[go: up one dir, main page]

JPH0710877B2 - プレグナン誘導体の製造方法 - Google Patents

プレグナン誘導体の製造方法

Info

Publication number
JPH0710877B2
JPH0710877B2 JP60203586A JP20358685A JPH0710877B2 JP H0710877 B2 JPH0710877 B2 JP H0710877B2 JP 60203586 A JP60203586 A JP 60203586A JP 20358685 A JP20358685 A JP 20358685A JP H0710877 B2 JPH0710877 B2 JP H0710877B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
hydroxy
dione
acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60203586A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61129197A (ja
Inventor
ヘルムート・ホーフマイスター
クラウス・アネン
ヘンリー・ラウレント
ルドルフ・ヴイーヒエルト
Original Assignee
シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト filed Critical シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
Publication of JPS61129197A publication Critical patent/JPS61129197A/ja
Publication of JPH0710877B2 publication Critical patent/JPH0710877B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Sewage (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプレグナン誘導体の製造方法に関する。
従来の技術 薬理学的に有効なステロイドの部分合成の出発物質とし
ては、ステリンの微生物学的側鎖分解によつて製造され
る４−アンドロステン−3,17−ジオン及び1,4−アンド
ロスタジエン−3,17−ジオンが約十年以来工業的に次第
に使用されている。この結果、アンドロスタン誘導体か
ら、この当時以前にもすでに熱心な研究対象であつたア
ンドロスタン誘導体からプレグナン誘導体への側鎖形成
〔例えばJ.フリード（Fried）及びJ.A.エドワーズ（Edw
ards）：オーガニツク・レアクシヨンズ・イン・ステロ
イド・ケミストリー（organic Reactions in Steroid C
hemistry）、フアン・ノーストランド・ラインホールド
（Van Nostrand Reinhold）Comp.、ニユーヨーク、第II
巻、1976、127〜236頁参照〕が次第に重要になつた。す
なわち、例えば17α−エチニル−17β−ニトロオキシ−
ステロイド（17−オキソステロイドをエチニル化しかつ
形成された17α−エチニル−17β−ヒドロキシステロイ
ドを無水酢酸中で硝酸でエステル化することによつて製
造）を17β−アセチル−17α−ホルミル−ステロイドに
変えることに成功した（Chem.Ber.111、1978、3086〜30
96頁）。これらの化合物は、公知方法により、薬理学的
に有効なステロイドへの更なる変化が十分知られている
一般式I: 〔式中 はその都度単結合又は二重結合を表わし、ｎは１又は２
の数字を表わし、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は水素原子又はホルミル基を表わし、R3は塩素原子、
ヒドロキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルカノ
イルオキシ基を表わす〕で示されるプレグナン誘導体へ
変えることができた。
発明を達成するための手段 一般式Ｉで示されるプレグナン誘導体の製造は、一般式
II: 〔式中 ｎ及びR1は前記のものを表わす〕で示されるアンドロス
タン誘導体を、硝酸、トリフルオル酢酸又はトリクロル
酢酸を用いてエステル化し、一般式III: 〔式中 ｎ及びR1は前記のものを表わし、Ｘはニトロ基を表わ
す〕で示されるエスエルを、銀（Ｉ）塩の存在で蟻酸と
反応させて一般式I a: 〔式中 ｎ及びR1は前記のものを表わす〕 で示されるプレグナン誘導体を生成させ、場合により生
じる17−ホルミルエステルを加水分解しかつ／又は21位
の塩素をアルカノイルオキシ基と交換しかつ場合により
このものを加水分解することを特徴とする方法によつて
行われる。
本発明による方法を用いることによつて、従来公知の合
成法と比べて著しく簡単な方法で一般式Ｉで示されるプ
レグナン誘導体を合成することができる。
本発明による方法の第１工程は、第三又は立体障害ステ
