JPH07157468A - （チア）シクロアルキル［ｂ］インドール化合物 - Google Patents
（チア）シクロアルキル［ｂ］インドール化合物Info
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- JPH07157468A JPH07157468A JP6168031A JP16803194A JPH07157468A JP H07157468 A JPH07157468 A JP H07157468A JP 6168031 A JP6168031 A JP 6168031A JP 16803194 A JP16803194 A JP 16803194A JP H07157468 A JPH07157468 A JP H07157468A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
〔式中、Ａは、アルキレン鎖−（ＣＨ２）ｍ−（ここで
ｍは５または６を表す）等を表し：Ｒ１はヒドロキシ
ル、チオールなど、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキルな
ど、Ｒ３はアルキル、アシルなどを示す〕で表される化
合物、ならびにそれらの純粋な形態または混合形態の光
学異性体および塩基付加塩である新規（チア）シクロア
ルキル［ｂ］インドール化合物。 【効果】 上記化合物および医薬組成物は、細胞生存に
対して有害である脂質過酸化を防止する効果を有する。
ｍは５または６を表す）等を表し：Ｒ１はヒドロキシ
ル、チオールなど、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキルな
ど、Ｒ３はアルキル、アシルなどを示す〕で表される化
合物、ならびにそれらの純粋な形態または混合形態の光
学異性体および塩基付加塩である新規（チア）シクロア
ルキル［ｂ］インドール化合物。 【効果】 上記化合物および医薬組成物は、細胞生存に
対して有害である脂質過酸化を防止する効果を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（チア）シクロアルキ
ル［ｂ］インドール化合物、これらの化合物の製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するも
のである。
ル［ｂ］インドール化合物、これらの化合物の製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】米国特許３，８２４，２３４には、抗菌
剤および鎮痛剤として、ある種のシクロヘプト［ｂ］イ
ンドール- ６- オン化合物が開示されている。
剤および鎮痛剤として、ある種のシクロヘプト［ｂ］イ
ンドール- ６- オン化合物が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、脂質過酸化が主
要な病気の原因因子であることは十分に確立されてい
る。特に、脂質過酸化プロセスおよびそれにより生成さ
れる生成物が細胞の生存にとって有害であることは明ら
かにされている。脂質過酸化の影響は、かなり多くの病
的状態、例えばアテローム硬化症、溶血性貧血および虚
血ー再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）による障害に含
まれる（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ
Ｒｅｐａｉｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ ａｎｄ ＭｅｄｉｃａｌＡｓｐｅｃｔｓ，１９９
１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ｘｘｉ頁）。従っ
て、この脂質過酸化現象と戦うことができるようにする
分子を入手できることは、このような現象を含む病気の
予防および処置に臨床上で格別に有用であることが見出
だされている。
要な病気の原因因子であることは十分に確立されてい
る。特に、脂質過酸化プロセスおよびそれにより生成さ
れる生成物が細胞の生存にとって有害であることは明ら
かにされている。脂質過酸化の影響は、かなり多くの病
的状態、例えばアテローム硬化症、溶血性貧血および虚
血ー再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）による障害に含
まれる（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ
Ｒｅｐａｉｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ ａｎｄ ＭｅｄｉｃａｌＡｓｐｅｃｔｓ，１９９
１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ｘｘｉ頁）。従っ
て、この脂質過酸化現象と戦うことができるようにする
分子を入手できることは、このような現象を含む病気の
予防および処置に臨床上で格別に有用であることが見出
だされている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本出願人は、強力な酸化
防止効果を有し、脂質、特にヒトのＬＤＬ類（低密度リ
ポ蛋白質）を酸化に対して保護することができる、新規
な（チア）シクロアルキル［ｂ］インドール化合物を発
見した。
防止効果を有し、脂質、特にヒトのＬＤＬ類（低密度リ
ポ蛋白質）を酸化に対して保護することができる、新規
な（チア）シクロアルキル［ｂ］インドール化合物を発
見した。
【０００５】さらに特に、本発明は、下記式（Ｉ）で表
される化合物およびＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 がキラル中心
を有する場合に、純粋な形態または混合形態の、それら
の光学異性体、ならびにそれらの医薬として許容される
塩基付加塩に関するものである：
される化合物およびＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 がキラル中心
を有する場合に、純粋な形態または混合形態の、それら
の光学異性体、ならびにそれらの医薬として許容される
塩基付加塩に関するものである：
【化１０】
【０００６】式中、Ａは、アルキレン鎖 -（ＣＨ2 ）ｍ
- （ここでｍは５または６を表す）または下記式（ａ）
で表される基（式中、ｐは１−４である）を表し：
- （ここでｍは５または６を表す）または下記式（ａ）
で表される基（式中、ｐは１−４である）を表し：
【化１１】 Ｒ1 は、ヒドロキシル、チオール、 -０- Ｒ4 （ここで
Ｒ4 はアルキルおよびアシルから選ばれる）、および -
Ｓ- Ｒ5 （ここでＲ5 はアルキル、フェニルおよびベン
ジルから選ばれる）から選択される基を表し；Ｒ2 は、
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフル
オロメチルから選択される基を表し；Ｒ3 は、アルキ
ル、アシル、カルボキシアルキルおよびアルコキシカル
ボニルアルキルから選択される基を表し；そしてＡがペ
ンタメチレン以外である場合には、Ｒ3 はまた、水素を
表すことができ；ただし、ｍが１であり、Ｒ2 が水素で
あり、そしてＲ1 がメトキシである場合には、Ｒ3 はメ
チルを表すことはできないものとし、そして上記「アル
キル」、「アルコキシ」および「アシル」の用語は、炭
素原子１−６個を有する、直鎖状または分枝鎖状の基を
表すものとする。
Ｒ4 はアルキルおよびアシルから選ばれる）、および -
Ｓ- Ｒ5 （ここでＲ5 はアルキル、フェニルおよびベン
ジルから選ばれる）から選択される基を表し；Ｒ2 は、
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフル
オロメチルから選択される基を表し；Ｒ3 は、アルキ
ル、アシル、カルボキシアルキルおよびアルコキシカル
ボニルアルキルから選択される基を表し；そしてＡがペ
ンタメチレン以外である場合には、Ｒ3 はまた、水素を
表すことができ；ただし、ｍが１であり、Ｒ2 が水素で
あり、そしてＲ1 がメトキシである場合には、Ｒ3 はメ
チルを表すことはできないものとし、そして上記「アル
キル」、「アルコキシ」および「アシル」の用語は、炭
素原子１−６個を有する、直鎖状または分枝鎖状の基を
表すものとする。
【０００７】本発明に従い使用される化合物の塩の生成
に使用することができる医薬として許容される塩基の中
では、例示するものであって、制限するものではないも
のとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエ
チルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、アル
ギニン、リジンおよびジエタノールアミンを挙げること
ができる。
に使用することができる医薬として許容される塩基の中
では、例示するものであって、制限するものではないも
のとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエ
チルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、アル
ギニン、リジンおよびジエタノールアミンを挙げること
ができる。
【０００８】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法に関し、この方法は、式（ＩＩ）：
の製造方法に関し、この方法は、式（ＩＩ）：
【化１２】 式中、Ｒ2 およびＡは、式（Ｉ）に定義されているとお
りであり、Ｒ1 ´は、-０- Ｒ4 および -Ｓ- Ｒ5 から
選択され（ここでＲ4 およびＲ5 は式（Ｉ）に定義され
ているとおりである）そしてＸは、ハロゲン原子を表
す、で表される化合物を、アルカリ金属アミドなどの塩
基またはその組み合わせの存在の下に、アルカリ金属ア
ルコレート（複合塩基）、好ましくは ＮａＮＨ2 -ｔ-
ＢｕＯＮａ複合塩基と縮合させて、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物を生成させるか：
りであり、Ｒ1 ´は、-０- Ｒ4 および -Ｓ- Ｒ5 から
選択され（ここでＲ4 およびＲ5 は式（Ｉ）に定義され
ているとおりである）そしてＸは、ハロゲン原子を表
す、で表される化合物を、アルカリ金属アミドなどの塩
基またはその組み合わせの存在の下に、アルカリ金属ア
ルコレート（複合塩基）、好ましくは ＮａＮＨ2 -ｔ-
