JPH07165556A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式化１で表されるトラネキサム酸誘
導体およびその塩を含有する皮膚外用剤。 【化１】 〔式中、Ｒは下記一般式２またはモルホリノ基を示
す。〕 【化２】 〔式中、ｎ＝２〜７である。〕 【効果】 優れた美白効果および肌荒れ防止、改善効果
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はトラネキサム酸誘導体お
よびその塩を有効成分として含有する皮膚美白効果およ
び肌荒れ防止、改善効果に優れた皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚のしみなどの発生機序については一
部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光
からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成
され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられてい
る。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を
抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方
法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、
システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態
にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。ま
た、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いら
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現が
きわめて緩慢であるため、美白効果が十分でなく、一方
ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感作性
があるため一般には使用が制限されている。

【０００４】このような事情に鑑み、本発明者らは鋭意
研究を重ねた結果、トラネキサム酸のアミド誘導体およ
びその塩がハイドロキノン以上に美白効果を発揮するこ
と、さらに、肌荒れ防止、改善効果を有することを認
め、本発明を完成するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は下記
一般式化３で表されるトラネキサム酸誘導体およびその
塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤である。

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｒは下記一般式化４またはモルホ
リノ基を示す。〕

【０００８】

【化４】

【０００９】〔式中、ｎ＝２〜７である。〕

【００１０】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に係るトラネキサム酸誘導体およびその塩は、例え
ば、次の方法等により容易に合成することができる。

【００１１】すなわちトラネキサム酸またはその反応性
誘導体に該アミンを反応させることによりトラネキサム
酸のアミド誘導体が製造される。トラネキサム酸の反応
性誘導体としては酸クロライド、酸ブロマイドのような
酸ハライド、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシスクシイミドエステルのような活性エステル、混合
酸無水物等が好ましい。反応は反応に関与しない溶媒、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒中で、１〜８時間、室温〜溶媒の沸点で反
応させるのが好ましい。トラネキサム酸をそのまま反応
させる場合にはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮
合剤を共存させるのが好ましい。また、トラネキサム酸
のアミノ基を適当な保護基、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基等によって保護しておき、アミド化後に該保
護基を接触還元等により脱離してもよい。

【００１２】上記の如くして製造された本発明化合物は
所望により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸塩とすることができる。

【００１３】具体的に物質名を例示すれば、トランス−
４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボニルアジ
リジンアミド、トランス−４−アミノメチル−１−シク
ロヘキサンカルボニルアジリジンアミド塩酸塩、トラン
ス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボニル
アゼチジンアミド、トランス−４−アミノメチル−１−
シクロヘキサンカルボニルアゼチジンアミド塩酸塩、ト
ランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボ
ニルピロリジンアミド、トランス−４−アミノメチル−
１−シクロヘキサンカルボニルピロリジンアミド塩酸
塩、トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサン
カルボニルピペリジンアミド、トランス−４−アミノメ
チル−１−シクロヘキサンカルボニルピペリジンアミド
塩酸塩、トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキ
サンカルボニルヘキサヒドロアゼピンアミド、トランス
−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボニルヘ
キサヒドロアゼピンアミド塩酸塩、トランス−４−アミ
ノメチル−１−シクロヘキサンカルボニルオクタヒドロ
アゾシンアミド、トランス−４−アミノメチル−１−シ
クロヘキサンカルボニルオクタヒドロアゾシンアミド塩
酸塩、トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサ
ンカルボニルモルホリンアミド、トランス−４−アミノ
メチル−１−シクロヘキサンカルボニルモルホリンアミ
ド塩酸塩等があげられる。

【００１４】本発明の皮膚外用剤は、このようにして得
られたトラネキサム酸誘導体およびその塩を少なくとも
１種以上含有し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.001
〜20重量％、好ましくは0.01〜７重量％である。0.001
重量％未満では皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効
果に乏しく、20重量％を越えて配合しても効果の増加は
望めない。

【００１５】本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成
成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いら
れる他の成分、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化防止
剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコ−ル、増粘
剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロ−ル、パントテ
ニ−ルエチルエ−テル、グリチルリチン酸塩）等を必要
に応じて適宜配合することができる。

【００１６】

【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。本発明はこれによって限定されるものではな
い。先ず、本発明に係るトラネキサム酸誘導体およびそ
の塩の合成例について詳述する。

