[go: up one dir, main page]

JPH0699326B2 - 診断および治療用抗体複合体 - Google Patents

診断および治療用抗体複合体

Info

Publication number
JPH0699326B2
JPH0699326B2 JP62501784A JP50178487A JPH0699326B2 JP H0699326 B2 JPH0699326 B2 JP H0699326B2 JP 62501784 A JP62501784 A JP 62501784A JP 50178487 A JP50178487 A JP 50178487A JP H0699326 B2 JPH0699326 B2 JP H0699326B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
antibody complex
paragraph
complex according
thirteenth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62501784A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63503138A (ja
Inventor
ビー シー，リサ
ジェ−ムス プリマス，エフ
デ−ビッド ゴ−ルデンバ−グ，エム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SENTAA FUOA MOREKYURAA MEDEISHIN ANDO IMYUNOROJII
Original Assignee
SENTAA FUOA MOREKYURAA MEDEISHIN ANDO IMYUNOROJII
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SENTAA FUOA MOREKYURAA MEDEISHIN ANDO IMYUNOROJII filed Critical SENTAA FUOA MOREKYURAA MEDEISHIN ANDO IMYUNOROJII
Publication of JPS63503138A publication Critical patent/JPS63503138A/ja
Publication of JPH0699326B2 publication Critical patent/JPH0699326B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A61K49/128—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG comprising multiple complex or complex-forming groups, being either part of the linear polymeric backbone or being pending groups covalently linked to the linear polymeric backbone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 本発明は、薬物、トキシン、キレーター、ホウ素化合物
および検出し得る標識のような診断または治療成分の抗
体への複合体に関し、該診断または治療成分は最初アミ
ノデキストランまたは長さが少なくとも50個のアミノ酸
ポリペプチドのようなポリマー担体へ担持され、そして
この中間体が抗腫瘍抗体のような目標指向体へ部位特異
的に複合化される。生成する複合体は診断または治療成
分を目標組織または器管へ指向し、そこで診断または治
療効果が実現される。
目標指向治療効果を得るため抗体へ細胞毒薬物を複合化
することは既知である。特に、メソトレキセート（MT
X）は抗体へ複合化することができ、そしていくらかの
選択的細胞毒性が観察されたことは既知である。細胞毒
薬物の抗体担持量を増すことにより、そのような複合体
の選択性および細胞毒性を増強することが望ましい。し
かしながら、一つの抗体への個々の薬物分子多数の複合
化は結局その免疫反応性を減じ、該影響は薬物約10分子
以上が担持される時に見られる。