ロイドアルコールを硝酸、トリフルオル酢酸又はトリク
ロル酢酸でエステル化するために普通使用される条件下
で行うことができる。トリフルオル酢酸又はトリフルオ
ル酢酸とのエステル化は、例えば慣用の条件下で相応の
トリハロゲンアセチルクロリド又はヘキサハロゲン無水
酢酸を用いて塩基例えばピリジンの存在で行うことがで
きる。硝酸の製造のためには、硝酸アセチルとのエステ
ル化が極めて適当であることが判明した〔テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）25、1969、761〜769:Chem.Ber.111、
1978、3086〜3096頁に従つて変更〕。このために必要な
混合物は成分から製造することができる（J.Amer.Che
m.、82、1960、3588〜3598頁）。酸含分約70〜100重量
％の硝酸が適当である。反応は普通−50℃〜±０℃、好
ましくは−30℃〜10℃の反応温度で行われる。反応時間
は一般に10〜20分である。
第２反応工程は、原則的には前記刊行物に記載された条
件又は米国特許第4,102,908号に記載されているような
変更条件下で実施することができる。これらの方法条件
は工業的実施の場合に特に適当であるわけではない、そ
れというのも水銀（II）塩を含む沈殿物の不可欠な後処
理は極めて費用がかかるからである。この反応工程を触
媒として銀（Ｉ）塩を使用して行う方が著しく簡単であ
る。該反応工程がこの条件下で所望のように進行するの
は二重の点で意外である。一つにはChem.Ber.における
論文の記載によると、銀（Ｉ）塩を使用するとエチニル
基の水和が起らないことが当然予想されるであろう。二
つには出発物質又は最終生成物の塩素原子が脱離され、
塩化銀の形成によつて銀触媒を不活性化するという危惧
があつたからである。
該方法工程の場合には触媒として、好ましくは好解離性
銀（Ｉ）塩、例えば硝酸銀（Ｉ）、酢酸銀（Ｉ）、弗化
銀（Ｉ）又は硫酸銀（Ｉ）を使用し、好ましくはステロ
イドに対して0.01〜0.5mol％の濃度で用いる。該工程は
好ましくは酸含分95〜100重量％の濃蟻酸を用いて行わ
れる。
該反応工程は、未置換17α−エチニル−側鎖を有するス
テロイドの反応（Chem.Ber.111、1978、3086〜3096頁）
の場合と同様に、反応混合物に付加的に２極性中性又は
塩基性溶剤を加えるとより一層一様に進行する。適当な
添加物は例えば第三アミンすなわちトリエチルアミン又
はＮ−メチルモルホリン又はアミド基を有する２極性中
性溶剤すなわちジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセ
トアミド又は特にヘキサメチル燐酸トリアミド又は１−
メチル−２−ピロリドンである。一般に、その他の成分
に対して10〜50％の該溶剤を加える場合に良好な結果が
得られる。該反応工程は普通は０℃〜150℃の温度で実
施される。
場合によつては引続き行われる17−ホルミルエステルの
加水分解は、当業者が周知のような条件下で行われる。
例えば塩基性触媒（例えば相応のナトリウムアルコレー
ト又はカリウムアルコレート、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水
素カリウム）の存在で水を含む低級アルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノー
ル）中での該化合物の加水分解が適当である。反応温度
としては一般に０℃〜溶剤の沸点の間の温度が選択され
る。場合により引続き行われる21−塩基原子とアルカノ
イルオキシ基との交換は同様に慣用の条件下で行われ
る。すなわち例えば同交換において該化合物を不活性溶
剤中で相応のナトリウム又はカリウムアルカノエートと
反応させる。適当な溶剤は、例えば低級ケトンすなわち
アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケ
トン、又は２極性中性溶剤すなわちジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
１−メチル−２−ピロリドン又はヘキサメチル燐酸トリ
アミドである。反応は一般に50℃〜120℃の温度で行わ
れる。
場合によつては引続き行われる21−アルカノイルオキシ
化合物の加水分解は、17−ホルミル化合物の加水分解と
同じ条件下で行うことができる。
本発明による方法の出発化合物は公知であつて、例えば
公知方法に従つて合成することもできる（Chem.Soc.196
2、4995頁）。
次に実施例により本発明方法を詳述する。
実施例 例 １ ａ）無水酢酸50ml中の17α−クロルエチニル−17β−ヒ
ドロキシ−４−アンドロステン−３−オン5.7gの懸濁液
に、−20℃で発煙硝酸6.5mlを滴加する。５分後に反応
混合物をメタノールを含有する氷水中に入れ、沈殿生成
物を吸引濾取し、酢酸エステル中で溶かし、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを介して脱水する。17α−クロルエ
チニル−17β−ニトロオキシ−４−アンドロステン−３
