JPH07188046A - シクロスポリン含有外用治療薬及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】人体に対して安全に適用でき、かつ皮膚吸収性
に優れたシクロスポリン含有外用治療薬及びその製造法
の提供。 【構成】シクロスポリンと有機液体と固体状油性物質と
界面活性剤を含有し、該有機液体は、Ｎ−アルキルピロ
リドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸アルキレ
ン、テルペンアルコール、多価アルコール、多価アルコ
ールの部分エステル、多価アルコールの部分エステルの
アルキレンオキシド付加物、アルキレンモノアルキルエ
ーテル、ジアルキルイミダゾリジン及びジアルキルスル
ホキシドの中から選ばれる少なくとも１種を必須成分と
して含み、該シクロスポリンは、該有機液体中に溶解状
態で存在することを特徴とするシクロスポリン含有外用
治療薬、及び該治療薬の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は難病といわれるアレルギ
ー性疾患や、自巳免疫疾患等の各種疾患に対してすぐれ
た治療効果を有するシクロスポリン含有外用治療薬及び
その製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】シクロスポリンがアレルギー性疾患や、
自己免疫に対してすぐれた治療効果を有することは知ら
れているが、その薬効をヒトに対して発現させるために
は、一定濃度以上のシクロスポリンをその疾患部に存在
させなければならない。シクロスポリンを内服や注射に
より人体に投与しようとすると、シクロスポリンの投与
量が多くなりすぎで、腎臓障害等の副作用の発現を生じ
る。一方、疾患部に高濃度の薬物を投与する方法とし
て、薬物を軟膏やクリームの形態にして、直接患部に適
用する方法があるが、シクロスポリンを、このような外
用治療薬の形態で患部に直接投与する場合、シクロスポ
リンは高分子量のポリペプタイドであり、皮膚から吸収
しにくいものであるため、その皮膚吸収性をいかにして
高めるかが重要な問題となるが、従来、皮膚吸収性にす
ぐれたシクロスポリン含有治療薬は未だ開発されていな
い。特開平２−１７１２７号公報には、シクロスポリン
と、不飽和脂肪酸又は不飽和アルコールを含む外用剤が
示されているが、このような外用剤はその皮膚吸収性が
未だ不十分で、その治療効果は未だ満足し得るものでは
なかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は人体に対して
安全に適用でき、かつ皮膚吸収性にすぐれたシクロスポ
リン含有外用治療薬及びその製造方法を提供することを
その課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、シクロスポリンは特
定の有機液体に対してすぐれた溶解性を示すことを見出
すとともに、シクロスポリンをあらかじめその有機液体
に溶解させ、このシクロスポリンの有機液体溶液を固体
状油性物質中に分散させた組成物は、皮膚吸収性におい
てすぐれ、容易に皮膚ないし粘膜から吸収されて高い薬
効を示すとともに、皮膚起炎性を示さず、人体の皮膚や
粘膜に対して安全に適用できることを見出し、本発明を
完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明によれば、シクロスポリンと
有機液体と固体状油性物質と界面活性剤を含有し、該有
機液体は、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアセトアミド、炭酸アルキレン、テルペンアルコー
ル、多価アルコール、多価アルコールの部分エステル、
多価アルコールの部分エステルのアルキレンオキシド付
加物、一価又は多価アルコールのアルキレンオキシド付
加物、アルキレングリコールモノアルキルエーテル、ジ
アルキルイミダゾリジン及びジアルキルスルホキシドの
中から選ばれる少なくとも１種を必須成分として含む有
機液体中に溶解状態で存在することを特徴とするシクロ
スポリン含有外用治療薬が提供される。

【０００６】また、本発明によれば、シクロポリンを、
Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトア
ミド、炭酸アルキレン、テルペンアルコール、多価アル
コール、多価アルコールの部分エステル、多価アルコー
ルの部分エステルのアルキレンオキシド付加物、一価又
は多価アルコールのアルキレンオキシド付加物、アルキ
レングリコールモノアルキルエーテル、ジアルキルイミ
ダゾリジン及びジアルキルスルホキシドの中から選ばれ
る少なくとも１種を必須成分として含む有機液体中に溶
解させた溶液からなるシクロスポリン含有外用治療薬が
提供される。

【０００７】さらに、本発明によれば、シクロスポリン
の有機液体溶液からなるＡ剤を、固体状油性物質と固体
状界面活性剤熱の溶融混合物からなるＢ剤に添加混合し
た後、シクロポリンの有機液体溶液からなるＣ剤を添加
混合し、得られた混合液に水及び増粘剤を添加混合し、
冷却することからなり、前記有機液体が、Ｎ−アルキル
ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、炭酸ア
ルキレン、テルペンアルコール、多価アルコール、多価
アルコールの部分エステル、多価アルコールの部分エス
テルのアルキレンオキシド付加物、一価又は多価アルコ
ールのアルキレンオキシド付加物、アルキレングリコー
ルのモノアルキルエーテル、ジアルキルイミダゾリジン
及びジアルキルスルホキシドの中から選ばれる少なくと
も１種を必須成分として含むことを特徴とするクリーム
状のシクロスポリン含有外用治療薬の製造方法が提供さ
れる。

【０００８】本発明の外用治療薬は、その中に含まれる
シクロスポリンが特定の有機液体中に溶解した状態で存
在することを特徴とする。この場合の有機液体は、Ｎ−
アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミ
ド、テルペンアルコール、多価アルコール、多価アルコ
ールの部分エステル、多価アルコールの部分エステルの
アルキレンオキシド付加物、一価又は多価アルコールの
アルキレンオキシド付加物、アルキレングリコールモノ
アルキルエーテル、ジアルキルイミダゾリジン及びジア
ルキルスルホキシドの中から選ばれる少なくとも１種を
必須成分として含むものである。本発明では、これらの
有機液体は単独又は２種以上の混合物の形で用いられ、
必要に応じ、他の有機液体を混合してもよい。

