JPH07116193B2

JPH07116193B2 - 新規な抗腫瘍性化合物

Info

Publication number: JPH07116193B2
Application number: JP20718087A
Authority: JP
Inventors: 博満斉藤; 洋一宇於崎; 章佐藤; 正平田; 眞森本; 忠芦沢
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1987-08-20
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPS63264482A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規な抗腫瘍性化合物に関する。

従来の技術 DC-52は式で表される抗生物質であり、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、リンホサイティック・リューケミアP388等に抗腫
瘍活性を示す（特開昭57-17089）。

一方、DC-52の誘導体として、式で表され、抗腫瘍活性を有するDX-52-1が知られている
（特開昭59-210086）。

発明が解決しようとする問題点他の抗腫瘍抗生物質と同様、さらに優れた抗腫瘍活性を
有するDC-52誘導体は常に求められている。

問題点を解決するための手段本発明の優れた抗腫瘍活性を有する化合物は次の式
（Ｉ）（式中、R¹、R²は同一もしくは異なって水素、低級アル
コキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又は非
置換もしくは置換のアリールチオであり、Ｘ、ＹはＸが
ヒドロキシでＹがシアノであるか、または両者一体とな
って−Ｘ−Ｙ−として−Ｏ−を表す）〔以下、化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様〕で
表されるか、又はそのヒドロキノン型として表される。

式（Ｉ）のR¹、R²の定義中、低級アルコキシは炭素数１
〜４のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−
プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブチロキシ等、低級
アルキルアミノは炭素数１〜３のアルキルアミノ、例え
ばメチルアミノ、プロピルアミノ等、ジ低級アルキルア
ミノは炭素数１〜３のジアルキルアミノ、例えば、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ等、環状アミノは３〜６員
環の環状アミノ、例えば、アジリジノ、アゼチジノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ等、低級アルキルチオは炭素数１
〜４のアルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ等、非置換もしくは置換のアリールチオはフェニル
チオ、ｐ−フルオロフェニルチオ、ｐ−メトキシフェニ
ルチオ等を包含する。

化合物（Ｉ）又はそのヒドロキノン体の薬理上許容され
る塩も化合物（Ｉ）又はそのヒドロキノン体と同様優れ
た抗腫瘍活性を有する。かかる塩は薬理上許容される酸
付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を包含す
る。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機
酸付加塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容され
る有機酸付加塩例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α，β−エタンジス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を包含する。アル
カリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土
類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を包含す
る。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノールアミ
ン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン等の付
加塩を包含する。

次に化合物（Ｉ）及びそのヒドロキノン体の製造法につ
いて説明する。

化合物（Ｉ）及びそのヒドロキノン体は次の工程によっ
て製造することができる。なお工程中（Ｉ−１）、（Ｉ
−２）等は化合物（Ｉ）の定義に包含されることを示
す。

〔式中、R¹′及びR²′はそれぞれ水素を除くR¹及びR²で
あり、R¹、R²、Ｘ及びＹは式（Ｉ）におけると同義であ
る。又、化合物（Ｉ−４）は化合物（Ｉ−１）＋（Ｉ−
２）＋（Ｉ−３）、化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ−４）＋
（Ｉ−５）、化合物（Ｉ′）は化合物（Ｉ）のヒドロキ
ノン型化合物である〕工程１まず、DX-52-1とデメチル化剤とを不活性溶媒中で反応
させ、ついで反応液を氷水中に注ぐことにより化合物
（II）を製造する。デメチル化剤は三臭化ホウ素、三塩
化ホウ素、塩化アルミニウム−エタンチオール等を包含
し、通常DX-52-1の３〜７当量使用する。不活性溶媒は
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン、
トルエン等の芳香族炭化水素等を包含する。反応は通常
−78〜30℃で行い、数時間〜２日間で終了する。ついで
反応液を氷水に注ぎ、水層のpHを6.5〜7.5に調整した
後、青酸ソーダを加え、水層を分離濃縮し、カラムクロ
マトグラフィーに付すことにより化合物（II）を得る。

工程２化合物（II）を不活性溶媒中フレミー塩（ニトロソジス
ルホン酸カリウム）で酸化することにより化合物（Ｉ−
１）を製造する。フレミー塩は通常化合物（II）の２〜
５当量使用する。

不活性溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等の有機溶媒と水との混合溶媒が用いられる。
反応は通常室温で行い、１〜10時間で終了する。精製は
カラムクロマトグラフィーやHPLGにより行う。

工程３本工程は実際には次の２段階反応で進行する。

すなわち化合物（Ｉ−１）と化合物（III）とを不活性
溶媒中で反応させ、反応液中に酸化剤を添加して酸化す
るか、化合物（Ｉ−１）と化合物（III）との反応を酸
化剤の存在下に行うことによって化合物（Ｉ−２）を得
る。化合物（III）は通常化合物（Ｉ−１）の１〜６当
量使用する。不活性溶媒としては水、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等が、
単独又は混合して用いられる。酸化剤はフレミー塩、塩
化第二鉄、四酢酸鉛、三トリフルオロ酢酸タリウム、硝
酸第二セリウムアンモニウム、酸素、酢酸第二銅等を包
含し、通常化合物（Ｉ−１）の１〜３当量使用する。化
合物（Ｉ−１）と化合物（III）との反応にひきつづき
酸化する場合、反応は通常−10〜30℃で30分〜３時間行
い、続く酸化は通常同様の温度で30分〜４時間行う。ま
た酸化条件下に化合物（Ｉ−１）と化合物（III）とを
反応させる場合は反応は通常−10〜50℃で１時間〜15日
間行う。

反応の後処理は、反応液にpH3〜４の緩衝液を加え、減
圧下に濃縮するか、またはクロロホルム、酢酸エチル等
の非水溶性溶媒で抽出し、飽和食塩水等で洗浄した後、
抽出液を濃縮してから精製する。精製はカラムクロマト
グラフィー、TLC、HPLC等によって行うことができる。

工程４化合物（IV）を用いて工程３と同様の操作を行って化合
物（Ｉ−３）を得る。精製も同様でよい。

工程５本工程はは次の２段階反応で進行する。

まず化合物（Ｉ−４）を水又は親水性溶媒中銀塩の存在
下保持することにより化合物（Ｉ−５′）とする。

親水性溶媒はアセトニトリル、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、これ
らは単独もしくは組み合わせて用いられる。銀塩は硝酸
銀、塩素酸銀、過塩素酸銀、フッ化銀等を包含する。銀
塩の使用量は通常ＸがヒドロキシでＹがシアノである化
合物（Ｉ−４）の１当量でよいが、反応時間の短縮、化
合物（Ｉ−５′）の収率向上のために３当量ぐらいまで
過剰に用いてもよい。反応は通常０〜30℃で行い、30分
〜数時間で終了する。

反応後、反応液を過後、濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー、TLC、HPLC等によって精製を行う。

化合物（Ｉ−５′）は乾燥すると分子内脱水して化合物
（Ｉ−５）となる。

工程６化合物（Ｉ）を不活性溶媒中接触水素添加することによ
り化合物（Ｉ′）を得る。本反応に用いられる触媒は、
Pd-C、PtO₂等を包含する。触媒は化合物（Ｉ）の20〜40
％（w/w）使用する。不活性溶媒としては水、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、酢酸等が単独もしくは混合して用いられる。反応は
通常０〜40℃で行い、15分〜３時間で終了する。

工程７（別法）以上の工程の他に化合物（II）のカルボキシルをエステ
ル化した後工程２〜６と同様に操作して、最後に脱エス
テル化して化合物（Ｉ）もしくは（Ｉ′）を得てもよ
い。かかる方法の採用により反応の円滑化、収率の向
上、単離精製の容易化が図られる場合がある。すなわ
ち、まず化合物（II）とジフェニルジアゾメタンとを不
活性溶媒中反応させて式（II′）で表される化合物を製造する。ジフェニルジアゾメタン
は通常化合物（II）の１〜４当量使用する。不活性溶媒
としてはクロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン等が単独もしくは混合し
て用いられる。