ＢｕＯＮａ複合塩基と縮合させて、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物を生成させるか：
【０００９】
【化１３】 式中、Ｒ2 、ＡおよびＲ1 ´は、上記定義のとおりであ
る、または加水分解の後に、下記式（Ｉａ）で表される
化合物を生成させ：
る、または加水分解の後に、下記式（Ｉａ）で表される
化合物を生成させ：
【化１４】 式中、Ｒ2 、ＡおよびＲ1 ´は、上記定義のとおりであ
る、
る、
【００１０】式（ＩＩＩ）で表される化合物または式
（Ｉａ）で表される化合物のアルカリ塩は、水素を排除
して、そのインドール窒素上で式Ｒ3 ´の基（ここでＲ
3 ´は式（Ｉ）に定義されているＲ3 と同一の意味を有
する）により置換して、下記式（Ｉａ´）で表される化
合物を生成させ：
（Ｉａ）で表される化合物のアルカリ塩は、水素を排除
して、そのインドール窒素上で式Ｒ3 ´の基（ここでＲ
3 ´は式（Ｉ）に定義されているＲ3 と同一の意味を有
する）により置換して、下記式（Ｉａ´）で表される化
合物を生成させ：
【化１５】 式中、Ｒ2 、Ａ、Ｒ1 ´およびＲ3 ´は、上記定義のと
おりである、
おりである、
【００１１】必要に応じて、式（Ｉａ）で表される化合
物または式（Ｉａ´）で表される化合物は、脱アルキル
化反応に付して、下記式（Ｉｂ）で表される化合物を生
成させ：
物または式（Ｉａ´）で表される化合物は、脱アルキル
化反応に付して、下記式（Ｉｂ）で表される化合物を生
成させ：
【化１６】 式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは、上記定義のとおりであ
り、そしてＲ1 ´´はヒドロキシルまたはチオール基を
表す、
り、そしてＲ1 ´´はヒドロキシルまたはチオール基を
表す、
【００１２】あるいは式（ＩＶ）： ＡｌＸ´3 ，Ｒ5 ´ＳＨ （ＩＶ） 式中、Ｘ´はハロゲンを表し、そしてＲ5 ´はアルキ
ル、フェニルまたはベンジルを表す、で表される混合物
の作用下に付し、この式（ＩＶ）で表される化合物の使
用条件に応じて、上記式（Ｉｂ）で表される化合物を生
成させるか、または下記式（Ｉｃ）で表される化合物を
生成させ：
ル、フェニルまたはベンジルを表す、で表される混合物
の作用下に付し、この式（ＩＶ）で表される化合物の使
用条件に応じて、上記式（Ｉｂ）で表される化合物を生
成させるか、または下記式（Ｉｃ）で表される化合物を
生成させ：
【化１７】 式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 ´およびＡは、上記定義のとお
りである、
りである、
【００１３】この式（Ｉｃ）で表される化合物は、水素
添加反応に付して、下記式（Ｉｄ）で表される化合物を
生成させることができ：
添加反応に付して、下記式（Ｉｄ）で表される化合物を
生成させることができ：
【化１８】 式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは、上記定義のとおりであ
る、
る、
【００１４】ただし、上記「アルキル」、「アルコキ
シ」および「アシル」の用語は、炭素原子１−６個を有
する、直鎖状または分枝鎖状の基を表すものとし、そし
て式（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および
（Ｉｄ）で表される化合物は、請求項１に記載の一群の
式（Ｉ）で表される化合物を構成しており、相当する場
合に、式（Ｉ）で表される化合物は、結晶化、シリカカ
ラムにおけるクロマトグラフィ、抽出、濾過および木炭
または樹脂上の通過から選ばれる１種または２種以上の
方法によって精製し、純粋な形態または混合形態で、そ
れらの可能な光学異性体に分離し、そして医薬として許
容される塩基により塩に変換する、ことからなる。
シ」および「アシル」の用語は、炭素原子１−６個を有
する、直鎖状または分枝鎖状の基を表すものとし、そし
て式（Ｉａ）、（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および
（Ｉｄ）で表される化合物は、請求項１に記載の一群の
式（Ｉ）で表される化合物を構成しており、相当する場
合に、式（Ｉ）で表される化合物は、結晶化、シリカカ
ラムにおけるクロマトグラフィ、抽出、濾過および木炭
または樹脂上の通過から選ばれる１種または２種以上の
方法によって精製し、純粋な形態または混合形態で、そ
れらの可能な光学異性体に分離し、そして医薬として許
容される塩基により塩に変換する、ことからなる。
【００１５】上記合成方法に包含される、上記定義のと
おりの式（Ｉａ）で表される化合物または式（Ｉａ´）
で表される化合物のアルカリ塩の式 -Ｒ3 ´の基による
置換は、式（Ｉａ）または式（Ｉａ´）で表される化合
物を、式Ｒ3 ´- Ｘ´´、Ｃｌ- ＣＯＯ- Ｒ3 ´´、
（Ｒ3 ´- Ｏ）2 ＳＯ2 、Ｘ´´- （ＣＨ2 ）ｎ- ＣＯ
ＯＲ3 、または（Ｒ3 ´´- Ｏ- ＣＯ）2 Ｏ（各式中、
Ｒ3 ´は上記定義のとおりであり、Ｒ3 ´´は（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキルであり、ｎは１−６であり、そしてＸ´
´はハロゲンを表す）で表される化合物と反応させるこ
とによって行うことができる。所望により、この反応に
引き続いて、加水分解工程を行うと、Ｒ3´がアルコキ
シカルボニルアルキルを表す場合に、このエステルから
酸官能性基が得られる。
おりの式（Ｉａ）で表される化合物または式（Ｉａ´）
で表される化合物のアルカリ塩の式 -Ｒ3 ´の基による
置換は、式（Ｉａ）または式（Ｉａ´）で表される化合
物を、式Ｒ3 ´- Ｘ´´、Ｃｌ- ＣＯＯ- Ｒ3 ´´、
（Ｒ3 ´- Ｏ）2 ＳＯ2 、Ｘ´´- （ＣＨ2 ）ｎ- ＣＯ
ＯＲ3 、または（Ｒ3 ´´- Ｏ- ＣＯ）2 Ｏ（各式中、
Ｒ3 ´は上記定義のとおりであり、Ｒ3 ´´は（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキルであり、ｎは１−６であり、そしてＸ´
´はハロゲンを表す）で表される化合物と反応させるこ
とによって行うことができる。所望により、この反応に
引き続いて、加水分解工程を行うと、Ｒ3´がアルコキ
シカルボニルアルキルを表す場合に、このエステルから
酸官能性基が得られる。
【００１６】例えば、本発明は、次の方法に関する： 複合塩基の製造：２当量（ｅｑ）の２- メチル- ２- プ
ロパノールを、室温において、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（ＮａＮＨ2 ７０ミリモルに対して７ ｃ
ｍ3 ）中の７当量のＮａＮＨ2 （これは、アルコレート
の製造に係わる２当量とイミンエノレートまたはエナミ
ンの製造に係わる１当量とを包含する）の懸濁液に滴下
して添加する。この添加の後に、この混合物を４５℃に
２時間加熱する（ＮａＮＨ2 ／ｔ- ＢｕＯＮａ比は、こ
の環化工程中、２／１である）。
ロパノールを、室温において、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（ＮａＮＨ2 ７０ミリモルに対して７ ｃ
ｍ3 ）中の７当量のＮａＮＨ2 （これは、アルコレート
の製造に係わる２当量とイミンエノレートまたはエナミ
ンの製造に係わる１当量とを包含する）の懸濁液に滴下
して添加する。この添加の後に、この混合物を４５℃に
２時間加熱する（ＮａＮＨ2 ／ｔ- ＢｕＯＮａ比は、こ
の環化工程中、２／１である）。
【００１７】イミン化合物の環化：ＴＨＦ（１ミリモル
に対して３ｃｍ3 ）中の縮合させるイミン化合物１当量
の溶液を、０℃で、上記で製造された塩基性媒質に添加
する。この混合物を室温または４０−４５℃で、磁気撹
拌する。この反応に引き続き、気相クロマトグラフィを
行う。
に対して３ｃｍ3 ）中の縮合させるイミン化合物１当量
の溶液を、０℃で、上記で製造された塩基性媒質に添加
する。この混合物を室温または４０−４５℃で、磁気撹
拌する。この反応に引き続き、気相クロマトグラフィを
行う。
【００１８】窒素- 非置換インドール化合物の製造（加
水分解）：出発物質がいづれも消失された時点で、加水
分解を、０℃で行う。エーテルにより抽出した後に、こ
の有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧
の下に、蒸発させる。次いで（チア）シクロアルキル
［ｂ］インドールを液相クロマトグラフィにより単離す
る。
水分解）：出発物質がいづれも消失された時点で、加水
分解を、０℃で行う。エーテルにより抽出した後に、こ
の有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧
の下に、蒸発させる。次いで（チア）シクロアルキル
［ｂ］インドールを液相クロマトグラフィにより単離す
る。
【００１９】その場でのＮ- メチル化：Ｎ- メチル化チ
アシクロアルキル［ｂ］インドール化合物の製造：出発
物質がいづれも消失された時点で、この反応混合物をデ
カンテーション処理し、その液体部分を次いで、マリオ
ット（Ｍａｒｉｏｔｔｅ）ロートに移し、次いで０℃
で、ＴＨＦ中のＭｅ2 ＳＯ4 ３ｅｑの溶液に滴下して
添加する。この添加が完了した時点で、この反応混合物
を室温に戻す。２時間後に、この混合物をＮＨ4 ＯＨの
３２％水溶液により加水分解し、次いで塩化メチレンに
より抽出する。この有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、
次いで溶媒を減圧の下に、蒸発させる。次いで、Ｎ- メ
チル化（チア）シクロアルキル［ｂ］インドールを液相
クロマトグラフィにより単離する。
アシクロアルキル［ｂ］インドール化合物の製造：出発
物質がいづれも消失された時点で、この反応混合物をデ
カンテーション処理し、その液体部分を次いで、マリオ
ット（Ｍａｒｉｏｔｔｅ）ロートに移し、次いで０℃
で、ＴＨＦ中のＭｅ2 ＳＯ4 ３ｅｑの溶液に滴下して
添加する。この添加が完了した時点で、この反応混合物
を室温に戻す。２時間後に、この混合物をＮＨ4 ＯＨの
３２％水溶液により加水分解し、次いで塩化メチレンに
より抽出する。この有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、
次いで溶媒を減圧の下に、蒸発させる。次いで、Ｎ- メ
チル化（チア）シクロアルキル［ｂ］インドールを液相
クロマトグラフィにより単離する。
【００２０】その場でのＮ- カルボエトキシメチル化：
Ｎ- カルボエトキシメチル化チアシクロアルキル［ｂ］
インドール化合物の製造：上記反応混合物の液体部分を