【０００９】前記したＮ−アルキルピロリドンとして
は、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、
Ｎ−ドテシルピロリドン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジアル
キルアセトアミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアセトアミド等が挙げられ、
ジアルキルスルホキシドとしては、ジメチルスルホキシ
ド、ジオクチルスルホキシド等が挙げられ、炭酸アルキ
レンとしては、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン等が挙げ
られる。

【００１０】テルペンアルコールとしては、モノ、セス
キ、ジテルペンアルコール等は用いられ、このようなも
のとしては、例えば、ファルネソール、フィトール、ヒ
ノキオール、パチュリアルコール、オイデスモール、メ
ントール、ゲラニオール、ボルネオール、シトロネロー
ル等が挙げられる。これらのテルペンアルコールは、シ
クロスポリンの皮膚吸収性を向上させる効果を有し、本
発明で好ましく用いることのできる有機液体である。多
価アルコールとしては、グリセリン、ソルビット、ソル
ビタン、マンニットの他、エチレングリコール、プロピ
レングリコール、ブチレングリコール、イソプレングレ
コール等のアルキレングレコール、及びポリエチレンブ
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エテレン
／プロピレン）グリコール等のポリアルキレングレコー
ル等が挙げられる。

【００１１】多価アルコールの部分エステルとしては、
前記したような各種多価アルコールの高級脂肪族カルボ
ン酸のモノエステル、例えばグリセリンのモノステアリ
ン酸エステル、グリセリンのモノベヘン酸エステル、ポ
リエチレングリコールのモノステアリン酸エステル、プ
ロピレングリコールのモノステアリン酸エステル、ブチ
レングリコールのモノステアリン酸エステル、ソルビタ
ンのモノオレイン酸エステル、ソルビタンのモノラウリ
ン酸エステル、ソルビタンのモノパルミチン酸エステ
ル、ソルビタンのモノステアリン酸エステル、ソルビタ
ンのモノイソステアリン酸エステル等が挙げられる。ま
た、多価アルコールの部分エステルのアルキレンオキシ
ド付加物としては、グリセリンのモノステアリン酸エス
テルのエチレンオキシド付加物又はプロピレンオキシド
付加物や、ポリエチレングリコールのモノステアリン酸
エステルのエチレンオキシド付加物又はプロピレンオキ
シド付加物、プロピレングリコールのモノステアリン酸
エステルのエチレンオキシド付加物又はプロピレンオキ
シド付加物、ポリプロピレングリコールのモノステアリ
ン酸エステルのエチレンオキシド付加物又はプロピレン
オキシド付加物、ブチレングリコールのモノステアリン
酸エステルのエチレンオキシド付加物又はプロピレンオ
キシド付加物、ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（ラウ
リン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸
エステル、オレイン酸エステル等）のエチレンオキシド
付加物又はプロピレンオキシド付加物、バチルアルコー
ルのエチレンオキシド付加物又はプロピレンオキシド付
加物等が挙げられる。

【００１２】一価又は多価アルコールのアルキレンキシ
ド付加物としては、ドデシルアルコールのエチレンオキ
シド付加物又はプロピレンオキシド付加物、グリセリン
のエチレンオキシド付加物又はプロピレンオキシド付加
物、ソルビタンのエチレンオキシド付加物又はプロピレ
ンオキシド付加物等は挙げられる。アルキレングリコー
ルモノアルキルエーテルとしては、エチレングリコール
モノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエ
ーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エ
チレングリコールモノオクチルエーテル、イソプロピレ
ングリコールモノメチルエーテル、イソブチレングリコ
ールモノメチルエーテル、メチルブチレングルコールモ
ノメチルエーテル等が挙げられる。

【００１３】本発明で用いる有機液体のうち、特に、テ
ルペンアルコール、プロピレングリコール、ブチレング
リコール、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアセトアミド、ジアルキルスルホキシド及びアルキレ
ングリコールモノアルキルエーテルは、シクロスポリン
に対して高い溶解性を示し、本発明で用いるのに好適な
ものである。

【００１４】本発明の外用治療薬は、常温で固体状（半
固体状を含む）の油性物質を含有する。このような油性
物質としては、脂肪酸エステル、芳香族カルボン酸エス
テル、リン酸エステル、高級脂肪酸トリグリセライド、
高級脂肪族アルコール、高級脂肪酸、ワセリン、ラノリ
ン、ミツロウ、アニオン性自己乳化型ワックス、非イオ
ン性自己乳化型ワックス、還元ラノリン酸等が挙げられ
る。

【００１５】脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸ミ
リスチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸ステアリ
ル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸コレステリル、
ベヘン酸メチル、ベヘン酸ベヘニル、ソルビタンモノパ
ルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタン
トリステアレート、ソルビタンジステアレート、ソルビ
タンモノベヘネート、ポリオキシエチレンソルビタント
リステアレート、ポリエチレングリコールジステアレー
ト、ペンタエリスリトールモノステアレート、ステアリ
ン酸モノグリセライド、パルミチン酸モノグリセライ
ド、オレイン酸モノグリセライド、ベヘン酸モノグリセ
ライド、メタクリル酸ベヘニル、メラクリル酸ステアリ
ル等が挙げられる。