−オン5.1gが得られる。融点140℃（分解）。
ｂ）17α−クロルエチニル−17β−ニトロオキシ−４−
アンドロステン−３−オン4.0gを、１−メチル−２−ピ
ロリドン10ml中に溶かす。０℃で濃蟻酸46ml及び硝酸銀
200mgを加え、室温で攪拌する。混合物を８時間後に氷
水中に攪拌混入する。沈殿生成物を吸引濾過し、酢酸エ
ステル中に溶かし、水で洗浄しかつ硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。21−クロル−17−ホルミルオキシ−４−
プレグネン−3,20−ジオン3.2gが得られる。融点204.9
℃。
例 ２ 21−クロル−17−ホルミルオキシ−４−プレグネン−3,
20−ジオン1.6gを、室温でメタノール60mlと水9mlとか
ら成る混合物中で炭酸水素カリウム50mgと一緒に攪拌す
る。沈殿生成物を吸引濾取し、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して脱水する。21−クロル−17−ヒドロキシ−
４−プレグネン−3,20−ジオンが得られる。融点239.4
℃。
例 ３ ジメチルホルムアミド20ml中の21−クロル−17−ヒドロ
キシ−４−プレグネン−3,20−ジオン1.0gを、80℃で酢
酸カリウム1.0gと一緒に攪拌する。30分後に反応混合物
を氷中に入れ、沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル
中に溶かし、硫酸ナトリウムにより脱水する。21−アセ
トキシ−17−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20−ジオ
ン940mgが得られる。融点236.5℃。
例 ４ ａ）ジオキサン200ml中の4,9（11）−アンドロスタジエ
ン−3,17−ジオン〔米国特許第3441559号（1969）〕11.
5gを、オルト蟻酸トリメチルエーテル20ml及びｐ−トル
オールスルホン酸100mgと反応させる。48時間後に反応
溶液にピリジン5mlを加え、真空で蒸発濃縮し、残留物
を酢酸エステル中にとり、水で洗浄しかつ硫酸ナトリウ
ムにより乾燥する。粗生成物に、ヘキサン−酢酸エステ
ルの勾配をもつて、２％トリエチルアミンを含有する珪
酸ゲルによりクロマトグラフイーを施した後、３−メト
キシ−3,5,9（11）−アンドロスタトリエン−17−オン
9.2gが単離される。融点153.4℃。
ｂ）無水エーテル100ml中の1,2−ジクロルエチレン6ml
に、０℃で1.5molメチルリチウム溶液（エーテル中）80
mlを滴加する。30分後に無水テトラヒドロフラン150ml
中の３−メトキシ−3,5,9（11）−アンドロスタトリエ
ン−17−オン6.3gを徐々に加える。反応混合物を15分後
にエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液50mlを
注意深く加える。有機相を2N塩酸及び水を用いて洗浄し
て中性となし、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸
発濃縮する。得られた粗生成物にアセトン30ml中で室温
で70％過塩素酸0.3mlを加える。30分後に反応混合物を
氷水中に入れ、沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル
中に溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水す
る。粗生成物にヘキサン−酢酸エステル勾配で珪酸ゲル
によりクロマトグラフイーを施すことにより17α−クロ
ルエチニル−17β−ヒドロキシ−4,9（11）−アンドロ
スタジエン−３−オン6.0gが得られる。融点157.1℃。
ｃ）17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−4,9（1
1）−アンドロスタジエン−３−オン5.7gを、例1aと同
様にして無水酢酸中で発煙硝酸と反応させる。粗生成物
にヘキサン−酢酸エステル勾配で珪酸ゲルによりクロマ
トグラフイーを施すことにより17α−クロルエチニル−
17β−ニトロオキシ−4,9（11）−アンドロスタジエン
−３−オン4.8gが泡状物として得られる。
ｄ）17α−クロルエチニル−17β−ニトロオキシ−4,9
（11）−アンドロスタジエン−３−オン4.5gを例1bに従
つて反応させる。21−クロル−17−ホルミルオキシ−4,
9（11）−プレグナジエン−3,20−ジオン3.8gが得られ
る。融点202.7℃。
例 ４ 21−クロル−17−ホルミルオキシ−4,9（11）−プレグ
ナジエン−3,20−ジオン2.5gを例２のようにして反応さ
せる。21−クロル−17−ヒドロキシ−4,9（11）−プレ
グナジエン−3,20−ジオン2.2gが得られる。融点236.9
℃。
例 ５ 21−クロル−17−ヒドロキシ−4,9（11）−プレグナジ
エン−3,20−ジオン1.5gを、例３と同様にして反応させ
る。21−アセトキシ−17−ヒドロキシ−4,9（11）−プ
レグナジエン−3,20−ジオン1.4gが得られる。融点234.
