DE69403031T2

DE69403031T2 - (Thia)cycloalkyl(b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69403031T2
Application number: DE69403031T
Authority: DE
Inventors: Gerard Adam; Bizot-Espiard Bizot-Espiard; Catherine Caubere; Paul Caubere; Brigitte Jamart-Gregoire; Pierre Renard
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2014-07-21
Also published as: AU6860794A; EP0635491B1; AU675141B2; ES2103553T3; JPH07157468A; US5491163A; NZ264038A; GR3023939T3; ATE152710T1; DK0635491T3; EP0635491A1; DE69403031D1; CA2128283A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft (Thia)-cycloalkyl[b]indole, Veffahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Patentschriften EP-A-404 536 und EP-A-409 410 beschreiben Indeno-indole mit antioxidierender Wirkung.
Die Patentschriften EP-A-35 259, FR-A-2 100677, US-A-3 862 953 und GB-A- 1 511 169 beschreiben unterschiedlich substituierte (Thia)-cycloalkyl[b]indole, die unter änderem antiinflammatorische Eigenschaften besitzen. Schließlich sind in der US-Patentschrift 3 824 234 Cyclohept[b]indol-6-one als Antimykotika und Analgetika beschrieben.
Es ist weiterhin festgestellt worden, daß die Lipidperoxidation ein wesentlicher pathologischer Faktor ist. Es ist insbesondere klar, daß die Lipidperoxidation und die dabei gebildeten Produkte für die Lebensfähigkeit der Zellen verheerend sein können.
Die Wirkungen der Lipidperoxidation sind bei einer Vielzahl von pathologischen Zuständen ersichtlich, wie der Atherosklerose, hämolytischen Anämien und Schäden als Folge der Ischämie-Reperfusion (Oxidative Damage and Repair, Chemical, Biological and Medical Aspects, PergamonPress (1991), Seite XXI). Die Möglichkeit, über Moleküle zu verfügen, welche die Bekämpfung dieses Phänomens der Lipidperoxidation ermöglichen, würde eine große Nützlichkeit für den Kliniker besitzen zur Vorbeugung und zur Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen ein solches Phänomen auftritt.
Die Anmelderin hat nunmehr neue (Thia)-cycloalkyl[b]indole gefunden, welche eine starke antioxidierende Wirkung besitzen und einen Schutz von Lipiden und insbesondere von menschlichen LDL (Low Density Lipoproteins) gegen die Oxidation ermöglichen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:
- A eine Alkylenkette -(CH)m-, worin m 5 oder 6 darstellt, oder eine Gruppe der Formel (α)
worin p einen Wert zwischen 1 und 4 besitzt,
- R eine Gruppe ausgewählt aus:
Hydroxy,
Thiol,
-O-R&sub4;, worin R&sub4; aus Alkyl und Acyl ausgewählt ist;
und -S-R&sub5;, worin R&sub5; aus Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist;
- R eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy und Trifluormethyl; und
- R&sub3; eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Acyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl bedeuten: wobei dann, wenn A von einer Pentamethylengruppe verschieden ist, R&sub3; auch ein Wasserstoffatom darstellen kann,
mit der Maßgabe, daß wenn m 5, R Wasserstoff und R Methoxy bedeuten, R&sub3; keine Methylgruppe darstellt,
deren optische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung, wenn R, R oder R&sub3; ein chirales Zentrum aufweisen,
und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
wobei es sich versteht, daß die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Acyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen.
Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man insbesondere und in nicht einschränkender Weise als Beispiele nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Arginin, Lysin und Diethanolamin.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (II):
in der R und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, R' aus -O-R&sub4; und -S-R&sub5; ausgewählt ist, worin R&sub4; und R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallamids oder einer Kombination davon mit einem Alkalimetallalkoholat (Basenkomplex) und vorzugsweise der komplexen Base NaNH- tert.-ButONa umsetzt zur Bildung:
- entweder einer Verbindung der Formel (III):
in der R, A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder nach der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (Ia):
in der R, A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (III) oder der Formel (Ia) in Form ihres Alkalimetallsalzes am Stickstoffatom des Indolrings mit einer Gruppe der Formel R&sub3;' substituiert wird, worin R&sub3;' die gleichen Bedeutungen besitzt wie die für R&sub3; bezüglich der Formel (I) angegebenen mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, so daß man eine Verbindung der Formel (Ia') erhält:
in der R, A, R' und R&sub3;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ia') erforderlichenfalls
- entweder einer Desalkylierungsreaktion unterworfen werden zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ib):
in der R, R&sub3; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R" eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe darstellt,
- oder der Einwirkung einer Mischung der Formel (IV) unterworfen wird:
Al X'&sub3;, R&sub5;'SH (IV)
in der X' ein Halogenatom und R&sub5;' eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen,
so daß man in Abhängigkeit von den Anwendungsbedingungen der Verbindung der Formel (IV):
* eine Verbindung der Formel (Ib) wie sie oben definiert worden ist,
* oder eine Verbindung der Formel (Ic) erhält:
in der R, R&sub3;, R&sub5;' und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (Ic) einer Hydrierung unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (Id):
in der R, R&sub3; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Acyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen und
die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic) und (Id) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden,
welche Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls:
- mit Hilfe einer oder mehrerer Methoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Flitration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können und
- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführt werden können.
Die Substitution der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ia'), wie sie oben definiert worden ist, durch eine Gruppe der Formel -R&sub3;', wie es bei dem oben beschriebenen Syntheseverfahren vorgesehen ist, kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines Alkalisalzes einer Verbindung der Formel (Ia') mit einer Verbindung der Formel R&sub3;'-X", Cl-COO-R&sub3;", (R&sub3;'-O)SO, X-(CH)n-COOR" oder (R&sub3;"-O-CO)O, worin R&sub3;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R&sub3;" eine (C- C&sub6;)-Alkylgruppe, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 und X" ein Halogenatom bedeuten, erreicht werden, welche Reaktion gegebenenfalls von einer Stufe der Hydrolyse zur Bildung der Säurefunktion ausgehend von dem Ester, für den Fall, wo R&sub3;' eine Alkoxycarbonylalkylgruppe darstellt, gefolgt werden kann.