【００１７】合成例１ トラネキサム酸のベンジルオキ
シカルボニル保護体 ［トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸］トラネキサム酸 (6.3g,4
0mmol)の10％水酸化ナトリウム水溶液（16ml) にベンジ
ルオキシカルボニルクロライド (8.2g,48mmol)、10％水
酸化ナトリウム水溶液(20ml) を氷冷攪拌下、順次滴下
した。氷冷下１時間攪拌後、塩酸を加え反応系内を酸性
にした後、結晶をろ取した。ベンゼン−石油エ−テルよ
り再結晶し、トラネキサム酸のベンジルオキシカルボニ
ル保護体 (10.7g,収率92％）を得た。 融点 114〜116 ℃

【００１８】合成例２ トラネキサム酸保護体のＮ−ヒ
ドロキシスクシイミドエステル ［トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシイミ
ドエステル］トランス−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（29.2g,100mmo
l)とＮ−ヒドロキシスクシイミド（11.8g,100mmol)をジ
メチルホルムアミド（50ml）に溶解し、氷冷攪拌下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（25.0g,115mmol ）を加
え、さらに５℃にて２時間攪拌した。不溶物をろ去、ろ
液を減圧濃縮し、残査をイソプロピルアルコ−ルより結
晶化し、トラネキサム酸保護体のＮ−ヒドロキシスクシ
イミドエステル（32.4g,収率83％）を得た。 融点 129〜132 ℃

【００１９】合成例３ トラネキサム酸とピペリジンの
アミド体の保護体 ［トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル−１−シクロヘキサンカルボニルピペリジンアミド］
トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシイミド
エステル（7.77g,20.0mmol) をピペリジン(100ml) に加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、残査
をクロロホルム−水にて分配した。クロロホルム層を再
び減圧濃縮し、残差をエタノ−ルより結晶化し、トラネ
キサム酸とピペリジンのアミド体の保護体（5.14g,収率
71％）を得た。 融点 195〜197 ℃

【００２０】合成例４ トラネキサム酸とピペリジンの
アミド体塩酸塩 ［トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカ
ルボニルピペリジンアミド塩酸塩］トランス−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル−１−シクロヘキサ
ンカルボニルピペリジンアミド（4.70g,13.1mmol) を酢
酸（100ml)に溶解し、10％パラジウム炭素（400mg)を加
え、室温、常圧にて接触還元を行った。理論量の水素が
吸収された後、触媒をろ去、反応液を減圧濃縮し、残査
をエーテルより結晶化し、トランス−４−アミノメチル
−１−シクロヘキサンカルボニルピペリジンアミドを白
色結晶として得た。この結晶を希塩酸にて処理し、トラ
ンス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボニ
ルピペリジンアミド塩酸塩を白色結晶（3.23g,収率94
％）として得た。 融点 249〜250 ℃

【００２１】次に、皮膚外用剤の実施例について詳述す
る。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発明の
効果試験方法および評価方法について説明する。

【００２２】（１）美白効果試験試験方法 夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された
被験者50名の上腕内側部皮膚を対象として太陽光に晒さ
れた日の５日後より各試料を朝夕１回ずつ８週間塗布し
た。パネルを１群10名に分けて、５群とし下記に示す処
方で試験を行った。

【００２３】実施例１〜３，比較例１，２の試料 （アルコール相） 重量％ ９５％エチルアルコール 25.0 ポリオキシエチレン（25モル）硬化ヒマシ油エーテル 2.0 酸化防止剤・防腐剤 適量 香料 適量 薬剤（表１記載） 1.0 （水相） グリセリン 5.0 ヘキサメタリン酸ナトリウム 適量 イオン交換水 残余 （製法）水相、アルコール相を調製後可溶化する。

【００２４】（評価方法）使用後の淡色化効果を下記の
判定基準に基づいて判定した。 （判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０％以
上８０％未満の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
上５０％未満の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％未
満の場合

【００２５】

【表１】

【００２６】表１より明らかな様に、太陽光に晒された
後の効果は比較例に比べて実施例の方が過剰のメラニン
色素の沈着を防ぎ、色黒になることを予防することが認
められた。

【００２７】（２）肌荒れ防止、改善効果試験試験方法 朝と夜の２回、洗顔後、実施例１〜３の化粧料を適量顔
面左側に、比較例１の化粧料を適量顔面右側に、２週間
にわたって塗布することにより行った。30名の女性パネ
ルを１群10名に分けて３群とし試験を行った。（評価方
法）３項目（肌のうるおい、肌のハリ、翌朝のうるお
い）の有効性について下記の判定基準に基づいて判定し
た。 （判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０％以
上８０％未満の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
上５０％未満の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％未
満の場合

