JPH07138165A - 抗癌剤 - Google Patents
抗癌剤Info
- Publication number
- JPH07138165A JPH07138165A JP6210631A JP21063194A JPH07138165A JP H07138165 A JPH07138165 A JP H07138165A JP 6210631 A JP6210631 A JP 6210631A JP 21063194 A JP21063194 A JP 21063194A JP H07138165 A JPH07138165 A JP H07138165A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- anticancer agent
- topoisomerase
- active ingredient
- ellagitannin
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】
【目的】優れたトポイソメラ−ゼＩ阻害活性を有する優
れた抗癌剤を提供する。 【構成】次の式（Ｉ） 【化１】 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を有
効成分として含有する抗癌剤。
れた抗癌剤を提供する。 【構成】次の式（Ｉ） 【化１】 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を有
効成分として含有する抗癌剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はトポイソメラ−ゼＩ阻害
作用を有するエラギタンニンを有効成分として含有する
抗癌剤に関する。
作用を有するエラギタンニンを有効成分として含有する
抗癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】トポイソメラ−ゼＩ阻害により抗癌作用
を発揮する化合物としてカンプトテシン（camptotheci
n；以下ＣＰＴという）が知られている（バイオケミス
トリ−（Biochemistry）1989年、28巻、4629-4638
頁）。また、今まで報告されている中で最も強いトポイ
ソメラ−ゼＩ阻害活性を有する化合物としてケブラグ酸
（chebulagic acid；以下ＣＢＡという）が知られてい
る（ジャ−ナル オブ オ−ガニック ケミストリ−
（Journal of Organic Chemistry）1992年、57巻、420-
422頁）。これはＣＰＴに対して１０〜５０倍のトポイ
ソメラ−ゼＩ阻害活性を有すると報告されている。トポ
イソメラ−ゼII阻害作用による抗癌作用を有する化合物
としてはケブリン酸（chebulinic acid）の報告がある
（ジャ−ナル オブファマシュ−ティカル サイエンス
（Journal of Pharmaceutical Sciences）1993年、82
巻、5号、487-492頁）。
を発揮する化合物としてカンプトテシン（camptotheci
n；以下ＣＰＴという）が知られている（バイオケミス
トリ−（Biochemistry）1989年、28巻、4629-4638
頁）。また、今まで報告されている中で最も強いトポイ
ソメラ−ゼＩ阻害活性を有する化合物としてケブラグ酸
（chebulagic acid；以下ＣＢＡという）が知られてい
る（ジャ−ナル オブ オ−ガニック ケミストリ−
（Journal of Organic Chemistry）1992年、57巻、420-
422頁）。これはＣＰＴに対して１０〜５０倍のトポイ
ソメラ−ゼＩ阻害活性を有すると報告されている。トポ
イソメラ−ゼII阻害作用による抗癌作用を有する化合物
としてはケブリン酸（chebulinic acid）の報告がある
（ジャ−ナル オブファマシュ−ティカル サイエンス
（Journal of Pharmaceutical Sciences）1993年、82
巻、5号、487-492頁）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の化合
物よりも更に高いトポイソメラ−ゼＩ阻害活性を有する
優れた抗癌剤を提供するものである。
物よりも更に高いトポイソメラ−ゼＩ阻害活性を有する
優れた抗癌剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは優れた抗癌
作用を有する物質の発見を目的として鋭意検討を行なっ
た結果、次の式（Ｉ）：
作用を有する物質の発見を目的として鋭意検討を行なっ
た結果、次の式（Ｉ）：
【化３】 で表わされる化合物が優れたトポイソメラ−ゼＩ阻害活
性を有することを見出し、本発明を完成した。
性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明に係る化合物（Ｉ）は公知化合物で
あり、ケブラニン（chebulanin）と呼ばれているエラギ
タンニンの一種である。生薬の訶子から抽出、分離精製
することにより得られる。
あり、ケブラニン（chebulanin）と呼ばれているエラギ
タンニンの一種である。生薬の訶子から抽出、分離精製
することにより得られる。
【０００６】トポイソメラ−ゼ阻害活性を持つ化合物が
抗癌剤として有用であることは以前から知られており、
強いトポイソメラ−ゼＩ阻害剤であるＣＰＴについては