BEISPIELSWEISE BETRIFFT DIE ERFINDUNG:

- Die Herstellung der komplexen Base:
Zu einer Suspension von 7 Äquivalenten (Äq.) NaNH (darunter 2 Äq. für die Herstellung des Alkoholats und 1 Äq. für die Herstellung des Enolats des Imins oder des Enamins) in Tetrahydrofuran (THF) (7 cm³ pro 70 mMol NaNH) gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 2 Äq. 2-Methyl-propan-2-ol. Nach dieser Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden auf 45ºC (wobei bei der Cyclisierungsstufe das NaNH/t-BuONa-Verhältnis 2/1 beträgt).
- Die Cyclisierung der Imine:
Zu dem in der obigen Weise hergestellten basischen Medium gibt man bei 0ºC 1 Äq. des zu kondensierenden Imins in Lösung in THF (3 cm³ pro 1m Mol). Dann rührt man die Mischung mit Hilfe eines Magnetrührers bei Raumtemperatur oder bei 40 - 45ºC. Die Reaktion wird gasphasenchromatographisch verfolgt.
- Die Herstellung der am Stickstoffatom nicht substituierten Indole (Hydrolyse):
Wenn das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist, bewirkt man eine Hydrolyse bei 0ºC. Nach der Extraktion mit Ether wird die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das (Thia)-cycloalkyl[b]indol wird anschließend durch Flüssigphasenchromatographie getrennt.
- Die N-Methylierung in situ: Herstellung der N-methylierten Thiacycloalkyl[b]indole:
wenn das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist, wird das Reaktionsmedium dekantiert und der flüssige Anteil in eine Mariotte-Flasche überführt und dann tropfenweise bei 0ºC zu 3 Äq. MeSO&sub4; in Lösung in THF zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2 Stunden wird die Mischung mit einer 32 %-igen wäßrigen NH&sub4;OH-Lösung hydrolysiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird anschließend über MgSO&sub4; getrocknet und es werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das N-methylierte (Thia)-cycloalkyl[b]indol wird anschließend flüssigphasenchromatographisch abgetrennt.
- Die in situ-N-Carbethoxymethylierung: Herstellung der N-Carbethoxymethylierten Thiacycloalkyl[b]indole
Man überführt den flüssigen Anteil des Reaktionsmediums in einen Tropftrichter und gibt ihn tropfenweise zu einer Lösung von 3 Äq. BrCHCOOEt in Dimethylformamid (DMF) (6 cm³ pro 1 mMol bei Raumtemperatur). Nach 2 Stunden extrahiert man mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Das in dieser Weise erhaltene Thiacycloalkyl[b]indol wird anschließend flüssigphasenchromatographisch abgetrennt.
- Die Verseifung: Bildung der N-(Carboxymethyl)-thiacycloalkyl[b]indole:
Das in der obigen Weise hergestellte N-(Carbethoxymethyl)-thiacycloalkyl[b]indol wird in einer 10 %-igen Lösung von KOH in Ethanol zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch (ccm) verfolgt.
Wenn das gesamte Ausgangsprodukt verschwunden ist, wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend angesäuert und erneut mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird üer MgSO&sub4; getrocknet, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft werden. Das N-(Carboxymethyl)-thiacycloalkyl[b]indol wird durch Flüssigphasenchromatographie gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (II) sind für den Fachmann ohne weiteres zugänglich durch Reaktion eines Anilins der Formel (IIa):
in der R' und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Keton der Formel (V):
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.