反応は通常室温で行い１〜数時間で終了する。精製はク
ロマトグラフィーや再結晶により行う。一方、化合物
（Ｉ）又は（Ｉ′）のジフェニルメチルエステルは通常
の酸加水分解反応に付すことにより化合物（Ｉ）または
（Ｉ′）にそれぞれ変換することができる。このような
方法は例えばグリーン著、プロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス174（1981）（ジョ
ンウイリー・アンド・サンズインコーポレイテッド）に
記載されている。好ましくは化合物（Ｉ）又は（Ｉ′）
のジフェニルメチルエステルとトリフルオロ酢酸とを無
溶媒で又は不活性溶媒中反応させることによりそれぞれ
化合物（Ｉ）又は（Ｉ′）を得る。不活性溶媒は塩化メ
チレン、トルエン等を包含する。トリフルオロ酢酸は原
料化合物の５〜100当量使用するのが適当である。本反
応を原料化合物の１〜50当量のアニソール、フェノー
ル、ハイドロキノン、エタンチオール等の存在下に行う
場合には好ましくない副産物の生成を抑えることができ
る。反応は通常０℃から室温で行い30分〜８時間で終了
する。

反応終了後、反応液を濃縮しカラムクロマトグラフィ
ー、HPLC等によって精製を行う。あるいは反応液を濃縮
後pH4の緩衝液を加え、クロロホルム、酢酸エチル等の
非水溶性溶媒で化合物（Ｉ）又は（Ｉ′）を抽出し、抽
出液を濃縮後カラムクロマトグラフィー、HPLC等に付し
て精製を行う。

化合物（Ｉ）、そのヒドロキノン体及びそれらの薬理上
許容される塩はリンホサイティック・リューケミアP-38
8等に対し強い抗腫瘍活性を有し、人を含む哺乳動物の
抗腫瘍剤として有用であると考えられる。かかる本発明
化合物中、式（Ｉ）でR¹、R²が同一もしくは異なった低
級アルキルチオでＸがヒドロキシでＹがシアノであるか
又は両者一体となって−Ｘ−Ｙ−として−Ｏ−である化
合物及びその薬理上許容される塩は抗腫瘍活性が特に優
れている。

次に化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例で説明する。

実験例１抗腫瘍活性代表的化合物（Ｉ）のリンホサイティック・リューケミ
アP-388に対する抗腫瘍活性を第１表に示す。

実験方法は以下の通りである。体重約22gのCDF雄マウス
１群５匹に、リンホサイティック・リューケミアP-388
腫瘍細胞１×10⁶個を腹腔内移植した。移植後24時間後
に、薬剤のリン酸緩衝生理食塩水溶液0.2mlを１回腹腔
内に投与した。薬剤の延命効果をT/Cで示した。

化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は単独で又は
通常少なくとも１種の製剤上許容される補助剤と共に抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物
（Ｉ）もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、ラク
トース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤とし
て適当な医薬組成物とする。又は化合物（Ｉ）又はその
塩を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを
加えることによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成
物は必要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤
上許容される塩等を含有することができる。本組成物の
投与量は患者の年令、症状等によって異なるが人を含む
哺乳動物に対し化合物（Ｉ）として0.003〜1mg/kg/day
投与する。投与は例えば１日１回（単回投与又は連日投
与）又は間欠的に１週間に１〜３回、2,3週間に１回静
脈注射により投与する。望まれる場合は同様の投与量・
投与方法で経口投与も可能である。経口投与形態は錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アンプル剤等を包含
し、これらは製薬分野で周知の医薬補助剤を含む。又、
望まれる場合は同様の投与量・投与形態で動脈内投与、
腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血病、胃癌、大
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果があると期待され
る。