3℃。
例 ６ ａ）メタノール40ml中の21−アセトキシ−17−ヒドロキ
シ−4,9（11）−プレグナジエン−3,20−ジオン1.5g
を、室温で0.2Nメタノール性水酸化カリウム溶液15mlと
２時間攪拌する。反応混合物を氷水中に入れる。沈殿生
成物を吸引濾取し、塩化メチレン中に溶かし、水で洗浄
しかつ硫酸ナトリウムにより脱水する。融点248.2℃の1
7.21−ジヒドロキシ−4,9（11）−プレグナジエン−3,2
0−ジオン1.2gが得られる。
ｂ）ジオキサン１中の17α−クロルエチニル−17β−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン20.0gを、1
10℃で2,3−ジクロル−5,6−ジシアン−ｐ−ベンゾキノ
ン20.0gと一緒に攪拌する。20時間後に塩化メチレンで
希釈し、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムにより脱水する。粗生成物に、ヘキサン−酢
酸勾配で珪酸ゲルによりクロマトグラフイーを施す。収
量:17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−1,4−ア
ンドロスタジエン−３−オン14.7g。融点125.2℃。
ｃ）17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−1,4−
アンドロスタジエン−３−オン8.0gを、例1aに従つて発
煙硝酸と反応させる。17α−クロルエチニル−17β−ニ
トロオキシ−1,4−アンドロスタジエン−３−オン6.8が
単離される。泡状物。
ｄ）17α−クロルエチニル−17β−ニトロオキシ−1,4
−アンドロスタジエン−３−オン2.6gを例1bに従つて反
応させる。21−クロル−17−ホルミルオキシ−1,4−プ
レグナジエン−3,20−ジオン1.8gが得られる。
例 ７ 21−クロル−17−ホルミルオキシ−1,4−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン1.2gを、例２に従つて反応させる。21
−クロル−17−ヒドロキシ−1,4−プレグナジエン−3,2
0−ジオン960mgが得られる。
例 ８ 21−クロル−17−ヒドロキシ−1,4−プレグナジエン−
3,20−ジオン820mgを例３に従つて反応させて21−アセ
トキシ−17−ヒドロキシ−1,4−プレグナジエン−3,20
−ジオンを生成させる。収量710mg。融点215.8℃。
例 ９ ａ）17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−4,9（1
1）−プレグナジエン−３−オン16.0gを、例6bに従つて
ジオキサン中の2,3−ジクロル−5,6−ジシアン−ｐ−ベ
ンゾキノンと反応させる。17α−クロルエチニル−17β
−ヒドロキシ−1,4,9（11）−アンドロスタトリエン−
３−オン9.8gが得られる。
ｂ）17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−1,4,9
（11）−アンドロスタトリエン−３−オン8.6gを、例1a
と同様にして発煙硝酸と反応させる。17α−クロルエチ
ニル−17β−ニトロオキシ−1,4,9（11）−アンドロス
タトリエン−３−オン7.8gが得られる。
ｃ）17α−クロルエチニル−17β−ニトロオキシ−1,4,
9（11）−アンドロスタトリエン−３−オン6.5gを、例1
bに従つて反応させる。21−クロル−17−ホルミルオキ
シ−1,4,9（11）−プレグナトリエン−3,20−ジオン4.9
が得られる。
例10 21−クロル−17−ホルミルオキシ−1,4,9（11）−プレ
グナトリエン−3,20−ジオン3.2gを、例２に従つて21−
クロル−17−ヒドロキシ−1,4,9（11）−プレグナトリ
エン−3,20−ジオンを生成させる。収量2.9g。融点190.