滴下ロートに移し、次いでジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（室温で１ミリモルに対して６ｃｍ3 ）中のＢｒＣ
Ｈ2 ＣＯＯＥｔ（３ｅｑ）の溶液に滴下して添加する。
２時間後に、エーテルによる抽出を行い、この有機相を
水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶
媒を減圧の下に、蒸発させる。次いで、このようにして
得られた、チアシクロアルキル［ｂ］インドールを液相
クロマトグラフィにより単離する。
Ｎ- カルボエトキシメチル化チアシクロアルキル［ｂ］
インドール化合物の製造：上記反応混合物の液体部分を
滴下ロートに移し、次いでジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（室温で１ミリモルに対して６ｃｍ3 ）中のＢｒＣ
Ｈ2 ＣＯＯＥｔ（３ｅｑ）の溶液に滴下して添加する。
２時間後に、エーテルによる抽出を行い、この有機相を
水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶
媒を減圧の下に、蒸発させる。次いで、このようにして
得られた、チアシクロアルキル［ｂ］インドールを液相
クロマトグラフィにより単離する。
【００２１】鹸化：Ｎ- （カルボキシメチル）チアシク
ロアルキル［ｂ］インドール化合物の生成：上記で製造
されたＮ- （カルボエトキシメチル）チアシクロアルキ
ル［ｂ］インドール化合物を、エタノール中のＫＯＨの
１０％溶液中で還流させる。この反応に引き続いて、薄
相クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行う。
ロアルキル［ｂ］インドール化合物の生成：上記で製造
されたＮ- （カルボエトキシメチル）チアシクロアルキ
ル［ｂ］インドール化合物を、エタノール中のＫＯＨの
１０％溶液中で還流させる。この反応に引き続いて、薄
相クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行う。
【００２２】出発物質がいづれも消失した時点で、この
反応混合物を氷上に注ぎ入れ、次いでエーテルにより抽
出する。この水性相を次いで、酸性にし、次いでエーテ
ルにより再度、抽出する。この有機相を、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥させ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発させる。こ
のＮ- （カルボキシメチル）チアシクロアルキル［ｂ］
インドール化合物は、液相クロマトグラフィにより精製
する。
反応混合物を氷上に注ぎ入れ、次いでエーテルにより抽
出する。この水性相を次いで、酸性にし、次いでエーテ
ルにより再度、抽出する。この有機相を、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥させ、次いで溶媒を減圧の下に、蒸発させる。こ
のＮ- （カルボキシメチル）チアシクロアルキル［ｂ］
インドール化合物は、液相クロマトグラフィにより精製
する。
【００２３】式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ
ａ）：
ａ）：
【化１９】 式中、Ｒ1 ´およびＲ2 は上記定義のとおりである、で
表されるアニリン化合物を、式（Ｖ）：
表されるアニリン化合物を、式（Ｖ）：
【化２０】 式中、Ａは式（Ｉ）に記載のとおりである、で表される
ケトン化合物と反応させることにより、当業者が容易に
入手することができる。
ケトン化合物と反応させることにより、当業者が容易に
入手することができる。
【００２４】イミン化合物およびエナミン化合物の合
成：さらに特に、イミン化合物は、ハロアミン １ｅｑ
とケトン １ｅｑとを、ベンゼン中で共沸蒸留に付する
ことによって、製造することができる（状況に応じて、
この反応は、酸（ＡＰＴＳ、ＺｎＣｌ2 、ＺｎＢｒ2 、
ＢＦ3 - Ｅｔ2 Ｏ）により触媒させることができる）。
成：さらに特に、イミン化合物は、ハロアミン １ｅｑ
とケトン １ｅｑとを、ベンゼン中で共沸蒸留に付する
ことによって、製造することができる（状況に応じて、
この反応は、酸（ＡＰＴＳ、ＺｎＣｌ2 、ＺｎＢｒ2 、
ＢＦ3 - Ｅｔ2 Ｏ）により触媒させることができる）。
【００２５】上記製造方法に使用される原料物質は、市
販されているか、または刊行物に従い当業者が容易に入
手できる。本発明の化合物は、非常に顕著な酸化防止性
を有する。薬理試験によって、これらの化合物には、脂
質過酸化に対して、特に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）に
対して、格別で、特異的な防護活性が授けられているこ
とが特に証明された。
販されているか、または刊行物に従い当業者が容易に入
手できる。本発明の化合物は、非常に顕著な酸化防止性
を有する。薬理試験によって、これらの化合物には、脂
質過酸化に対して、特に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）に
対して、格別で、特異的な防護活性が授けられているこ
とが特に証明された。
【００２６】従って、本発明の化合物は、過酸化現象、
特に脂質過酸化を含む疾患に対して、特別に新規で、有
用な効果を示す。これらの新規化合物は、このような過
酸化現象によるか、またはこのような過酸化現象に関連
する疾患の処置または予防に、特に脳、腎臓または心臓
の虚血性障害、アテローム硬化症、溶血性貧血、再灌流
処置による損傷および炎症症候群の処置または予防に使
用することができる。
特に脂質過酸化を含む疾患に対して、特別に新規で、有
用な効果を示す。これらの新規化合物は、このような過
酸化現象によるか、またはこのような過酸化現象に関連
する疾患の処置または予防に、特に脳、腎臓または心臓
の虚血性障害、アテローム硬化症、溶血性貧血、再灌流
処置による損傷および炎症症候群の処置または予防に使
用することができる。
【００２７】それらの効果の結果として、本発明の化合
物はまた、炎症性疾患および病的炎症症状の処置および
予防のための新規な臨床上の候補者であることができ
る。実際に、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼの強
力な阻害剤であり（薬理試験：例Ａ）、そしてまた強力
な抗炎症活性を示す（薬理試験：例Ｂ）。これによっ
て、本発明の化合物は、慢性または急性の関節、肺、皮
膚または腎臓の炎症の処置および予防、特に関節炎、リ
ウマチ性多発性関節炎、変形性関節炎、乾せん、アレル
ギー性疾患、喘息、腸の炎症性疾患、胃腸潰瘍、虚血
症、アテローム硬化症、呼吸困難および敗血症性発作の
処置および予防に有用である。
物はまた、炎症性疾患および病的炎症症状の処置および
予防のための新規な臨床上の候補者であることができ
る。実際に、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼの強
力な阻害剤であり（薬理試験：例Ａ）、そしてまた強力
な抗炎症活性を示す（薬理試験：例Ｂ）。これによっ
て、本発明の化合物は、慢性または急性の関節、肺、皮
膚または腎臓の炎症の処置および予防、特に関節炎、リ
ウマチ性多発性関節炎、変形性関節炎、乾せん、アレル
ギー性疾患、喘息、腸の炎症性疾患、胃腸潰瘍、虚血
症、アテローム硬化症、呼吸困難および敗血症性発作の
処置および予防に有用である。
【００２８】従って、本発明の化合物は、非常に強力な
酸化防止剤であり、かつまた強力な抗炎症活性を有す
る。本発明の化合物はまた、抗凝血活性（アラキドン酸
により誘発された凝血の抑制試験：Ｂｅｒｔｅｌｅ等に
よる、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２００：５１７−５
１９頁）、血中脂肪低下活性（血中コレステロール低下
の測定：Ｄａｙ等によるＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｅ．Ｄａｙ編集、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｒｐ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６、２３１−２
４９頁；Ｈｏｌｕｂ等によるＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１
９７２，１８，２３９−２４３頁；Ａｌｌａｉｎ等によ
る Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，２０（４），４
７０−４７５頁）および気管支弛緩活性（インビトロで
の気管弛緩に係わる試験：Ｌｕｄｖｅｎａ等によるＡｒ
ｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１９５７，
１１１，３９２−４００頁）を示す。
酸化防止剤であり、かつまた強力な抗炎症活性を有す
る。本発明の化合物はまた、抗凝血活性（アラキドン酸
により誘発された凝血の抑制試験：Ｂｅｒｔｅｌｅ等に
よる、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２００：５１７−５
１９頁）、血中脂肪低下活性（血中コレステロール低下
の測定：Ｄａｙ等によるＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｅ．Ｄａｙ編集、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｒｐ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６、２３１−２
４９頁；Ｈｏｌｕｂ等によるＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１
９７２，１８，２３９−２４３頁；Ａｌｌａｉｎ等によ
る Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，２０（４），４
７０−４７５頁）および気管支弛緩活性（インビトロで
の気管弛緩に係わる試験：Ｌｕｄｖｅｎａ等によるＡｒ
ｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１９５７，
１１１，３９２−４００頁）を示す。
【００２９】本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）で表
される化合物またはその医薬として許容される塩基付加
塩の１種を、医薬上で許容される賦形剤と組み合わせて