実施例代表的化合物（Ｉ）の構造及び化合物番号を第２表に示
す。

以下の実施例及び参考例で示される物理化学的データは
次の機器類によって測定された。

IR 日本分光 IR-810 NMR バリアン EM-390（90MHz）日本電子 FX-100（100MHz）ブルーカー AM400（400MHz） MS 日立B-80 実施例1.化合物１の合成参考例１で得られた化合物a4gを水40mlに溶解し1N酢酸
ナトリウム溶液12mlを加える。フレミー塩12.9gの水400
ml溶液を室温で滴下する。滴下後室温で40分攪拌後塩酸
を加えてpH4.0に調整する。濃縮後クロマト精製（ダイ
ヤイオンHP-20 水：メタノール＝1:0〜3:1）して化合物
1 2.08g（53.2％）を得る。¹³ C NMR（D₂O）187.1、187.0、176.2、141.8、138.9、1
37.8、137.1、115.9、70.2、65.8、63.4、57.3、55.7、
54.8、41.0、40.4、28.5、24.2¹ H NMR（CD₃OD）6.78（ｄ、1H、Ｊ＝10.2Hz）、6.75
（ｄ、1H、Ｊ＝10.2Hz）、4.27（ｄ、1H、Ｊ＝2.9H
z）、3.82（ｍ、1H）、3.79（dd、1H、Ｊ＝11.4、2.3H
z）、3.61（dd、1H、Ｊ＝11.4、3.7Hz）、3.52（dd、1
H、Ｊ＝6.4、2.6Hz）、3.51（bs、1H）、3.22（dd、1
H、Ｊ＝9.7、5.9Hz）、2.78（ｍ、1H）、2.73（ddd、1
H、Ｊ＝17.3、2.9、1.1Hz）、2.59（dt、1H）、2.33
（ｓ、3H）、2.15（ddd、1H、Ｊ＝17.3、10.9、2.6H
z）、2.02（dd、1H、Ｊ＝13.4、9.7Hz） SIMS 360（Ｍ＋３）^＋実施例2.化合物２の合成実施例１で得られた化合物1 3.0gをアセトニトリル80ml
とpH4.0 0.2Mの酢酸緩衝液80mlの混合溶媒に溶解す
る。メチルメルカプタンのナトリウム塩の15％水溶液4.
5mlを加えて室温で１時間攪拌する。フレミー塩4.5gと
水140mlを加える。40分攪拌後酢酸緩衝液20mlとメチル
メルカプタンのナトリウム塩水溶液3.0mlを加える。50
分攪拌後フレミー塩2.0gと水50mlを加える。30分攪拌後
さらにフレミー塩2.3gを加える。30分攪拌後、減圧濃縮
して過剰のメチルメルカプタンとアセトニトリルを留去
する。酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物3.56
gを得る。クロマト精製（ワコーゲルC-200 450mlクロロ
ホルム：メタノール＝1:0〜20:1）して化合物２ 3.22g
（85.5％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃‐CD₃OD）4.05（ｄ、1H、Ｊ＝2.7Hz）、
3.95（ｍ、1H）、3.79（dd、1H、Ｊ＝11.7、2.8Hz）、
3.65（dd、1H、Ｊ＝11.7、3.3Hz）、3.53（bs、1H）、
3.52（ｍ、1H）、3.05（dd、1H、Ｊ＝9.6、5.8Hz）、2.
91（bd、1H、Ｊ＝11.0Hz）、2.81（ddd、1H、Ｊ＝18.
0、3.0、1.2Hz）、2.63（ｍ、1H）、2.63（ｓ、3H）、
2.61（ｓ、3H）、2.36（ｓ、3H）、2.12（ddd、1H、Ｊ
＝18.0、11.0、2.8Hz）、1.95（dd、1H、Ｊ＝13.6、9.7
Hz） SIMS:452（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（CDCl₃‐CD₃OD）178.9、178.8、177.3、145.
4、144.9、142.6、140.0、116.9、69.8、64.6、63.2、5
8.1、56.8、56.1、42.5、41.8、28.7、25.4、18.2、18.
1 実施例3.化合物３の合成実施例２で得られた化合物2 1.0gをアセトニトリル30ml
に溶解し、硝酸銀560mgを加えて室温で攪拌する。１時
間後硝酸銀をさらに300mg加えて40分攪拌し水を10ml加
える。セライトを用いて不溶物を減圧過し、液を濃
縮する。クロマト精製（ダイヤイオンHP-20 100ml水：
メタノール＝1:0〜1:1）して化合物3 769mg（81.8％）
を得る。¹ H NMR（CD₃OD）4.48（ｄ、1H、Ｊ＝3.2Hz）、4.22
（ｍ、1H）、4.14（bd、1H、Ｊ＝8.0Hz）、4.12（bs、1
H）、3.79（dd、1H、Ｊ＝11.5、2.8Hz）、3.56（dd、1
H、Ｊ＝11.5、3.9Hz）、3.27〜3.31（ｍ、2H）、2.83
（dd、1H、Ｊ＝17.3、2.3Hz）、2.78（ｓ、3H）、2.62
（ｍ、1H）、2.57（ｓ、3H）、2.55（ｓ、3H）、2.28
（dd、1H、Ｊ＝14.0、10.5Hz）、2.18（ddd、1H、Ｊ＝1
7.2、11.2、2.2Hz） SIMS:425（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（CD₃OD）180.7、180.2、146.8、146.7、143.
8、142.7、90.9、72.7、66.5、64.9、56.2、54.3、43.
1、41.2、28.5、26.2、18.5 実施例4.化合物15の合成実施例２で得られた化合物2 500mgをメタノール20mlに
溶解する。５％Pd-C 150mgを加え、水素気流下室温で
１時間攪拌する。セライトを用いて触媒を減圧過し、
液を溶媒留去して化合物15 486mg（96.7％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃）4.21（ｍ、1H）、4.10（ｄ、1H、Ｊ＝
2.6Hz）、3.82（dd、1H、Ｊ＝11.1、2.8Hz）、3.70（d
d、1H、Ｊ＝11.1、3.5Hz）、3.56（ｓ、1H）、3.51
（ｍ、1H）、3.21（dd、1H、Ｊ＝9.3、5.8Hz）、2.98〜
3.02（ｍ、2H）、2.63（dt、1H、Ｊ＝13.2、6.6Hz）、
2.35〜2.40（ｍ、1H）、2.354（ｓ、6H）、2.347（ｓ、
3H）、2.04（dd、1H、Ｊ＝13.2、9.8Hz） SIMS:452（Ｍ＋１）^＋ ¹³ C NMR（CDCl₃‐CD₃OD）178.2、147.9、147.2、124.
5、123.0、122.3、122.0、117.6、70.1、64.8、64.4、5
8.3、57.7、56.8、42.5、41.6、28.6、26.7、19.7、19.
6 実施例5.化合物16の合成実施例３で得られた化合物3 200mgをメタノール3mlに溶
解し、pH4.0の酢酸緩衝液2mlを加える。10％Pd-C 60mg
を加え、水素気流下室温で１時間15分攪拌する。減圧
過で触媒を除き、液を濃縮後クロマト精製（ダイヤイ
オンHP-20 20ml水：メタノール＝1:0〜1:1）して化合物
16 160mg（79.6％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）4.57（ｄ、1H、Ｊ＝3.1Hz）、4.53（d
d、1H、Ｊ＝6.3、3.0Hz）、4.15（bs、1H）、4.12
（ｍ、1H）、3.75（dd、1H、Ｊ＝10.9、3.0Hz）、3.50
（dd、1H、Ｊ＝10.9、6.4Hz）、3.39（dd、1H、Ｊ＝10.
5、5.1Hz）、3.37（bd、1H、Ｊ＝12.3Hz）、3.08（dd、
1H、Ｊ＝15.4、2.6Hz）、2.80（ｓ、3H）、2.63（ｍ、1
H）、2.46（dd、1H、Ｊ＝14.0、10.6Hz）、2.43（dd、1
H、Ｊ＝15.2、12.0Hz）、2.33（ｓ、3H）、2.32（ｓ、3
H） SIMS:425（Ｍ＋１）^＋ ¹³ C NMR（CD₃OD）179.3、149.6、149.1、125.9、125.
4、124.9、124.4、92.1、73.1、67.3、66.7、56.7、55.
0、42.8、40.6、28.2、27.0、20.0、19.8 実施例6.化合物５の合成実施例２で得られた化合物2 300mgをアセトニトリル3ml
に溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の1M溶液3mlと炭酸
カリウムの1M溶液1.5mlを加え室温で攪拌する。４時間
後ジメチルアミン塩酸塩1M溶液1mlと炭酸カリウム1M溶
液0.5mlを加え、更に４時間攪拌する。pH4.0の酢酸緩衝
液5mlを加えアセトニトリルを留去後、酢酸エチルで３
回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒留去して粗生成物330mgを得る。これをク
ロマト精製（ワコーゲルC-200クロロホルム：メタノー
ル＝1:0〜50:1）して化合物5 174.5mg（58.6％）を得
る。¹ H NMR（CD₃OD）4.25（ｍ、1H）、3.86（ｍ、1H）、3.7
9（dd、0.4H、Ｊ＝11.4、2.3Hz）、3.75（dd、0.6H、Ｊ
＝11.7、2.6Hz）、3.61（dd、0.6H、Ｊ＝11.6、3.6H
z）、3.60（dd、0.4H、Ｊ＝11.5、3.6Hz）、3.52（dd、
1H、Ｊ＝6.2、2.3Hz）、3.50（bs、1H）、3.19（ｓ、2.
4H）、3.18（ｓ、3.6H）、3.17〜3.21（ｍ、1H）、2.65
〜2.80（ｍ、2H）、2.58（ｍ、1H）、2.32（ｓ、3H）、
2.16（ｓ、1.8H）、2.15（ｓ、1.2H）、2.08〜2.14
（ｍ、1H）、2.02（dd、0.4H、Ｊ＝13.4、9.6Hz）、2.0
0（dd、0.6H、Ｊ＝13.3、9.6Hz） SIMS:449（Ｍ＋３）^＋実施例7.化合物４の合成実施例１で得られた化合物1 1.0gを水20mlとアセトニト
リル20mlに溶解する。エタンチオール0.42mlを加え、室
温で攪拌する。40分後フレミー塩1.5gと水40mlを加え攪
拌を続ける。１時間後フレミー塩1gと水20mlを加える。
１時間後フレミー塩400mgを加え、さらに30分攪拌す
る。

