JPH0725839A - インターロイキン−１β転換酵素を阻害する化合物 - Google Patents
インターロイキン−１β転換酵素を阻害する化合物Info
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- JPH0725839A JPH0725839A JP6091021A JP9102194A JPH0725839A JP H0725839 A JPH0725839 A JP H0725839A JP 6091021 A JP6091021 A JP 6091021A JP 9102194 A JP9102194 A JP 9102194A JP H0725839 A JPH0725839 A JP H0725839A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 インターロイキン−１βプロテアーゼ活性を
阻害する化合物、組成物及び方法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は（ＣＲ５Ｒ６）ｎ、（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−
アリールなど、Ｒ５及びＲ６はＨまたはアルキル、Ｒ２
はＨ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ア
リール、Ｒ３及びＲ４はＨまたはアルキル、Ａはアラニ
ン、バリン、ロイシンなど、ＺはＣＨ２またはＯ、ｎは
０〜４を示す〕 で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩。
阻害する化合物、組成物及び方法を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は（ＣＲ５Ｒ６）ｎ、（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−
アリールなど、Ｒ５及びＲ６はＨまたはアルキル、Ｒ２
はＨ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ア
リール、Ｒ３及びＲ４はＨまたはアルキル、Ａはアラニ
ン、バリン、ロイシンなど、ＺはＣＨ２またはＯ、ｎは
０〜４を示す〕 で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インターロイキン−１
β転換酵素の選択的阻害を示す一連の新規アミノ酸類似
体に、該新規アミノ酸類似体を含む組成物に、そして治
療用途の方法に関する。さらに詳細には、本発明に記載
のインターロイキン−１β転換酵素阻害剤は、炎症、免
疫疾患及び癌の処置に特に有用な新規アミノ酸メチルケ
トンを含む。
β転換酵素の選択的阻害を示す一連の新規アミノ酸類似
体に、該新規アミノ酸類似体を含む組成物に、そして治
療用途の方法に関する。さらに詳細には、本発明に記載
のインターロイキン−１β転換酵素阻害剤は、炎症、免
疫疾患及び癌の処置に特に有用な新規アミノ酸メチルケ
トンを含む。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン−１βプロテアーゼ
（インターロイキン−１β転換酵素またはＩＣＥとして
も知られている）は、生物学的に不活性な３１ｋＤの前
駆体ＩＬ−１βを生物学的に活性な１７ｋＤ形へ切断す
ることを担う酵素である（Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｍ．Ｊ．；
Ｔｏｃｃｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｉｍｊｕｃｏ，Ｇ．；Ｃｈｉ
ｎ，Ｊ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｐ．；Ｈｉｌｌｍａｎ，
Ａ．Ｇ．；Ｃｈａｒｔｒａｉｎ，Ｎ．Ａ．；Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ，Ｊ．Ａ．のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．，１９８９，８６，５２２７−５２３１及びＢｌａ
ｃｋ，Ｒ．Ａ．；Ｋｒｏｎｈｅｉｍ，Ｓ．Ｒ．；Ｓｌｅ
ａｔｈ，Ｐ．Ｒ．のＦＥＢＳ Ｌｅｔ．，１９８９，２
４７，３８６−３９１）。損傷や感染に対する身体の早
期応答の一つとして作用する以外に、ＩＬ−１βはま
た、慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、敗血
症並びに急性及び慢性骨髄性白血病をはじめとする様々
な疾患のメディエイタとして作用することが提唱されて
いる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．；Ｗｏｌｆｆ，
Ｓ．Ｍ．のＮｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９
３，３２８，１０６）。天然のＩＬ−１βレセプターア
ンタゴニストが、いくつかのヒトの疾患や動物モデルに
おけるＩＬ−１βの仲介を例示するために用いられてい
る（Ｈａｎｎｕｍ，Ｃ．Ｈ．；Ｗｉｌｃｏｘ，Ｃ．
Ｊ．；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．；Ｊｏｓｌｉｎ，Ｇ．
Ｇ．；Ｄｒｉｐｐｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｅｉｍｄａｌ，Ｐ．
Ｌ．；Ａｒｍｅｓ，Ｌ．Ｇ．；Ｓｏｍｍｅｒ，Ａ．；Ｅ
ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｐ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．
Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１９９０，３４３，３３６−３４
０；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｐ．；Ｅｖａｎｓ，Ｒ．
Ｊ．；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．；Ｖｅｒｄｅｒｂｅｒ，
Ｅ．；Ｂｒｅｗｅｒ，Ｍ．Ｔ．；Ｈａｎｎｕｍ，Ｃ．
Ｈ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１
９９０，３４３，３４１−３４６；Ｏｈｌｓｓｏｎ，
Ｋ．；Ｂｊｏｒｋ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｅｎｆｅｌｄｔ，
Ｍ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．
Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１９９０，３４８，５５０−５５
２；及びＷａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｇ．のＧＡＳＥＢ，
１９９１，３３８−３４３）。炎症や免疫調節における
ＩＬ−１βの特殊な役割が、牛痘ウイルスがその宿主の
炎症応答を抑制するためにＩＣＥのインヒビターを使用
するという最近の観察によって支持されている（Ｒａ
ｙ，Ｃ．Ａ．他、Ｃｅｌｌ，１９９２，６９，５９７−
６０４）。
（インターロイキン−１β転換酵素またはＩＣＥとして
も知られている）は、生物学的に不活性な３１ｋＤの前
駆体ＩＬ−１βを生物学的に活性な１７ｋＤ形へ切断す
ることを担う酵素である（Ｋｏｓｔｕｒａ，Ｍ．Ｊ．；
Ｔｏｃｃｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｉｍｊｕｃｏ，Ｇ．；Ｃｈｉ
ｎ，Ｊ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｐ．；Ｈｉｌｌｍａｎ，
Ａ．Ｇ．；Ｃｈａｒｔｒａｉｎ，Ｎ．Ａ．；Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ，Ｊ．Ａ．のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．，１９８９，８６，５２２７−５２３１及びＢｌａ
ｃｋ，Ｒ．Ａ．；Ｋｒｏｎｈｅｉｍ，Ｓ．Ｒ．；Ｓｌｅ
ａｔｈ，Ｐ．Ｒ．のＦＥＢＳ Ｌｅｔ．，１９８９，２
４７，３８６−３９１）。損傷や感染に対する身体の早
期応答の一つとして作用する以外に、ＩＬ−１βはま
た、慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、敗血
症並びに急性及び慢性骨髄性白血病をはじめとする様々
な疾患のメディエイタとして作用することが提唱されて
いる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．；Ｗｏｌｆｆ，
Ｓ．Ｍ．のＮｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９
３，３２８，１０６）。天然のＩＬ−１βレセプターア
ンタゴニストが、いくつかのヒトの疾患や動物モデルに
おけるＩＬ−１βの仲介を例示するために用いられてい
る（Ｈａｎｎｕｍ，Ｃ．Ｈ．；Ｗｉｌｃｏｘ，Ｃ．
Ｊ．；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．；Ｊｏｓｌｉｎ，Ｇ．
Ｇ．；Ｄｒｉｐｐｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｅｉｍｄａｌ，Ｐ．
Ｌ．；Ａｒｍｅｓ，Ｌ．Ｇ．；Ｓｏｍｍｅｒ，Ａ．；Ｅ
ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｐ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．
Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１９９０，３４３，３３６−３４
０；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｐ．；Ｅｖａｎｓ，Ｒ．
Ｊ．；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．；Ｖｅｒｄｅｒｂｅｒ，
Ｅ．；Ｂｒｅｗｅｒ，Ｍ．Ｔ．；Ｈａｎｎｕｍ，Ｃ．
Ｈ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１
９９０，３４３，３４１−３４６；Ｏｈｌｓｓｏｎ，
Ｋ．；Ｂｊｏｒｋ，Ｐ．；Ｂｅｒｇｅｎｆｅｌｄｔ，
Ｍ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．
Ｃ．のＮａｔｕｒｅ，１９９０，３４８，５５０−５５
２；及びＷａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｇ．のＧＡＳＥＢ，
１９９１，３３８−３４３）。炎症や免疫調節における
ＩＬ−１βの特殊な役割が、牛痘ウイルスがその宿主の