含有する医薬組成物にある。本発明に係わる医薬組成物
の中では、特に経口投与、経皮投与、皮下投与、非経口
投与、鼻投与、直腸投与、舌下投与、眼投与または肺投
与に適したもの、特に注射用または飲用の製剤、エアゾ
ル、点眼または点鼻剤、単純、フィルム被覆または糖衣
錠剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、丸
剤、包装剤、サシェ剤、顆粒あるいは座薬を挙げること
ができる。
される化合物またはその医薬として許容される塩基付加
塩の１種を、医薬上で許容される賦形剤と組み合わせて
含有する医薬組成物にある。本発明に係わる医薬組成物
の中では、特に経口投与、経皮投与、皮下投与、非経口
投与、鼻投与、直腸投与、舌下投与、眼投与または肺投
与に適したもの、特に注射用または飲用の製剤、エアゾ
ル、点眼または点鼻剤、単純、フィルム被覆または糖衣
錠剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、丸
剤、包装剤、サシェ剤、顆粒あるいは座薬を挙げること
ができる。
【００３０】投与計画は、患者の年令、体重および性
別、投与経路、病気の種類および重篤度に依存して、お
よびまた組み合わせることができるいづれかの処置に応
じて、変えられる。投与量は、０．５ｍｇ−２ｇ／日、
特に０．５ｍｇ−１００ｍｇ／日、例えば１０ｍｇ−１
００ｍｇ／日の範囲である。
別、投与経路、病気の種類および重篤度に依存して、お
よびまた組み合わせることができるいづれかの処置に応
じて、変えられる。投与量は、０．５ｍｇ−２ｇ／日、
特に０．５ｍｇ−１００ｍｇ／日、例えば１０ｍｇ−１
００ｍｇ／日の範囲である。
【００３１】
【実施例】以下の例は本発明を説明するものであり、い
かなる点でも、本発明を制限するものではない。 製造例１：Ｎ- シクロヘプチリデニル- ３- クロロ- ４
- メトキシアニリン ３- クロロ- ４- メトキシアニリンおよびシクロヘプタ
ノンから、触媒としてパラトルエンスルホン酸を、そし
て溶媒としてベンゼンを使用して、共沸蒸留により、標
題の化合物を得る。この反応に引き続いて、気相クロマ
トグラフィを行う。この反応が完了した後に、この混合
物を室温に戻し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液により処理し、
エーテルにより抽出し、次いで硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶剤を減圧の下に除去する。このイミン化合
物は、蒸留により精製するか、またはそのまま使用す
る。
かなる点でも、本発明を制限するものではない。 製造例１：Ｎ- シクロヘプチリデニル- ３- クロロ- ４
- メトキシアニリン ３- クロロ- ４- メトキシアニリンおよびシクロヘプタ
ノンから、触媒としてパラトルエンスルホン酸を、そし
て溶媒としてベンゼンを使用して、共沸蒸留により、標
題の化合物を得る。この反応に引き続いて、気相クロマ
トグラフィを行う。この反応が完了した後に、この混合
物を室温に戻し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液により処理し、
エーテルにより抽出し、次いで硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶剤を減圧の下に除去する。このイミン化合
物は、蒸留により精製するか、またはそのまま使用す
る。
【００３２】製造例２：Ｎ- シクロオクチリデニル- ３
- クロロ- ４- メトキシアニリン 製造例１に記載の方法によるが、シクロヘプタノンの代
わりにシクロオクタノンを使用して、標題の化合物を得
る。
- クロロ- ４- メトキシアニリン 製造例１に記載の方法によるが、シクロヘプタノンの代
わりにシクロオクタノンを使用して、標題の化合物を得
る。
【００３３】製造例３：Ｎ- （チオピラニリデン- ３-
イル）- ３- クロロ- ４- メトキシアニリン ３- クロロ- パラ- アニシジン １ｅｑおよびチオピラ
ン- ３- オン１ｅｑをベンゼン（５０ミリモルに対して
１００ｃｍ3 ）中で共沸蒸留に付する。この反応に引き
続いて、気体クロマトグラフィを行い、５時間後に停止
する。このイミン化合物を蒸留により精製し、４０％の
収率で標題のイミン化合物を得る。1 H NMR:6.3-7.0(3H,m,芳香族 H);3.7(3H,s,OMe);3.3(1
H,s,C-H);3.1(1H,s,C-H);2.0-3.0(m,6H,3 x CH2) 質量：２５５
イル）- ３- クロロ- ４- メトキシアニリン ３- クロロ- パラ- アニシジン １ｅｑおよびチオピラ
ン- ３- オン１ｅｑをベンゼン（５０ミリモルに対して
１００ｃｍ3 ）中で共沸蒸留に付する。この反応に引き
続いて、気体クロマトグラフィを行い、５時間後に停止
する。このイミン化合物を蒸留により精製し、４０％の
収率で標題のイミン化合物を得る。1 H NMR:6.3-7.0(3H,m,芳香族 H);3.7(3H,s,OMe);3.3(1
H,s,C-H);3.1(1H,s,C-H);2.0-3.0(m,6H,3 x CH2) 質量：２５５
【００３４】例１：３- ヒドロキシ- １０- メチル-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール
【化２１】 工程Ａ：３- メトキシ- ５，６，７，８，９，１０- ヘ
キサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール 複合塩基の製造：２- メチル- ２- プロパノール２当量
（以下の記載において、当量はｅｑの記号で表す）を、
室温において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ＮａＮ
Ｈ2 ７０ミリモルに対して７ｃｍ3 ）中のＮａＮＨ2 ７
当量の懸濁液に滴下して添加する。この添加の後に、こ
の混合物を４５℃で２時間加熱する。
キサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール 複合塩基の製造：２- メチル- ２- プロパノール２当量
（以下の記載において、当量はｅｑの記号で表す）を、
室温において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ＮａＮ
Ｈ2 ７０ミリモルに対して７ｃｍ3 ）中のＮａＮＨ2 ７
当量の懸濁液に滴下して添加する。この添加の後に、こ
の混合物を４５℃で２時間加熱する。
【００３５】縮合：上記で製造された複合塩基に、０℃
で、Ｎ- シクロヘプチリデニル- ３- クロロ- ４- メト
キシアニリン １ｅｑを添加する。この混合物を室温
で、反応が完了するまで、撹拌する。この反応に引き続
いて、気体クロマトグラフィを行う。３- メトキシ-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドールが、液相クロマトグラフィにより単離
される。
で、Ｎ- シクロヘプチリデニル- ３- クロロ- ４- メト
キシアニリン １ｅｑを添加する。この混合物を室温
で、反応が完了するまで、撹拌する。この反応に引き続
いて、気体クロマトグラフィを行う。３- メトキシ-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドールが、液相クロマトグラフィにより単離
される。
【００３６】工程Ｂ：３- メトキシ- １０- メチル-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 上記で得られた液体をデカンテーションの後に、０℃で
撹拌しながら、ジメチル硫酸 ３ｅｑの溶液中に移す。
この反応混合物を次いで、室温で１時間撹拌する。この
混合物を氷上に注ぎ入れ、エーテルにより抽出し、次い
で水酸化アンモニウムの３２％溶液により洗浄する。所
望の化合物を、液相クロマトグラフィにより精製する。 収率：５３％
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 上記で得られた液体をデカンテーションの後に、０℃で
撹拌しながら、ジメチル硫酸 ３ｅｑの溶液中に移す。
この反応混合物を次いで、室温で１時間撹拌する。この
混合物を氷上に注ぎ入れ、エーテルにより抽出し、次い
で水酸化アンモニウムの３２％溶液により洗浄する。所
望の化合物を、液相クロマトグラフィにより精製する。 収率：５３％
【００３７】第二の方法：前記工程で得られるインドー
ル誘導体をジメチルホルムアミド（ＤＦＭ）中の溶液と
して、ＤＭＦ（インドール原料１ミリモルに対して、Ｄ
ＭＦ １０ｃｍ3）中の水素化ナトリウム ２ｅｑの懸
濁液に滴下して添加する。この反応混合物を、室温に戻
し、次いでジメチル硫酸 ３ｅｑを添加する。この混合
物を次いで、上記第一の方法と同様の方法で処理する。
ル誘導体をジメチルホルムアミド（ＤＦＭ）中の溶液と
して、ＤＭＦ（インドール原料１ミリモルに対して、Ｄ
ＭＦ １０ｃｍ3）中の水素化ナトリウム ２ｅｑの懸
濁液に滴下して添加する。この反応混合物を、室温に戻
し、次いでジメチル硫酸 ３ｅｑを添加する。この混合
物を次いで、上記第一の方法と同様の方法で処理する。
【００３８】工程Ｃ：３- ヒドロキシ- １０- メチル-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 前記工程で得られる化合物 １ｅｑを塩化メチレン（３
ミリモルに対して５ｃｍ3 ）中に稀釈し、次いで０℃
で、ＡｌＣｌ3 １．５ｅｑおよびＣＨ3 ＣＨ2- ＳＨ
２０ｅｑからなる混合物に滴下して添加する。 収率：６０−９１％ 融点：１０２℃
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 前記工程で得られる化合物 １ｅｑを塩化メチレン（３
ミリモルに対して５ｃｍ3 ）中に稀釈し、次いで０℃
で、ＡｌＣｌ3 １．５ｅｑおよびＣＨ3 ＣＨ2- ＳＨ
２０ｅｑからなる混合物に滴下して添加する。 収率：６０−９１％ 融点：１０２℃
【００３９】微量分析：
【表１】 スペクトル特性 IR(cm-1):3349(OH);2920-2845 （脂肪族） 1H NMR(CDCl3) δ ppm:6.5-7.3(m,3H,芳香族 H);5.2
(s,1H, OH D2O と変換可能）;3.6(s,3H,NCH3);2.5-3.0
(m,4H,2xCH2);1.5-2.0(m,6H,3xCH2).
(s,1H, OH D2O と変換可能）;3.6(s,3H,NCH3);2.5-3.0
(m,4H,2xCH2);1.5-2.0(m,6H,3xCH2).