臨床試験においても抗癌活性を示すことが証明されてい
る（Cancer Chemotherapy Reports 1972, 56, 515-52
1）。ケブラニン（Ｉ）はＣＰＴよりも強いと言われて
いるＣＢＡと比較してもさらに高いトポイソメラ−ゼＩ
阻害活性を有していた。
抗癌剤として有用であることは以前から知られており、
強いトポイソメラ−ゼＩ阻害剤であるＣＰＴについては
臨床試験においても抗癌活性を示すことが証明されてい
る（Cancer Chemotherapy Reports 1972, 56, 515-52
1）。ケブラニン（Ｉ）はＣＰＴよりも強いと言われて
いるＣＢＡと比較してもさらに高いトポイソメラ−ゼＩ
阻害活性を有していた。
【０００７】生薬の「訶子」とはシクンシ科の喬木テル
ミナリア ケブラ（Terminalia chebula）の果実を乾燥
したものであり一般に市販されている。収斂、止瀉、止
血、鎮咳に用いられ、タンニン類を多く含んでいること
が知られている。
ミナリア ケブラ（Terminalia chebula）の果実を乾燥
したものであり一般に市販されている。収斂、止瀉、止
血、鎮咳に用いられ、タンニン類を多く含んでいること
が知られている。
【０００８】ケブラニン（Ｉ）は市販の訶子を公知の抽
出・単離・精製手段に付すことにより得ることができ
る。
出・単離・精製手段に付すことにより得ることができ
る。
【０００９】抽出には通常用いられている適当な溶媒、
例えば精製水、メタノ−ル、エタノ−ルもしくはアセト
ン等を単独または混合して用いることができる。細かく
粉砕した訶子を適当量の溶媒と混合し、常温ないし加温
下、好ましくは室温付近で数時間〜数日かけて抽出を行
なう。抽出終了後、好ましくは濾紙等により固形分を除
去する。その後、必要ならば濃縮を行うが、その場合に
は室温〜４０℃程度において通常用いられている手段に
より溶媒を留去すれば良い。
例えば精製水、メタノ−ル、エタノ−ルもしくはアセト
ン等を単独または混合して用いることができる。細かく
粉砕した訶子を適当量の溶媒と混合し、常温ないし加温
下、好ましくは室温付近で数時間〜数日かけて抽出を行
なう。抽出終了後、好ましくは濾紙等により固形分を除
去する。その後、必要ならば濃縮を行うが、その場合に
は室温〜４０℃程度において通常用いられている手段に
より溶媒を留去すれば良い。
【００１０】この様にして得られた抽出液または残渣か
ら夾雑物を除去するためには様々な方法が考えられる
が、抽出操作による洗浄が簡便である。例えば、抽出液
に適当なアルカリを加えて液性をｐＨ７付近に調整後、
適当に有機溶媒とともに振盪すれば脂溶性の夾雑物は有
機溶媒層に移動する。次いで、有機溶媒層を除去し、水
層を酸性に調整したのち適当な有機溶媒で抽出すれば良
い。その後、有機溶媒層を加温もしくは減圧等により濃
縮し、カラムクロマトグラフィ−に付すことにより比較
的高純度のケブラニン（Ｉ）が得られる。さらに精製し
たければ、例えば高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬ
Ｃ）による分離や再結晶、転溶を１回〜数回行えば良
い。前記の抽出用有機溶媒にはケブラニン（Ｉ）に対す
る溶解能の高い溶媒であれば全て使用できるが、例えば
酢酸エチル、ブタノ−ルまたはメチルエチルケトン等が
例示され、とりわけ酢酸エチルが好ましい。ｐＨ調整に
は塩酸、硫酸、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム
等を適宜使用すれば良い。
ら夾雑物を除去するためには様々な方法が考えられる
が、抽出操作による洗浄が簡便である。例えば、抽出液
に適当なアルカリを加えて液性をｐＨ７付近に調整後、
適当に有機溶媒とともに振盪すれば脂溶性の夾雑物は有
機溶媒層に移動する。次いで、有機溶媒層を除去し、水
層を酸性に調整したのち適当な有機溶媒で抽出すれば良
い。その後、有機溶媒層を加温もしくは減圧等により濃
縮し、カラムクロマトグラフィ−に付すことにより比較
的高純度のケブラニン（Ｉ）が得られる。さらに精製し
たければ、例えば高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬ
Ｃ）による分離や再結晶、転溶を１回〜数回行えば良
い。前記の抽出用有機溶媒にはケブラニン（Ｉ）に対す
る溶解能の高い溶媒であれば全て使用できるが、例えば
酢酸エチル、ブタノ−ルまたはメチルエチルケトン等が
例示され、とりわけ酢酸エチルが好ましい。ｐＨ調整に
は塩酸、硫酸、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム
等を適宜使用すれば良い。
【００１１】ケブラニン（Ｉ）は通常の塩形成反応によ
り簡便にその塩を得る事ができる。具体的には例えばナ
トリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属塩、カルシ
ウムもしくはマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、亜
鉛等の重金属塩およびアンモニウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、エタノ−ルアミンもしくは塩基性アミン
等の有機アミン塩等が挙げられる。これらは目的とする
塩に応じて水酸化ナトリウム、炭酸カルシウムまたは酢