炎症応答を抑制するためにＩＣＥのインヒビターを使用
するという最近の観察によって支持されている（Ｒａ
ｙ，Ｃ．Ａ．他、Ｃｅｌｌ，１９９２，６９，５９７−
６０４）。
【０００３】本発明はまた、慢性関節リウマチの処置の
ためのＩＬ−１βのプロセッシングの調節にも関する。
疾患をもった患者の滑液中のＩＬ−１β量は増加するこ
とが知られている。さらに、ＩＬ−１βは、炎症に関与
すると考えられている酵素、例えばコラゲナーゼやＰＬ
Ａ2 の合成を刺激し、そして動物において関節内注射後
に慢性関節リウマチに非常に似た関節破壊をもたらす。
ためのＩＬ−１βのプロセッシングの調節にも関する。
疾患をもった患者の滑液中のＩＬ−１β量は増加するこ
とが知られている。さらに、ＩＬ−１βは、炎症に関与
すると考えられている酵素、例えばコラゲナーゼやＰＬ
Ａ2 の合成を刺激し、そして動物において関節内注射後
に慢性関節リウマチに非常に似た関節破壊をもたらす。
【０００４】システインプロテアーゼ（パパイン、カテ
プシンＢ）阻害活性を有する周知の化合物群を構成する
ペプチジルメチルケトン系類似体の数は限られている。
これらのペプチジルメチルケトン類似体については、
「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｂ
ａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．及びＳａｌｖｅｎｓｅｎ，Ｇ．
編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８６）の第４章でＤ．Ｒｉ
ｃｈが検討している。より最近では、α−アリールオキ
シ及びα−アリールアシルオキシメチルケトンもまたシ
ステインプロテアーゼの阻害剤として記載されている
（Ｋｒａｎｔｓ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
３０，ｐｐ．４６７８−４６８７，１９９１）。
プシンＢ）阻害活性を有する周知の化合物群を構成する
ペプチジルメチルケトン系類似体の数は限られている。
これらのペプチジルメチルケトン類似体については、
「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｂ
ａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．及びＳａｌｖｅｎｓｅｎ，Ｇ．
編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８６）の第４章でＤ．Ｒｉ
ｃｈが検討している。より最近では、α−アリールオキ
シ及びα−アリールアシルオキシメチルケトンもまたシ
ステインプロテアーゼの阻害剤として記載されている
（Ｋｒａｎｔｓ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
３０，ｐｐ．４６７８−４６８７，１９９１）。
【０００５】しかしながら、これらのペプチド類似体
は、ＩＣＥを阻害する効力及び選択性が本質的に欠けて
いる。
は、ＩＣＥを阻害する効力及び選択性が本質的に欠けて
いる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ＩＬ−１βをメディエ
イタとする炎症疾患を処置するための効果的な治療法を
これからは開発しなければならない。それゆえ、こうし
た疾患の処置や予防に有効な治療薬が必要である。
イタとする炎症疾患を処置するための効果的な治療法を
これからは開発しなければならない。それゆえ、こうし
た疾患の処置や予防に有効な治療薬が必要である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によると、以下の
式（Ｉ）で示される新規ペプチド系ケトンまたはその医
薬的に許容できる塩が提供される。
式（Ｉ）で示される新規ペプチド系ケトンまたはその医
薬的に許容できる塩が提供される。
【化４】
【０００８】上式中、Ｒ1 は、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n 、（Ｃ
Ｒ5 Ｒ6 ）n −アリール、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n−ヘテロア
リール、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n 、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n
−アリールまたはＸ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −ヘテロアリー
ル（ここで、アリール及びヘテロアリールは任意に置換
されていてもよい）であり、Ｘは、ＯまたはＮＲ5 であ
り、Ｒ5 及びＲ6 は、独立に、Ｈまたは低級アルキルで
あり、Ｒ2 は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ5
Ｒ6 ）n −アリールであり、Ｒ3 及びＲ4 は、独立に、
Ｈまたはアルキルであり、Ａは、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、
グリシン、チロシン、メチオニン、アスパラギン、グル
タミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン及びβ−チエニルアラニンから成る
群から選ばれたアミノ酸のＤまたはＬ異性体であり、Ｚ
は、ＣＨ2 またはＯであり、そしてｎは、０〜４であ
る。
Ｒ5 Ｒ6 ）n −アリール、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n−ヘテロア
リール、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n 、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n
−アリールまたはＸ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −ヘテロアリー
ル（ここで、アリール及びヘテロアリールは任意に置換
されていてもよい）であり、Ｘは、ＯまたはＮＲ5 であ
り、Ｒ5 及びＲ6 は、独立に、Ｈまたは低級アルキルで
あり、Ｒ2 は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ5
Ｒ6 ）n −アリールであり、Ｒ3 及びＲ4 は、独立に、
Ｈまたはアルキルであり、Ａは、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、
グリシン、チロシン、メチオニン、アスパラギン、グル
タミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン及びβ−チエニルアラニンから成る
群から選ばれたアミノ酸のＤまたはＬ異性体であり、Ｚ
は、ＣＨ2 またはＯであり、そしてｎは、０〜４であ
る。
【０００９】本明細書で用いられている用語「アミノ
酸」には、そのＤ異性体及びＬ異性体の両方が含まれ、
また「医薬的に許容できる塩」には、酸付加塩と塩基付
加塩が含まれる。
酸」には、そのＤ異性体及びＬ異性体の両方が含まれ、
また「医薬的に許容できる塩」には、酸付加塩と塩基付
加塩が含まれる。
【００１０】用語「酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学
的有効性及び特性を保持し且つ生物学的に或いはそれ以
外に好ましからぬことのない塩であって、無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等、及び有
機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピル
ビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、等によって形成される
塩を意味する。
的有効性及び特性を保持し且つ生物学的に或いはそれ以
外に好ましからぬことのない塩であって、無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等、及び有
機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピル
ビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、等によって形成される
塩を意味する。
【００１１】用語「塩基付加塩」には、無機塩基、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、
銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、等から得られる塩
が含まれる。特に好ましい塩は、医薬的に許容できる無
毒性有機塩基由来のアンモニウム塩、カリウム塩、ナト
リウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩であり、第
一アミン、第二アミン及び第三アミン、天然置換アミ
ン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂をはじめとす
る置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コ
リン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、
ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、
等を含む。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメ
タミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェイ
ンである。
ばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、
銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、等から得られる塩
が含まれる。特に好ましい塩は、医薬的に許容できる無
毒性有機塩基由来のアンモニウム塩、カリウム塩、ナト
リウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩であり、第
一アミン、第二アミン及び第三アミン、天然置換アミ
ン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂をはじめとす
る置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コ
リン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、
ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、