【００４０】例２：３- メトキシ- １０- メチル- ５，
６，７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオク
ト［ｂ］インドール
６，７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオク
ト［ｂ］インドール
【化２２】
【００４１】例１の工程ＡおよびＢと同様の方法による
が、工程Ａにおいて、Ｎ- シクロヘプチリデニル- ３-
クロロ- ４- メトキシアニリンの代わりに、Ｎ- シクロ
オクチリデニル- ３- クロロ- ４- メトキシアニリンを
使用して、標題の化合物を得る。 収率：６０％ 融点（石油エーテル＋エタノール）：５４℃
が、工程Ａにおいて、Ｎ- シクロヘプチリデニル- ３-
クロロ- ４- メトキシアニリンの代わりに、Ｎ- シクロ
オクチリデニル- ３- クロロ- ４- メトキシアニリンを
使用して、標題の化合物を得る。 収率：６０％ 融点（石油エーテル＋エタノール）：５４℃
【００４２】微量分析：
【表２】 スペクトル特性： IR(cm-1):2921-2848（脂肪族） 1H NMR(CDCl3) δ ppm:7.10-6.50(m,3H,芳香族 H);3.7
8(s,3H, OCH3);3.68(s,3H,NCH3);3.00-2.60(m,4H,2xC
H2);1.90-1.20(m,8H,4xCH2).
8(s,3H, OCH3);3.68(s,3H,NCH3);3.00-2.60(m,4H,2xC
H2);1.90-1.20(m,8H,4xCH2).
【００４３】例３：３- エチルチオ- １０- メチル-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 例１の工程Ｂで得られる化合物５００ｍｇ（１．９ミリ
モル）を五酸化リン上で蒸留した塩化メチレン５ｃｍ3
中に予め溶解し、この溶液を、塩化アルミニウム３８０
ｍｇ（２．８４ミリモル）とエタンチオール２．３ｇ
（３７．９ミリモル）との、０℃に冷却した混合物に滴
下して添加する。０℃で１時間撹拌した後に、塩化アル
ミニウム １．５ｅｑおよびエタンチオール ２０ｅｑ
を再度添加する。この混合物を０℃で１時間再度撹拌
し、次いで氷上に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸により処理し、次
いでジクロロメタンにより抽出する。この有機相を処理
し、粗生成物をシリカカラムにおけるクロマトグラフィ
により精製し、所望の化合物を得る。 収率：５５％ 融点：４４℃
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 例１の工程Ｂで得られる化合物５００ｍｇ（１．９ミリ
モル）を五酸化リン上で蒸留した塩化メチレン５ｃｍ3
中に予め溶解し、この溶液を、塩化アルミニウム３８０
ｍｇ（２．８４ミリモル）とエタンチオール２．３ｇ
（３７．９ミリモル）との、０℃に冷却した混合物に滴
下して添加する。０℃で１時間撹拌した後に、塩化アル
ミニウム １．５ｅｑおよびエタンチオール ２０ｅｑ
を再度添加する。この混合物を０℃で１時間再度撹拌
し、次いで氷上に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸により処理し、次
いでジクロロメタンにより抽出する。この有機相を処理
し、粗生成物をシリカカラムにおけるクロマトグラフィ
により精製し、所望の化合物を得る。 収率：５５％ 融点：４４℃
【００４４】
【表３】 IR(cm-1:2921-2846 （脂肪族） 1H NMR(CDCl3) δ ppm:7.60(s,1H, 芳香族 H);7.25-7.
10(m,2H,芳香族 H);3.60(s,3H, NCH3);2.90-2.70(q+m,
6H,SCH2 + 2xCH2);1.95-1.70(m,6H,3xCH2);1.30-1.15
(t,3H,CH3).13 C NMR(CDCl3)δ ppm:139.86(C5);135.17(C1);128.25
(C3);125.16(C4);123.77(C8);122.37(C6);111.32(C2);1
09.10(C7);31.46-30.81(C9);29.55(C16)-28.31-26.93-2
6.25-24.22(C11,12,13,14,15);14.80(C10).
10(m,2H,芳香族 H);3.60(s,3H, NCH3);2.90-2.70(q+m,
6H,SCH2 + 2xCH2);1.95-1.70(m,6H,3xCH2);1.30-1.15
(t,3H,CH3).13 C NMR(CDCl3)δ ppm:139.86(C5);135.17(C1);128.25
(C3);125.16(C4);123.77(C8);122.37(C6);111.32(C2);1
09.10(C7);31.46-30.81(C9);29.55(C16)-28.31-26.93-2
6.25-24.22(C11,12,13,14,15);14.80(C10).
【００４５】例４：エチル ２- ［３- メトキシ- ５，
６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール- １０- イル］アセテート 例１の工程ＡおよびＢと同様の方法によるが、工程Ｂに
おいて、ジメチル硫酸の代わりに、エチルブロモアセテ
ートを使用して、標題の化合物を得る。 例５：２- ［３- メトキシ- ５，６，７，８，９，１０
- ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール- １０-
イル］酢酸 例４で得られる化合物のエステル官能性基の加水分解を
行い、標題の化合物を得る。
６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール- １０- イル］アセテート 例１の工程ＡおよびＢと同様の方法によるが、工程Ｂに
おいて、ジメチル硫酸の代わりに、エチルブロモアセテ
ートを使用して、標題の化合物を得る。 例５：２- ［３- メトキシ- ５，６，７，８，９，１０
- ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール- １０-
イル］酢酸 例４で得られる化合物のエステル官能性基の加水分解を
行い、標題の化合物を得る。
【００４６】例６：１０- メチル- ３- フェニルチオ-
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 例３と同様の方法によるが、工程Ｃにおいて、エタンチ
オール（ＣＨ3 ＣＨ2- ＳＨ）の代わりに、チオフェノ
ール（Ｃ6 Ｈ5 - ＳＨ）を使用して、標題の化合物を得
る。 例７−２１：前記例に記載の方法に従い、相当する反応
剤を使用して、下記表（Ｉ）に記載の各例の化合物を得
ることができる：
５，６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール 例３と同様の方法によるが、工程Ｃにおいて、エタンチ
オール（ＣＨ3 ＣＨ2- ＳＨ）の代わりに、チオフェノ
ール（Ｃ6 Ｈ5 - ＳＨ）を使用して、標題の化合物を得
る。 例７−２１：前記例に記載の方法に従い、相当する反応
剤を使用して、下記表（Ｉ）に記載の各例の化合物を得
ることができる：
【００４７】表（Ｉ）
【化２３】
【表４】 物理化学データ： 例１６の融点：９８℃
【００４８】イミン化合物の環化、引き続く加水分解に
よるチオピラノ［３，２- ｂ］インドール化合物の合成 このインドール化合物の合成を、例２２の化合物の場合
について説明する：例２２：８- メトキシチオピラノ
［３，２- ｂ］インドール
よるチオピラノ［３，２- ｂ］インドール化合物の合成 このインドール化合物の合成を、例２２の化合物の場合
について説明する：例２２：８- メトキシチオピラノ
［３，２- ｂ］インドール
【化２４】
【００４９】工程Ａ：複合塩基の製造：２- メチル- ２
- プロパノール ２ｅｑを、室温で、テトラヒドロフラ
ン（ＮａＮＨ2 ７０ミリモルに対して７ｃｍ3 ）中の
ＮａＮＨ2 ７ｅｑの懸濁液に滴下して添加する。この
添加の後に、この混合物を４５℃で２時間加熱する。 工程Ｂ：縮合： 方法１：ＴＨＦ（１０ミリモルに対して３０ｃｍ3 ）中
の、Ｎ- （チオピラニリデン-３- イル）- ３- クロロ-
４- メトキシアニリン（製造例３） １ｅｑの溶液
を、０℃で、上記で製造された複合塩基に添加する。こ
の混合物を、室温で１２時間撹拌する。この反応に引き
続いて、気体クロマトグラフィを行う。反応の終了時点
で、この反応混合物を氷上に注ぎ、次いでエーテルによ
り抽出する。
- プロパノール ２ｅｑを、室温で、テトラヒドロフラ
ン（ＮａＮＨ2 ７０ミリモルに対して７ｃｍ3 ）中の
ＮａＮＨ2 ７ｅｑの懸濁液に滴下して添加する。この
添加の後に、この混合物を４５℃で２時間加熱する。 工程Ｂ：縮合： 方法１：ＴＨＦ（１０ミリモルに対して３０ｃｍ3 ）中
の、Ｎ- （チオピラニリデン-３- イル）- ３- クロロ-
４- メトキシアニリン（製造例３） １ｅｑの溶液
を、０℃で、上記で製造された複合塩基に添加する。こ
の混合物を、室温で１２時間撹拌する。この反応に引き
続いて、気体クロマトグラフィを行う。反応の終了時点
で、この反応混合物を氷上に注ぎ、次いでエーテルによ
り抽出する。
【００５０】ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶媒を減
圧の下に、蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフ
ィを行い（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ４０−６３μ）、５％
酢酸エチル／石油エーテル溶出剤により単離する。 収率：イミン化合物に基づき、５３％ 融点（Ｔｏｔｏｌｉ）：１２３℃ IR:3390(NH),2999,2938,2922,2834(C-H) 分析値（Ｃ12Ｈ13ＯＮＳ） 計算値：C65.72 H5.97 N6.38 S14.62 実測値： 65.95 6.03 6.53 14.93