【００１６】芳香族カルボン酸エステルとしては、フタ
ル酸ジステアリル、フタル酸ジシクロヘキシル、フタル
酸ジフェニル、フタル酸ジベヘニル等が挙げられる。リ
ン酸エステルとしては、ラウリルリン酸、ステアリルリ
ン酸等が挙げられる。高級脂肪酸トリグリセライドとし
ては、植物油脂や動物油脂が包含される。このようなも
のとしては、水添ホホバ油、牛脂脂肪酸トリグリセライ
ド、水添牛脂脂肪酸トリグリセライド、水添パーム油脂
脂肪酸トリグリセライド等が挙げられる。高級脂肪族ア
ルコールとしては、セタノール、ステアリルアルコー
ル、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げ
られる。高級脂肪酸としては、カプリン酸、ラウリン
酸、トリデシル酸、ミルスチン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、ベヘン酸、モンタン酸、エライジン酸等が挙
げられる。

【００１７】本発明の外用治療薬は、必要に応じ、常温
で液状を示す、油脂、多価アルコールエステル、リン酸
エステル、高級脂肪酸、高級脂肪族アルコール等の液状
油性物質を含有することができる。油脂としては、ホホ
バ油、マカデミアナッツ油、サフラワー油、ヒマワリ
油、アボガド油、オリーブ油等が挙げられる。多価アル
コールエステルとしては、ソルビタンモノラウレート、
ソルベタンモノオレエート、ソルビタントリオレエー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリエ
チレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコ
ールモノオレエート、オレイン酸モノグリセライド、カ
プリン酸トリグリセライド、ポリオキシエチレンソルビ
ットモノラウレート等が挙げられる。リン酸エステルと
しては、リン酸トリオレイル、リン酸トリデシル等が挙
げられる。高級脂肪酸としては、カプリン酸、リノール
酸、リノーレン酸、アラキドン酸等が挙げられる。高級
脂肪族アルコールとしては、２−オクチルドデカノー
ル、２−ヘキシルドデカノール、オクチルアルコール、
ノニルアルコール、デシルアルコール等が挙げられる、
テルペンアルコールとしては、ファルニソール等が挙げ
られる。さらに、本発明の外用治療薬は、必要に応じ、
スクワラン、テルペン、流動パラフィン等を含有するこ
とができる。

【００１８】本発明の外用治療薬は、液体状及び／又は
固体状の界面活性剤を含有する。この場合の界面活性剤
としては、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性及び両
性の各種界面活性剤が使用可能であるが、皮膚に対する
低刺激性の点から、非イオン性界面活性剤が有利に用い
られる。非イオン性界面活性剤としては、エチレンオキ
シド系界面活性剤、ポリヒドロキシ系界面活性剤、高分
子系界面活性剤等が包含される。エチレンオキシド系界
面活性剤としては、例えば、高級アルコールのエチレン
オキシド付加物、高級脂肪酸のエチレンオキシド付加
物、アルキルフェノールのエチレンオキシド付加物、脂
肪族アミンのエチレンオキシド付加物、脂肪族アミドの
エテレンオキシド付加物、多価アルコールのエチレンオ
キシド付加物、エチレンオキシド／プロピレンオキシド
ブロック共重合体等が挙げられる。ポリヒドロキシ系界
面活性剤としては、例えば、グリセリンモノ脂肪酸エス
テル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、エタノール
アミンの脂肪酸アミド及びそれらのアルキレンオキシド
付加物等が挙げられる。本発明においては、特に、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシプ
ロピレンモノ脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンアルコールエーテル等が有利に
使用される。これらの界面活性剤は、単独又は混合物の
形で用いられる。

【００１９】本発明の外用治療薬において、シクロスポ
リンの含有量は、０．０５〜１０ｗｔ％、好ましくは
０．２〜５ｗｔ％である、油性物質の含有量は特に制約
されず、所望する外用治療薬の性状に応じて適当な量を
配合するが、シクロスポリンと有機液体の合計量１重量
部に対し、１〜１０重量部、好ましくは２〜８重量部の
割合である。シクロスポリンを溶解させる有機液体の含
有量は、その有機液体の種類によって変化し、一義的に
定めることはできないが、一般的に言えば、シクロスポ
リンを溶解させるのに必要な量以上であればよい。ま
た、有機液体は、皮膚刺激性を少なくするために、複数
種、好ましくは３種以上用い、その１種当りの含有量を
少なくするのが好ましい。一般的には、Ｎ−アルキルピ
ロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキ
ルイミダゾリジン及びジアルキルスルホキシドはいずれ
も、その含有量を５ｗｔ％以下、好ましくは３ｗｔ％以
下にするのがよい。界面活性剤を配合する場合、その配
合量は特に制約されず、所望される外用治療薬の性状に
応じて適当な量を配合する。一般的には、外用治療薬が
非エマルジョンタイプの場合、界面活性剤は、全外用治
療薬中、５〜５０ＷＴ％、好ましくは２０〜４５ｗｔ％
であり、エマルジョンタイプの場合には、１〜２０ｗｔ
％、好ましくは５〜１５ｗｔ％である。

【００２０】本発明の外用治療薬は、必要に応じ、水、
充填剤、増粘剤（高分子化合物）、着色剤、芳香剤、乳
化安定剤、殺菌剤、防カビ剤等を含有することができ
る。充填剤としては、有機系及び無機系の微粉末が用い
られる。この充填剤の粒系は、通常、０．１〜２０μ
ｍ、好ましくは０．５〜１０μｍである。充填剤の好適
な例としては、シリカ、アルミナ、チタニア、樹脂粉
末、ケイ酸塩粉末、クレー粉末、セピオライト粉末、モ
ンモリロナイト粉末、含フッ素マイカ粉末、ヒドロキシ
プロピルセルロース粉末等が挙げられる。