等を含む。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメ
タミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェイ
ンである。
【００１２】「アルキル」は、飽和または不飽和の脂肪
族炭化水素と定義されるが、これらは直鎖であっても分
岐鎖であってもどちらでもよい。好ましい基は、約１２
個以下の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル並びに
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルの構
造異性体であることができる。
族炭化水素と定義されるが、これらは直鎖であっても分
岐鎖であってもどちらでもよい。好ましい基は、約１２
個以下の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル並びに
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルの構
造異性体であることができる。
【００１３】「低級アルキル」は、上記のアルキル基の
うち炭素原子数が１〜４個であるものと定義される。適
当な低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルであ
る。
うち炭素原子数が１〜４個であるものと定義される。適
当な低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルであ
る。
【００１４】「アリール」は、フェニル、ナフチル及び
置換フェニルと定義される。「置換フェニル」は、ハ
ロ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒ
ドロキシル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキ
シ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、モルフ
ォリノエトキシ、モルフォリノスルホニル及びカルボベ
ンゾキシメチルスルファモイルをはじめとする置換基の
同じものまたは異なるものによって１個以上の水素が置
換されたフェニル基と定義される。
置換フェニルと定義される。「置換フェニル」は、ハ
ロ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒ
ドロキシル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキ
シ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、モルフ
ォリノエトキシ、モルフォリノスルホニル及びカルボベ
ンゾキシメチルスルファモイルをはじめとする置換基の
同じものまたは異なるものによって１個以上の水素が置
換されたフェニル基と定義される。
【００１５】「ハロゲン」は、塩化物、フッ化物、臭化
物またはヨウ化物と定義される。「ヘテロアリール」
は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、キノリル及びイソ
キノリルと定義される。
物またはヨウ化物と定義される。「ヘテロアリール」
は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、キノリル及びイソ
キノリルと定義される。
【００１６】「置換ヘテロアリール」とは、ハロ、低級
アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アル
キルスルホニル、トリフルオロメチル、モルフォリノエ
トキシ、モルフォリノスルホニル、カルボベンゾキシ−
メチルスルファモイルをはじめとする同じまたは異なる
置換基によって１個以上の水素が置換されているヘテロ
アリール基を意味する。
アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アル
キルスルホニル、トリフルオロメチル、モルフォリノエ
トキシ、モルフォリノスルホニル、カルボベンゾキシ−
メチルスルファモイルをはじめとする同じまたは異なる
置換基によって１個以上の水素が置換されているヘテロ
アリール基を意味する。
【００１７】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、
または式（Ｉ）で示される化合物を医薬的に許容できる
担体中に含有する医薬組成物を治療有効量投与すること
によって、哺乳動物におけるＩＣＥを阻害する方法に関
する。この阻害方法は、感染症、例えば髄膜炎、卵管も
しくは耳管の炎症；敗血症性ショック、呼吸疾患；炎症
状態、例えば関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセ
ロリティス、肝炎、膵臓炎及びレペフージョン損傷、免
疫疾患、例えば過敏症；自己免疫疾患、例えば硬化症；
骨疾患並びにある種の腫瘍をはじめとする、ＩＬ−１β
が介在する疾患の処置に向けられる。
または式（Ｉ）で示される化合物を医薬的に許容できる
担体中に含有する医薬組成物を治療有効量投与すること
によって、哺乳動物におけるＩＣＥを阻害する方法に関
する。この阻害方法は、感染症、例えば髄膜炎、卵管も
しくは耳管の炎症；敗血症性ショック、呼吸疾患；炎症
状態、例えば関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、エンドセ
ロリティス、肝炎、膵臓炎及びレペフージョン損傷、免
疫疾患、例えば過敏症；自己免疫疾患、例えば硬化症；
骨疾患並びにある種の腫瘍をはじめとする、ＩＬ−１β
が介在する疾患の処置に向けられる。
【００１８】本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の活性成
分としての化合物を医薬的に許容できる無毒性担体と混
合したものから構成される。このような組成物は、非経
口投与（皮下、関節内、筋内及び静脈内投与）用に溶液
もしくは懸濁液として、経口投与もしくは口腔投与用に
タブレットもしくはカプセルとして、または鼻孔内投与
用に粉末、点鼻剤もしくは噴霧剤として、調製すること
ができる。
分としての化合物を医薬的に許容できる無毒性担体と混
合したものから構成される。このような組成物は、非経
口投与（皮下、関節内、筋内及び静脈内投与）用に溶液
もしくは懸濁液として、経口投与もしくは口腔投与用に
タブレットもしくはカプセルとして、または鼻孔内投与
用に粉末、点鼻剤もしくは噴霧剤として、調製すること
ができる。
【００１９】経口投与（または直腸投与）する場合、化
合物はタブレット、カプセル、座薬またはカシェ剤のよ
うな単位投与形態へ配合されるのが普通である。このよ
うな配合物には、固体、半固体または液体の担体または
賦形剤が含まれることが典型的である。賦形剤及びビヒ
クルの代表例として、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、鉱物油、ココアバター、テオブロマ
油、アルギン酸、トラガント、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタールモノ
ラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピル
ヒドロキシベンゾエート、タルク及びステアリン酸マグ
ネシウムが挙げられる。
合物はタブレット、カプセル、座薬またはカシェ剤のよ
うな単位投与形態へ配合されるのが普通である。このよ
うな配合物には、固体、半固体または液体の担体または
賦形剤が含まれることが典型的である。賦形剤及びビヒ
クルの代表例として、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、鉱物油、ココアバター、テオブロマ
油、アルギン酸、トラガント、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタールモノ
ラウレート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピル
ヒドロキシベンゾエート、タルク及びステアリン酸マグ
ネシウムが挙げられる。
【００２０】本発明の組成物は、医薬技術分野で周知の
いずれの方法によっても調製することができる。このよ
うな方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、
Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年）に
記載されている。非経口投与用の配合物は、共通の賦形
剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコール
のようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコール、植物性油、水素
化ナフタレン、等を含有することができる。非経口投与
用ビヒクルの例には、水、水性ビヒクル、例えば食塩
水、リンゲル液、デキストロース液及びハンク液、並び
に非水性ビヒクル、例えば固定油（例、コーン油、綿実
油、ピーナッツ油及びゴマ油）、エチルオレエート及び
イソプロピルミリステートが含まれる。滅菌食塩水が好
ましいビヒクルであり、そして該化合物は、予想できる
すべてのニーズに応える溶液を調製するに十分な水溶性
を示す。ビヒクルは、少量の添加物、例えば溶解性、等
張性及び化学的安定性を向上させる物質、例えば酸化防
止剤、緩衝液及び保存剤を含有することができる。経口
投与については、その配合物を、胆汁塩の添加や、アシ
ルカルニチンの添加（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２
５１：３３２，１９８６）によって改善してもよい。鼻
孔内投与用配合物は固体であることができ、また賦形剤
として、例えばラクトースやデキストランを含有するこ
とができ、或いは点鼻剤や計量スプレーの形態で投与す
るための水溶液または油状液であってもよい。口腔投与
について、典型的な賦形剤には糖類、カルシウムステア
レート、マグネシウムステアレート、予備ゼラチン化ス
ターチ、等が含まれる。
いずれの方法によっても調製することができる。このよ
うな方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、
Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年）に
記載されている。非経口投与用の配合物は、共通の賦形
剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコール
のようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコー
ルのようなポリアルキレングリコール、植物性油、水素
化ナフタレン、等を含有することができる。非経口投与
用ビヒクルの例には、水、水性ビヒクル、例えば食塩
水、リンゲル液、デキストロース液及びハンク液、並び