薬物を抗体へ複合化される中間ポリマー担体へ複合化す
ることが提案されている。これは薬物分子の多数が担体
自身のより少ない部位において抗体へ結合することがで
き、そのため免疫反応性がそれほど重大に損傷されない
という利点を有する。
一つのアプローチは、Garrett et al.,Int.J.Cancer,3
1:661-670,1983によって報告されているように、MTXを
ウシ血清アルブミン（BSA）へ結合し、そして次に中間
体を抗体へ不規則に結合することであった。これら著者
はBSA（平均分子量70,000）へMTX約37分子を結合するこ
とができたが、しかし得られる抗体複合体はもとの抗体
のそれの約28％だけの免疫反応性を持っていた。
ポリマー担体としてポリリジンの使用はRyser et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.USA,75:3867-3870,1978に報告され
た。これらの著者は担体あたりMTX13分子を担持するこ
とができ、そして免疫反応性は貧弱であることを発見し
た。加えて、大部分帯電したアンモニウム基の形にある
ポリマーの高いアミン含量は、複合体が正常細胞に付着
し、細胞毒効果の選択性を無効にした。
Rowlandの米国特許第4,046,722は、細胞毒剤の複数の分
子が分子量5000ないし500,000のポリマー担体へ共有結
合され、そして担持した担体がペンダントアミンもしく
はカルボキシル基へのランダム結合によって担体へ共有
結合した抗体複合体を開示する。共有結合は複合体の一
方の成分のアミン基と他方の成分のカルボキシル基との
間にアミド結合を生ずる直接縮合により、または抗体上
のアミン基への担体のアミン基のグルタルアルデヒド結
合によって実現される。再びこれは抗体の免疫反応性の
損失の不利益と、そして抗体および／または担体の架橋
のいくらかのリスクを有する。Ghose et,at.,J.Natl.Ca
ncer Inst.,61-657-676,1978は、ガン治療に有用な他の
抗体結合細胞毒剤を開示するが、再び共有結合は抗体の
酸化した炭水化物部分へではない。これら参考文献は、
薬物担持ポリマー担体はよく知られていること、しかし
過去におけるそれらの抗体への結合モードは抗体上のペ
ンダントアミンまたはカルボキシル基を介してランダム
であったことを示す。
放射性金属および／または磁気共鳴増強剤として作用す
ることができる金属イオンのためのキレート化基は、大
部分はポリペプチド鎖上のペンダントアミン、カルボキ
シル、スルフヒドリルまたはフェニル基へのランダム結
合を含む。種々の方法によって抗体へ共有結合されてい
る。トキシンおよびホウ素付加体はまた標的療法のため
種々の方法によって抗体へ結合されており、ホウ素基は
一旦それらが結合した抗体標的指向担体によって腫瘍ま
たは他の病巣部位へ局在化されたならば熱中性子照射に
よって活性化される。酵素、DNAセグメント、螢光性化
合物等のような検出し得る標識はアッセイに使用するた
め再びペンダント基へのランダム結合によって抗体へ結
合される。
抗体へのランダム結合および架橋の望ましくない効果を
回避する試みとして、Mckearnらは1983年９月14日に公
開されたヨーロッパ特許出願第88,695号において、抗体
の炭水化物部分を酸化し、生成したカルボニル基（アル
デヒドおよび／またはケトン基）へ遊離アミン基を有す
る化合物をシッフ塩基形成および場合により還元的安定
化によって結合することを含む抗体複合体の製造方法を
開示する。この文献はキレーター、薬物、トキシン、検
出し得る標識等のような種々の化合物の抗体の酸化され
た炭水化物部分への部位特異性結合を開示する。結合を
もっと容易に開裂させるか、または標的部位において開
裂に抵抗性とするため、これら化合物と抗体との間のス
ペーサーを提供するため、短いペプチドリンカーが開示
されている。酸化した炭水化物のアミノデキストランの
ようなポリマーへの結合も開示されているが、しかしイ
ムノアッセイに用いられるような、抗体のポリマー被覆
ビーズ、プレートまたは管のような不溶性支持体への結
合の環境に限られる。この文献には薬物、キレーター等
のような機能性分子を担持したポリマー担体を抗体の酸
化した炭水化物部分へ共有結合し、診断剤または治療剤
として使用するための可溶性複合体を製造する示唆はな