【００２１】本発明の外用治療薬は、軟膏やクリーム、
ローション等の各種の形態において適用され、その製品
の形態に応じて、その組成を適当に調節する。本発明の
外用治療薬を非エマルジョンタイプの軟膏状混合物の形
態で適用する場合、次の成分組成であることが好まし
い。 （１）シクロスポリン ０．０１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．２〜５ｗｔ％ （２）有機液体 １〜４０ｗｔ％、好ましくは２〜２０ｗｔ％ （３）油性物質 ２０〜８０ｗｔ％、好ましくは２０〜６０ｗｔ％ （４）界面活性剤 ２０〜８０ｗｔ％、好ましくは４０〜７０ｗｔ％ （５）充填剤 ０〜１５ｗｔ％、好ましくは５〜１０ｗｔ％ （６）精製水 ０〜１０ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％

【００２２】前記非エマルジョンタイプの軟膏状混合物
からなる外用治療薬において、油性物質としては、固体
状油性物質又は固体状油性物質と液体状油性物質との混
合物が用いられる。この外用治療薬の場合は常温固体状
の界面活性剤及び／又は油性物質を２０〜８０ｗｔ％、
好ましくは４０〜７０ｗｔ％程度含有させることが必要
である。この場合の固体状油性物質としては、前記した
ものが挙げられる。また、固体状界面活性剤としては、
モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル、モノステア
リン酸ＰＯＥ（１５）グリセリル、モノステアリン酸Ｐ
ＯＥ（４０）グリセリル等のポリオキシエチレングリセ
リン脂肪酸エステル、モノステアリン酸テトラグリセリ
ル、トリスステアリン酸テトラグリセリル、トリオレイ
ン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グ
リセリル、ジステアリン酸ジグルセリル等のグリセリン
脂肪酸エステル、モノパルミチン酸ソルビタン、モノス
テアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタ
ン、トリスステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪
酸エステル、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタ
ン等のポリオキシエチレンソルビタン、ヘキサステアリ
ン酸ＰＯＥ（６）ソルビット等のポリオキシエチレンソ
ルビット脂肪酸エステル、モノステアリン酸ＰＥＧ（４
ＥＯ）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ（８０）
硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油等のポリ
エチレン硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２）セチルエーテル、
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル等のポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ＰＯＥ（３０）フィトステロール等
のポリオキシエチレンフィトステロール、ＰＯＥ（２
５）フィトスタノール等のポリオキシエチレンフィトス
タノール、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（８）セチルエーテ
ル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエ
ーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンア
ルキルエーテル、ＰＯＥ（３０）オクチルフェニルエー
テル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ＰＯＥ（４０）ラノリンアルコール、ＰＯＥ（１
０）ラノリンアルコール等のボリオキシエチレンラノリ
ンアルコール、ＰＯＥ（６）ソルビットミツロウ、ＰＯ
Ｅ（２０）ソルビットミツロウ等のポリオキシエチレン
ミツロウ誘導体、ジＰＯＥ（１０）アルキルエーテルリ
ン酸等のポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸等
が挙げられる。なお、これらの固体状界面活性剤は、い
ずれも油性物質として兼用することができる。前記外用
治療薬は、シクロスポリンの有機液体溶液と、加熱溶融
させた油性物質と界面活性剤との混合溶融液とを混合
し、次いで、必要に応じて、充填剤を添加し、均一に混
合し、冷却することにより調整することができる。

【００２３】本発明の外用治療薬をエマルジョンタイプ
の軟膏状混合物の形態で適用する場合、次の成分組成で
あることが好ましい。 （１）シクロスポリン ０．０１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．２〜５ｗｔ％ （２）有機液体 １〜４０ｗｔ％、好ましくは２〜２０ｗｔ％ （３）油性物質 ６０〜９０ｗｔ％、好ましくは７５〜８５ｗｔ％ （４）界面活性剤 １〜２０ｗｔ％、好ましくは２〜１０ｗｔ％ （５）充填剤 ０〜１５ｗｔ％、好ましくは５〜１０ｗｔ％ （６）精製水 ０〜１０ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％

【００２４】前記外用治療薬において、油性物質として
は、常温で固体状のもの又は常温で固体状のものと常温
で液体状のものとの混合物が用いられる。界面活性剤と
しては、ＨＬＢが８〜１５、好ましくは９〜１２のもの
が用いられる。前記外用治療薬は、シクロスポリンを有
機液体に溶解させた溶液を、加温下において、油性物質
と界面活性剤との溶融混合液中に撹拌下で徐々に添加
し、必要に応じ充填剤を混合し、得られた混合物を冷却
することにより調製することができる。

【００２５】本発明の外用治療薬をエマルジョンタイプ
のクリーム状混合物の形態で適用する場合、次の成分組
成であることが好ましい。 （１）シクロスポリン ０．０１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．２〜５ｗｔ％ （２）有機液体 １〜４０ｗｔ％、好ましくは２〜２０ｗｔ％ （３）油性物質 １０〜４０ｗｔ％、好ましくは２〜２０ｗｔ％ （４）界面活性剤 １０〜３５ｗｔ％、好ましくは１５〜３０ｗｔ％ （５）増粘剤（水溶性高分子） ０〜５ｗｔ％、好ましくは０．０５〜２ｗｔ％ （６）精製水 ３０〜７５ｗｔ％、好ましくは４０〜６０ｗｔ％ （７）充填剤 ０〜１０ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％