に非水性ビヒクル、例えば固定油（例、コーン油、綿実
油、ピーナッツ油及びゴマ油）、エチルオレエート及び
イソプロピルミリステートが含まれる。滅菌食塩水が好
ましいビヒクルであり、そして該化合物は、予想できる
すべてのニーズに応える溶液を調製するに十分な水溶性
を示す。ビヒクルは、少量の添加物、例えば溶解性、等
張性及び化学的安定性を向上させる物質、例えば酸化防
止剤、緩衝液及び保存剤を含有することができる。経口
投与については、その配合物を、胆汁塩の添加や、アシ
ルカルニチンの添加（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２
５１：３３２，１９８６）によって改善してもよい。鼻
孔内投与用配合物は固体であることができ、また賦形剤
として、例えばラクトースやデキストランを含有するこ
とができ、或いは点鼻剤や計量スプレーの形態で投与す
るための水溶液または油状液であってもよい。口腔投与
について、典型的な賦形剤には糖類、カルシウムステア
レート、マグネシウムステアレート、予備ゼラチン化ス
ターチ、等が含まれる。
【００２１】鼻孔内投与用に配合する場合、鼻孔内粘膜
を通した吸収は、界面活性剤の酸、例えばグリココール
酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デスオ
キシコール酸、ケノデスオキシコール酸、デヒドロコー
ル酸、グリコデオキシコール酸、等によって高められる
（Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙの「ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔ
ｓ Ａｎａｌｏｇｓ−Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ」、Ｐｔ．２、Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙ及びＪ．
Ｓ．Ｎｅｓｔｅｒ編、ＭＴＰ Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ、ＵＫ、１９８７を参照されたい）。
を通した吸収は、界面活性剤の酸、例えばグリココール
酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デスオ
キシコール酸、ケノデスオキシコール酸、デヒドロコー
ル酸、グリコデオキシコール酸、等によって高められる
（Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙの「ＬＨＲＨ ａｎｄ ｉｔ
ｓ Ａｎａｌｏｇｓ−Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ」、Ｐｔ．２、Ｂ．Ｈ．Ｖｉｃｋｅｒｙ及びＪ．
Ｓ．Ｎｅｓｔｅｒ編、ＭＴＰ Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒ、ＵＫ、１９８７を参照されたい）。
【００２２】一般に、本発明の用途では、人体治療に投
与する活性成分の投与量を体重１ｋｇ当たり約０．１〜
１００ｍｇ、最も好ましくは０．１〜３０μｇにするこ
とが適切である。活性成分の１日の投与量は、約０．１
〜約２０〜５０μｇ／ｋｇの範囲にあることが好まし
い。この投与は、１回の投与によっても、数回に分けて
も、また最も有効な結果を得るために除放させても達成
することができる。１回の投与で実施する場合、その投
与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇの範囲にあ
ることが最も好ましい。
与する活性成分の投与量を体重１ｋｇ当たり約０．１〜
１００ｍｇ、最も好ましくは０．１〜３０μｇにするこ
とが適切である。活性成分の１日の投与量は、約０．１
〜約２０〜５０μｇ／ｋｇの範囲にあることが好まし
い。この投与は、１回の投与によっても、数回に分けて
も、また最も有効な結果を得るために除放させても達成
することができる。１回の投与で実施する場合、その投
与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇの範囲にあ
ることが最も好ましい。
【００２３】これらの化合物及び組成物の正確な投与や
摂生は、処置される個々の種、処置の種類、病気や必要
性の度合いに当然に依存する。一般に、非経口投与によ
る必要な投与量は、吸収への依存性がより高いその他の
投与法よりも少ない。
摂生は、処置される個々の種、処置の種類、病気や必要
性の度合いに当然に依存する。一般に、非経口投与によ
る必要な投与量は、吸収への依存性がより高いその他の
投与法よりも少ない。
【００２４】本発明の化合物は、以下の経路Ｉ及びＩＩ
に従い合成される。経路Ｉ
に従い合成される。経路Ｉ
【化５】
【００２５】経路ＩＩ
【化６】 上記化学式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＺは先に式（Ｉ）
で定義したとおりであり、またＲはＲ1 ＣＯ（Ａ）n で
あるが、このＲ1 、Ａ及びｎは先に式（Ｉ）で定義した
とおりである。
で定義したとおりであり、またＲはＲ1 ＣＯ（Ａ）n で
あるが、このＲ1 、Ａ及びｎは先に式（Ｉ）で定義した
とおりである。
【００２６】この手順の第一段階には、Ｎ−保護アミノ
酸ブロモメチルケトン（式２）の合成が含まれる。各種
アミノ酸及びペプチド（式１）の調製方法は、当該技術
分野では十分に確立されている。Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ ｏｆ ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．
Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，
ＮＹ １９８４）に記載されている標準的方法によって
されるものもあれば市販されているものもあるＮ−保護
アミノ酸、ジペプチド及びポリペプチドを、次いで、ジ
アゾメチルケトン中間体の酸触媒分解によってアスパラ
ギン酸ブロモメチルケトン（式２）へ転化する（Ｋｒａ
ｎｔｚ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
１，３０，４６７８−４６８７）。
酸ブロモメチルケトン（式２）の合成が含まれる。各種
アミノ酸及びペプチド（式１）の調製方法は、当該技術
分野では十分に確立されている。Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ ｏｆ ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．
Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，
ＮＹ １９８４）に記載されている標準的方法によって
されるものもあれば市販されているものもあるＮ−保護
アミノ酸、ジペプチド及びポリペプチドを、次いで、ジ
アゾメチルケトン中間体の酸触媒分解によってアスパラ
ギン酸ブロモメチルケトン（式２）へ転化する（Ｋｒａ
ｎｔｚ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
１，３０，４６７８−４６８７）。
【００２７】このＮ−保護アミノ酸ブロモメチルケトン
（式２）を各種テトロン酸またはシクロペンタジオンと
反応させる。この反応は、水素化ナトリウムもしくは水
素化カリウムまたはフッ化カリウムを含有するＤＭＦ中
で、過剰量のテトロン酸またはシクロペンタジオンにブ
ロモメチルケトンをさらすことによって行われる。この
反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって便利
に監視することができ、そしてテトロン酸またはシクロ
ペンタジオンによってブロミドが完全に置換されたこと
をＴＬＣが示したならば、その生成物を標準的手順によ
って単離する。所望のアスパラギン酸系モノ−ｔ−ブチ
ルエステルテトロノイルオキシメチルまたはシクロペン
タジオノイルオキシメチルケトン（式３）は、再結晶化
法やシリカゲルカラムクロマトグラフィーをはじめとす
る常用の方法によって精製することができる。
（式２）を各種テトロン酸またはシクロペンタジオンと
反応させる。この反応は、水素化ナトリウムもしくは水
素化カリウムまたはフッ化カリウムを含有するＤＭＦ中
で、過剰量のテトロン酸またはシクロペンタジオンにブ
ロモメチルケトンをさらすことによって行われる。この
反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって便利
に監視することができ、そしてテトロン酸またはシクロ
ペンタジオンによってブロミドが完全に置換されたこと
をＴＬＣが示したならば、その生成物を標準的手順によ
って単離する。所望のアスパラギン酸系モノ−ｔ−ブチ
ルエステルテトロノイルオキシメチルまたはシクロペン
タジオノイルオキシメチルケトン（式３）は、再結晶化
法やシリカゲルカラムクロマトグラフィーをはじめとす
る常用の方法によって精製することができる。
【００２８】ブロモメチルケトンとの反応に用いられる
テトロン酸やシクロペンタジオンは、市販品を購入して
もよいし、また既知の手順を採用して合成してもよい
（Ｈａｙｎｅｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
ＰＡｒｔ Ｉ，１９５６，４１０３−４１０６；Ｗｈｉ
ｔｅ，Ｊ．Ｄ．他、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９８２，１０４，３９２３；Ｒａｍａｇｅ，
Ｒ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．Ｉ，１９８４，１５３９−１５４５；Ｍａｒｔｉ
ｎｅｚ，Ｒ．Ａ．他、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８
９，１９，３７３−３７７；Ｐａｎｄｙ，Ｂ．他、Ｓｙ
ｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１９，２７４１−２７
４７）。これらの合成は、有機合成の当業者であれば容
易に推定することができる。例として、３−ベンジル−
５，５−ジメチル（式８）の調製法を経路ＩＩに示す。
テトロン酸やシクロペンタジオンは、市販品を購入して
もよいし、また既知の手順を採用して合成してもよい
（Ｈａｙｎｅｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
ＰＡｒｔ Ｉ，１９５６，４１０３−４１０６；Ｗｈｉ
ｔｅ，Ｊ．Ｄ．他、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９８２，１０４，３９２３；Ｒａｍａｇｅ，
Ｒ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．Ｉ，１９８４，１５３９−１５４５；Ｍａｒｔｉ
