃の
    温度で接触させる［ただし、Ｚが水素である場合はルイ
    ス酸を添加する］ことから成る製造方法。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立してアルキル基
    並びにアリール基から選択される基を表わす］で示され
    る２,２−ジフルオロケテンシリル Ｏ,Ｓ−アセター
    ル。
JP7088042A 1994-04-14 1995-04-13 ２，２−ジフルオロケテンシリル Ｏ，Ｓ−アセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロパン酸 Ｏ，Ｓ−エステルの製造方法 Withdrawn JPH07285973A (ja)

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