い。
従って診断または治療成分を標的組織または器官へ選択
的に指向させるため、または高能率および高感度イムノ
アッセイまたは免疫組織学的用途のため、免疫反応性の
最小の減少を高担持と組合わせる、薬物、トキシン、キ
レーター、ホウ素化合物または検出し得る標識のような
診断的または治療的成分の抗体複合体に対する需要が存
在し続ける。
本発明の目的 本発明の一目的は、標的部位における診断または治療効
果を増強するため、診断または治療成分の複数の分子が
抗体へ結合している、標的指向抗体への診断または治療
成分の複合体を提供することである。
本発明の他の目的は、複合体がもとの抗体と実質上同じ
免疫反応性を有する、抗体への診断または治療成分の複
合体を提供することである。
本発明の他の目的は、複合体が認知し得るほど非標的細
胞または組織へ結合せず、そして薬物またはトキシンの
全身副作用を最小化しつつ、標的化複合体が腫瘍細胞ま
たは感染部位へ侵入し、または標的部位においてその治
療成分を放出し、そして標的においてその殺腫瘍または
抗菌作用を達成する、抗ガンもしくは抗病変抗体への抗
腫瘍性もしくは抗菌性薬物、またはトキシンの複合体を
提供することである。
本発明の他の目的は、シンチグラフまたは磁気共鳴造影
のための標的化造影剤として使用するための、またはラ
ジオアイソトープ療法のための標的化治療剤として使用
するための、複数のキレーターを含む抗体複合体を提供
することである。
本発明の他の目的は、中性子活性化治療剤として使用す
るための、複数のホウ素付加体を含む抗体複合体を提供
することである。
本発明の他の目的は、イムノアッセイまたは免疫組織学
のための試薬として使用するための、複数の検出し得る
標識を含んでいる抗体を提供することである。
本発明の他の目的は、前述の性質を有する抗体複合体を
製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、診断および治療成分の病変および
感染部位への標的化した放出のため前記抗体複合体を使
用する、またはイムノアッセイまたは免疫組織学的用途
において増強した検出のため複数の標識を担持する前記
複合体を使用する、診断および治療方法を提供すること
である。
明細書および請求の範囲をさらに検討するとき、本発明
のそれ以外の目的および利益は当業者に明らかになるで
あろう。
本発明の概要 これらの目的は、少なくとも１個の残存アミン基を有す
るポリマー担体へ共有結合した複数の薬物、トキシン、
キレーター、ホウ素付加体または検出し得る標識を含
み、担持させた該担体が前記少なくとも１個のアミノ基
により抗体の炭水化物部分へ還元したシッフ塩基結合に
よって共有結合している抗体複合体を提供することによ
って達成することができる。
本発明はさらに、 （ａ） 少なくとも１個の残存アミン基を有し、複数の
薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体または検出
し得る標識分子がそれへ共有結合したポリマー担体を酸
化した炭水化物部分を有する抗体へ反応させる工程、お
よび （ｂ） 生成するシッフ塩基付加物を還元的に安定化さ
せる工程を含む抗体複合体の製造方法を含む。
本発明はまた、本発明の抗体複合体を使用する、診断お
よび治療方法を含む。
詳細な議論 本発明による抗体複合体の一般的製造方法は、その炭水
化物部分が酸化されている抗体を、複数の薬物、トキシ
ン、キレーター、ホウ素付加体または検出し得る標識を
担持し、そして少なくとも１個の遊離アミン官能を有す
る担体ポリマーと反応させることを含む。これは当初の
シッフ塩基（イミン）結合をもたらし、該結合は最終複
合体を形成する２級アミンへ還元によって安定化され
る。
担体ポリマーは、好ましくはアミノデキストラン（AD）
または少なくとも50個のアミノ酸鎖長のポリペプチド
（PP）であるが、他の実質上均等なポリマー担体も使用
することができる。最終抗体複合体は、生体内診断また
は治療剤として使用する時、投与の容易性および効率的
な標的化のため、ヒト血清に可溶であることが望まし
い。このため担体ポリマー上の可溶化官能は最終複合体
の血清溶解度を増強するであろう。特に、アミン部分上
にヒドロキシル官能を持ったアミノデキストランが好ま
しいであろう。
アミノデキストランとの複合体の製造プロセスは、通常