ｎｅｚ，Ｒ．Ａ．他、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８
９，１９，３７３−３７７；Ｐａｎｄｙ，Ｂ．他、Ｓｙ
ｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１９，２７４１−２７
４７）。これらの合成は、有機合成の当業者であれば容
易に推定することができる。例として、３−ベンジル−
５，５−ジメチル（式８）の調製法を経路ＩＩに示す。
【００２９】
【実施例】以下の実施例は本発明をさらに例示するもの
であって、本明細書及び特許請求の範囲を限定するもの
ではない。
であって、本明細書及び特許請求の範囲を限定するもの
ではない。
【００３０】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−フェニルテトロノイルオキシメチルケトン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブ
ロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（０．６３ミ
リモル；０．２５ｇ）と、１．２当量のフェニルテトロ
ン酸（０．７５ミリモル；０．１３ｇ）と、２．５当量
のＫＦ（１．５７ミリモル；０．０９ｇ）とを無水ＤＭ
Ｆ（７ｍｌ）中に含有する反応混合物を調製した。この
反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。この反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ 2 ＳＯ4 で乾燥した。
抽出物を濾過し、そして溶剤を減圧除去すると粗生成物
が油状物として得られた。この油状物を２ｍｌの酢酸エ
チルに溶かし、そして若干濁った溶液が得られるまでヘ
キサンを加えた後、それを４℃で１２時間冷ましておい
た。分析純度のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケ
トンβ−ｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた
（０．２ｇ；６９％；融点８５〜８７℃）。 1ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝
７．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，８
Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１
２−５．０８（ｍ，４Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ，
２Ｈ）、４．４８−４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，
５．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−３．００（ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３−
２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、
１．４３（ｓ，９Ｈ）。
−フェニルテトロノイルオキシメチルケトン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ブ
ロモメチルケトンβ−ｔ−ブチルエステル（０．６３ミ
リモル；０．２５ｇ）と、１．２当量のフェニルテトロ
ン酸（０．７５ミリモル；０．１３ｇ）と、２．５当量
のＫＦ（１．５７ミリモル；０．０９ｇ）とを無水ＤＭ
Ｆ（７ｍｌ）中に含有する反応混合物を調製した。この
反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。この反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ 2 ＳＯ4 で乾燥した。
抽出物を濾過し、そして溶剤を減圧除去すると粗生成物
が油状物として得られた。この油状物を２ｍｌの酢酸エ
チルに溶かし、そして若干濁った溶液が得られるまでヘ
キサンを加えた後、それを４℃で１２時間冷ましておい
た。分析純度のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケ
トンβ−ｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた
（０．２ｇ；６９％；融点８５〜８７℃）。 1ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝
７．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，８
Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１
２−５．０８（ｍ，４Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ，
２Ｈ）、４．４８−４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，
５．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−３．００（ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３−
２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、
１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【００３１】このｔ−ブチルエステル（０．３４ミリモ
ル；０．１７ｇ）を２５％トリフルオロ酢酸／塩化メチ
レン（ｖ／ｖ；１５ｍｌ）及びトルエン（２ｍｌ）に溶
かした。この反応混合物を２５℃で攪拌し、１時間以内
に完了したことをＴＬＣにより判断した。溶剤を減圧除
去し、その残留物を塩化メチレンと共に数回共沸させ
た。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケトンが純白
の固体として得られた（０．１２３ｇ；８２％；融点６
４〜７７℃）。 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７
（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．２７
（ｍ，８Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，
２Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、５．５８−４．８７
（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、
２．８４−２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．６７−２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ23Ｈ21ＮＯ8 ・ 0.25 Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値：％Ｃ＝６２．２３；％Ｈ＝４．８８；％Ｎ＝
３．１６ 測定値：％Ｃ＝６２．２０；％Ｈ＝４．８９；％Ｎ＝
３．０７
ル；０．１７ｇ）を２５％トリフルオロ酢酸／塩化メチ
レン（ｖ／ｖ；１５ｍｌ）及びトルエン（２ｍｌ）に溶
かした。この反応混合物を２５℃で攪拌し、１時間以内
に完了したことをＴＬＣにより判断した。溶剤を減圧除
去し、その残留物を塩化メチレンと共に数回共沸させ
た。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケトンが純白
の固体として得られた（０．１２３ｇ；８２％；融点６
４〜７７℃）。 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７
（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．２７
（ｍ，８Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，
２Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、５．５８−４．８７
（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、
２．８４−２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．６７−２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ23Ｈ21ＮＯ8 ・ 0.25 Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値：％Ｃ＝６２．２３；％Ｈ＝４．８８；％Ｎ＝
３．１６ 測定値：％Ｃ＝６２．２０；％Ｈ＝４．８９；％Ｎ＝
３．０７
【００３２】適当な出発物質及び試薬を用い、そして経
路Ｉ及び経路ＩＩ並びに実施例１に記載した手順に従
い、以下の化合物を調製した。
路Ｉ及び経路ＩＩ並びに実施例１に記載した手順に従
い、以下の化合物を調製した。
【００３３】実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−（３，４−ジクロロフェニルテトロノイルオキシメチ
ルケトン Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2 ＮＯ8 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５４．３５；％Ｈ＝３．７７；％Ｎ＝
２．７６ 測定値：％Ｃ＝５４．３０；％Ｈ＝３．８０；％Ｎ＝
２．６７
−（３，４−ジクロロフェニルテトロノイルオキシメチ
ルケトン Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2 ＮＯ8 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５４．３５；％Ｈ＝３．７７；％Ｎ＝
２．７６ 測定値：％Ｃ＝５４．３０；％Ｈ＝３．８０；％Ｎ＝
２．６７
【００３４】実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−ベンジル−５，５−ジメチルテトロノイルオキシメチ
ルケトン Ｃ26Ｈ27ＮＯ8 ・ 0.5Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値：％Ｃ＝６３．６７；％Ｈ＝５．７５；％Ｎ＝
２．８６ 測定値：％Ｃ＝６３．９３；％Ｈ＝５．７０；％Ｎ＝
２．８８
−ベンジル−５，５−ジメチルテトロノイルオキシメチ
ルケトン Ｃ26Ｈ27ＮＯ8 ・ 0.5Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値：％Ｃ＝６３．６７；％Ｈ＝５．７５；％Ｎ＝