【００２６】前記の外用治療薬を製造するには、前記成
分（１）、（２）を加温下で混合して混合物Ａを作る。
一方、前記成分（３）、（４）を加温下で混合して溶融
混合物Ｂを作る。次に、混合物Ａを加温下において、撹
拌下、溶融混合物Ｂに徐々に加えた後、成分（６）及び
必要に応じての成分（５）及び（７）を添加混合し冷却
する。この場合の外用治療薬は、油／水型及び水／油型
のエマルジョンであることができる。油／水型の場合、
界面活性剤としては、ＨＬＢ９〜１８を有する界面活性
剤が好ましく使用され、水／油型の場合、ＨＬＢ２〜８
を有する界面活性剤が好ましく使用される。油性物質と
しては常温で固体状のもの又は常温で固体状のものと常
温で液体状のものの混合物が用いられる。増粘剤として
は、水溶性高分子、例えば、カルボキシビニルポリマ
ー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸ソーダ、アルギン酸プロピレングリコールエステ
ル、キトサン、ボリビニルアルコール、デンプングリコ
ール酸ナトリウム等が挙げられる。

【００２７】前記のクリーム状混合物からなる外用治療
薬を好ましく製造するには、成分（１）のシクロスポリ
ンを成分（２）の油溶性有機液体に溶解させた溶液から
なるＡ剤を、成分（３）の固体状油性物質と成分（４）
の固体状界面活性剤の熱溶融混合物からなるＢ剤に添加
混合した後、シクロスポリンの水溶性有機液体溶液から
なるＣ剤を添加混合する。これらの混合工程において
は、常温で固体状油性物質と常温で固体状界面活性剤と
の熱溶融液の温度を、それらの物質の融点以上に保持
し、それらの物質が固体として析出しないように注意す
る。次に、前記のようにして得られた混合液に成分
（６）の水及び必要に応じての成分（５）の増粘剤を添
加混合し、必要に応じ、成分（７）の充填剤を添加混合
した後、冷却する。この場合、必要に応じて用いる成分
（５）の増粘剤は成分（６）の水の添加後に添加するの
が好ましいが、成分（６）の水にあらかじめ溶解させ
て、水と同時に添加することができる。また、成分
（６）の水には他の水溶性物質、例えば、製品の安定化
剤としてのオキシベンゾン（２−ヒドロキシー４−メト
キシベンゾフェノン）等の紫外線吸収剤や、保湿剤とし
ての尿素や多価アルコールをあらかじめ溶解させること
もできる。水中に添加するこれらの物質の添加量は、全
外用治療薬中、５〜２０ｗｔ％、好ましくは５〜１０ｗ
ｔ％の範囲にするのがよい。また、成分（６）の水は、
そのｐＨを４．５〜５．５の範囲に保持するのが好まし
く、このようなｐＨ調節された水として、リン酸緩衝液
の使用が好ましい。前記Ａ剤の調整に用いる有機液体
は、テルペンアルコールを含有するのが好ましい。

【００２８】前記したＡ剤は、その油溶性向上のため
に、高級脂肪族アルコール及びテルペンアルコールの中
から選ばれる少なくとも１種の油溶性有機液体を含有す
るのが好ましい。またＣ剤はその水溶性向上のために、
低級脂肪族アルコール及び多価アルコールの中から選ば
れる少なくとも１種を含有するのが好ましい。Ａ剤とＢ
剤の合計量は、全外用治療薬中、２〜４０ｗｔ％，好ま
しくは１０〜３０ｗｔ％である。また、Ａ剤とＢ剤の合
計量に対するＡ剤の割合は、２０〜８０ＷＴ％、好まし
くは３０〜６０ｗｔ％である。前記のようにして得られ
るクリーム状混合物からなる外用治療薬においては、そ
のシクロスポリン含有量を３ｗｔ％以上、特に５ｗｔ％
以上に高めても、そのシクロスポリンは、有機液体に溶
解した状態で全混合物中に均一にかつ安定した状態で分
散し、皮膚吸収されやすい状態に保持される。

【００２９】本発明の外用治療薬を溶液タイプのローシ
ョンの形態で適用する場合、次の成分組成であることが
好ましい。 （１）シクロスポリン ０．０１〜１０ｗｔ％、好ましくは０．２〜５ｗｔ％ （２）有機液体 ２〜４０ｗｔ％、好ましくは１０〜３０ｗｔ％ （３）液状油性物質 ０〜３０ｗｔ％、好ましくは０〜２０ｗｔ％ （４）界面活性剤 ０〜２０ｗｔ％、好ましくは０〜７ｗｔ％ （５）水 ０〜３０ｗｔ％、好ましくは０〜２０ｗｔ％ （６）増粘剤 ０〜５ｗｔ％、好ましくは０．０５〜１ｗｔ％

【００３０】前記外用治療薬は、成分（１）のシクロス
ポリンを成分（２）の有機液体に溶解させて溶液とし、
この溶液に対し、必要に応じ、成分（３）、成分
（４）、成分（５）及び成分（６）を添加混合すること
によって得ることができる。このローションタイプのも
のは、そのまま液体ローションとして適用し得る他、液
化天然ガス等の噴射剤とともにエアゾール缶に充填し、
エアゾール型のローションとして使用することもでき
る。増粘剤としては、有機液体及び／又は水に溶解し得
る程高分子が用いられる。