【００２８】

【表２】

【００２９】表２より明らかな様に、肌のうるおい、肌
のハリ、翌朝のうるおいの効果は比較例に比べて実施例
の方が優れていることが認められた。

【００３０】 実施例４ クリーム 重量％ ステアリン酸 5.0 ステアリルアルコール 4.0 イソプロピルミリステート 18.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0 プロピレングリコール 10.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルピペリジンアミド塩酸塩 20.0 苛性カリ 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カ
リを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成
分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に
油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその
温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサーで均
一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００３１】 実施例５ クリーム 重量％ ステアリン酸 6.0 ソルビタンモノステアリン酸エステル 2.0 ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5 プロピレングリコール 10.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルアゼチジンアミド塩酸塩 7.0 グリセリントリオクタノエート 10.0 スクワレン 5.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００３２】 実施例６ クリーム 重量％ ステアリルアルコール 7.0 ステアリン酸 2.0 水添ラノリン 2.0 スクワラン 5.0 ２−オクチルドデシルアルコール 6.0 ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル 3.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 5.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルオクタヒドロアゾシンアミド 0.005 香料 適量 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 エチルパラベン 0.3 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００３３】 実施例７ 乳液 重量％ ステアリン酸 2.5 セチルアルコール 1.5 ワセリン 5.0 流動パラフィン 10.0 ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル 2.0 ポリエチレングリコ−ル１５００ 3.0 トリエタノールアミン 1.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルピロリジンアミド塩酸塩 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 カルボキシビニルポリマー 0.05 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え
加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化
し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００３４】 実施例８ 乳液 重量％ （油相部） ステアリルアルコール 1.5 スクワレン 2.0 ワセリン 2.5 脱臭液状ラノリン 1.5 月見草油 2.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 グリセリンモノオレート 2.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 2.0 酢酸トコフェロール 0.05 エチルパラベン 0.2 ブチルパラベン 0.1 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルピペリジンアミド塩酸塩 1.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルモルホリンアミド塩酸塩 1.0 香料 適量 （水相部） 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 グリセリン 5.0 ヒアルロン酸ナトリウム 0.01 カルボキシビニルポリマー 0.2 水酸化カリウム 0.2 精製水 残余 （製法）油相部を７０℃にて溶解する。水相部を７０℃
にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後
熱交換機で３０℃まで冷却する。

【００３５】 実施例９ ゼリー 重量％ ９５％エチルアルコール 10.0 ジプロピレングリコール 15.0 ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 苛性ソーダ 0.15 Ｌ−アルギニン 0.1 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルアジリジンアミド 1.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルアゼチジンアミド 1.0 メチルパラベン 0.2 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均
一に溶解し、一方９５％エタノールにトランス−４−ア
ミノメチル−１−シクロヘキサンカルボニルアジリジン
アミド、トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキ
サンカルボニルアゼチジンアミド、ポリオキシエチレン
（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水
相に添加する。ついで、その他の成分を加えた後、苛性
ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。

【００３６】 実施例10 美容液 重量％ （Ａ相） エタノール（９５％） 10.0 ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール 1.0 メチルパラベン 0.15 パントテニールエチルエーテル 0.1 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルピペリジンアミド 0.05 （Ｂ相） 水酸化カリウム 0.1 （Ｃ相） グリセリン 5.0 ジプロピレングリコール 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 カルボキシビニルポリマー 0.2 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を
行う。

【００３７】 実施例11 パック 重量％ （Ａ相） ジプロピレングリコール 5.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 5.0 （Ｂ相） トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルピロリジンアミド塩酸塩 1.0 トランス−４−アミノメチル−１−シクロヘキサンカル ボニルモルホリンアミド塩酸塩 1.0 オリーブ油 5.0 酢酸トコフェノール 0.2 エチルパラベン 0.2 香料 0.2 （Ｃ相） 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 ポリビニルアルコール （ケン化度９０、重合度２０００） 13.0 エタノール 7.0 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加
えた後充填を行う。

【００３８】本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも実
施例１〜３で行った美白効果テストおよび肌荒れ防止、
改善効果テストにおいて効果が認められた。

【００３９】

【発明の効果】本発明に係るトラネキサム酸誘導体およ
びその塩を含有した皮膚外用剤は皮膚美白効果と肌荒れ
防止、改善効果を併せ持った新規な皮膚外用剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 芝田 由記 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 加来 留美子 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 北村 謙始 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式化１で表されるトラネキサム酸
   誘導体およびその塩の少なくとも１種以上を含有するこ
   とを特徴とする皮膚外用剤。 【化１】 〔式中、Ｒは下記一般式化２またはモルホリノ基を示
   す。〕 【化２】 〔式中、ｎ＝２〜７である。〕