5℃。
例11 21−クロル−17−ヒドロキシ−1,4,9（11）−プレグナ
トリエン−3,20−ジオン1.2gを、例３に従つて反応させ
る。21−アセトキシ−17−ヒドロキシ−1,4,9（11）−
プレグナトリエン−3,20−ジオン980mgが得られる。
例12 ａ）例4aに従つて６α−メチル−4,9（11）−アンドロ
スタジエン7.5gを反応させて３−メトキシ−６−メチル
−3,5,9（11）−アンドロスタトリエン−17−オンを生
成させる。収量6.1g。
ｂ）３−メトキシ−６−メチル−3,5,9（11）−アンド
ロスタトリエン−17−オン5.5gから、例4bに従つて17α
−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−６α−メチル−
4,9（11）−アンドロスタジエン−３−オン5.1gが得ら
れる。
ｃ）17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−６α−
メチル−4,9（11）−アンドロスタジエン−３−オン4.5
gを例1aに従つて反応させて、17α−クロルエチニル−1
7β−ニトロオキシ−６α−メチル−4,9（11）−アンド
ロスタジエン−３−オンを生成させる。収量3.8g。
ｄ）17α−クロルエチニル−17β−ニトロオキシ−６α
−メチル−4,9（11）−アンドロスタジエン−３−オン
2.9gを例1bに従つて反応させて、21−クロル−17−ホル
ミルオキシ−６α−メチル−4,9（11）−プレグナジエ
ン−3,20−ジオンを生成させる。収量2.1g。
例13 例２に従つて21−クロル−17−ホルミルオキシ−６α−
メチル−4,9（11）−プレグナジエン−3,20−ジオン1.6
gを反応させて、21−クロル−17−ヒドロキシ−６α−
メチル−4,9（11）−プレグナジエン−3,20−ジオンを
生成させる。収量1.3g。
例14 21−クロル−17−ヒドロキシ−６α−メチル−4,9（1
1）−プレグナジエン−3,20−ジオン1.1gから、例３に
従つて21−アセトキシ−17−ヒドロキシ−６α−メチル
−4,9（11）−プレグナジエン−3,20−ジオン870mgが得
られる。
例15 ａ）３β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−５−アンドロステン
−17α−オン12.5gを例4bに従つてリチウムクロルアセ
チリドと反応させる。粗生成物にヘキサン−アセトン勾
配で珪酸ゲルによりクロマトグラフイーを施すこと、17
aα−クロルエチニル−Ｄ−ホモ−５−アンドロステン
−３β,17aβ−ジオール8.9が得られる。
ｂ）トルオール300ml及びシクロヘキサノン50ml中の17a
α−クロルエチニル−Ｄ−ホモ−５−アンドロステン−
３β,17aβ−ジオール10.0gの溶液から溶剤約5mlを留出
させる。溶剤を引続き留出させながらトルオール30ml中
のアルミニウムトリイソプロピレート4.0gを滴加する。
1.5時間後に水70ml中のカリウムナトリウム酒石酸塩50.