【００３１】

【発明の効果】本発明の外用治療薬の投与に当っては、
外用治療薬を直接的に１日数回例えば１〜３回患部に塗
布するか、あるいはパッチ、プラスター、パップ等の形
態に加工し、これを同様に１日数回患部に適用すること
ができる。適用回数は該当する疾患の重篤度により適宜
増減することができる。本発明の外用治療薬は、それに
含まれるシクロスポリンが有機液体中に溶解して存在す
るため、起炎性を示さず、すぐれた皮膚吸収性ないし粘
膜吸収性を有し、高い治療効果を示す。また、本発明の
外用治療薬は、全身投与ではなく、疾患部位に投与する
ものであることから、皮膚刺激や発赤、かゆみ等の副作
用を生じることなく、安全に投与することができる。本
発明の外用治療薬は、そのシクロスポリンの薬理作用に
より、アレルギー性疾患や、自己免疫疾患、湿疹、壊疽
濃皮症、天庖瘡、類天庖瘡、後天性表皮水庖症、化膿性
汗腺炎、毛孔性紅色枇糠疹等の各種疾患に対して高い治
療効果を示す。この場合、アレルギー性疾患には、アト
ピー性皮膚炎、じんましん、接触性皮膚炎、日光皮膚炎
等が包含され、一方、自己免疫疾患には、乾癬をはじめ
とする各種の角化症（乾癬、扁平苔癬、尋常性魚癬、滴
状類乾癬等）等が包含される。

【００３２】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。なお、以下において示す％はいずれも重量基準で
ある。

【００３３】実施例１ （Ａ剤） （１）シクロスポリン ５．０％ （２）炭酸プロピレン ６．０％ （３）イソプレングリコール ２．０％ （４）プロピレングリコール ３．０％ （５）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １．０％ （Ｂ剤） （６）白色ワセリン ７０．８％ （７）ステアリルアルコール ２．０％ （８）ベヘニルアルコール １．０％ （９）２−エチルヘキサン酸セチル ２．０％ （１０）ファルネソール １．０％ （１１）ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエート １．５％ （１２）モノイソステアリン酸ソルビタン １．５％ （１３）セスキオレイン酸ソルビタン ３．０％ （１４）メチルパラベン ０．１％ （１５）プロピルパラベン ０．１％

【００３４】先ず、前記成分（１）〜（５）を６０〜７
０℃の加温下で混合し、均一なシクロスポリン溶液から
なるＡ剤を作る。次に、前記成分（６）〜（１５）を約
８０℃に加温下で溶融混合し、混合溶融液からなるＢ剤
を作る。次いで、Ｂ剤をかきまぜながら、この約８０℃
に加温されたＢ剤に対して、６０〜７０℃に加温された
Ａ剤を徐々に加える。Ａ剤の添加終了後、さらにかきま
ぜを行って、Ａ剤とＢ剤を均一に混合した後、撹拌下で
徐々に常温まで水冷する。このようにして軟膏状の外用
治療薬を得る。

【００３５】実施例２ （Ａ剤） （１）シクロスポリン ３．０％ （２）炭酸プロピレン ４．０％ （３）ファルネソール ２．０％ （４）３−メチル−３−メトキシブタノール ２．０％ （５）２−オクチルドデカノール ２．０％ （Ｂ剤） （６）白色ワセリン １５．０％ （７）ステアリルアルコール ４．０％ （８）鯨ロウ ４．０％ （９）ステアリン酸 ２．０％ （１０）モノステアリン酸ポリオキシエチレン（４０） グリセル ２．０％ （１１）モノステアリン酸ソルビタン １．０％ （１２）モノステアリン酸ヘキサグリセリル １．２％ （１３）プロピルパラベン ０．１％ （Ｃ剤） （１４）シクロスポリン ２．０％ （１５）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２．５％ （１６）プロピレングリコール ４．０％ （１７）イソプレングリコール ２．０％ （Ｄ液） （１８）オキシベンゾン ２．０％ （１９）メチルパラベン ０．１％ （２０）リン酸緩衝液（ｐＨ５．０） ４２．６％ （Ｅ剤） （２１）カルボキシビニルポリマー ０．５％

【００３６】成分（１）のシクロスポリンを６０〜７０
℃で成分（２）〜（５）の混合有機液体中に溶解してＡ
剤を作る。また、成分（１４）のシクロスポリンを６０
〜７０℃で成分（１５）〜（１７）の混合有機液体中に
溶解してＣ剤を作る。成分（６）〜（１３）を約８０℃
に加温して溶融混合してＢ剤を作る。このＢ剤に対し
て、先ずＡ剤を撹拌下で添加混合した後、次いでＣ剤を
撹拌下で添加混合し、さらに、成分（１８）〜（２０）
の混合液（約７０℃）からなるＤ剤を撹拌下で徐々に添
加混合し、最後に成分（２１）からなるＥ剤を添加混合
する。次いで、全混合液を撹拌下で水冷し、混合液を約
４０℃程度まで冷却すると、混合液はクリーム状混合物
となる。このクリーム状混合物を１〜２日間静置し、ク
リーム状の外用治療薬を得る。

【００３７】実施例３ （Ａ剤） （１）シクロスポリン ３．０％ （２）炭酸プロピレン ５．７％ （３）ファルネソール ２．０％ （４）Ｎ−メチル−２−ピロリドン ０．３％ （５）２−オクチルドデカノール ４．０％ （Ｂ剤） （６）白色ワセリン １５．０％ （７）ステアリルアルコール ４．０％ （８）パルミチン酸セチル ４．０％ （９）ステアリン酸 ２．０％ （１０）モノステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）２．０％ （１１）モノステアリン酸ソルビタン １．０％ （１２）モノステアリン酸ヘキサグリセリル １．２％ （１３）プロピルパラベン ０．１％ （Ｃ剤） （１４）シクロスポリン ２．０％ （１５）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２．５％ （１６）プロピレングリコール ４．０％ （１７）イソプレングリコール ２．０％ （Ｄ液） （１８）オキシベンゾン ２．０％ （１９）メチルパラベン ０．１％ （２０）リン酸緩衝液（ｐＨ５．０） ３９．６％ （２１）尿素 ３．０％ （Ｅ剤） （２２）カルボキシビニルポリマー ０．５％