２．８６ 測定値：％Ｃ＝６３．９３；％Ｈ＝５．７０；％Ｎ＝
２．８８
【００３５】実施例４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸テ
トロノイルオキシメチルケトン Ｃ17Ｈ17ＮＯ8 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５６．２０；％Ｈ＝４．７２；％Ｎ＝
３．８６ 測定値：％Ｃ＝５５．８３；％Ｈ＝４．６３；％Ｎ＝
３．８０
トロノイルオキシメチルケトン Ｃ17Ｈ17ＮＯ8 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５６．２０；％Ｈ＝４．７２；％Ｎ＝
３．８６ 測定値：％Ｃ＝５５．８３；％Ｈ＝４．６３；％Ｎ＝
３．８０
【００３６】実施例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−（４−メトキシフェニル）テトロノイルオキシメチル
ケトン ＦＡＢＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４７０〔Ｍ＋Ｈ〕+ 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．８２
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３４
（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２
Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、
４．８８−４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．５１
（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．
７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．
６６−２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，１
Ｈ）
−（４−メトキシフェニル）テトロノイルオキシメチル
ケトン ＦＡＢＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４７０〔Ｍ＋Ｈ〕+ 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．８２
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３４
（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２
Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、
４．８８−４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．５１
（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．
７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．
６６−２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，１
Ｈ）
【００３７】実施例６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−ベンジルテトロノイルオキシメチルケトン 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９６
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．１（ｍ，
１０Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２
Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、
３．４４（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）
−ベンジルテトロノイルオキシメチルケトン 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９６
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．１（ｍ，
１０Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２
Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、
３．４４（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００３８】実施例７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アス
パラギン酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケト
ン 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．８５
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，８Ｈ）、５．２４
（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．８４−４．
７１（ｍ，２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、
３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８１
（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２
−２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．０Ｈｚ，１
Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８６
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
パラギン酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケト
ン 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．８５
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，８Ｈ）、５．２４
（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．８４−４．
７１（ｍ，２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、
３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８１
（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２
−２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．０Ｈｚ，１
Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８６
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【００３９】実施例８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−フェニル−５，５−ジメチルテトロノイルオキシメチ
ルケトン 低分解能マススペクトル：ｍ／ｚ＝４６８〔Ｍ＋Ｈ〕
−フェニル−５，５−ジメチルテトロノイルオキシメチ
ルケトン 低分解能マススペクトル：ｍ／ｚ＝４６８〔Ｍ＋Ｈ〕
【００４０】実施例９ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アス
パラギン酸２−ベンジルテトロノイルオキシメチルケト
ン 低分解能マススペクトル：ｍ／ｚ＝５５３〔Ｍ＋Ｈ〕、
５０９、２７３
パラギン酸２−ベンジルテトロノイルオキシメチルケト
ン 低分解能マススペクトル：ｍ／ｚ＝５５３〔Ｍ＋Ｈ〕、
５０９、２７３
【００４１】実施例１０ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
４，４−ジメチルテトロノイルオキシメチルケトン Ｃ19Ｈ21ＮＯ8 ・ 0.8Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５６．２３；％Ｈ＝５．６１；％Ｎ＝
３．４５ 測定値：％Ｃ＝５６．２２；％Ｈ＝５．３７；％Ｎ＝
３．４２
４，４−ジメチルテトロノイルオキシメチルケトン Ｃ19Ｈ21ＮＯ8 ・ 0.8Ｈ2 Ｏの元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５６．２３；％Ｈ＝５．６１；％Ｎ＝
３．４５ 測定値：％Ｃ＝５６．２２；％Ｈ＝５．３７；％Ｎ＝
３．４２
【００４２】実施例１１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−クロロテトロノイルオキシメチルケトン Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ8 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５１．３３；％Ｈ＝４．０５；％Ｎ＝
３．５２ 測定値：％Ｃ＝５１．０５；％Ｈ＝４．０５；％Ｎ＝
３．４０
−クロロテトロノイルオキシメチルケトン Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ8 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝５１．３３；％Ｈ＝４．０５；％Ｎ＝
３．５２ 測定値：％Ｃ＝５１．０５；％Ｈ＝４．０５；％Ｎ＝
３．４０
【００４３】実施例１２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−Ｌ−アラ
ニン−Ｌ−アスパラギン酸２−ベンジルテトロノイルオ
キシメチルケトン 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．８２
（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、２．５５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，
１Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１
Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、
４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、５．０
（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１０Ｈ）、８．２０（ｄ，
１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）
ニン−Ｌ−アスパラギン酸２−ベンジルテトロノイルオ
キシメチルケトン 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．８２
（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、２．５５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，
１Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１
Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、
４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、５．０
（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｄｄ，１Ｈ）、５．２５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１０Ｈ）、８．２０（ｄ，
１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）
【００４４】実施例１３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−メチルシクロペンタジオノイルオキシメチルケトン Ｃ19Ｈ21ＮＯ7 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝６０．７９；％Ｈ＝５．６４；％Ｎ＝
３．７３ 測定値：％Ｃ＝６０．５９；％Ｈ＝５．６４；％Ｎ＝
３．５０
−メチルシクロペンタジオノイルオキシメチルケトン Ｃ19Ｈ21ＮＯ7 の元素分析値： 理論値：％Ｃ＝６０．７９；％Ｈ＝５．６４；％Ｎ＝
３．７３ 測定値：％Ｃ＝６０．５９；％Ｈ＝５．６４；％Ｎ＝
３．５０
【００４５】実施例１４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
−フェニルシクロペンタジオノイルオキシメチルケトン ＦＡＢＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４３８〔Ｍ＋Ｈ〕+ 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９９
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，８
Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、
４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７７
（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３
−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，２
Ｈ）
−フェニルシクロペンタジオノイルオキシメチルケトン ＦＡＢＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝４３８〔Ｍ＋Ｈ〕+ 1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９９
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，８
Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、
４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７７
（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３
−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，２
Ｈ）
【００４６】実施例１５ ３−ベンジル−５，５−ジメチルテトロン酸（式８、経
路ＩＩ） エチル２−ヒドロキシイソブチレート（３９．６ｇ；
０．３０モル）（式５；経路ＩＩ）とピリジン（８０ｍ
ｌ）とを一緒に攪拌し、そして０℃に冷却した。冷却及
び機械攪拌しながらヒドロシンナモイルクロリド（式
６；経路ＩＩ）（６７．４ｇ；０．４０モル）を滴下し
た。得られた均質混合物を５時間攪拌した。この混合物
を水中に注ぎ込んだ。生じたエマルジョンを１０％Ｈ2
ＳＯ4 を添加して破壊した。その水層をエーテルで抽出
した。次いで、有機層を１０％Ｈ2 ＳＯ4 及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮
した。蒸留（１１２〜１１５℃；０．１ｍｍＨｇ）によ
ってジエステル（式７；経路ＩＩ）が無色の油状物とし
て得られた（２６．８ｇ；３４％）。
路ＩＩ） エチル２−ヒドロキシイソブチレート（３９．６ｇ；
０．３０モル）（式５；経路ＩＩ）とピリジン（８０ｍ
ｌ）とを一緒に攪拌し、そして０℃に冷却した。冷却及
び機械攪拌しながらヒドロシンナモイルクロリド（式
６；経路ＩＩ）（６７．４ｇ；０．４０モル）を滴下し
た。得られた均質混合物を５時間攪拌した。この混合物
を水中に注ぎ込んだ。生じたエマルジョンを１０％Ｈ2
ＳＯ4 を添加して破壊した。その水層をエーテルで抽出
した。次いで、有機層を１０％Ｈ2 ＳＯ4 及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮
した。蒸留（１１２〜１１５℃；０．１ｍｍＨｇ）によ
ってジエステル（式７；経路ＩＩ）が無色の油状物とし
て得られた（２６．８ｇ；３４％）。
【００４７】５０ｍｌのエーテル中に含まれるジイソプ
ロピルアミン（３０．３ｇ；０．３０モル）を、氷で冷
ましたエチルマグネシウムブロミド溶液（２．０Ｍ Ｔ
ＭＦ溶液、１５０ｍｌ；０．３０モル）に添加した。次
いで、その反応混合物を室温で２０分間攪拌した。その
溶液を再度０℃に冷まし、そして先に得られたエステル
の溶液（２６．８ｇ；０．１モル）を２０分間添加し
た。４０℃に温めると、反応混合物は均質になった。攪
拌２０分後、反応溶液を氷及び濃ＨＣｌへ注ぎ込んだ。
酸性の水層をエーテルで抽出した。次いで、そのエーテ
ル相を５％ＨＣｌで２回洗浄し、そして５％Ｋ2 ＣＯ3
溶液で４回抽出した。その後、塩基性の水相をエーテル
で２回洗浄し、そして希ＨＣｌを添加して酸性にした。
分離した油状物をエーテルに再度溶解した。エーテルを
蒸発させると黄色の油状物が得られ、これをかき集める
とゆっくりと固化した。表題の化合物（式８；経路Ｉ
Ｉ）が得られた。
ロピルアミン（３０．３ｇ；０．３０モル）を、氷で冷
ましたエチルマグネシウムブロミド溶液（２．０Ｍ Ｔ
ＭＦ溶液、１５０ｍｌ；０．３０モル）に添加した。次
いで、その反応混合物を室温で２０分間攪拌した。その
溶液を再度０℃に冷まし、そして先に得られたエステル
の溶液（２６．８ｇ；０．１モル）を２０分間添加し
た。４０℃に温めると、反応混合物は均質になった。攪
拌２０分後、反応溶液を氷及び濃ＨＣｌへ注ぎ込んだ。
酸性の水層をエーテルで抽出した。次いで、そのエーテ
ル相を５％ＨＣｌで２回洗浄し、そして５％Ｋ2 ＣＯ3
溶液で４回抽出した。その後、塩基性の水相をエーテル
で２回洗浄し、そして希ＨＣｌを添加して酸性にした。
分離した油状物をエーテルに再度溶解した。エーテルを
蒸発させると黄色の油状物が得られ、これをかき集める
とゆっくりと固化した。表題の化合物（式８；経路Ｉ
Ｉ）が得られた。
【００４８】本発明の化合物は、以下のプロトコールに
従ってＩＬ−１βプロテアーゼ阻害活性について試験し
た。部分精製したＩＬ−１βプロテアーゼを−８０℃で
保存し、氷上で解凍し、そして１０ｍＭトリスＨＣｌ
（ｐＨ８．０）及び２５％（ｖ／ｗ）グリセロールを含
有する緩衝液中で２．５ｍＭのジチオトレイトールと共
に３７℃で１０分間前保温する。阻害剤は、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした原液として調製す
る。１．５ｍｌのポリプロピレン製ミクロ遠心分離管の
中でプロテアーゼと阻害剤とを２０μｌの体積において
３７℃で１５分間前保温する。アッセイに加えられる化
合物の体積を調節して、前保温におけるＤＭＳＯ濃度を
＜１５％（ｖ／ｖ）とする。その後、基質（ＴＲＩＴＣ
−ＡＹＶＨＤＡＰＶＲＳ−ＮＨ2 ）を添加して３０μｌ
の最終体積における最終濃度を６７μＭとすることによ
って、酵素アッセイを開始する。反応は、暗所において
３７℃で６０分間行い、そして１０μｌの１０％トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加して停止させる。１１５μ
ｌの０．１％ＴＦＡを添加した後、逆相（Ｃ１８）カラ
ムを用いたアセトニトリル／水／ＴＦＡ溶離系によるグ
ラジエント高圧液体クロマトグラフィーによって試料を
分析した。基質と生成物を、それぞれ４．２分及び５．
２分の溶離時間において、５５０ｎｍでの吸光度を監視
する。
従ってＩＬ−１βプロテアーゼ阻害活性について試験し
た。部分精製したＩＬ−１βプロテアーゼを−８０℃で
保存し、氷上で解凍し、そして１０ｍＭトリスＨＣｌ
（ｐＨ８．０）及び２５％（ｖ／ｗ）グリセロールを含
有する緩衝液中で２．５ｍＭのジチオトレイトールと共
に３７℃で１０分間前保温する。阻害剤は、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした原液として調製す
る。１．５ｍｌのポリプロピレン製ミクロ遠心分離管の
中でプロテアーゼと阻害剤とを２０μｌの体積において
３７℃で１５分間前保温する。アッセイに加えられる化
合物の体積を調節して、前保温におけるＤＭＳＯ濃度を
＜１５％（ｖ／ｖ）とする。その後、基質（ＴＲＩＴＣ
−ＡＹＶＨＤＡＰＶＲＳ−ＮＨ2 ）を添加して３０μｌ
の最終体積における最終濃度を６７μＭとすることによ
って、酵素アッセイを開始する。反応は、暗所において
３７℃で６０分間行い、そして１０μｌの１０％トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加して停止させる。１１５μ
ｌの０．１％ＴＦＡを添加した後、逆相（Ｃ１８）カラ
ムを用いたアセトニトリル／水／ＴＦＡ溶離系によるグ
ラジエント高圧液体クロマトグラフィーによって試料を
分析した。基質と生成物を、それぞれ４．２分及び５．
２分の溶離時間において、５５０ｎｍでの吸光度を監視
する。
【００４９】試験した化合物は、ＩＣ50＜１０μＭのＩ