エタンチオールとアセトニトリルを留去し、酢酸エチル
で４回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒留去して粗生成物1.17gを得る。これを
クロマト精製（ワコーゲルC-200 180mlクロロホルム：
メタノール＝1:0〜50:1）して化合物4 1.14g（85.3％）
を得る。¹ H NMR（CDCl₃‐CD₃OD）4.12（ｄ、1H、Ｊ＝2.9Hz）、
3.94（ｍ、1H）、3.79（dd、1H、Ｊ＝11.6、2.7Hz）、
3.61（dd、1H、Ｊ＝11.6、3.8Hz）、3.53（bs、1H）、
3.51（dd、1H、Ｊ＝6.3、2.4Hz）、3.16〜3.23（ｍ、4
H）、3.08（dd、1H、Ｊ＝9.6、5.8Hz）、2.89（ｍ、1
H）、2.82（ｍ、1H）、2.61（dt、1H、Ｊ＝13.3、6.3H
z）、2.35（ｓ、3H）、2.13（ddd、1H、Ｊ＝17.8、10.
9、2.9Hz）、1.97（dd、1H、Ｊ＝13.5、9.7Hz）、1.302
（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz）、1.296（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz） SIMS:480（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（CDCl₃‐CD₃OD）179.2、179.1、177.5、145.
4、145.0、142.6、140.2、117.1、69.9、64.7、63.5、5
8.2、57.0、56.3、42.6、41.8、29.23、29.15、28.6、2
5.5、15.3 実施例8.化合物17の合成実施例７で得られた化合物4 500mgをメタノール20mlに
溶解し５％Pd-C 150mgを加え、水素気流下室温で１時間
攪拌する。触媒を過し、液を溶媒留去して粗生成物
460mgを得る。これをクロマト精製（ワコーゲルC-200 5
0mlクロロホルム：メタノール＝1:0〜50:1）して化合物
17 396mg（78.8％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃）4.23（ｍ、1H）、4.06（bs、1H）、3.8
2（dd、1H、Ｊ＝11.1、3.1Hz）、3.75（dd、1H、Ｊ＝1
1.1、4.0Hz）、3.58（bs、1H）、3.54（ｍ、1H）、3.24
（dd、1H、Ｊ＝9.3、5.7Hz）、3.06（ｍ、1H）、3.01
（ｍ、1H）、2.82（ｑ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.81（ｑ、2
H、Ｊ＝7.4Hz）、2.65（dt、1H、Ｊ＝13.7、6.5Hz）、
2.39（ｓ、3H）、2.37（ｍ、1H）、2.04（dd、1H、Ｊ＝
13.7、9.3Hz）、1.214（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz）、1.210
（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz） SIMS:480（Ｍ＋１）^＋ ¹³ C NMR（CDCl₃）179.8、148.7、147.9、124.1、122.
8、120.9、120.7、117.5、70.3、64.8、64.5、58.5、5
7.5、56.7、42.7、41.7、31.0、30.9、28.8、26.9、14.
9、14.8 実施例9.化合物６の合成実施例７で得られた化合物4 50mgをアセトニトリル1ml
と水1mlに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の1M溶液0.5
mlと炭酸カリウムの1M溶液0.25mlを加え室温で攪拌す
る。４時間30分後さらにジメチルアミン塩酸塩1M溶液0.
15mlと炭酸カリウムの1M溶液75μｌを加え攪拌を続け
る。５時間後ジメチルアミン塩酸塩1M溶液0.2mlと炭酸
カリウム1M溶液0.1mlを加えさらに２時間攪拌する。pH
4.0の酢酸緩衝液を3ml加えアセトニトリルを減圧下留去
する。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去する。得られた粗生成物
をクロマト精製（ワコーゲルC-200 10mlクロロホルム：
メタノール＝1:0〜50:1）して化合物6 24.3mg（50.4
％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃）4.03（ｄ、0.4H、Ｊ＝2.6Hz）、4.00
（ｄ、0.6H、Ｊ＝2.5Hz）、3.96（ｍ、0.4H）、3.94
（ｍ、0.6H）、3.80（ｍ、1H）、3.69（ｍ、1H）、3.53
（bs、2H）、3.18（ｓ、6H）、3.11（dd、1H、Ｊ＝9.
4、5.9Hz）、2.78〜2.94（ｍ、2H）、2.60〜2.71（ｍ、
3H）、2.36（ｓ、3H）、2.04〜2.19（ｍ、1H）、1.95
（dd、1H、Ｊ＝13.2、9.8Hz）、1.20（ｔ、1.2H、Ｊ＝
7.4Hz）、1.19（ｔ、1.8H、Ｊ＝7.4Hz） SIMS:463（Ｍ＋３）^＋実施例10.化合物７及び化合物８の合成ジメチルアミン塩酸塩457mgと炭酸カリウム232mgと酢酸
銅224mgをメタノール13mlに溶解する。その溶液へ実施
例１で得られた化合物1 400mgのメタノール26ml溶液を
室温で滴下する。滴下後酸素雰囲気下に室温で40分攪拌
する。pH4.0の酢酸緩衝液20mlを加え減圧下にメタノー
ルを留去する。クロマト精製（ダイヤイオンHP-20 70ml
水：メタノール＝1:0〜1:1）して粗生成物344mgを得
る。

これをHPLC（Nucleosil 10 C₁₈ φ20×250 10％アセト
ニトリル−0.01M酢酸アンモニウム）で分取して化合物7
170mg（38％）及び化合物8 131mg（29％）を得る。