圧の下に、蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフ
ィを行い（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ４０−６３μ）、５％
酢酸エチル／石油エーテル溶出剤により単離する。 収率：イミン化合物に基づき、５３％ 融点（Ｔｏｔｏｌｉ）：１２３℃ IR:3390(NH),2999,2938,2922,2834(C-H) 分析値（Ｃ12Ｈ13ＯＮＳ） 計算値：C65.72 H5.97 N6.38 S14.62 実測値： 65.95 6.03 6.53 14.93
【００５１】方法２：製造例３中に、ケトン １ｅｑ＋
アミン １ｅｑから製造される粗製イミン化合物を、精
製することなく、０℃で、上記で製造された複合塩基に
添加する。反応は、方法１と同様に行う。 収率：ケトン化合物に基づき、３６．５％
アミン １ｅｑから製造される粗製イミン化合物を、精
製することなく、０℃で、上記で製造された複合塩基に
添加する。反応は、方法１と同様に行う。 収率：ケトン化合物に基づき、３６．５％
【００５２】Ｎ- カルボエトキシメチル化インドール化
合物の合成：この合成は、例２３の化合物の場合につい
て説明する： 例２３：エチル２- （８- メトキシチオピラノ［３，２
- ｂ］インドール- ５-イル）アセテート
合物の合成：この合成は、例２３の化合物の場合につい
て説明する： 例２３：エチル２- （８- メトキシチオピラノ［３，２
- ｂ］インドール- ５-イル）アセテート
【化２５】
【００５３】例２２で行われる反応（方法１または方法
２）の終了時点で、この反応混合物を窒素流の下に、放
置する。その上澄液を室温で、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中のＢｒＣＨ2 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ４ｅｑ
の溶液に移す（添加の終了時点で、ＴＨＦ／ＤＭＦ＝１
／２混合物が得られるようにする）。この反応が終了し
た時点で（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）の後）、こ
の反応混合物を氷上に注ぎ入れ、次いでエーテルにより
抽出する。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶剤を蒸発
させた後に、フラッシュクロマトグラフィを行い、１５
％アセトン／ヘキサン溶出剤を用いて、標題の化合物を
単離する。 収率：イミン化合物に基づき、４６％ 融点（Ｔｏｔｏｌｉ）：９８℃ IR:2923(C-H);1750(C=O) 分析値（Ｃ16Ｈ19Ｏ3 ＮＳ）： 計算値：C62.92 H6.27 N4.58 S10.49 実測値： 62.58 6.32 4.69 10.36
２）の終了時点で、この反応混合物を窒素流の下に、放
置する。その上澄液を室温で、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中のＢｒＣＨ2 ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ４ｅｑ
の溶液に移す（添加の終了時点で、ＴＨＦ／ＤＭＦ＝１
／２混合物が得られるようにする）。この反応が終了し
た時点で（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）の後）、こ
の反応混合物を氷上に注ぎ入れ、次いでエーテルにより
抽出する。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで溶剤を蒸発
させた後に、フラッシュクロマトグラフィを行い、１５
％アセトン／ヘキサン溶出剤を用いて、標題の化合物を
単離する。 収率：イミン化合物に基づき、４６％ 融点（Ｔｏｔｏｌｉ）：９８℃ IR:2923(C-H);1750(C=O) 分析値（Ｃ16Ｈ19Ｏ3 ＮＳ）： 計算値：C62.92 H6.27 N4.58 S10.49 実測値： 62.58 6.32 4.69 10.36
【００５４】例２４：８- メトキシ- ５- メチルチオピ
ラノ［３，２- ｂ］インドール 例２２で得られる化合物を、０℃で撹拌しながら、ジメ
チル硫酸３ｅｑの作用下に付する。この反応混合物を次
いで、室温で１時間撹拌する。この混合物を、氷上に注
ぎ入れ、水酸化アンモニウムの３２％溶液により洗浄
し、次いでエーテルにより抽出する。所望の化合物を、
液相クロマトグラフィにより精製する。 収率：５３％
ラノ［３，２- ｂ］インドール 例２２で得られる化合物を、０℃で撹拌しながら、ジメ
チル硫酸３ｅｑの作用下に付する。この反応混合物を次
いで、室温で１時間撹拌する。この混合物を、氷上に注
ぎ入れ、水酸化アンモニウムの３２％溶液により洗浄
し、次いでエーテルにより抽出する。所望の化合物を、
液相クロマトグラフィにより精製する。 収率：５３％
【００５５】第二の方法：ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中の例２２で得られる化合物の溶液を、０℃で、Ｄ
ＭＦ（インドール原料１ミリモルに対して１０ ｃ
ｍ3 ）中の水素化ナトリウム ２ｅｑの懸濁液に滴下し
て添加する。この反応混合物を室温に戻し、次いでジメ
チル硫酸 ３ｅｑを添加する。この混合物を次いで、上
記第一の方法と同様の方法で処理する。 例２５：８- ヒドロキシ- ５- メチルチオピラノ［３，
２- ｂ］インドール 例２４で得られる化合物の脱メチル化により、例２５の
化合物が得られる。
Ｆ）中の例２２で得られる化合物の溶液を、０℃で、Ｄ
ＭＦ（インドール原料１ミリモルに対して１０ ｃ
ｍ3 ）中の水素化ナトリウム ２ｅｑの懸濁液に滴下し
て添加する。この反応混合物を室温に戻し、次いでジメ
チル硫酸 ３ｅｑを添加する。この混合物を次いで、上
記第一の方法と同様の方法で処理する。 例２５：８- ヒドロキシ- ５- メチルチオピラノ［３，
２- ｂ］インドール 例２４で得られる化合物の脱メチル化により、例２５の
化合物が得られる。
【００５６】例２６：８- エチルチオ- ５- メチルチオ
ピラノ［３，２- ｂ］インドール 例２４で得られる化合物５００ｍｇ（１．９ミリモル）
を五酸化リン上で蒸留した塩化メチレン５ｃｍ3 中に予
め溶解し、この溶液を塩化アルミニウム３８０ｍｇ
（２．８４ミリモル）とエタンチオール２．３ｇ （３
７．９ミリモル）との０℃に冷却させた混合物に滴下し
て添加する。０℃で１時間撹拌した後に、塩化アルミニ
ウム １．５ｅｑおよびエタンチオール ２０ｅｑを再
度添加する。この混合物を０℃で１時間再度撹拌し、次
いで氷上に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸により処理し、次いでジ
クロロメタンにより抽出する。この有機相を処理し、粗
生成物をシリカカラムにおけるクロマトグラフィにより
精製し、所望の化合物を得る。
ピラノ［３，２- ｂ］インドール 例２４で得られる化合物５００ｍｇ（１．９ミリモル）
を五酸化リン上で蒸留した塩化メチレン５ｃｍ3 中に予
め溶解し、この溶液を塩化アルミニウム３８０ｍｇ
（２．８４ミリモル）とエタンチオール２．３ｇ （３
７．９ミリモル）との０℃に冷却させた混合物に滴下し
て添加する。０℃で１時間撹拌した後に、塩化アルミニ
ウム １．５ｅｑおよびエタンチオール ２０ｅｑを再
度添加する。この混合物を０℃で１時間再度撹拌し、次
いで氷上に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸により処理し、次いでジ
クロロメタンにより抽出する。この有機相を処理し、粗
生成物をシリカカラムにおけるクロマトグラフィにより
精製し、所望の化合物を得る。
【００５７】例２７：２- （８- メトキシチオピラノ
［３，２- ｂ］インドール- ５- イル）酢酸 例２３で得られる化合物のエステル官能性基の加水分解
を行うことによって、標題の化合物を得る。 例２８：５- メチル- ８- ベンジルチオチオピラノ
［３，２- ｂ］インドール 例２６と同様の方法によるが、エタンチオール（ＣＨ3
ＣＨ2 ＳＨ）の代わりに、ベンジルチオール（Ｃ6 Ｈ5
- ＣＨ2 - ＳＨ）を使用して、標題の化合物を得る。
［３，２- ｂ］インドール- ５- イル）酢酸 例２３で得られる化合物のエステル官能性基の加水分解
を行うことによって、標題の化合物を得る。 例２８：５- メチル- ８- ベンジルチオチオピラノ
［３，２- ｂ］インドール 例２６と同様の方法によるが、エタンチオール（ＣＨ3
ＣＨ2 ＳＨ）の代わりに、ベンジルチオール（Ｃ6 Ｈ5
- ＣＨ2 - ＳＨ）を使用して、標題の化合物を得る。
【００５８】例２７−３６：前記例に記載の方法に従
い、相当する反応剤を使用することによって、下記表
（ＩＩ）に記載の化合物を得ることができる：
い、相当する反応剤を使用することによって、下記表
（ＩＩ）に記載の化合物を得ることができる：
【００５９】表（ＩＩ）
【化２６】
【表５】
【００６０】例３９：エチル２- ［３- ヒドロキシ-
５，６，７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロ
オクト［ｂ］インドール- １１- イル］アセテート 融点：１００℃ 例４０：２- ［３- ヒドロキシ- ５，６，７，８，９，
１０，１１- ヘプタヒドロシクロオクト［ｂ］インドー
ル- １１- イル］酢酸 例４１：３- メトキシ- ５，６，７，８，９，１０，１
１- ヘプタヒドロシクロオクト［ｂ］インドール 例４２：エチル２- ［３- メトキシ- ５，６，７，８，
９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオクト［ｂ］イン
ドール- １１- イル］アセテート 例４３：ｔｅｒｔ- ブチル２- ［３- メトキシ- ５，