0gを徐々に加えかつ還流下に30分攪拌する。溶液の冷却
後に酢酸エステルで希釈し、水を用いて有機相を数回洗
浄しかつ硫酸ナトリウムにより脱水する。粗生成物にヘ
キサン−アセトン勾配で珪酸ゲルによりクロマトグラフ
イーを施すと、17aα−クロルエチニル−17aβ−ヒドロ
キシ−Ｄ−ホモ−４−アンドロステン−３−オン8.4gが
得られる。
ｃ）17aα−クロルエチニル−17aβ−ヒドロキシ−Ｄ−
ホモ−４−アンドロステン−３−オン8.3gを例1aに従つ
て反応させて、17aα−クロルエチニル−17aβ−ニトロ
オキシ−Ｄ−ホモ−４−アンドロステン−３−オンを生
成させる。収量6.7g。
ｄ）17aα−クロルエチニル−17aβ−ニトロオキシ−Ｄ
−ホモ−４−アンドロステン−３−オン6.3gを例1bに従
つて反応させる。21−クロル−17aα−ホルミルオキシ
−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−3,20−ジオン4.3gが遊離
される。
例16 21−クロル−17aα−ホルミルオキシ−Ｄ−ホモ−４−
プレグネン−3,20−ジオン3.8gを反応させて21−クロル
−17aα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレグネン−3,2
0−ジオンを生成させる。収量3.1g。
例17 21−クロル−17aα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレ
グネン−3,20−ジオン2.4gを、例３に従つて反応させ
て、21−アセトキ−17aα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４
−プレグネン−3,20−ジオンを生成させる。収量3.1g。
例17 21−クロル−17aα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−プレ
グネン−3,20−ジオン2.4gを、例３に従つて反応させて
21−アセトキシ−17aα−ヒドロキシ−Ｄ−ホモ−４−
プレグネン−3,20−ジオンを生成させる。収量2.1g。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39・ペツオヴア ー・シユトラーセ ８アー (56)参考文献 特開 昭52−151157（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−179198（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−181100（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−193499（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中 はその都度単結合又は二重結合を表わし、ｎは１又は２
    の数字を表わし、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
    R2は水素原子又はホルミル基を表わし、R3は塩素原子、
    ヒドロキシ基又は６個までの炭素原子を有するアルカノ
    イルオキシ基を表わす］で示されるプレグナン誘導体を
    製造するに当り、一般式II: ［式中 ｎ及びR1は前記のものを表わす］で示されるアンドロス
    タン誘導体を、硝酸、トリフルオル酢酸又はトリクロル
    酢酸を用いてエステル化し、一般式III: ［式中 ｎ及びR1は前記のものを表わし、Ｘはニトロ基を表わ
    す］で示されるエステルを、銀（Ｉ）塩の存在で蟻酸と
    反応させて一般式I a: ［式中 ｎ及びR1は前記のものを表わす］で示されるプレグナン
    誘導体を生成させ、場合によっては生じた17−ホルミル
    エスエルを加水分解しかつ／又は21位の塩素原子をアル
    カノイルオキシ基と交換しかつ場合によってはこのもの
    を加水分解することを特徴とする前記プレグナン誘導体
    の製造方法。
  2. 【請求項２】一般式IIで示されるアンドロスタン誘導体
    を硝酸を用いてエステル化するために硝酸アセチルを使
    用する特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】一般式IIIで示されるエステルを蟻酸と反
    応させるために、触媒として該ステロイドに対して0.01
    〜0.5molの解離性銀（Ｉ）塩を使用する特許請求の範囲
    第１項又は第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】一般式IIIで示されるエステルの反応を、
    蟻酸と二極性中性又は塩基性溶剤とから成る混合物中で
    行う特許請求の範囲第１項から第３項までのいづれか１
    項記載の方法。
JP60203586A 1984-09-17 1985-09-17 プレグナン誘導体の製造方法 Expired - Lifetime JPH0710877B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434448 DE3434448A1 (de) 1984-09-17 1984-09-17 Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten
DE3434448.9 1984-09-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61129197A JPS61129197A (ja) 1986-06-17
JPH0710877B2 true JPH0710877B2 (ja) 1995-02-08

Family

ID=6245838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60203586A Expired - Lifetime JPH0710877B2 (ja) 1984-09-17 1985-09-17 プレグナン誘導体の製造方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4708823A (ja)
EP (1) EP0181442B1 (ja)
JP (1) JPH0710877B2 (ja)
AT (1) ATE44532T1 (ja)
CA (1) CA1260929A (ja)
CS (1) CS250695B2 (ja)
DD (1) DD238387A5 (ja)
DE (2) DE3434448A1 (ja)
DK (1) DK420985A (ja)
ES (1) ES8604987A1 (ja)
FI (1) FI853560L (ja)
GR (1) GR852241B (ja)
HU (1) HU194905B (ja)
PL (1) PL255391A1 (ja)
SU (1) SU1440351A3 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991014700A2 (en) * 1990-03-27 1991-10-03 Schering Corporation PROCESS FOR 9α-HYDROXY STEROID DEHYDRATION
AP141A (en) * 1990-04-25 1991-08-25 Richter Gedeon Vegyeszet Novel steroid doils.