デキストランポリマー、有利には約10,000ないし100,00
0、好ましくは約30,000ないし60,000、そしてさらに好
ましくは約40,000の平均分子量（MW）のデキストランか
ら出発する。デキストランは次に、アルデヒド基を発生
するようにその炭水化物環の一部の制御された酸化を実
現するため酸化剤と反応させられる。酸化は慣用操作に
従って、糖分解化学試薬、例えばNaIO4によって都合よ
く実施される。
約40,000のMWのデキストランに対しては約50ないし150,
好ましくは約100個のアルデヒド基が、他のMWデキスト
ランについては約同割合のアルデヒド基が発生するよう
に酸化剤の量を調節するのが便利である。アルデヒド
基、および後でのアミン基の多過ぎる数は、ポリマーが
その時ポリリジンのように挙動するので有利でない。少
な過ぎる数は薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加
体または標識分子の望ましい担持より少ない担持を生
じ、不利である。
酸化したデキストランは次にポリアミン、好ましくはジ
アミン、およびさらに好ましくはモノ−またはポリヒド
ロキシジアミンと反応させる。適当なそのようなアミン
は、例えばエチレンジアミン、プロピレンジアミンまた
は類似のポリメチレンジアミン、ジエチレントリアミン
もしくは類似のポリアミン、1,3−ジアミノ−２−ヒド
ロキシプロパンもしくは類似のヒドロキシル化ジアミン
もしくはポリアミン等を含む。以前の研究者は一般にエ
チレンジアミンを使用していたが、しかし本発明者らは
1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンのような可溶
化ジアミンによってより良い結果が得られることを示し
た。アルデヒド官能のシッフ塩基（イミン）基への実質
上完全な変換を確実にするため、アルデヒド基に対して
過剰のアミンが使用される。
生成する中間体の還元的安定化は、シッフ塩基中間体を
還元剤、例えばNaBH4,NaBH3CN等と反応させることによ
って実施される。イミン基の２級アミン基への実質上完
全な還元と、そして未反応アルデヒド基のヒドロキシル
基への還元を確実にするため、過剰の還元剤が使用され
る。生成する付加物は、架橋したデキストランを除去す
るため慣用のサイジングカラムの通過によってさらに精
製することができる。AD上の利用し得る１級アミン基の
数の推定は秤量したサンプルとトリニトロベンゼンスル
ホン酸との反応および420nmにおける光学密度の標準と
の相関関係によって実施することができる。この方法は
通常アルデヒド基の計算数のAD上の１級アミン基への実
施上完全な変換をもたらす。
アミン官能を導入するためのデキストランの他の慣用の
誘導体化方法、例えば臭化シアンとの反応および続いて
ジアミンとの反応も使用することができる。
ADは次に中間付加体を形成するため、例えばジシクロヘ
キシルカシルボジイミド（DCC）またはその水溶性誘導
体を使用し、慣用手段によって調製した活性化形、好ま
しくはカルボキシル活性化誘導体の形の、担持すべき特
定の薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体、また
は標識の誘導体と反応させる。
メソトレキセート（MTX）は本発明による複合体製造に
使用するための典型的薬物であり、そして操作を例証す
るために使用されるであろう。当業者には自明な適当な
方法で修飾した他の薬物、トキシン、キレーター、ホウ
素付加体および標識に対して類似の工程が使用されるで
あろう。MTXの活性化は、任意の慣用のカルボキシ活性
化試薬、例えばDCCにより、場合によってその後活性エ
ステルを形成するためＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（HOSu）との反応によって便利に実施される。反応は通
常極性中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DM
F），ジメチルスルホキシド（DMSO）等中で実施され
る。他の活性化エステル、例えばｐ−ニトロベンゾエー
ト等も混合無水物と同様に使用することができる。DCC/
HOSu活性化は緩和であり、そして活性化したMTXはADと