６，７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオク
ト［ｂ］インドール- １１- イル］アセテート
５，６，７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロ
オクト［ｂ］インドール- １１- イル］アセテート 融点：１００℃ 例４０：２- ［３- ヒドロキシ- ５，６，７，８，９，
１０，１１- ヘプタヒドロシクロオクト［ｂ］インドー
ル- １１- イル］酢酸 例４１：３- メトキシ- ５，６，７，８，９，１０，１
１- ヘプタヒドロシクロオクト［ｂ］インドール 例４２：エチル２- ［３- メトキシ- ５，６，７，８，
９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオクト［ｂ］イン
ドール- １１- イル］アセテート 例４３：ｔｅｒｔ- ブチル２- ［３- メトキシ- ５，
６，７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオク
ト［ｂ］インドール- １１- イル］アセテート
【００６１】
薬理学的試験 例Ａ：ＬＤＬ類の酸化に対する防止力の評価 ＬＤＬの酸化される割合を減少させる、本発明の化合物
の能力を次の方法により測定した：天然ＬＤＬ類（低密
度リポ蛋白質）、Ｃｕ2+フリーラディカル発生系および
被験化合物を組み合わせて、２４時間のインキュベーシ
ョンを行った。
の能力を次の方法により測定した：天然ＬＤＬ類（低密
度リポ蛋白質）、Ｃｕ2+フリーラディカル発生系および
被験化合物を組み合わせて、２４時間のインキュベーシ
ョンを行った。
【００６２】高圧クロマトグラフィ技法により混合物を
分析した後に結果を得る：ＦＰＬＣ［ファスト プロテ
イン 液体クロマトグラフィ（Ｆａｓｔ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎＬｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）。被
験化合物の防止力は、ポジティブ対照、プロブコール
（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）の防止力により得られたクロマト
グラムとの比較の後に、決定する。本発明の化合物は、
非常に強力な防止力を有することが明らかに判る。比較
すると、１０-5Ｍの濃度で、本発明の化合物に係わり得
られた防止程度は、プロブコールの防止度よりも大き
い。これは、例１の化合物の場合に特に顕著であり、例
１の化合物はＬＤＬ類を酸化する系に対して非常に強力
な防止を可能にする（１０-5Ｍで未酸化形態７５％）。
分析した後に結果を得る：ＦＰＬＣ［ファスト プロテ
イン 液体クロマトグラフィ（Ｆａｓｔ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎＬｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）。被
験化合物の防止力は、ポジティブ対照、プロブコール
（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）の防止力により得られたクロマト
グラムとの比較の後に、決定する。本発明の化合物は、
非常に強力な防止力を有することが明らかに判る。比較
すると、１０-5Ｍの濃度で、本発明の化合物に係わり得
られた防止程度は、プロブコールの防止度よりも大き
い。これは、例１の化合物の場合に特に顕著であり、例
１の化合物はＬＤＬ類を酸化する系に対して非常に強力
な防止を可能にする（１０-5Ｍで未酸化形態７５％）。
【００６３】例Ｂ：過酸化防止活性の評価 本発明に従い使用される化合物のＨＯ- 基を捕獲するこ
とができる作用を、一方で脂質の自発的過酸化に関し
て、そして他方でＦｅ2+- アスコルビン酸塩系（１０μ
Ｍ−２５０μＭ）により誘発される過酸化に関して、評
価する。この試験は、ラットの脳ホモゲジートで行う。
とができる作用を、一方で脂質の自発的過酸化に関し
て、そして他方でＦｅ2+- アスコルビン酸塩系（１０μ
Ｍ−２５０μＭ）により誘発される過酸化に関して、評
価する。この試験は、ラットの脳ホモゲジートで行う。
【００６４】ａ）自発的脂質過酸化の評価 自発的脂質過酸化の測定中、ラット脳ホモジネートは、
被験化合物の存在または非存在の下に、３７℃で６０分
間維持する。反応を０℃で停止させ、マロノジアルデヒ
ドの定量測定を、チオバルビツール酸を用いて行う。脂
質過酸化は、チオバルビツール酸と反応する物質により
測定され、マロノジアルデヒドのノナモル数で表され
る。
被験化合物の存在または非存在の下に、３７℃で６０分
間維持する。反応を０℃で停止させ、マロノジアルデヒ
ドの定量測定を、チオバルビツール酸を用いて行う。脂
質過酸化は、チオバルビツール酸と反応する物質により
測定され、マロノジアルデヒドのノナモル数で表され
る。
【００６５】ｂ）誘発脂質過酸化の評価 誘発脂質過酸化の測定中の方法は上記と同一であるが、
上記ホモジネートにはＦｅ2+- アスコルビン酸塩ラデイ
カル誘発剤を添加する。対照物質は、プロブコールおよ
びビタミンＥである。基質の過酸化を５０％抑制する被
験化合物の濃度（ＩＣ50）を計算する。本発明に従い使
用される式（Ｉ）で表される化合物は、ヒト生体の天然
酸化防止剤である、プロブコールおよびビタミンＥに比
較して、明確に大きい過酸化防止活性を有することか
ら、特に強力な過酸化防止活性を有する。例えば、例１
の化合物は、１０-7Ｍよりも小さいＩＣ50を示す。
上記ホモジネートにはＦｅ2+- アスコルビン酸塩ラデイ
カル誘発剤を添加する。対照物質は、プロブコールおよ
びビタミンＥである。基質の過酸化を５０％抑制する被
験化合物の濃度（ＩＣ50）を計算する。本発明に従い使
用される式（Ｉ）で表される化合物は、ヒト生体の天然
酸化防止剤である、プロブコールおよびビタミンＥに比
較して、明確に大きい過酸化防止活性を有することか
ら、特に強力な過酸化防止活性を有する。例えば、例１
の化合物は、１０-7Ｍよりも小さいＩＣ50を示す。
【００６６】例ＣおよびＤ 本発明の化合物をまた、その酸化防止活性を検出できる
２つの試験により試験する。 例Ｃ：共有結合したジエン化合物の生成の抑制 リノール酸エマルジョン１ｃｍ3 を、被験化合物ととも
に（最終容積１．５５ｃｍ3 ）、または被験化合物を用
いずにＦｅＳＯ4 の溶液の存在の下に（最終濃度４μｍ
ｏｌ／ｌ）、３７℃で３０分間、インキュベートする。
ジエン化合物を、クロロホルム／メタノール（２／１）
混合物８ ｃｍ3 により抽出する。遠心後に、下方の有
機相２ｃｍ3 を採取し、ｐＨ２で水溶液と１０分間撹拌
する。遠心後に、窒素雰囲気の下に、その有機相０．２
５０ｃｍ3 を採取し、次いで蒸発させる。次いで、ヘキ
サン２ｃｍ3 を加え、その光学濃度（ＯＤ）を２３３ｎ
ｍにおいて測定する。
２つの試験により試験する。 例Ｃ：共有結合したジエン化合物の生成の抑制 リノール酸エマルジョン１ｃｍ3 を、被験化合物ととも
に（最終容積１．５５ｃｍ3 ）、または被験化合物を用
いずにＦｅＳＯ4 の溶液の存在の下に（最終濃度４μｍ
ｏｌ／ｌ）、３７℃で３０分間、インキュベートする。
ジエン化合物を、クロロホルム／メタノール（２／１）
混合物８ ｃｍ3 により抽出する。遠心後に、下方の有
機相２ｃｍ3 を採取し、ｐＨ２で水溶液と１０分間撹拌
する。遠心後に、窒素雰囲気の下に、その有機相０．２
５０ｃｍ3 を採取し、次いで蒸発させる。次いで、ヘキ
サン２ｃｍ3 を加え、その光学濃度（ＯＤ）を２３３ｎ
ｍにおいて測定する。
【００６７】各定量測定を三重試験で行う。６回の測定
を含む操作（ブランク試験およびＦｅ対照試験を含む）
の実施には、４−５時間を要する。共有結合したジエン
化合物の生成の抑制パーセンテージは、Ｆｅ2+対照を用
いて生成されたジエン化合物を１００％ととして比較し
て計算する。本発明の化合物は、それらの酸化防止性を
確認することができる、ジエン化合物生成の抑制におい
て、非常に有効であることが見出だされる。例えば、例
１の化合物は、１０-5Ｍの濃度で、ジエン化合物生成を
９２％抑制する。
を含む操作（ブランク試験およびＦｅ対照試験を含む）
の実施には、４−５時間を要する。共有結合したジエン
化合物の生成の抑制パーセンテージは、Ｆｅ2+対照を用
いて生成されたジエン化合物を１００％ととして比較し
て計算する。本発明の化合物は、それらの酸化防止性を
確認することができる、ジエン化合物生成の抑制におい
て、非常に有効であることが見出だされる。例えば、例
１の化合物は、１０-5Ｍの濃度で、ジエン化合物生成を
９２％抑制する。
【００６８】例Ｄ：ＡＡＰＨ誘発溶血に対する赤血球の
保護 ヒト血液の試料を遠心処理した後に、その赤血球を、
０．９％ＮａＣｌにより３回洗浄し、次いでこの残留物
０．２５０ｃｍ3 を、０．９％ＮａＣｌ５０ｃｍ3 中
に懸濁する。０．７５０ｃｍ3 の容積のＡＡＰＨ ７５
ｍＭを、赤血球懸濁液 １ｃｍ3 および０．２００ｃｍ
3 の容積の被験化合物１０-5Ｍと接触させる。ＡＡＰＨ
を含有していない対照試験を各被験化合物に関して同時
に行い、およびまた被験化合物を使用していない赤血球
対照試験およびＡＡＰＨ対照試験を同時に行う。
保護 ヒト血液の試料を遠心処理した後に、その赤血球を、
０．９％ＮａＣｌにより３回洗浄し、次いでこの残留物
０．２５０ｃｍ3 を、０．９％ＮａＣｌ５０ｃｍ3 中
に懸濁する。０．７５０ｃｍ3 の容積のＡＡＰＨ ７５
ｍＭを、赤血球懸濁液 １ｃｍ3 および０．２００ｃｍ
3 の容積の被験化合物１０-5Ｍと接触させる。ＡＡＰＨ
を含有していない対照試験を各被験化合物に関して同時
に行い、およびまた被験化合物を使用していない赤血球
対照試験およびＡＡＰＨ対照試験を同時に行う。
【００６９】水浴上で３７℃において撹拌しながら３０
分間、インキュベートした後に、この赤血球懸濁液を＋
４℃において１０分間遠心処理し（３０００回転／
分）、この上澄液の光学濃度を、４０３ｎｍで測定し、