SYNTHESE DER IMINE UND ENAMINE:

Insbesondere können die Imine dadurch hergestellt werden, daß man 1 Äq. des Halogenamins mit 1 Äq. des Ketons einer azeotropischen Destillation in Benzol unterwirft (wobei die Reaktion gegebenenfalls durch eine Säure (APTS, ZnCl, ZnBr, BF&sub3;-EtO) katalysiert werden kann.
Nach dem Gewinnen der notwendigen Menge Wasser wird das Imin unter vermindertem Druck destilliert.
Die bei den oben beschriebenen Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder für den Fachmann anhand der Literaturvorschriften ohne weiteres zugänglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr starke antioxidierende Wirkungen. Die pharmakologischen Untersuchungen haben insbesondere gezeigt, daß diese Verbindungen bemerkenswerte und gegenüber Lipidperoxidation und insbesondere der Peroxidation von Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) Schutzwirkungen entfalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit eine neue und besonders vorteilhafte Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Peroxidationsphänomen auftritt, insbesondere eine Lipidperoxidation. Diese neuen Verbindungen können bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Erkrankungen eingesetzt werden, die eine Folge von oder verknüpft sind mit solchen Peroxidationsphänomenen und insbesondere zerebralen, renalen oder kardialen ischämischen Störungen, der Atherosklerose, hämolytischen Anämien, Schädigungen als Folge von Reperfusionsprozessen und Entzündungssyndromen.
Aufgrund ihrer Wirkung stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch neue klinische Kandidaten für die Behandlung und die Vorbeugung von Entzündungserkrankungen und pathologischen Entzündungszuständen dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Tat starke Inhibitoren der Lipoxygenase (pharmakologische Untersuchung: Beispiel A) und besitzen eine intensive antiinflammatorische Wirkung (pharmakologische Untersuchung: Beispiel B).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich bei der Behandlung und der Vorbeugung von chronischen oder akuten Entzündungen der Gelenke, der Lunge, der Haut oder der Nieren und insbesondere bei der Vorbeugung und der Behandlung der Arthritis, der rheumatoiden Polyarthritis, der Osteoarthrose, der Psoriasis, von allergischen Erkrankungen, von Asthma, Entzündungserkrankungen der Eingeweide, von Magen-Darm-Geschwüren, der Ischämie, der Atherosklerose, von Atemnot und septischem Schock.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit sehr wirksame Antioxidantien und entfalten weiterhin eine starke antiinflammatorische Wirkung.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin eine antiaggregierende Wirkung (Test der Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Aggregation, BERTELE et al., Science, 220(1983), S. 517-519), eine hypolipämische Wirkung (Messung der Hypocholesterinämie: Day et al., Atherosclerosis Drug Discovery, Hgb. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York (1976), S. 231-249; Holub et al., Clin. Chem., 18(1972), S. 239-243; Allain et al., Clin. Chem., 20 (4) (1974), S. 470-475) sowie eine bronchorelaxierende Wirkung (in vitro-Untersuchung der Trachealrelaxation, Ludvena et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 111 (1957), S. 392-400).
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, perkutanem, kutanem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder pulmonarem Wege geeignet sind, und insbesondere injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen oder Nasentropfen, einfache, umhüllte oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Cremes, Salben, Hautgele, Pillen, Päckchen, Sachets, Granulate und Suppositorien.
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und der eventuell durchgeführten Begleitbehandlungen. Die Dosierungen erstrecken sich zwischen 0,5 mg bis 2 g pro Tag und liegen insbesondere zwischen 0,5 mg und 100 mg pro Tag, beispielsweise zwischen 10 mg und 100 mg pro Tag.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Herstellungsbeispiel 1: N-Cycloheptylidenyl-3-chlor-4-methoxyanilin

Man erhält die Titelverbindung durch azeotrope Destillation ausgehend von 3-Chlor-4-methoxyanilin und Cycloheptanon unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator und Benzol als Lösungsmittel.
Man verfolgt die Reaktion gasphasenchromatographisch. Nach Beendigung der Reaktion wird das Medium auf Raumtemperatur gebracht, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung behandelt, mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit.
Das Imin wird durch Destillation gereinigt und so, wie es anfällt, verwendet.

Herstellungsbeispiel 2: N-Cyclooctylidenyl-3-chlor-4-methoxyanilin

Nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, Jedoch unter Verwendung von Cyclooctanon anstelle von Cycloheptanon, erhält man die Titelverbindung.