【００３８】成分（１）のシクロスポリンを６０〜７０
℃で成分（２）〜（５）の混合有機液体中に溶解してＡ
剤を作る。また、成分（１４）のシクロスポリンを６０
〜７０℃で成分（１５）〜（１７）の混合有機液体中に
溶解してＣ剤を作る成分（６）〜（１３）を約８０℃に
加温して溶融混合してＢ剤を作る。このＢ剤に対して、
先ずＡ剤を撹拌下で添加混合した後、次いでＣ剤を撹拌
下で添加混合し、さらに、成分（１８）〜（２１）の混
合液（７０℃）からなるＤ剤を撹拌下で徐々に添加混合
し、最後に成分（２２）からなるＥ剤を添加混合する次
いで、全混合液を撹拌下で水冷し、混合液を約４０℃程
度まで冷却すると、混合液はクリーム状混合物となる。
このクリーム状混合物を１〜２日間静置し、クリーム状
の外用治療薬を得る。

【００３９】実施例４ （Ａ剤） （１）シクロスポリン ５．０％ （２）炭酸プロピレン ６．０％ （３）イソプレングリコール ２．０％ （４）プロピレングリコール ５．０％ （５）Ｎ−メチル−２−ピロリドン ０．３％ （Ｂ剤） （６）白色ワセリン ７１．５％ （７）ステアリルアルコール ２．０％ （８）ファルネソール ２．０％ （９）ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエート １．５％ （１０）モノイソステアリン酸ソルビタン １．５％ （１１）セスキオレイン酸ソルビタン ３．０％ （１２）メチルパラベン ０．１％ （１３）プロピルパラベン ０．１％

【００４０】成分（１）のシクロスポリンを６０〜７０
℃の加温下において成分（２）〜（５）の混合有機液体
に溶解し、Ａ剤を作る。次に、成分（６）〜（１３）を
約８０℃の加温下で溶融混合し、混合溶融液からなるＢ
剤を作る。次いで、Ｂ剤をかきまぜまがら、この約８０
℃に加温されたＢ剤に対して、６０〜７０℃に加温され
たＡ剤の添加終了後、さらにかきまぜを行って、Ａ剤と
Ｂ剤を均一に混合した後、撹拌しながら徐々に常温にま
で冷却する。このようにして軟膏状の外用治療薬を得
る。

【００４１】実施例５ （Ａ剤） （１）シクロスポリン ２．０％ （２）Ｎ−オクチル−２−ピロリドン ４．０％ （３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン ０．３％ （４）ファルネソール １．０％ （５）２−オクチルドデカノール ２．０％ （Ｂ剤） （６）白色ワセリン ４．０％ （７）ステアリルアルコール １６．０％ （８）パルミチン酸セチル ４．０％ （９）ステアリン酸 ２．０％ （１０）モノステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）２．０％ （１１）モノステアリン酸ソルビタン １．０％ （１２）モノステアリン酸ヘキサグリセリル １．２％ （１３）プロピルパラベン ０．１％ （Ｃ剤） （１４）シクロスポリン ３．０％ （１５）炭酸プロピレン ５．０％ （１６）プロピレングリコール ６．０％ （１７）ブチレングリコール ２．０％ （Ｄ剤） （１８）オキシベンゾン ２．０％ （１９）メチルパラベン ０．１％ （２０）リン酸緩衝液（ｐＨ５．０） ４１．８％ （Ｅ剤） （２１）カルボキシビニルポリマー ０．５％

【００４２】成分（１）のシクロスポリンを６０〜７０
℃の加温下において成分（２）〜（５）の混合有機液体
中に溶解してＡ剤を作る。また、成分（１４）のシクロ
スポリンを６０〜７０℃で成分（１５）〜（１７）の混
合有機液体中に溶解させてＣ剤を作る。成分（６）〜
（１３）を約８０℃に加温して溶解混合してＢ剤を作
る。このＢ剤に対して、先ずＡ剤を撹拌下で添加混合し
た後、次いでＣ剤を撹拌下で添加混合し、さらに、成分
（１８）〜（２０）の混合液（約７０℃）からなるＤ剤
を撹拌下で徐々に添加混合し、最後に成分（２１）から
なるＥ剤を添加混合する。次いで、全混合液撹拌下で水
冷し、混合液を約４０℃まで冷却すると、混合液はクリ
ーム状混合物となる。このクリーム状混合物を１〜２日
間静置し、クリーム状の外用治療薬を得る。

【００４３】実施例６ 重症のアトピー性皮膚疾患を有する９才の男性に対し、
その紅斑部（体の前胸部から腹部）と苔癬化面（体の肘
関節屈曲部）に実施例２のクリーム状治療薬を１日２回
塗布し、この塗布を２週間継続した。その結果、紅斑は
改善され、苔癬化面は著しく改善された。この場合、２
週間後の患者のシクロスポリンの血中濃度は２０μｇ／
ｍｌ以下であり、副作用は何ら生じなかった。

【００４４】実施例７ 重症のアトピー性皮膚疾患を有する２２才の男性に対
し、その紅斑部（体の前腕部）と、苔癬化面（体の前腕
部屈側）に、実施例１の軟膏状クリームを１日２回塗布
し、この塗布を２週間継続した。その結果、紅斑部及び
苔癬化面はいずれも改善された。この場合、２週間後の
患者のシクロスポリンの血中濃度は２０μｇ／ｍｌ以下
であり、副作用は何ら生じなかった。