水性媒体中で反応できるので好ましい。
ADに対する活性化したMTXの割合は、好ましくはAD上の
利用できるアミノ基の約半数が活性化MTXのカルボキシ
ル基とアミド結合をつくるような割合である。このよう
にもし約40,000の出発MWを持っているAD上に約100のア
ミン基が利用可能であれば、これらの約50までが活性化
MTXと反応しなければならない。MTX:AD約50:1の割合を
使用し、MTX約25ないし50分子が通常導入される。付加
物の溶解度減少によるその初期沈澱のため、より高い担
持を達成することは困難である。
他の薬物のために使用すべき改変の例示として、５−フ
ルオロウラシル（５−FU）の担持は５−フルオロウリジ
ンをその炭水化物において例えば過ヨウ素酸塩を使用し
て酸化し、この中間体をアミノデキストランと反応さ
せ、そしてシッフ塩基付加物を還元安定化することによ
って実行することができる。シクロヘキシイミドは、そ
のシクロヘキサノンカルボニルのアミノデキストランア
ミン基との直接反応と次に還元安定化か、またはその側
鎖ヒドロキシルをジイソチオシアネートリンカーの過剰
と反応させ、そしてイソチオシアネート誘導体のアミノ
デキストラン上のアミンとの反応により、またはイミド
窒素の例えばハロ酸またはハロエステルとの反応および
生成するカルボキシル誘導体の例えばDCCによる活性化
およびアミノデキストラン上のアミンとの縮合によって
担持することができる。
他の例証は抗生物質マイトマイシンＣおよびその類縁体
によって提供される。この分子はアミン官能と環状イミ
ンとを有し、そのどちらもアルキル化活性化基、例えば
スクシンイミジルオキシイオドアセテートまたはスルフ
ォスクシンイミジルオキシ（４−イオドアセチル）アミ
ノベンゾエートと反応させることができ、生成する中間
体は次にアミノデキストラン上のアミン基をアルキル化
するために使用される。代わりに、カルボキシル基を例
えば無水コハク酸を使用して導入し、次に例えばDCCに
より活性化し、そして活性化した中間体を前のように連
結することができる。同様にして他の抗ビールス性、抗
カビ性または抗微生物性抗生物質もアミノデキストラン
へ結合することができる。
トキシン、例えばアメリカヤマゴボウ抗ビールスタンパ
ク（PAP）またはリチンもしくはそのＡ−チェーン等
は、グルタルアルデヒド縮合により、またはタンパクの
活性化したカルボキシル基のアミノデキストラン上のア
ミンとの反応によってアミノデキストランへ結合するこ
とができる。
ポリペプチド担体をADの代わりに使用することができる
が、しかしそれは鎖中にアミノ酸を少なくとも50個，好
ましくは100ないし500個のアミノ酸を持たなければなら
ない。これらアミノ酸の少なくともいくつかはリジン残
基か、またはペンダントカルボキシル基を有するグルタ
ミン酸もしくはアスパラギン酸残基でなければならな
い。リジン残基のペンダントアミンおよびグルタミン酸
およびアスパラギン酸のペンダントカルボキシルは、薬
物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体または標識分
子を該ポリマーへつけるのに便利である。適当なそのよ
うなPPの例は、例えばポリリジン、ポリグルタミン酸、
ポリアスパラギン酸、それらの共重合体、およびこれら
アミノ酸とそして生成した担持した担体と抗体複合体へ
所望の溶解性質を与えるための他のもの、例えばセリン
との混合ポリマーを含む。
前に挙げた特定例のほかに、腫瘍細胞またはヒトに感染
し病変をおこすことがある微生物に対し細胞毒効果を有
する多数の薬物およびトキシンが知られている。それら
はメルクインデックス等の薬物およびトキシンの要約に
見られる。これら薬物およびトキシンの例は、ダウノマ
イシン、ドキソルビシン、クロラムブシル、トレニモ
ン、フェニレンジアミンマスタード、ブレオマイシン、
シトシンアラビノシド、シクロフォスファミド、アクチ
ノマイシンまたはその類縁体を含む。任意のそのような
薬物をこの分野で良く知られた慣用の手段によってADま
たはPP上へ担持することができ、そして前記のものの類
似によって例証される。
ガドリニウム（III），インジウム−111,ガリウム−6
7、テクネチウム−9mおよびイットリウム−90のような
放射性金属または磁気共鳴増強剤のためのキレーターは