ＡＡＰＨを含有していない対照と比較する。溶血の抑制
パーセンテージは、ＡＡＰＨ対照で得られた溶血を１０
０％ととして、比較計算する。本発明の化合物は、格別
に有意の様相で、赤血球を溶血から防護する。例えば、
例１の化合物は、１０-5Ｍの濃度で、７４％の溶血抑制
を示す。
分間、インキュベートした後に、この赤血球懸濁液を＋
４℃において１０分間遠心処理し（３０００回転／
分）、この上澄液の光学濃度を、４０３ｎｍで測定し、
ＡＡＰＨを含有していない対照と比較する。溶血の抑制
パーセンテージは、ＡＡＰＨ対照で得られた溶血を１０
０％ととして、比較計算する。本発明の化合物は、格別
に有意の様相で、赤血球を溶血から防護する。例えば、
例１の化合物は、１０-5Ｍの濃度で、７４％の溶血抑制
を示す。
【００７０】例Ｅ：医薬組成物：錠剤 ５０ｍｇ用量を含有する錠剤１０００個のための調剤組
成。 ８- メトキシチオピラノ［３，２- ｂ］ インドール ５０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
成。 ８- メトキシチオピラノ［３，２- ｂ］ インドール ５０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
【００７１】例Ｆ：医薬組成物：錠剤 ５０ｍｇ用量を含有する錠剤１０００個のための調剤組
成。 ３- ヒドロキシ-10 −メチル- ５，６，７，８，９，１
０- ヘキサヒドロシクロ ヘプト［ｂ］インドール ５０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
成。 ３- ヒドロキシ-10 −メチル- ５，６，７，８，９，１
０- ヘキサヒドロシクロ ヘプト［ｂ］インドール ５０ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ (72)発明者 カトリン コブル フランス国ナンシィ，リュ ドゥ メッツ バット．セ−87 (72)発明者 ジャン − ギュイ ビゾ − エスピア ル フランス国パリ，リュ ドゥ ヴォジラー ル 190 (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アブニュ ドゥ ヴィルニューブ レタング 50 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，クロ デュ メスニル − ルト デュ ペッ ク ９
Claims (12)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物およびＲ
1 、Ｒ2 またはＲ3がキラル中心を有する場合に、純粋
な形態または混合形態の、それらの光学異性体、ならび
にそれらの医薬として許容される塩基付加塩： 【化１】 式中、Ａは、アルキレン鎖 -（ＣＨ2 ）ｍ- （ここでｍ
は５または６を表す）または下記式（ａ）で表される基
（式中、ｐは１−４である）を表し： 【化２】 Ｒ1 は、ヒドロキシル、チオール、 -０- Ｒ4 （ここで
Ｒ4 はアルキルおよびアシルから選ばれる）、および -
Ｓ- Ｒ5 （ここでＲ5 はアルキル、フェニルおよびベン
ジルから選ばれる）から選択される基を表し；Ｒ2 は、
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびトリフル
オロメチルから選択される基を表し；Ｒ3 は、アルキ
ル、アシル、カルボキシアルキルおよびアルコキシカル
ボニルアルキルから選択される基を表し；そしてＡがペ
ンタメチレン以外である場合には、Ｒ3 はまた、水素を
表すことができ；ただし、ｍが１であり、Ｒ2 が水素で
あり、そしてＲ1 がメトキシである場合には、Ｒ3 はメ
チルを表すことはできないものとし、そして上記「アル
キル」、「アルコキシ」および「アシル」の用語は、炭
素原子１−６個を有する、直鎖状または分枝鎖状の基を
表すものとする。 - 【請求項２】 Ａがペンタメチレン鎖を表す化合物、純
粋な形態または混合形態の、それらの光学異性体、なら
びにそれらの医薬として許容される塩基付加塩である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａがペンタメチレン鎖を表し、そしてＲ
1 がヒドロキシルを表す化合物、純粋な形態または混合
形態の、それらの光学異性体、ならびにそれらの医薬と
して許容される塩基付加塩である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項４】 ３- ヒドロキシ- １０- メチル- ５，
６，７，８，９，１０- ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール、およびその医薬として許容される塩
基付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 ３- メトキシ- １０- メチル- ５，６，
７，８，９，１０，１１- ヘプタヒドロシクロオクト
［ｂ］インドールである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 ８- メトキシチオピラノ［３，２- ｂ］
インドールである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 エチル ２- （８- メトキシチオピラノ
［３，２- ｂ］インドール- ５- イル）アセテートであ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化３】 式中、Ｒ2 およびＡは、請求項１に定義されているとお
りであり、Ｒ1 ´は、-０- Ｒ4 および -Ｓ- Ｒ5 （こ
こでＲ4 およびＲ5 は請求項１に定義されているとおり
である）から選択され、そしてＸは、ハロゲン原子を表
す、で表される化合物を、アルカリ金属アミドなどの塩
基またはその組み合わせの存在の下に、アルカリ金属ア
ルコレート（複合塩基）と縮合させて、下記式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物を生成させるか： 【化４】 式中、Ｒ2 、ＡおよびＲ1 ´は、上記定義のとおりであ
る、または加水分解の後に、下記式（Ｉａ）で表される
化合物を生成させ： 【化５】 式中、Ｒ2 、ＡおよびＲ1 ´は、上記定義のとおりであ
る、式（ＩＩＩ）で表される化合物または式（Ｉａ）で
表される化合物のアルカリ塩は、水素を排除して、その
インドール窒素上で式Ｒ3 ´の基（ここでＲ3 ´は請求
項１に定義されているＲ3 と同一の意味を有する）によ
り置換して、下記式（Ｉａ´）で表される化合物を生成
させ： 【化６】 式中、Ｒ2 、Ａ、Ｒ1 ´およびＲ3 ´は、上記定義のと
おりである、必要に応じて、式（Ｉａ）で表される化合
物または式（Ｉａ´）で表される化合物は、脱アルキル
化反応に付して、下記式（Ｉｂ）で表される化合物を生
成させ： 【化７】 式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは、上記定義のとおりであ
り、そしてＲ1 ´´はヒドロキシルまたはチオール基を
表す、あるいは式（ＩＶ）： ＡｌＸ´3 ，Ｒ5 ´ＳＨ （ＩＶ） 式中、Ｘ´はハロゲンを表し、そしてＲ5 ´はアルキ
ル、フェニルまたはベンジルを表す、で表される混合物
の作用下に付し、この式（ＩＶ）で表される化合物の使
用条件に応じて、上記式（Ｉｂ）で表される化合物を生
成させるか、または下記式（Ｉｃ）で表される化合物を
生成させ： 【化８】 式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 ´およびＡは、上記定義のとお
りである、この式（Ｉｃ）で表される化合物は、水素添
加反応に付して、下記式（Ｉｄ）で表される化合物を生
成させることができ： 【化９】 式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡは、上記定義のとおりであ
る、 ただし、上記「アルキル」、「アルコキシ」および「ア
シル」の用語は、炭素原子１−６個を有する、直鎖状ま
たは分枝鎖状の基を表すものとし、そして式（Ｉａ）、
（Ｉａ´）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で表さ
れる化合物は、請求項１に記載の一群の式（Ｉ）で表さ
れる化合物を構成しており、 相当する場合に、式（Ｉ）で表される化合物は、 結晶化、シリカカラムにおけるクロマトグラフィ、抽
出、濾過および木炭または樹脂上の通過から選ばれる１
種または２種以上の方法によって精製し、 純粋な形態または混合形態で、それらの可能な光学異性
体に分離し、そして医薬として許容される塩基により塩
に変換する、ことからなる製造方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
合物またはその医薬として許容される塩基付加塩の１種
を、１種または２種以上の医薬上で許容される賦形剤と
組み合わせて含有する、医薬組成物。 - 【請求項１０】 過酸化現象、特に脂質過酸化を含む疾
患に有用な、請求項９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 過酸化現象によるか、または過酸化現
象に関連する疾患、特に脳、腎臓または心臓の虚血性障
害、アテローム硬化症、溶血性貧血、再灌流処置による
損傷および炎症症候群の処置または予防に有用な請求項
９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 慢性または急性の関節、肺、皮膚また
は腎臓の炎症の処置または予防、特に関節炎、リウマチ
性多発性関節炎、変形性関節炎、乾せん、アレルギー性
疾患、喘息、腸の炎症性疾患、胃腸潰瘍、虚血症、アテ
ローム硬化症、呼吸困難および敗血症性発作の処置およ
び予防に有用な請求項９に記載の医薬組成物。
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