化合物７¹ H NMR（D₂O）5.55（ｓ、0.7H）、4.60（ｄ、1H、Ｊ＝
2.5Hz）、4.15（ｍ、1H）、4.03（bs、1H）、3.96
（ｍ、1H）、3.80（dd、1H、Ｊ＝12.1、2.4Hz）、3.65
（dd、1H、Ｊ＝12.1、3.6Hz）、3.20〜3.28（ｍ、1
H）、3.17（ｓ、6H）、3.06（bd、1H、Ｊ＝9.3Hz）、2.
80（ｍ、1H）、2.64〜2.70（ｍ、1H）、2.64（ｓ、3
H）、2.28（ｍ、1H）、2.20（ｍ、1H） SIMS:403（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（D₂O）184.3、183.7、153.7、143.8、136.6、1
17.4、101.1、70.8、65.6、62.7、57.7、56.6、55.7、4
3.3、43.3、41.3、29.6、25.2 化合物８¹ H NMR（D₂O）5.51（ｓ、0.7H）、4.55（ｄ、1H、Ｊ＝
2.7Hz）、4.08（ｍ、1H）、3.96（bs、1H）、3.89
（ｍ、1H）、3.85（dd、1H、Ｊ＝11.8、2.4Hz）、3.67
（dd、1H、Ｊ＝11.8、3.4Hz）、3.18〜3.23（ｍ、1
H）、3.17（ｓ、6H）、3.00（bd、1H、Ｊ＝9.0Hz）、2.
79（ｍ、1H）、2.65（ｍ、1H）、2.58（ｓ、3H）、2.24
（dd、1H、Ｊ＝14.1、10.4Hz）、2.17（ddd、1H、Ｊ＝1
7.2、10.8、2.3Hz） SIMS:403（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（D₂O）184.4、184.2、153.2、140.1、139.5、1
17.6、101.5、70.8、65.6、63.4、58.1、56.7、56.0、4
3.2、43.2、41.4、29.6、25.1 実施例11.化合物９の合成実施例１で得られた化合物1 200mgをメタノール20mlに
溶解し、チオフェノール46μｌを加える。室温で１時間
攪拌後、水10mlとフレミー塩300mgを加える。１時間50
分攪拌後、pH4.0の酢酸緩衝液15mlを加え、減圧下メタ
ノールを留去する。酢酸エチルで３回抽出し飽和食塩水
で洗浄無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して粗生成
物220mgを得る。これをクロマト精製（ワコーゲルC-200
40mlクロロホルム：メタノール＝100:1）して化合物9
121.5mg（46.6％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD‐D₂O）7.55〜7.61（ｍ、5H）、5.79
（ｓ、0.9H）、5.75（ｓ、0.1H）、4.36（ｄ、1H、Ｊ＝
2.8Hz）、3.88（ｍ、1H）、3.86（dd、1H、Ｊ＝11.6、
2.2Hz）、3.68（dd、1H、Ｊ＝11.6、3.4Hz）、3.67
（ｍ、1H）、3.63（bs、1H）、3.11（dd、1H、Ｊ＝9.
7、5.6Hz）、2.82（bd、1H、Ｊ＝10.1Hz）、2.74（dd、
1H、Ｊ＝17.9、2.3Hz）、2.60（dt、1H、Ｊ＝13.1、6.3
Hz）、2.36（ｓ、3H）、2.16（dd、1H、Ｊ＝17.9、11.0
Hz）、2.09（dd、1H、Ｊ＝13.5、10.0Hz） SIMS:468（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（CD₃OD‐D₂O）184.1、183.9、181.9、179.3、1
56.3、145.0、139.8、136.8、132.1、131.8、128.2、12
6.6、118.8、71.0、65.9、63.6、59.0、58.1、57.3、4
4.9、42.4、30.3、26.3 実施例12.化合物10の合成参考例４で得られた化合物d 250mgを塩化メチレン10ml
に溶解し、アニソール0.5mlとトリフルオロ酢酸1mlを加
え室温で２時間攪拌する。反応液を濃縮しクロマト精製
（ダイヤイオンHP-20 30ml水：メタノール＝1:0〜3:7）
して化合物10 114mg（64.5％）を得る。¹ H NMR（D₂O）6.57（bs、0.3H）、6.39（bs、0.7H）、
4.41（ｍ、1H）、4.28（bs、1H）、4.00（ｍ、1H）、3.
87（dd、1H、Ｊ＝12.0、2.3Hz）、3.68（dd、1H、Ｊ＝1
2.1、3.9Hz）、3.41（dd、1H、Ｊ＝10.5、5.6Hz）、3.1
8（bd、1H、Ｊ＝8.7Hz）、2.81〜2.93（ｍ、1H）、2.83
（ｓ、3H）、2.75（ｍ、1H）、2.43（dd、1H、Ｊ＝14.
5、10.7Hz） SIMS:401（Ｍ＋３）^＋実施例13.化合物11の合成参考例５で得られた化合物e 300mgを塩化メチレン15ml
に溶解し、アニソール0.8mlとトリフルオロ酢酸1.2mlを
加え、室温で１時間40分攪拌する。反応液を濃縮し、ク
ロマト精製（ダイヤイオンHP-20 40ml水：メタノール＝
1:0〜1:1）して化合物11 147mg（70.0％）を得る。¹ H NMR（D₂O）6.02（ｓ、0.6H）、5.99（ｓ、0.4H）、
4.73（ｄ、1H、Ｊ＝2.9Hz）、4.36（ｍ、1H）、4.23（b
s、1H）、3.94（ｍ、1H）、3.82（ｍ、1H）、3.80
（ｓ、3H）、3.63（dd、1H、Ｊ＝12.1、3.8Hz）、3.36
（dd、1H、Ｊ＝10.4、5.5Hz）、3.14（bd、1H、Ｊ＝10.
7Hz）、2.86（ｍ、1H）、2.79（ｓ、3H）、2.72（ｍ、1
H）、2.38（dd、1H、Ｊ＝14.4、10.6Hz）、2.24（ｍ、1
H） SIMS:390（Ｍ＋３）^＋実施例14.化合物12の合成参考例６で得られた化合物f 220mgを塩化メチレン6mlに
溶解し、アニソール0.2mlとトリフルオロ酢酸0.6ml加え
て室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮してクロマト精
製（ダイヤイオンHP-20 20ml水：メタノール＝1:0〜1:
2）して化合物12 143mg（88.8％）を得る。¹ H NMR（D₂O）4.41（bd、1H、Ｊ＝6.6Hz）、4.28（bs、
1H）、4.09（ｓ、3H）、4.02（ｍ、1H）、3.86（dd、1
H、Ｊ＝12.0、2.5Hz）、3.40（dd、1H、Ｊ＝10.5、5.5H
z）、3.17（ｍ、1H）、2.98（ｍ、2H）、2.93（ｍ、1
H）、2.83（ｓ、3H）、2.75（ｍ、1H）、2.42（dd、1
H、Ｊ＝14.5、10.5Hz）、2.30（ddd、1H、Ｊ＝17.5、1
0.7、2.4Hz）、1.21（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz） SIMS:450（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（D₂O）184.6、180.6、179.5、159.1、141.1、1
39.7、129.5、116.4、71.0、66.0、63.4、62.2、57.9、
56.0、55.1、42.6、41.1、29.3、28.4、24.5、15.2 実施例15.化合物13の合成参考例６で得られた化合物g 358mgを塩化メチレン10ml
に溶解しアニソール0.3mlとトリフルオロ酢酸1mlを加え
室温で１時間10分攪拌する。反応液を濃縮してクロマト
精製（ダイヤイオンHP-20 50ml水：メタノール＝1:0〜
1:2）して化合物13 200mg（77.0％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）4.55（ｄ、1H、Ｊ＝2.7Hz）、4.03
（ｓ、3H）、3.96（ｍ、1H）、3.91（bs、1H）、3.83
（dd、1H、Ｊ＝11.6、2.3Hz）、3.64（dd、1H、Ｊ＝11.
6、4.1Hz）、3.43（dd、1H、Ｊ＝10.0、5.7Hz）、3.07
（ｑ、2H、Ｊ＝7.4Hz）、2.97（ｍ、1H）、2.84（dd、1
H、Ｊ＝17.5、2.1Hz）、2.71（ｍ、1H）、2.61（ｓ、3
H）、2.24（dd、1H、Ｊ＝13.8、10.2Hz）、2.20（ddd、
1H、Ｊ＝17.6、10.9、2.5Hz）、1.25（ｔ、3H、Ｊ＝7.4
Hz） SIMS:450（Ｍ＋３）^＋ ¹³ C NMR（CD₃OD）184.1、180.4、177.0、158.1、142.
9、138.6、130.9、117.2、71.3、66.3、64.1、61.6、5
8.7、57.3、56.6、42.2、41.7、29.2、28.0、25.9、15.
6 実施例16.化合物14の合成実施例１で得られた化合物1 300mgをpH4.0の酢酸緩衝液
20mlに溶解し、10％Pd-C 100mgを加え、水素雰囲気下で
３時間30分攪拌する。触媒を過して除き、液を濃縮
してクロマト精製（ダイヤイオンHP-20 40ml水only）し
て化合物14 89mg（29.2％）を得る。