酸アンモニウム等の塩基性物質と混合して振盪すること
により得ることができる。
り簡便にその塩を得る事ができる。具体的には例えばナ
トリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属塩、カルシ
ウムもしくはマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、亜
鉛等の重金属塩およびアンモニウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、エタノ−ルアミンもしくは塩基性アミン
等の有機アミン塩等が挙げられる。これらは目的とする
塩に応じて水酸化ナトリウム、炭酸カルシウムまたは酢
酸アンモニウム等の塩基性物質と混合して振盪すること
により得ることができる。
【００１２】ケブラニン（Ｉ）またはその塩の投与形態
は散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、バッカル剤
または液剤等の経口、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤または
注射剤等の非経口のいずれでも良い。本化合物の有効量
に、必要に応じてその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿
潤剤、崩壊剤および滑沢剤等の医薬用添加剤を混合し医
薬用製剤とする事ができる。注射剤の場合には適当な担
体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
は散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、バッカル剤
または液剤等の経口、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤または
注射剤等の非経口のいずれでも良い。本化合物の有効量
に、必要に応じてその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿
潤剤、崩壊剤および滑沢剤等の医薬用添加剤を混合し医
薬用製剤とする事ができる。注射剤の場合には適当な担
体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
【００１３】具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムおよび結晶セルロ
−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシ
メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼ
ラチンおよびポリビニルピロリドン等、崩壊剤としては
カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ
−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末およびラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤とし
てはタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびマクロゴ
−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マ
クロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることが
できる。また、液剤、乳濁性注射剤もしくは懸濁性注射
剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤または等張剤
等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤お
よび芳香剤等を加えても良い。
ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムおよび結晶セルロ
−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシ
メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼ
ラチンおよびポリビニルピロリドン等、崩壊剤としては
カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ
−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末およびラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤とし
てはタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびマクロゴ
−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マ
クロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることが
できる。また、液剤、乳濁性注射剤もしくは懸濁性注射
剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤または等張剤