MX9605428A (es) * 1994-05-09 1997-12-31 Upjohn Co SINTESIS DE 17 beta-CIANO-3-ETOXI-17ALFA-HIDROXI-6-METILANDROSTA-3,5,9(11)-T RIENO.
JPH10191658A (ja) * 1996-01-09 1998-07-21 Nikon Corp 振動アクチュエータ
US5879711A (en) * 1997-11-07 1999-03-09 Sequeira; Joel A. Stable antiandrogenic gel composition
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
CN103833814A (zh) * 2014-03-06 2014-06-04 浙江仙居君业药业有限公司 17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法
CN105017364A (zh) * 2015-07-06 2015-11-04 湖南新合新生物医药有限公司 甲基泼尼松龙中间体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067214A (en) * 1960-04-20 1962-12-04 Merck & Co Inc Haloethisterone compounds
DE2625306C2 (de) * 1976-06-02 1978-06-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten
HU183397B (en) * 1981-04-16 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 17alpha-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione derivatives
HU185797B (en) * 1981-04-16 1985-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 3-oxo-17-alpha-ethinyl-17beta-trifluoroacetoxy-gonane derivatives
DE3260444D1 (en) * 1981-04-16 1984-08-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of pregn-4-ene-3,20-dione derivatives and 17-alpha-ethynyl-17-beta-trifluoroacetoxy-gon-4-ene-3-one derivatives, and pharmaceutical compositions containing the latter compounds
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
DE3315324A1 (de) * 1983-04-25 1984-10-31 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-(br oder j)-ethinyl-17ss-or-steroiden

Also Published As

Publication number Publication date
DE3434448A1 (de) 1986-03-27
PL255391A1 (en) 1986-07-15
SU1440351A3 (ru) 1988-11-23
ES546995A0 (es) 1986-03-16
FI853560L (fi) 1986-03-18
EP0181442B1 (de) 1989-07-12
ATE44532T1 (de) 1989-07-15
ES8604987A1 (es) 1986-03-16
JPS61129197A (ja) 1986-06-17
US4956482A (en) 1990-09-11
HU194905B (en) 1988-03-28
CA1260929A (en) 1989-09-26
DK420985D0 (da) 1985-09-17
DD238387A5 (de) 1986-08-20
US4708823A (en) 1987-11-24
HUT38951A (en) 1986-07-28
DK420985A (da) 1986-03-18
GR852241B (ja) 1986-01-17
DE3571441D1 (en) 1989-08-17
EP0181442A1 (de) 1986-05-21
CS250695B2 (en) 1987-05-14
FI853560A0 (fi) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6254289B2 (ja) エステトロールの製造プロセス
US5093502A (en) 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids
JP3349554B2 (ja) １６α−メチルステロイドの新製造法
JPH0710877B2 (ja) プレグナン誘導体の製造方法
US6768014B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES
IL127782A (en) Process for making 17 asters of 9a, 21 - Dihalo - Pargan - 11b, 17a Diyol - 20 ounces
CA1321578C (en) 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
US4383947A (en) Introduction of a fluorine atom
US4762919A (en) Anti-inflammatory carboxy pregnane derivatives
US5502044A (en) Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
EP0153001B1 (en) Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
US4348327A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxy- and 17aα-hydroxy-D-homoetiocarboxylic acids
JPH0665283A (ja) ２０−ケト−２１α−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体
JP2509467B2 (ja) ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
US4102907A (en) Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
JPS636559B2 (ja)
US4031080A (en) 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives
JPH036158B2 (ja)
US3728337A (en) Preparation of 9alpha-fluoro-11-oxo-steroids
JPH0518838B2 (ja)
JPS6337797B2 (ja)
JPH08511797A (ja) １７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
IL124213A (en) Sulfation of estrogen mixtures