SIMS 360（Ｍ＋１）^＋ ¹ H NMR（CD₃OD）6.53（ｓ、2H）、4.27（ｄ、1H）、4.1
7（ｍ、1H）、3.52（bs、1H）、3.3〜3.9（ｍ、3H）、
3.13（ｍ、1H）、2.4〜3.0（ｍ、4H）、2.35（ｓ、3
H）、2.12（ｍ、1H）実施例17.化合物18の合成実施例７で得られた化合物4 300mgをアセトニトリル6ml
とメタノール3mlに溶解し、硝酸銀267mgを加え室温で３
時間攪拌する。1N塩酸6mlを加えセライトを用いて不溶
物を減圧過し、液を濃縮する。クロマト精製（ダイ
ヤイオンHP-20 40ml水：メタノール＝1:0〜3:7）して化
合物18 218mg（77.0％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.48（d,1H,J＝3.2Hz）,4.23（m,1
H）,4.13（m,1H）,4.11（bs,1H）,3.80（dd,1H,J＝11.
5,2.8Hz）,3.56（dd,1H,J＝11.5,3.9Hz）,3.05〜3.21
（m,4H）,2.85（dd,1H,J＝17.2,2.3Hz）2.78（s,3H）,
2.61（m,1H）,2.28（dd,1H,J＝14.0,10.5Hz）,2.19（dd
d,1H,J＝17.1,11.1,2.4Hz）,1.25（t,6H,J＝7.4Hz） SIMS:453（Ｍ＋３）^＋実施例18.化合物19の合成実施例１で得られた化合物1 500mgをアセトニトリル5ml
と水10mlに溶解し、ｎ−プロパンチオール0.19mlを加え
る。室温で１時間攪拌後、フレミー塩750mgを加える。3
0分後さらにｎ−プロパンチオール0.19mlを加え攪拌を
続ける。さらに30分後フレミー塩750mgと水10ml,アセト
ニトリル5mlを加え攪拌を続ける。１時間後フレミー塩
を200mg、さらに30分後フレミー塩を750mg加え50分攪拌
した後、過剰のｎ−プロパンチオール，アセトニトリル
を減圧下留去する。pH4.0の酢酸緩衝液を加え酢酸エチ
ルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物710mgを得る。こ
れをクロマト精製（ワコーゲルC-200 60mlクロロホル
ム：メタノール＝1:0〜50:1）して化合物19 509mg（71.
9％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.16（d,1H,J＝2.9Hz）,3.78（m,1
H）,3.68（dd,1H,J＝11.4,2.6Hz）,3.51（dd,1H,J＝11.
4,3.7Hz）,3.43（m,1H）,3.40（bs,1H）,2.91〜3.20
（m,5H）,2.66〜2.70（m,2H）,2.50（m,1H）,2.23（s,3
H）,2.05（ddd,1H,J＝18.0,11.4,2.9Hz）,1.91（dd,1H,
J＝13.2,9.5Hz）,1.51（m,4H）,0.912（t,3H,J＝7.3H
z）,0.907（t,3H,J＝7.3Hz） SIMS:508（Ｍ＋３）^＋実施例19.化合物20の合成実施例18で得られた化合物19 300mgをアセトニトリル6m
lとメタノール3mlに溶解し、硝酸銀252mgを加え室温で
２時間50分攪拌する。硝酸銀80mgをさらに加え、室温で
50分攪拌し、1N塩酸を加える。セライトを用いて不溶物
を減圧過で除去し、液を濃縮する。クロマト精製
（ダイヤイオンHP-20 40ml水：メタノール＝1:0〜3:7）
して化合物20 228mg（80.2％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.48（d,1H,J＝3.2Hz）,4.23（m,1
H）,4.14（m,1H）,4.11（bs,1H）,3.79（dd,1H,J＝11.
5,2.8Hz）,3.55（dd,1H,J＝11.5,3.9Hz）,2.99〜3.20
（m,4H）,2.85（dd,1H,J＝17.3,2.3Hz）,2.78（s,3H）,
2.62（m,1H）,2.28（dd,1H,J＝14.0,10.5Hz）,2.18（dd
d,1H,J＝17.2,11.1,2.4Hz）,1.60（m,4H）,1.997（t,3
H,J＝7.4Hz）,1.996（t,3H,J＝7.4Hz） SIMS:481（Ｍ＋３）^＋実施例20.化合物21の合成実施例１で得られた化合物1 500mgをアセトニトリル5ml
と水10mlに溶解する。ｉ−プロパンチオール0.26mlを加
え室温で１時間攪拌後、フレミー塩1.07gを加える。15
分攪拌後ｉ−プロパンチオール0.13mlを加え、45分後に
フレミー塩1.07gと水10mlをさらに加える。１時間30分
攪拌後水3mlとフレミー塩300mgをさらに加え、30分攪拌
を続ける。過剰のｉ−プロパンチオールとアセトニトリ
ルを減圧下留去し、pH4.0の酢酸緩衝液を加え、酢酸エ
チルで２回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去して粗生成物580mgを得る。
これをクロマト精製（ワコーゲルC-200 60mlクロロホル
ム：メタノール＝1:0〜50:1）して化合物21 518mg（73.
2％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.26（d,1H,J＝2.9Hz）,4.01〜4.11
（m,2H）,3.89（m,1H）,3.79（dd,1H,J＝11.5,2.4Hz）,
3.62（dd,1H,J＝11.5,3.7Hz）,3.53（m,1H）,3.51（bs,
1H）,3.22（dd,1H,J＝9.7,5.7Hz）,2.77〜2.82（m,2
H）,2.60（m,1H）,2.33（s,3H）,2.17（ddd,1H,J＝18.
0,11.3,2.8Hz）,2.02（dd,1H,J＝13.4,9.7Hz）,1.23〜
1.30（m,12H） SIMS:508（Ｍ＋３）^＋実施例21.化合物22の合成実施例20で得られた化合物21 300mgをアセトニトリル6m
lとメタノール3mlに溶解する。硝酸銀250mgを加え室温
で１時間20分攪拌後、さらに硝酸銀80mgを加えて２時間
50分攪拌する。1N塩酸を加え、不溶物をセライトを用い
た減圧過で除去し液を濃縮する。クロマト精製（ダ
イヤイオンHP-20水：メタノール＝1:0〜3:7）して化合
物22 238mg（83.8％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.49（d,1H,J＝3.2Hz）,4.25（m,1
H）,4.13（m,1H）,4.12（bs,1H）,4.00〜4.11（m,2H）,
3.81（dd,1H,J＝11.4,2.8Hz）,3.57（dd,1H,J＝11.4,3.
9Hz）,2.87（dd,1H,J＝17.3,2.2Hz）,2.78（s,3H）,2.6
2（m,1H）,2.29（dd,1H,J＝14.1,10.5Hz）,2.21（ddd,1
H,J＝17.3,11.1,2.5Hz）,1.23〜1.29（m,2H） SIMS:481（Ｍ＋３）^＋実施例22.化合物23の合成実施例20で得られた化合物21 1.11gをアセトニトリル18
mlに溶解し、1Mジメチルアミン塩酸塩水溶液20mlと1M炭
酸カリウム水溶液10mlを加えて室温で攪拌する。３時間
30分後、さらに1Mジメチルアミン塩酸塩水溶液4mlと1M
炭酸カリウム水溶液2mlを加え、さらに室温で19時間攪
拌する。pH4の酢酸緩衝液を加え濃縮後、クロマト精製
（ダイヤイオンHP-20 150ml水：メタノール＝1:0〜1:
2）して化合物23 302mg（29％）を得る。