等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤お
よび芳香剤等を加えても良い。
【００１４】錠剤のコ−ティングには糖衣を用いて服用
を容易にしたり、フィルムコ−ティング、腸溶コ−ティ
ング、多層コ−ティングまたは圧縮コ−ティング等を用
いて薬効を高めることが可能である。
を容易にしたり、フィルムコ−ティング、腸溶コ−ティ
ング、多層コ−ティングまたは圧縮コ−ティング等を用
いて薬効を高めることが可能である。
【００１５】投与量は投与方法、疾病の状態、患者の年
齢、体重等により異なるが、経口的に投与する場合には
成人に対して通常１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好
ましくは５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分
けて投与すれば良い。
齢、体重等により異なるが、経口的に投与する場合には
成人に対して通常１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好
ましくは５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日を１回〜数回に分
けて投与すれば良い。
【００１６】以下に実施例、試験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制限さ
れるものではない。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制限さ
れるものではない。
【００１７】
【実施例】実施例１（抽出法） 生薬訶子１５０ｇをアセトン：水（１：１）で５日間冷
浸抽出し、抽出液の半量を減圧濃縮後炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７に調整して酢酸エチルで抽出した。水
層を塩酸でｐＨ３とした後酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を減圧乾固して３．５７１ｇの残渣を得た。その
内１．０１０ｇをセファデックスＬＨ−２０のカラム
（２２×２６２ｍｍ）を用い８５％エタノ−ルで溶出し
た。１５０ｍｌ溶出した後の７０ｍｌで溶出された分画
を減圧濃縮して得た１２６ｍｇの残渣をカプセルパック
Ｃ１８、ＳＧ１２０（株式会社資生堂製）のカラム（１
０〜２５μｍ，２０×２５０ｍｍ）を用いた高速液体ク
ロマトグラフィ−で分離した。３０％メタノ−ル（０．
０５％のトリフルオロ酢酸を含有）で溶出し、保持時間
約３０分の分画を減圧濃縮し、水から再結晶して、ケブ
ラニン（Ｉ）４７ｍｇを得た。
浸抽出し、抽出液の半量を減圧濃縮後炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７に調整して酢酸エチルで抽出した。水
層を塩酸でｐＨ３とした後酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を減圧乾固して３．５７１ｇの残渣を得た。その
内１．０１０ｇをセファデックスＬＨ−２０のカラム
（２２×２６２ｍｍ）を用い８５％エタノ−ルで溶出し
た。１５０ｍｌ溶出した後の７０ｍｌで溶出された分画
を減圧濃縮して得た１２６ｍｇの残渣をカプセルパック
Ｃ１８、ＳＧ１２０（株式会社資生堂製）のカラム（１
０〜２５μｍ，２０×２５０ｍｍ）を用いた高速液体ク
ロマトグラフィ−で分離した。３０％メタノ−ル（０．
０５％のトリフルオロ酢酸を含有）で溶出し、保持時間
約３０分の分画を減圧濃縮し、水から再結晶して、ケブ
ラニン（Ｉ）４７ｍｇを得た。
【００１８】無色針状晶、mp. 215〜219℃ [α]D: +9.1 (c=0.51) UVλmax (MeOH) nm (logε): 221(4.63), 278.5(4.30) IRνmax (KBr) cm-1: 3406, 1795, 1707, 1615, 1223 LSIMS(m/z): 675(M+Na)+, 483, 246, 154, 137 HRLSIMS(m/z): C27H24O19Na (M+Na)+として 理論値: 675.0801 実測値: 675.0807 600MHz1H-NMR(d6-acetone)δ: 2.18(dd, J=17.0, 4.7H
z), 2.21(dd, J=17.0, 10.5Hz), 3.90(ddd, J=10.5, 4.
7, 1.6Hz), 4.00(dd, J=11.3, 5.6Hz), 4.15(dd,J=11.
3, 6.7Hz), 4.31(m), 4.84(m), 4.90(m), 4.95(d, J=7.
2Hz), 5.19(dd, J=7.2, 1.6Hz), 5.24(m), 6.36(m), 7.
21(s, 2H), 7.51(s)
z), 2.21(dd, J=17.0, 10.5Hz), 3.90(ddd, J=10.5, 4.
7, 1.6Hz), 4.00(dd, J=11.3, 5.6Hz), 4.15(dd,J=11.
3, 6.7Hz), 4.31(m), 4.84(m), 4.90(m), 4.95(d, J=7.
2Hz), 5.19(dd, J=7.2, 1.6Hz), 5.24(m), 6.36(m), 7.