Herstellungsbeispiel 3: N-(Thiopyraniliden-3-yl)-3-chlor-4-methoxyanilin

Man unterwirft 1 Äq. 3-Chlor-p-anisidin und 1 Äq. Thiopyran-3-on einer azeotropen Destillation in Benzol (100 cm³ pro 50 mMol). Man verfolgt die Reaktion gaschromatographisch und beendet sie nach Ablauf von 5 Stunden. Dann reinigt man das Imin durch Destillation und erhält es mit einer Ausbeute von 40 %. H-NMR-Spektrum: 6,3 - 7,0 (3H, m, arom. H); 3,7 (3H, s, OMe); 3,3 (1H, s, C-H); 3,1 (1H, s, C-H); 2,0 - 3,0 (m, 6H, 3 x CH)
Masse: 255 BEISPIEL 1: 3-Hydroxy-10-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol Beispiel 1

STUFE A: 3-Methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol Herstellung der komplexen Base:

Zu einer Suspension von 7 Äquivalenten (nachfolgend als Äq. abgekürzt) NaNH in Tetrahydrofuran (THF) (7 cm³ pro 70 mMol NaNH) gibt man tropfenweise 2 Äq. 2-Methyl-propan-2-ol bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden auf 45ºC.

Kondensation:

Man gibt bei 0ºC 1 Äq. N-Cycloheptylidenyl-3-chlor-4-methoxyanilin zu der in der obigen Weise hergestellten komplexen Base und rührt die Mischung bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Reaktion, wobei man die Reaktion gaschromatographisch überwacht. Man trennt dann das 3-Methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol flüssigphasenchromatographisch ab.

STUFE B: 3-Methoxy-10-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol

Nach dem Dekantieren wird die in der obigen Weise erhaltene Flüssigkeit unter Rühren bei 0ºC in eine Lösung von 3 Äq. Dimethylsulfat überführt. Anschließend rührt man das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Mischung auf Eis, extrahiert mit Ether, wäscht mit einer 32 %-igen Ammoniumhydroxidlösung und reinigt die erwartete Verbindung durch Flüssigphasenchromatographie.
Ausbeute: 53 %

Zweites Verfahren:

Man gibt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Indolderivat in Lösung in Dimethylformamid (DMF) tropfenweise bei 0ºC zu einer Suspension von 2 Äq. Natriumhydrid in DMF (10 cm³ DMF pro 1 mMol des Indolsubstrats).
Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums wieder auf Raumtemperatur ansteigen und gibt dann 3 Äq. Dimethylsulfat zu.
Anschließend behandelt man das Medium in gleicher Weise wie bei dem oben beschriebenen ersten Verfahren.

STUFE C: 3-Hydroxy-10-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol

Man gibt 1 Äq. der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, welche man mit Methylenchlorid verdünnt hat (5 cm³ pro 3 mMol) tropfenweise bei 0ºC zu einer Mischung aus 1,5 Äq. AlCl&sub3; und 20 Äq. CH&sub3;CH-SH.
Ausbeute: 60 - 91 %
Schmelzpunkt: 102ºC
Mikroanalyse:
C % H % N %
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum (cm&supmin;¹): 3349 (OH); 2920 - 2845 (aliphatisch).
H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 6,5 - 7,3 (m, 3H, aromatisch H); 5,2 (s, 1H, OH ausgetauscht mit DO); 3,6 (s, 3H, NCH&sub3;); 2,5 - 3,0 (m, 4H, 2xH); 1,5 - 2,0 (m, 6H, 3xCH). BEISPIEL 2: 3-Methoxy-10-methyl-5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indol Beispiel 2
Nach der Verfahrensweise des Stufen A und B von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von N-Cycloheptylidenyl-3-chlor-4-methoxyanilin durch N-Cyclooctylidenyl- 3-chlor-4-methoxyanilin erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt (Petrolether + Ethanol): 54ºC
Mikroanalyse
C % H % N %
Spektraleigenschaften:
IR-Spektrum (cm&supmin;¹): 2921 - 2848 (aliphatisch)
H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 7,10-6,50 (m, 3H, aromatisch H); 3,78 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,68 (s. 3H, NCH&sub3;); 3,00-2,60 (m, 4H, 2xCH); 1,90 - 1,20 (m, 8H, 4xCH).

BEISPIEL 3: 3-Ethylthio-10-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol

Zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von 380 mg (2,84 mMol) Aluminiumchlorid und 2,3 g (37,9 mMol) Ethanthiol gibt man tropfenweise 500 mg (1,9 mMol) der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung, die man zuvor in 5 cm³ über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid gelöst hat. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC gibt man erneut 1,5 Äq. Aluminiumchlorid und 20 Äq. Ethanthiol zu. Man rührt die Mischung erneut während 1 Stunde bei 0ºC, gießt dann auf Eis, behandelt mit 1N Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Dichlormethan. Nach der Behandlung der organischen Phase und Reinigung des rohen Produkts durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid erhält man die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 55 %
Schmelzpunkt: 44ºC
Mikroanalyse
C % H % N % S %
IR-Spektrum (cm&supmin;¹): 2921 - 2846 (aliphatisch)
H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 7,60 (s, 1H, aromatisch H); 7,25 - 7,10 (m, 2H, aromatisch H); 3,60 (s, 3H, NCH&sub3;); 2,90 - 2,70 (q + m, 6H, SCH + 2xCH); 1,95 - 1,70 (m, 6H, 3xCH); 1,30 - 1,15 (t, 3H, CH&sub3;).
³C-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 139,86 (C5); 135,17 (Cl); 128,25 (C3); 125,16 (C4); 123,77 (C8); 122,37 (C6); 111,32 (C2); 109,10 (C7); 31,46 - 30,81 (C9); 29,55 (C16); 28,31 - 26,93 - 26,25 - 24,22 (C11, 12, 13, 14, 15); 14,80 (C10).