この分野でよく知られている。典型例はエチレンジアミ
ンテトラ酢酸（EDTA）およびジエチレントリアミンペン
タ酢酸（DTPA）の誘導体である。これらは典型的にはそ
の側鎖にキレーターが担体へそれによって結合し得る基
を持っている。そのような基は例えばベンゾイルイソチ
オシアネートを含み、それによってDTPAまたはEDTAは抗
体のアミン基へ結合することができる。本発明において
は、この同じ基がADまたはPP上のアミン基へキレーター
を連結するために使用される。代わりに、1,2−もしく
は1,3−ジカルボニル化合物のビスチオセミカルバゾン
のようなキレーター上のカルボキシル基またはアミン基
は、すべて良く知られた方法によって活性化により、ま
たはあらかじめ誘導体としそして次にカップリングによ
ってADまたはPPへ結合することができる。例えば、Ga−
67に対するキレーターであるデフェロキサミンは、グル
タレートまたはアスパルテート残基を含んでいるPPの活
性化カルボキシル基へ連結できる、または活性化カルボ
キシル，イソチオシアネートもしくは類似の基を含有る
すように適当なリンカーで活性化し、そしてリジン残基
をその中に持っているADまたはPP上のアミンへ結合する
ことができる遊離アミン基を持っている。
ADのアミンへキレーターを連結するための他の方法はキ
レーターの官能に応じ当業者には自明であろう。担体の
アミンまたはカルボキシル基へのそのような連結は既知
であり、そしてADまたはPP担体ポリマーへの連結に容易
に適応させることができる。キレーター上の他の官能
も、例えばスルフヒドリルへはアルキル化によりチオエ
ーテルの形成、ヒドロキシルへはアシル化により好まし
くはウレタンもしくはエステルの形成、芳香環へは後で
担体へカップリングするためカルボキシルまたはアミン
へ変換し得る基へジアゾカップリングのように自明であ
ろう。
酵素、螢光化合物、電子転移剤および類似物のような標
識もこの技術分野において良く知られた慣用方法によっ
て担体へ連結することができる。これらから製造した標
識した担体と抗体との複合体は、標識の抗体への直接結
合によって製造した抗体複合体のように、イムノアッセ
イまたは免疫組織学に使用することができる。しかしな
がら、本発明により複合体の複数の標識の担持は、標的
抗原への抗体の低い程度しか得られないアッセイまたは
組織学的操作の感度を増大することができる。
ホウ素付加体、例えばカルボランは、抗体へ結合させそ
して病巣へ標的化させる時、熱中性子照射によって活性
化し、高い細胞毒性短距離効果を生ずるアルファ線放射
によって崩壊する放射性原子へ変換することができる。
ホウ素付加体と、そして磁気共鳴増強剤の高担持はそれ
らの効果を強めるのに非常に重要である。カルボラン類
は、この技術において良く知られているようにペンダン
ト側鎖上のカルボキシル官能を持つようにつくることが
できる。このカルボキシル基の活性化と担体上のアミン
との縮合によるこれらカルボランのADまたはPPへの結合
は、有用な担持担体の製造を可能とする。
抗体との付加体の複合化は、抗体の炭水化物部分を酸化
し、そして生成したアルデヒド（またはケトン）カルボ
ニルを担持後担体上に残っているか、または薬物、トキ
シン、キレーター、ホウ素付加体または標識を担持後そ
れへ導入されたアミノ基と反応させることによって実現
される。典型的には、ADのアミンのすべては該担体の担
持に使用されず、そして残っているアミンは酸化した担
体と縮合してシッフ塩基付加物を形成し、それば通常水
素化ホウ素還元剤により還元安定化される。
例えば、MTX−AD付加体は、メソトレキセート療法に応
答する腫瘍によって生成もしくは関連する抗原へ特異的
に結合する任意の抗体へ複合化させることができる。そ
のような抗原の例は、ヒトじゅう毛ゴナドトロピン（HC
G），ガン胎児性抗原（CEA），アルファフェトタンパク
（AFP），乳房粗大のう胞病タンパク，乳房上皮細胞抗
原、および他の乳房、肺、卵巣、生殖細胞、脳、リンパ
腫および白血病抗原である。このような抗原に対する抗
体は、適当な動物宿主を精製した抗ガン抗原または腫瘍
もしくは正常器管／組織および／または細胞で免疫化す
ることによって発生させることができる。
これらの抗原および／または細胞モノクロナール抗体を
生産するハイブリドーマを製造する慣用方法に使用する
こともできる。ヒトまたは霊長類ハイブリドーマモノク