21(s, 2H), 7.51(s)
【００１９】試験例１（ＤＮＡトポイソメラ−ゼＩ阻害
作用試験） トポイソメラ−ゼＩ（宝酒造株式会社製）を０．５ｕｎ
ｉｔ／２μｌとなるように反応溶液（３５ｍＭ トリス
塩酸(pH8.0)，７２ｍＭ 塩化カリウム，５ｍＭ塩化マグ
ネシウム，５ｍＭ ＤＴＴ，５ｍＭ スペルミジン，０．
０１％ ウシ血清アルブミン）で希釈し、９６穴マイク
ロプレ−トに２μｌずつ分注した。同じ反応溶液で所定
の濃度になるように希釈した被検試料を１０μｌずつ加
えた。さらに希釈した基質のＤＮＡ（ｐＢＲ３２２：２
５０ｎｇ／８μｌ）を８μｌずつ加えた。３７℃で４５
分間反応させた後、反応停止液（４．２％ ソジウムド
デシルスルフェ−ト（ＳＤＳ）、２１％ フィコ−ル４
００、０．２ｍｇ／ｍｌ ブロモフェノ−ルブル−、
０．３３ｍｇ／ｍｌ プロテイナ−ゼＫ）を６μｌずつ
加えた。トリスほう酸緩衝液中でアガロ−ス電気泳動
（１％，１００Ｖ，１時間）を行なった後、エチジウム
ブロマイド染色を行ない、紫外線照射により螢光発色し
た閉環状ＤＮＡおよび開環状ＤＮＡを検出した。閉環状
ＤＮＡが開環状ＤＮＡに移行するのを阻害する試料の最
小濃度を求めた。ＣＢＡと比較した試験結果を表１に示
す。
作用試験） トポイソメラ−ゼＩ（宝酒造株式会社製）を０．５ｕｎ
ｉｔ／２μｌとなるように反応溶液（３５ｍＭ トリス
塩酸(pH8.0)，７２ｍＭ 塩化カリウム，５ｍＭ塩化マグ
ネシウム，５ｍＭ ＤＴＴ，５ｍＭ スペルミジン，０．
０１％ ウシ血清アルブミン）で希釈し、９６穴マイク
ロプレ−トに２μｌずつ分注した。同じ反応溶液で所定
の濃度になるように希釈した被検試料を１０μｌずつ加
えた。さらに希釈した基質のＤＮＡ（ｐＢＲ３２２：２
５０ｎｇ／８μｌ）を８μｌずつ加えた。３７℃で４５
分間反応させた後、反応停止液（４．２％ ソジウムド
デシルスルフェ−ト（ＳＤＳ）、２１％ フィコ−ル４
００、０．２ｍｇ／ｍｌ ブロモフェノ−ルブル−、
０．３３ｍｇ／ｍｌ プロテイナ−ゼＫ）を６μｌずつ
加えた。トリスほう酸緩衝液中でアガロ−ス電気泳動
（１％，１００Ｖ，１時間）を行なった後、エチジウム
ブロマイド染色を行ない、紫外線照射により螢光発色し
た閉環状ＤＮＡおよび開環状ＤＮＡを検出した。閉環状
ＤＮＡが開環状ＤＮＡに移行するのを阻害する試料の最
小濃度を求めた。ＣＢＡと比較した試験結果を表１に示
す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【発明の効果】本発明に係るケブラニンは極めて優れた
トポイソメラ−ゼＩ阻害活性を有しており、抗癌剤とし
て有用である。
トポイソメラ−ゼＩ阻害活性を有しており、抗癌剤とし
て有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を有
効成分として含有する抗癌剤。 - 【請求項２】 次の式（Ｉ）： 【化２】 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を有
効成分として含有するトポイソメラ−ゼＩ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6210631A JPH07138165A (ja) | 1993-09-24 | 1994-08-11 | 抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-261898 | 1993-09-24 | ||
| JP26189893 | 1993-09-24 | ||
| JP6210631A JPH07138165A (ja) | 1993-09-24 | 1994-08-11 | 抗癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07138165A true JPH07138165A (ja) | 1995-05-30 |
Family
ID=26518166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6210631A Pending JPH07138165A (ja) | 1993-09-24 | 1994-08-11 | 抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07138165A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114414702A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-29 | 辽宁中医药大学 | 一种诃子肉中诃黎勒酸制备方法及其含量测定方法 |
-
1994
- 1994-08-11 JP JP6210631A patent/JPH07138165A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114414702A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-29 | 辽宁中医药大学 | 一种诃子肉中诃黎勒酸制备方法及其含量测定方法 |
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