SIMS:477（Ｍ＋３）^＋実施例23.化合物24の合成実施例１で得られた化合物1 600mgをアセトニトリル15m
lと水30mlに溶解し、ｔ−ブチルメルカプタン0.28mlを
加え、室温で30分攪拌する。フレミー塩1.29gを加え、5
0分攪拌後アセトニトリル10mlとｔ−ブチルメルカプタ
ン0.28mlを加える。35分攪拌後フレミー塩1.29gと水20m
l,アセトニトリル10mlを加え、さらに35分攪拌後、フレ
ミー塩300mgと水10mlを加える。１時間攪拌後過剰のｔ
−ブチルメルカプタンとアセトニトリルを減圧下留去
し、酢酸エチルで２回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物680mg
を得る。これをクロマト精製（ワコーゲルC-200 60mlク
ロロホルム：メタノール＝1:0〜50:1して化合物24 475m
g（53.0％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃‐CD₃OD）:4.27（d,1H,J＝2.4Hz）,3.92
（m,1H）,3.54〜3.90（m,2H）,3.53（m,2H）,3.23（dd,
1H,J＝9.5,5.6Hz）,2.75〜2.97（m,2H）,2.59（m,1H）,
2.35（s,3H）,1.91〜2.27（m,2H）,1.416（s,9H）,1.41
1（s,9H） SIMS:536（Ｍ＋３）^＋実施例24.化合物25の合成参考例７で得られた化合物i 625mgを塩化メチレン18ml
に溶解し、アニソール1mlとトリフルオロ酢酸1.8mlを加
え、室温で２時間20分攪拌する。反応液を濃縮してクロ
マト精製（ダイヤイオンHP-20 70ml水：メタノール＝1:
0〜3:7）して化合物25 400mg（87.0％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.25（d,1H,J＝2.9Hz）,4.04（s,3
H）,3.85（m,1H）,3.83（m,1H）,3.79（dd,1H,J＝11.5,
2.3Hz）,3.64（dd,1H,J＝11.6,3.6Hz）,3.52（dd,1H,J
＝6.4,2.5Hz）,3.49（bs,1H）,3.20（dd,1H,J＝9.7,5.7
Hz）,2.73〜2.78（m,2H）,2.59（m,1H）,2.32（s,3H）,
2.14（ddd,1H,J＝18.0,11.3,2.8Hz）,2.01（dd,1H,J＝1
3.4,9.7Hz）,1.24（d,6H,J＝6.7Hz） SIMS:464（Ｍ＋３）^＋実施例25.化合物26の合成実施例24で得られた化合物25 129mgをアセトニトリル3m
lと水2mlに溶解し、硝酸銀119mgを加え、室温で４時間
攪拌する。不溶物をセライトを用いた減圧過で除き、
液を濃縮しクロマト精製して（ダイヤイオンHP-20 10
ml水：メタノール＝1:0〜1:1）化合物26 99.6mg（82.0
％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.48（d,1H,J＝3.2Hz）,4.20（m,1
H）,4.14（m,1H）,4.11（bs,1H）,4.04（s,3H）,3.88
（m,1H）,3.82（dd,1H,J＝11.5,2.7Hz）,3.59（dd,1H,J
＝11.5,3.8Hz）,3.27（m,1H）,2.84（dd,1H,J＝17.2,2.
3Hz）,2.78（s,3H）,2.62（m,1H）,2.29（dd,1H,J＝14.
1,10.5Hz）,2.19（ddd,1H,J＝17.2,11.1,2.6Hz）,1.246
（d,3H,J＝6.7Hz）,1.244（d,3H,J＝6.7Hz） SIMS:437（Ｍ＋３）^＋実施例26.化合物27の合成参考例７で得られた化合物h 423mgを塩化メチレン12ml
に溶解し、アニソール0.6ml,トリフルオロ酢酸1.2mlを
加え、室温で１時間30分攪拌する。反応液を濃縮し、ク
ロマト精製（ダイヤイオンHP-20 50ml水：メタノール＝
1:0〜3:7）して化合物27 239mg（76.9％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.25（d,1H,J＝2.9Hz）,4.05（s,3
H）,3.86（m,1H）,3.85（m,1H）,3.78（dd,1H,J＝11.5,
2.3Hz）,3.59（dd,1H,J＝11.5,3.8Hz）,3.52（dd,1H,J
＝6.2,2.4Hz）,3.50（bs,1H）,3.20（dd,1H,J＝9.7,5.7
Hz）,2.71〜2.79（m,2H）,2.59（m,1H）,2.32（s,3H）,
2.13（ddd,1H,J＝16.7,10.1,2.7Hz）,2.01（dd,1H,J＝1
3.4,9.7Hz）,1.25（d,3H,J＝6.7Hz）,1.22（d,3H,J＝6.
7Hz） SIMS:464（Ｍ＋３）^＋実施例27.化合物28の合成実施例26で得られた化合物27 110mgをアセトニトリル2.
5mlと水1.5mlに溶解し、硝酸銀102mgを加えて室温で４
時間攪拌する。不溶物を別し、液を濃縮してクロマ
ト精製（ダイヤイオンHP-20 10ml水：メタノール＝1:0
〜1:1）して化合物28 88.4mg（85.4％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.49（d,1H,J＝3.3Hz）,4.21（m,1
H）,4.14（m,1H）,4.11（bs,1H）,4.06（s,3H）,3.84
（m,1H）,3.80（dd,1H,J＝11.5,2.6Hz）,3.53（dd,1H,J
＝11.5,3.9Hz）,3.27（m,1H）,2.82（dd,1H,J＝17.1,2.
4Hz）,2.78（s,3H）,2.62（m,1H）,2.30（dd,1H,J＝14.
1,10.5Hz）,2.18（ddd,1H,J＝17.1,11.1,2.5Hz）,1.25
（d,3H,J＝6.7Hz）,1.23（d,3H,J＝6.6Hz） SIMS:437（Ｍ＋３）^＋実施例28.化合物29の合成実施例22で得られた化合物23 240mgをアセトニトリル8m
lとメタノール2mlに溶解し、硝酸銀217mgを加えて室温
で１時間攪拌する。水を加えた後不溶物を別し、液
を濃縮してクロマト精製（ダイヤイオンHP-20 40ml水：
メタノール＝1:0〜1:1）して化合物29 147mg（64.9％）
を得る。