BEISPIEL 4: 2-[3-Methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol-10-yl]- essigsäureethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufen A und B, jedoch unter Verwendung von Bromessigsäureethylester anstelle von Dimethylsulfat in der Stufe B erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 5: 2-[3-Methoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol-10-yl]- essigsäure

Wenn man die Hydrolyse der Esterfunktion der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung durchführt, erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 6: 10-Methyl-3-phenylthio-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, jedoch unter Ersatz des Ethanthiols (CH&sub3;CH-SH) durch Thiophenol (C&sub6;H&sub5;-SH) in der Stufe C erhält man die Titelverbindung.

BEISPIELE 7 bis 21:

Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden und unter Verwendung der geeigneten Reagenzien kann man die in der folgenden Tabelle (I) angegebenen Verbindungen erhalten: TABELLE (I)
Physikalisch-chemische Eigenschaften:
Schmelzpunkt der Verbindung des Beispiels 16: 98ºC
- Synthese der Thiopyrano[3,2-b]indole durch Cyclisierung von Iminen, gefolgt von einer Hydrolyse:
Die Indolsynthese wird für die Verbindung des Beispiels 22 beschrieben: BEISPIEL 22: 8-Methoxy-thiopyrano[3,2-b]indol Beispiel 22

STUFE A:

Herstellung der komplexen Base:

Zu einer Suspension von 7 Äq. NaNH in Tetrahydrofuran (7 cm³ pro 70 mMol NaNH) gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 2 Äq. 2-Meethyl-propan-2-ol. Nach der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden auf 45ºC.

STUFE B:

Kondensation:

Verfahren 1:

Zu der in der obigen Weise hergestellten komplexen Base gibt man bei 0ºC 1 Äq. N-(Thiopyraniliden-3-yl)-3-chlor-4-mehoxyanilin (Herstellungsbeispiel 3) in Lösung in THF (30 cm³ pro 10 mMol).
Man rührt die Mischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man die Reaktion gaschromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion gießt man das Reaktionsmedium auf Eis und extrahiert mit Ether.
Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und dem Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck isoliert man die Titelverbindung durch Blitzchromatographie (Kieselgel 40 - 63 µm) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.
Ausbeute: 53 %, bezogen auf das Imin.
Schmelzpunkt (Totoli): 123ºC
IR-Spektrum: 3390 (NH), 2999, 2938, 2922, 2834 (C-H)
Analyse (C&sub2;H&sub3;ONS):

Verfahren 2:

Man gibt das nach dem Herstellungsverfahren 3 ausgehend von 1 Äq. Keton + 1 Äq. Amin hergestellte rohe Imin bei 0ºC ohne Reinigung zu der in der obigen Weise hergestellten komplexen Base. Die Reaktion erfolgt wie bezüglich des Verfahrens 1 beschrieben.
Ausbeute: 36,5 %, bezogen auf das Keton.
- Synthese der N-carbethoxymethylierten Indole:
Die Synthese wird für die Verbindung des Beispiels 23 beschrieben: BEISPIEL 23: 2-(8-Methoxy-thiopyran [3,2-b]indol-5-yl)-essigsäureethylester Beispiel 23
Nach Beendigung der gemäß Beispiel 22 durchgeführten Reaktion (Verfahren 1 oder 2) läßt man das abdekantierte Reaktionsmedium unter einem Stickstoffstrom stehen. Man überführt die überstehende Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur in eine Lösung von 4 Äq. BrCHCOOCHCH&sub3; in Dimethylformamid (DMF) (in der Weise, daß man am Ende der Zugabe eine THF/DMF-Mischung von 1/2 erhält). Nach Beendigung der Reaktion (die dünnschichtchromatographisch (ccm) verfolgt wird) gießt man das Reaktionsmedium auf Eis, extrahiert mit Ether, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft die Lösungsmittel, wonach man die Titelverbindung durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 15 % Aceton in Hexan als Elutionsmittel isoliert.
Ausbeute: 46 %, bezogen auf das Imin
Schmelzpunkt (Totoli): 98ºC
IR-Spektrum: 2923 (C-H); 1750 (C=O)
Analyse (C&sub6;H&sub9;O&sub3;NS):
C % H % N % S %