【００４５】実施例８ 全身に尋常性乾癬を有する患者（５６才の男性）に対
し、その全身に、実施例３のクリーム状治療薬を１日２
回塗布し、この塗布を４週間継続したところ、その乾癬
は著しく改善された。この場合、４週間後の患者のシク
ロスポリンの血中濃度は２３μｇ／ｍｌ以下であり、副
作用は何ら生じなかった。

【００４６】実施例９ 全身に尋常性乾癬を有する２４才の女性の患者に対し、
その全身に、実施例４のクリーム状治療薬を１日２回塗
布し、この塗布を４週間継続したところ、その乾癬は著
しく改善された。この場合、４週間後の患者のシクロス
ポリンの血中濃度は２１μｇ／ｍｌ以下であり、副作用
は何ら生じなかった。

【００４７】実施例１０ 顔面に尋常性乾癬を有する４６才の男性患者に対し、そ
の顔面に、実施例５のクリーム状治療薬を１日２回塗布
し、この塗布を４週間継続したところ、その乾癬は著し
く改善された。この場合、４週間後の患者のシクロスポ
リンの血中濃度は５１μｇ／ｍｌ以下であり、副作用は
何ら生じなかった。

【００４８】実施例１１ アトピー性皮膚炎の患者６人に対し、実施例３のクリー
ム状治療薬を１日２回塗布し、この塗布を２週間継続す
ると、各患者のアトピー性皮膚炎は著しく改善された。

【００４９】実施例１２ 尋常性乾癬の患者５人に対し、実施例３のクリーム状治
療薬を１日２回塗布し、この塗布を８週間継続すると、
各患者の乾癬は著しく改善された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/06 Ｈ Ｃ Ｄ 9/08 Ｍ Ｗ 47/08 Ｇ 47/10 Ｇ 47/14 Ｇ 47/16 Ｇ 47/20 Ｇ 47/22 Ｇ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＡ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シクロスポリンと有機液体と固体状油性
   物質と界面活性剤を含有し、該有機液体は、Ｎ−アルキ
   ルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、炭酸
   アルキレン、テルペンアルコール、多価アルコール、多
   価アルコールの部分エステル、多価アルコールの部分エ
   ステルのアルキレンオキシド付加物、一価又は多価アル
   コールのアルキレンオキシド付加物、アルキレングリコ
   ールモノアルキルエーテル、ジアルキルイミダゾリジン
   及びジアルキルスルホキシドの中から選ばれる少なくと
   も１種を必須成分として含み、該シクロスポリンは、該
   有機液体中に溶解状態で存在することを特徴とするシク
   ロスポリン含有外用治療薬。
2. 【請求項２】 有機液体が、炭酸アルキレン、Ｎ−アル
   キルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ア
   ルキレングリコールモノアルキルエーテル、テルペンア
   ルコール及びアルキレングリコールの中から選ばれる少
   なくとも２種以上の混合物からなる請求項１の外用治療
   薬。
3. 【請求項３】 固体状油性物質を２０〜８０ｗｔ％含有
   する軟膏状混合物からなる請求項１又は２の外用治療
   薬。
4. 【請求項４】 水及び増粘剤を含むクリーム状混合物か
   らなる請求項１又は２の外用治療薬。
5. 【請求項５】 シクロスポリンを、Ｎ−アルキルピロリ
   ドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、炭酸アルキレ
   ン、テルペンアルコール、多価アルコール、多価アルコ
   ールの部分エステル、多価アルコールの部分エステルの
   アルキレンオキシド付加物、一価又は多価アルコールの
   アルキレンオキシド添加物、アルキレングリコールモノ
   アルキルエーテル、ジアルキルイミダソリジン及びジア
   ルキルスルホキシドの中から選ばれる少なくとも１種を
   必須成分として含む有機液体中に溶解させた溶液からな
   るシクロスポリン含有外用治療薬。
6. 【請求項６】 シクロスポリンの油溶性有機液体溶液か
   らなるＡ剤を、固体状油性物質と固体状界面活性剤の熱
   溶融混合物からなるＢ剤に添加混合した後、シクロスポ
   リンの水溶性有機液体溶液からなるＣ剤を添加混合し、
   得られた混合液に水及び必要に応じて増粘剤を添加混合
   し、冷却することからなり、前記有機液体が、Ｎ−アル
   キルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、炭
   酸アルキレン、テルペンアルコール、多価アルコール、
   多価アルコールの部分エステル、多価アルコールの部分
   エステルのアルキレンオキシド付加物、一価又は多価ア
   ルコールのアルキレンオキシド付加物、アルキレングリ
   コールのモノアルキルエーテル、ジアルキルイミダゾリ
   ジン及びジアルキルスルホキシドの中から選ばれる少な
   くとも１種を必須成分として含むことを特徴とするクリ
   ーム状のシクロスポリン含有外用治療薬の製造方法。
7. 【請求項７】 シクロスポリンの油溶性有機液体溶液か
   らなるＡ剤が、テルペンアルコール及び高級脂肪族アル
   コールの中から選ばれる少なくとも１種の油溶性有機液
   体を含有し、シクロスポリンの水溶性有機液体溶液から
   なるＣ剤が、低級脂肪族アルコール及び多価アルコール
   の中から選ばれる少なくとも１種の水溶性有機液体を含
   有する請求項６の方法。
8. 【請求項８】 Ａ剤とＣ剤の合計量が、全外用治療薬
   中、２〜４０ｗｔ％である請求項６又は７の方法。
9. 【請求項９】 Ａ剤とＣ剤の合計量に対するＡ剤の割合
   が、２０〜８０ｗｔ％である請求項６〜８のいずれかの
   方法。