SIMS:450（Ｍ＋３）^＋実施例29.化合物30の合成実施例20で得られた化合物21 90mgをアセトニトリル1ml
に溶解し、pH7.7のリン酸緩衝液2mlを加える。エチレン
イミンの水溶液0.3mlを加え、室温で１時間40分攪拌す
る。反応液を濃縮後、クロマト精製（ダイヤイオンHP-2
0 15ml水：メタノール＝1:0〜3:2）して化合物30 57mg
（67.8％）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.24（m,1H）,3.87（m,0.4H）,3.81
（m,0.6H）,3.78（m,1H）,3.69（m,1H）,3.63（dd,0.6
H,J＝11.4,3.6Hz）,3.57（dd,0.4H,J＝11.4,3.9Hz）,3.
50（bs,1H）,3.49（m,1H）,3.12（m,1H）,2.73〜2.81
（m,2H）,2.58（m,1H）,2.43〜2.47（m,4H）,2.32（s,3
H）,2.13（m,1H）,1.99（m,1H）,1.20〜1.25（m,6H） SIMS:475（Ｍ＋３）^＋実施例30.化合物31の合成実施例20で得られた化合物21 223mgをメタノール8mlに
溶解し５％Pd-C 60mgを加え、水素雰囲気下、室温で15
分間攪拌する。触媒を別後、液を濃縮して化合物31
225mg（定量的）を得る。¹ H NMR（CD₃OD）:4.33（d,1H,J＝2.6Hz）,4.19（dd,1H,
J＝6.0,2.6Hz）,3.84（dd,1H,J＝10.8,2.6Hz）,3.55（d
d,1H,J＝10.8,6.0Hz）,3.52（bs,1H）,3.51（m,1H）,3.
28〜3.38（m,3H）,3.00（dd,1H,J＝15.7,2.5Hz）,2.86
（bd,1H,J＝11.0Hz）,2.61（m,1H）,2.40（dd,1H,J＝1
5.8,11.7Hz）,2.34（s,3H）,2.13（dd,1H,J＝13.2,9.8H
z）,1.19〜1.22（m,12H） SIMS:508（Ｍ＋１）^＋以下に示す参考例で得られる化合物の構造及び化合物番
号を以下に示す。以下で例えば参考例１化合物ａの合成 DX-52-1 15gを塩化メチレン150mlに懸濁させる。−78℃
に冷却下三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（50g/200m
l）を150ml滴下する。滴下後−78℃〜室温で22時間攪拌
する。再び−78℃に冷却し三臭化ホウ素の塩化メチレン
溶液（25g/200ml）を100ml滴下し−78℃〜室温で７時間
攪拌する。氷を加え、NaOH溶液で水層のpHを7.2としNaC
N3.87gを加える。水層を分液後濃縮してクロマト精製し
て〔ダイヤイオンHP-20 2l水：メタノール＝1:0〜9:1
（v/v）〕化合物ａのナトリウム塩11.17gを得る。これ
を水80mlに溶解し、塩酸を加えてpHを3.5に調整する。
生成する沈澱物を濾取して乾燥し化合物a10.4g（76.6
％）を得る。¹ H NMR（D₂O、NaOD、PD＝9.3）7.13（ｍ、1H）、6.75
（ｍ、2H）、4.24（ｄ、1H、Ｊ＝2.7Hz）、4.13（ｍ、1
H）、3.70（ｍ、2H）、3.57（ｍ、1H）、3.51（bs、1
H）、3.10（dd、1H、Ｊ＝10.0、5.4Hz）、2.40〜2.84
（ｍ、4H）、2.22（ｓ、3H）、2.03（dd、1H、Ｊ＝10.
5、13.2Hz） SIMS:344（Ｍ＋１）^＋ ¹³ C NMR（D₂O、NaOD、PD＝9.3）184.4、154.6、138.6、
128.9、121.9、120.1、119.7、114.8、70.7、65.0、65.
0、58.6、45.3、41.9、33.3、30.0 参考例２化合物ｂの合成参考例１で得られた化合物a 8gをクロロホルム133mlと
メタノール36mlに溶解しジフェニルジアゾメタン5.42g
のクロロホルム25ml溶液を加え室温で攪拌する。１時間
40分後さらにジフェニルジアゾメタン4.53gのクロロホ
ルム20ml溶液を加える。１時間攪拌後、酢酸を赤紫色が
消失するまで徐々に加える。クロロホルムを加えて希釈
し、飽和NaHCO₃溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒留去する。これをクロマト精製して
（ワコーゲルC-200 500mlヘキサン：酢酸エチル＝2:1）
化合物b 10.2g（86％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃）7.33（ｍ、10H）、6.97（ｍ、1H）、6.
88（ｓ、1H）、6.63（ｍ、2H）、4.18（ｍ、1H）、3.93
（ｄ、1H）、3.65（ｍ、2H）、3.44（bs、1H）、3.38
（ｍ、1H）、3.19（dd、1H）、3.02（ｍ、1H）、2.47〜
2.83（ｍ、3H）、2.11（ｓ、3H）、1.93（dd、1H） SIMS:510（Ｍ＋１）^＋参考例３化合物ｃの合成参考例２で得られた化合物b 1.43gをアセトニトリル80m
lに溶解し1N酢酸ナトリウム溶液10mlと水80mlを加え
る。フレミー塩1.5gを加え室温で攪拌する。１時間後フ
レミー塩1.5gと水80ml、アセトニトリル20mlを加えて攪
拌を続ける。１時間20分後さらにフレミー塩を750mg加
えて攪拌し、１時間20分後さらにフレミー塩750mgを加
えてさらに１時間20分攪拌する。反応液を酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去して粗生成物1.57gを得る。これをクロマ
ト精製（ワコーゲルC-200 220mlクロロホルム：メタノ
ール＝1:0〜50:1）して化合物c 1.16g（78.8％）を得
る。また原料b 127mg（8.9％）を回収する。¹ H NMR（CDCl₃）7.25〜7.43（ｍ、10H）、6.89（ｓ、1
H）、6.72（ｓ、2H）、3.87〜4.03（ｍ、2H）、3.73
（ｍ、2H）、3.52（bs、1H）、3.45（ｍ、1H）、2.50〜
3.23（ｍ、4H）、2.12〜2.33（ｍ、1H）、2.14（ｓ、3
H）、1.93（dd、1H） SIMS:526（Ｍ＋３）^＋参考例4.化合物ｄの合成参考例３で得られた化合物c 250mgをアセトニトリル8ml
に溶解し、pH4.0の酢酸緩衝液8mlを加える。アジ化ナト
リウム94mgを加え室温で１時間30分攪拌する。フレミー
塩386mgと水3mlを加え攪拌を続ける。２時間後フレミー
塩120mgを加え室温で更に１時間10分攪拌する。生成し
た結晶を減圧過し、水洗した後減圧乾燥して化合物d
183mg（68.0％）を得る。¹ H NMR（CDCl₃）7.20〜7.47（ｍ、10H）、6.88（ｓ、1
H）、6.23（ｓ、1H）、3.98（ｍ、2H）、3.77（ｍ、2
H）、3.51（bs、1H）、3.47（ｍ、1H）、2.5〜3.3
（ｍ、4H）、2.10〜2.35（ｍ、1H）、2.13（ｓ、3H）、
1.93（ｍ、1H） SIMS:567（Ｍ＋３）^＋ IR ν_max（KBr）3450、2110、1726、1657、1636、1596 参考例5.化合物ｅの合成参考例３で得られた化合物c 600mgをメタノール30mlに
溶解し、酢酸銅230mg、トリエチルアミン80μｌを加
え、酸素雰囲気下室温で10日間攪拌する。pH4.0の酢酸
緩衝液20mlを加え、減圧下メタノールを留去する。酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で乾燥後、溶媒留去して粗
生成物710mgを得る。これをクロマト精製（ワコーゲルC
-200 60ml n−ヘキサン：酢酸エチル＝3:2〜1:1）して
化合物e 356mg（56.1％）を得る。また原料c 133mg（2
2.1％）を回収する。¹ H NMR（CDCl₃）7.23〜7.43（ｍ、10H）、6.88（ｓ、1
H）、5.89（ｓ、0.6H）、5.85（ｓ、0.4H）、3.87〜4.0
3（ｍ、2H）、3.79（ｓ、3H）、3.70（ｍ、2H）、3.50
（bs、1H）、3.45（ｍ、1H）、3.15（dd、1H）、2.50〜
3.00（ｍ、3H）、2.13〜2.33（ｍ、1H）、2.13（ｓ、3
H）、1.93（ｍ、1H） SIMS:556（Ｍ＋３）^＋参考例6.化合物ｆ及びｇの合成参考例５で得られた化合物e 600mgをアセトニトリル10m
lと水10mlに溶解し、エタンチオール0.12mlを加え室温
で攪拌する。30分後エタンチオールをさらに0.12ml加え
攪拌を続ける。２時間後pH4.0の酢酸緩衝液3mlを加え、
さらに室温で17時間攪拌後フレミー塩580mgを加え室温
で40分攪拌する。減圧下過剰のエタンチオールを留去
し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。pH7.7のリン酸
緩衝液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒留去して粗生成物630mgを得る。これをク
ロマト精製（ワコーゲルC-200 100ml n−ヘキサン：酢
酸エチル＝4:1〜2:1）して化合物f 143mg（21.5％）及
び化合物g 211mg（33.3％）を得る。

化合物f SIMS 616（Ｍ＋３）^＋化合物g SIMS 616（Ｍ＋３）^＋参考例7.化合物ｈおよびｉの合成参考例５で得られた化合物e 1.2gをアセトニトリル20ml
に溶解し、pH4.0の酢酸緩衝液5mlとｉ−プロパンチオー
ル1.0mlを加えて室温で24時間攪拌する。フレミー塩1.6
9gと水20ml,アセトニトリル10mlを加え、さらに室温で
３時間40分攪拌する。過剰のｉ−プロパンチオールを留
去し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物1.24gを得
る。これをクロマト精製（ワコーゲルC-200 100ml n−
ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜2:1）して化合物h 391mg
（28.7％）及び化合物i 629mg（46.2％）を得る。

化合物ｈ EIMS:627（Ｍ^＋）,629（Ｍ＋２）^＋,598 化合物ｉ EIMS:627（Ｍ^＋）,629（Ｍ＋２）^＋,598 参考例8.注射剤化合物3 0.1g及びグルコース50gに蒸留水を加え１の
溶液とする。この溶液を0.22μの孔径を有するメンブラ
ンフィルター（ミリポア社、FGLD14200）及びN₂ガスを
用いて加圧（0.5kg/cm²）下に過する。液を20mlの
白色アンプルに10mlあて分注し常法でシールする。これ
により注射剤を得る。

発明の効果化合物（Ｉ）、そのヒドロキノン体及びそれらの薬理上
許容される塩は優れた抗腫瘍活性を有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、R¹、R²は同一もしくは異なって水素、低級アル
コキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又は非
置換もしくは置換のアリールチオであり、Ｘ、ＹはＸが
ヒドロキシでＹがシアノであるか又は両者一体となって
−Ｘ−Ｙ−として−Ｏ−を表す）で表されるか、又はそ
のヒドロキノン型として表される化合物。