BEISPIEL 24: 8-Methoxy-5-methyl-thiopyrano[3,2-b]indol

Man unterwirft die in Beispiel 22 erhaltene Verbindung bei 0ºC unter Rühren der Einwirkung von 3 Äq. Dimethylsulfat. Dann rührt man das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wird auf Eis gegossen, mit einer 32 %-igen Ammoniumhydroxidlösung gewaschen und dann mit Ether extrahiert. Die erwartete Verbindung wird durch Flüssigphasenchromatographie gereinigt.
Ausbeute: 53 %

Zweites Verfahren:

Man gibt die in Beispiel 22 erhaltene Verbindung in Lösung in Dimethylformamid (DMF) tropfenweise bei 0ºC zu einer Suspension von 2 Äq. Natriumhydrid in DMF (10 cm³ DMF pro mMol des Indolsubstrats). Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen und gibt dann 3 Äq. Dimethylsulfat zu. Anschließend behandelt man das Medium in gleicher Weise wie in dem oben beschriebenen ersten Verfahren.

BEISPIEL 25: 8-Hydroxy-5-methyl-thiopyrano[3,2-b]indol

Man erhält die Verbindung des Beispiels 25 durch Demetehylierung der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung.

BEISPIEL 26: 8-Ethylthio-5-methyl-thiopyrano[3,2-b]indol

Man gibt zu einer auf 0ºC abgekühlten Mischung aus 380 mg (2,84 mMol) Aluminiumchlorid und 2,3 g (37,9 mMol) Ethanthiol tropfenweise 500 mg (1,9 mMol) der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung, die man zuvor in 5 cm³ über Phosphorpentoxid destilliertem Methylenchlorid gelöst hat. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC gibt man erneut 1,5 Äq. Aluminiumchlorid und 20 Äq. Ethanthiol zu. Man rührt die Mischung dann während 1 weiteren Stunde bei 0ºC und gießt dann auf Eis, behandelt mit 1N Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Dichlormethan. Nach der Behandlung der organischen Phase und der Reinigung des rohen Produkts durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid erhält man die erwartete Verbindung.

BEISPIEL 27: 2-(8-Methoxy-thiopyrano[3,2-b]indol-5-yl)-essigsäure

Wenn man die Hydrolyse der Esterfunktion der in Beispiel 23 erhaltenen Verbindung durchführt, so erhält man die Titelverbindung.

BEISPIEL 28: 5-Methyl-8-benzylthio-thiopyrano[3,2-b]indol

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 26, jedoch unter Ersatz des Ethanthiols (CH&sub3;CHSH) durch Benzylthiol (C&sub6;H&sub5;-CH-SH), erhält man die Titelverbindung.

BEISPIELE 27 bis 36:

Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden und unter Verwendung der geeigneten Reaktionsteilnehmer erhält man die in der folgenden Tabelle (II) angegebenen Verbindungen: TABELLE (II)

BEISPIEL 39: 2-[3-Hydroxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indol-11-yl]- essigsäureethylester

Schmelzpunkt: 100ºC

BEISPIEL 40: 2-[3-Hydroxy-5,6,7.8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indol-11-yl]- essigsäure

BEISPIEL 41: 3-Methoxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indol

BEISPIEL 42: 2-[3-Methoxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indol-11-yl]- essigsäureethylester

BEISPIEL 43: 2-[3-Methoxy-5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indol-11-yl]- essigsäure-tert.-butylester

PHARMAKOLOTISCHE UNTERSUCHUNG

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Ausmaß der oxidierten LDL zu verringern, wird wie folgt gemessen: Man inkubiert native LDL (Low Density Lipoproteins), ein freie Radikale erzeugendes Cu&spplus;-System und die zu untersuchenden Verbindungen während 24 Stunden.
Die Ergebnisse erhält man nach der Analyse des Mediums mit Hilfe einer Hochleistungschromatographie-Technik, nämlich FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography). Man bestimmt die Schutzwirkung der untersuchten Verbindung durch Vergleich des erhaltenen Chromatogramms mit dem eines positiven Kontrollchromatogramms mit der Vergleichssubstanz Probucol. Es erscheint deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Schutzwirkung entfalten. Beispielsweise ist das mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erreichte Schutzniveau bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M deutlich größer als das mit Probucol erzielte. Dies trifft insbesondere auf die Verbindung von Beispiel 1 zu, welche eine sehr starke Schutzwirkung gegenüber einem die LDL oxidierenden System ermöglicht (75 % der nicht oxidierten Form bei 10&supmin;&sup5; M).