Ｌ−１βプロテアーゼ阻害活性を有することが示され
た。
Ｌ−１βプロテアーゼ阻害活性を有することが示され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 233/83 7106−4Ｈ 323/58 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｚ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ 5/08 8318−4Ｈ (72)発明者 ゲイリー ジェイ．スペイアー アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19382, ウエスト チェスター，ウエスト チェス ター パイク 11100，アパートメント ケー10 (72)発明者 キャサリン ピー．プローティ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19087, ウェイン，ウィザースプーン コート ２ (72)発明者 スタンレー ジェイ．シュミット アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425, チェスター スプリングス，イエロー ス プリングス ロード 1191
Claims (9)
- 【請求項１】 以下の式（Ｉ）で示される化合物または
その医薬的に許容できる塩： 【化１】 上式中、 Ｒ1 は、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n 、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −アリー
ル、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n−ヘテロアリール、Ｘ−（ＣＲ5
Ｒ6 ）n 、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −アリールまたはＸ−
（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −ヘテロアリール（ここで、アリール
及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよい）で
あり、 Ｘは、ＯまたはＮＲ5 であり、 Ｒ5 及びＲ6 は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであ
り、 Ｒ2 は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ5 Ｒ6 ）
n −アリールであり、 Ｒ3 及びＲ4 は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、 Ａは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プ
ロリン、フェニルアラニン、グリシン、チロシン、メチ
オニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びβ
−チエニルアラニンから成る群から選ばれたアミノ酸の
ＤまたはＬ異性体であり、 Ｚは、ＣＨ2 またはＯであり、そしてｎは、０〜４であ
る。 - 【請求項２】 前記アリールがフェニル、ナフチルまた
は置換フェニルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 前記フェニルが、ハロ、低級アルキル、
ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、
モルフォリノエトキシまたはモルフォリノスルホニルに
よって置換されている、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 前記ヘテロアリールが、ピリジル、チエ
ニル、フリル、チオゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアジニル、キノリルまたはイソキノリルであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸２−フェニルテトロノイルオキシメチルケ
トン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸２−（３，４−ジクロロフェニル）テトロノイルオ
キシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸２−ベンジル−５，５−ジメチルテト
ロノイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸テトロノイルオキシメチル
ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸２−（４−メトキシフェニル）テトロノイルオキ
シメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸２−ベンジルテトロノイルオキシメチル
ケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−
Ｌ−アスパラギン酸２−フェニルテトロノイルオキシメ
チルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸２−フェニル−５，５−ジメチルテトロノイ
ルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリン−Ｌ−アスパラギン酸２−ベンジルテトロ
ノイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アスパラギン酸５，５−ジメチルテトロノイ
ルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸２−クロロテトロノイルオキシメ
チルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン−Ｌ−アラニン−Ｌ−アスパラギン酸２−ベンジルテ
トロノイルオキシメチルケトン、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−メチルシクロペンタ
ジオノイルオキシメチルケトン及びＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２−フェニルシクロペ
ンタジオノイルオキシメチルケトンから成る群から選ば
れた、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 医薬的に許容できる担体中に、以下の式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容できる
塩を含む、インターロイキン−１βプロテアーゼを阻害
するための医薬組成物： 【化２】 上式中、 Ｒ1 は、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n 、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −アリー
ル、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n−ヘテロアリール、Ｘ−（ＣＲ5
Ｒ6 ）n 、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −アリールまたはＸ−
（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −ヘテロアリール（ここで、アリール
及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよい）で
あり、 Ｘは、ＯまたはＮＲ5 であり、 Ｒ5 及びＲ6 は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであ
り、 Ｒ2 は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ5 Ｒ6 ）
n −アリールであり、 Ｒ3 及びＲ4 は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、 Ａは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プ
ロリン、フェニルアラニン、グリシン、チロシン、メチ
オニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びβ
−チエニルアラニンから成る群から選ばれたアミノ酸の
ＤまたはＬ異性体であり、 Ｚは、ＣＨ2 またはＯであり、そしてｎは、０〜４であ
る。 - 【請求項７】 前記化合物が、請求項５に記載した化合
物から成る群から選ばれた、請求項６記載の医薬組成
物。 - 【請求項８】 炎症、免疫疾患及び癌に対する処置を必
要とする哺乳動物におけるインターロイキン−１βプロ
テアーゼの活性を阻害する方法において、以下の式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容できる
塩を医薬的に許容できる担体中に含む医薬組成物を、前
記哺乳動物に阻害有効量投与することを含む前記方法： 【化３】 上式中、 Ｒ1 は、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n 、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −アリー
ル、（ＣＲ5 Ｒ6 ）n−ヘテロアリール、Ｘ−（ＣＲ5
Ｒ6 ）n 、Ｘ−（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −アリールまたはＸ−
（ＣＲ5 Ｒ6 ）n −ヘテロアリール（ここで、アリール
及びヘテロアリールは任意に置換されていてもよい）で
あり、 Ｘは、ＯまたはＮＲ5 であり、 Ｒ5 及びＲ6 は、独立に、Ｈまたは低級アルキルであ
り、 Ｒ2 は、Ｈ、ハロ、低級アルキルまたは（ＣＲ5 Ｒ6 ）
n −アリールであり、 Ｒ3 及びＲ4 は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、 Ａは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プ
ロリン、フェニルアラニン、グリシン、チロシン、メチ
オニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びβ
−チエニルアラニンから成る群から選ばれたアミノ酸の
ＤまたはＬ異性体であり、 Ｚは、ＣＨ2 またはＯであり、そしてｎは、０〜４であ
る。 - 【請求項９】 前記化合物が、請求項５に記載した化合
物から成る群から選ばれた、請求項８記載の方法。
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