BEISPIEL B: Untersuchung der anti-peroxidierenden Wirkung

Man untersucht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich ihrer Fähigkeit, HO&spplus;-Radikale abzufangen einerseits bezüglich der spontanen Peroxidation der Lipide und andererseits bezüglich der durch das System Fe&spplus;- Ascorbat (10 µM - 250 µM) induzierten Peroxidation und dies an Homogenisaten von Rattenhirnen.
a) Untersuchung der spontanen Lipidperoxidation
Bei der Messung der spontanenen Lipidperoxidation hält man die Homogenisate der Rattenhirne während 60 Minuten bei 37ºC in Gegenwart bzw. in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindungen. Die Reaktion wird bei 0ºC unterbrochen und man bewirkt eine Bestimmung des Malondialdehyds mit Hilfe von Thiobarbitursäure. Man bestimmt die Lipidperoxidation mit Hilfe von Substanzen, welche mit Thiobarbitursäure reagieren, wobei die Ergebnisse in nMol Malondialdehyd angegeben sind.
b) Untersuchung der induzierten Lipidperoxidation
Bei der Messung der induzierten Lipidperoxidatlon ist die Methodik identisch zu der oben beschriebenen, mit dem Unterschied, daß man zu dem System ein Radikalinduziersystem zusetzt, nämlich Fe&spplus;-Ascorbat. Die Vergleichssubstanzen sind Probucol und Vitamin E. Man berechnet die Konzentrationen der untersuchten Verbindungen, welche die Peroxidatlon des Substrats um 50 % inhibieren (IC&sub5;&sub0;).
Es ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine besonders intensive antiperoxidierende Wirkung entfalten, da sie eine deutlich größere antiperoxidierende Wirkung aufweisen als Probucol und Vitamin E, welches das natürliche Antioxidans des menschlichen Organismus ist.
Beispielsweise besitzt die Verbindung des Beispiels 1 einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 10&supmin;&sup7; M.

BEISPIELE C und D:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiterhin anhand von zwei Testmethoden untersucht, welche eine Bewertung der antioxidierenden Wirkung ermöglichen.

BEISPIEL C: Inhibierung der Bildung von konjugierten Dienen

Man inkubiert eine Linolsäureemulsion während 30 Minuten bei 37ºC in Gegenwart einer FeSO&sub4;-Lösung (Endkonzentration 4 µMol/l) mit und ohne die zu untersuchende Verbindung (Endvolumen 1,55 cm³).
Man extrahiert die Diene mit 8 cm³ einer Chloroform/Methanol-Mischung (2/1). Nach dem Zentrifugieren entnimmt man 2 cm³ der unteren organischen Phase und rührt sie 10 Minuten mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 2.
Nach dem Zentrifugieren entnimmt man 0,250 cm³ der organischen Phase und dampft sie unter Stickstoff ein.
Anschließend gibt man 2 cm³ Hexan zu und mißt die optische Dichte (OD) bei 233 nm.
Jede Dosis wird dreifach bestimmt. Es sind 4 bis 5 Stunden notwendig, um eine sechs Bestimmungen umfassende Behandlung durchzuführen (Blindprobe und Vergleichsprobe mit Fe eingeschlossen).
Der Prozentsatz der Inhibierung der Bildung von konjugierten Dienen wird durch den Vergleich mit den 100 % Dienen berechnet, welche mit der Fe&spplus;-Kontrolle gebildet werden.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung der Bildung der Diene sehr wirksam sind, was ihren antioxidierenden Charakter bestätigt.
Beispielsweise inhibiert die Verbindung des Beispiels 1 bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M die Bildung der Diene zu 92 %.

BEISPIEL D: Schutz der Blutkörperchen gegen eine durch AAPH induzierte Hämolyse

Nach dem Zentrifugieren einer menschlichen Blutprobe wäscht man die Blutkörperchen dreimal mit einer 9 NaCl-Lösung und suspendiert 0,250 cm³ des Zentrifugenrückstands in 50 cm³ einer 0,9 NaCl-Lösung.
Dann bringt man 75 mM AAPH in einem Volumen von 0,750 cm³ mit 1 cm³ der Blutkörperchen-Suspension und 10&supmin;&sup5; M des zu untersuchenden Produkts in einem Volumen von 0,200 cm³ in Kontakt. Man führt gleichzeitig für jedes untersuchte Produkt eine Kontrolle ohne AAPH durch sowie eine Kontrolle mit Blutkörperchen und eine Kontrolle mit AAPH ohne das zu untersuchende Produkt.
Nach einer Inkubationsdauer von 30 Minuten unter Rühren in einem Wasserbad von 37ºC zentrifugiert man die Blutkörperchen-Suspension bei während 10 Minuten bei +4ºC (3000 min&supmin;¹) und mißt die optische Dichte der überstehenden Flüssigkeit bei 403 nm im Vergleich zu der Kontrolle ohne AAPH.
Der Prozentsatz der Inhibierung der Hämolyse wird durch Vergleich mit der 100 %-igen Hämolyse, die mit der Kontrolle AAPH erreicht wird, berechnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen die Blutkörperchen in sehr signifikanter Weise gegen die Hämolyse.
Beispielsweise inhibiert die Verbindung des Beispiels 1 in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M die Hämolyse um 74 %.

BEISPIEL E: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 50 mg:
8-Methoxy-thiopyrano[3,2-b]indol 50 g
Weizenstärke 15 g
Maisstärke 15 g
Lactose 65 g
Magnesiumstearat 2 g
Siliciumdioxid 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

BEISPIEL F: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 50 mg:
3-Hydroxy-10-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indol 50 g
Weizenstärke 15 g
Maisstärke 15 g
Lactose 65 g
Magnesiumstearat 2 g
Siliciumdioxid 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

in der:

- A eine Alkylenkette -(CH)m- worin m 5 oder 6 darstellt, oder eine Gruppe der Formel (α)

worin p einen Wert zwischen 1 und 4 besitzt,

- R eine Gruppe ausgewählt aus:

Hydroxy,

Thiol,

-O-R&sub4;, worin R&sub4; aus Alkyl und Acyl ausgewählt ist;

und -S-R&sub5;, worin R&sub5; aus Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist;

- R eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy und Trifluormethyl: und

- R&sub3; eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Acyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl bedeuten; wobei dann, wenn A von einer Pentamethylengruppe verschieden ist. R&sub3; auch ein Wasserstoffatom darstellen kann,

mit der Maßgabe, daß wenn m 5, R Wasserstoff und R Methoxy bedeuten, R&sub3; keine Methylgruppe darstellt,

deren optische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung, wenn R, R oder R&sub3; ein chirales Zentrum aufweisen,

und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,

wobei es sich versteht, daß die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Acyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Pentamethylenkette darstellt,

deren optische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Pentamethylenkette und R eine Hydroxylgruppe bedeuten, deren optische Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Hydroxy-10-methyl- 5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indol und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Methoxy-10-methyl- 5,6,7,8,9,10,11-heptahydrocyclooct[b]indol.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Methoxy-thiopyrano[3,2-b]indol.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(8-Methoxy-thiopyrano[3,2-b]indol-5-yl)-essigsäureethylester.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II):

in der R und A die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R' aus -O-R&sub4; und -S-R&sub5; ausgewählt ist, worin R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallamids oder einer Kombination davon mit einem Alkalimetallalkoholat (Basenkomplex) und vorzugsweise der komplexen Base NaNH- tert.-ButONa umsetzt zur Bildung:

- entweder einer Verbindung der Formel (III):

in der R, A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

- oder nach der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (Ia):

in der R, A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (III) oder der Formel (Ia) in Form ihres Alkalimetallsalzes am Stickstoffatom des Indolrings mit einer Gruppe der Formel R&sub3;' substituiert wird, worin R&sub3;' die gleichen Bedeutungen besitzt wie die für R&sub3; in Anspruch 1 angegebenen mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, so daß man eine Verbindung der Formel (Ia') erhält:

in der R, A, R' und R&sub3;' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ia') erforderlichenfalls

- entweder einer Desalkylierungsreaktion unterworfen werden zur Bildung einer Verbindung der Formel (Ib):

inder R, R&sub3; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R" eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe darstellt,

- oder der Einwirkung einer Mischung der Formel (IV) unterworfen wird:

AlX'&sub3;,R&sub5;'SH (IV)

in der X' ein Halogenatom und R&sub5;' eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen,

so daß man in Abhängigkeit von den Anwendungsbedingungen der Verbindung der Formel (IV):

* eine Verbindung der Formel (Ib) wie sie oben definiert worden ist,

* oder eine Verbindung der Formel (Ic) erhält:

in der R, R&sub3;, R&sub5;' und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (Ic) einer Hydrierung unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (Id):

in der R, R&sub3; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei es sich versteht, daß die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy" und "Acyl" für geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen und

die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ia'), (Ib), (Ic) und (Id) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 bilden,

welche Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls:

- mit Hilfe einer oder mehrerer Methoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxld, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,

- in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können und

- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführt werden können.

9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.

10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Peroxidationsphänomen auftritt, insbesondere einer Lipidperoxidation.

11. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Behandlung oder der Vorbeugung von Erkrankungen, die eine Folge sind oder verknüpft sind mit solchen Peroxidationsphänomenen und insbesondere ischämischen Störungen des Gehirns, der Nieren oder des Herzens, der Atherosklerose, hämolytischen Anämien, Schäden als Folge von Reperfusionsprozessen und Entzündungszuständen.

12. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Behandlung und zur Vorbeugung von chronischen oder akuten Entzündungen der Gelenke, der Lungen, der Haut oder der Nieren und insbesondere bei der Vorbeutung und der Behandlung der Arthritis, der rheumatoiden Polyarthritis, der Osteoarthrose, der Psoriasis, von allergischen Erkrankungen, des Asthmas, von Entzündungserkrankungen der Eingeweide. von Magen-Darm-Geschwüren, der Ischämie, der Atherosklerose, von Atemnot und septischem Schock.