ロナール抗体は、遺伝子工学およびハイブリドーマ技術
の組合わせによって製造することができる。
次の工程は、複合体のために選定した抗体の炭水化物部
分の酸化を含む。これは化学的、例えばNaIO4または他
の糖分解剤により、または酵素的、例えばニューラミニ
ダーゼおよびガラクトースオキシダーゼによって便利に
実施される。後者は例えばBanjo et al.,Int.J.Cancer,
13:151-163,1974に報告されているように、アミノ部分
を抗体へ連結するために良く知られた便利な方法であ
る。
酸化した抗体とMTX/AD付加物の割合は、平均約１〜３個
の付加体が抗体へ連結されるように調節される。これは
複合体のMWを約300,000以下にし、これは細胞摂取およ
び固形腫瘍への拡散を妨害することなく適切な担持を増
強し、同時に血流から複合体の急速な排出を回避または
少なくとも軽減するのに望ましい。分子の炭水化物部分
へ部位特異性態様でMTX−AD複合体の抗体への結合は、
抗体結合活性を保存し、同時に薬物の高担持を許容す
る。
本発明によって他の複合体を製造するためには類似の操
作が使用される。担持したPP担体は、好ましくは抗体の
酸化した炭水化物部分との縮合のために残っている遊離
リジン残基を持っている。担体上のカルボキシルは、も
し必要なら例えばDCCによる活性化とそしてジアミンの
過剰との反応によってアミンへ変換することができる。
担体への薬物の担持は薬物の力価、担体標的化の効率、
そしてその標的へ到達したときの複合体の有効性に依存
するであろう。大部分の場合、担体上に少なくとも20,
好ましくは50,そしてしばしば100以上の薬物の分子を担
持させることが望ましい。本発明による複合体として、
薬物をそれが循環中部分的にまたは完全に無毒化する能
力は、該薬物の全身的副作用を減らし、そして複合化し
ない薬物の全身的投与が許容されないときその使用を許
容する。例えば、MTXおよびシクロヘキシイミドはしば
しば全身的に投与する時あまりに毒性である。しかし担
体上で抗体へ複合した薬物の多くの分子の投与は全身毒
性を軽減しながら療法を可能にする。
トキシンは薬物よりしばしばより少なく担持されるであ
ろうが、しかしそれは担体へなおトキシンを少なくとも
5,好ましくは10および場合によって20分子以上担持し、
そして標的化放出のため抗体へ少なくとも１個の担体チ
ェーンを担持するのが有利である。
先に述べたように、特にキレート化すべき金属イオンが
磁気共鳴増強用の常磁性イオンである時は、担体へキレ
ーターの多数の分子を担持させ、複合体を形成すること
が高度に有利である。そのような場合、高分子量担体ポ
リマー鎖が好ましく使用され、そして２個以上の担持担
体が抗体の炭水化物部分へ縮合される。例えば、平均分
子量100,000のデキストランからつくったAD,好ましくは
２−ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパンからつくったA
D,および好ましくはデキストランあたり約100ないし200
アミノ基を含んでいるADを用い、慣用のサイクリックDT
PA操作を用い、または側鎖上に活性化したカルボキシル
を有する、または側鎖上に他の反応性アシル化基、例え
ばイソチオシアネートを有する、または側鎖上にアルキ
ル化官能、例えばアルファヨードベンジルもしくはヨー
ドアルキル基を有する他の誘導体の過剰と反応させるこ
とにより、約100個のDTPAキレーター基が連結される。
抗体の酸化した炭水化物部分へのいくつかの担持した担
体ポリマーチェーン、好ましくは1.5ないし４チェーン
の連結は、キレーター複合体が慣用手段により、好まし
くは金属不含溶液中においてそしてトランスキレート化
剤を使用して金属イオンで担持された後、単一抗体上に
150ないし400個の常磁性イオンの担持を許容するであろ
う。
生体内診断およひ治療用途のための本発明の抗体複合体
の投与は、診断もしくは治療成分が抗体へ直接連結して
いる、または担持した担体が抗体のアミノ酸残基上のア
ミンもしくはカルボキシル基へ非部位特異性態様でラン
ダムに結合することによって連結されている、同一また
は類似の薬物、トキシン、キレーター、またはホウ素付
加体の複合体に類似の方法によるであろう。そのような
投与モードは例証目的のためにここに既に引用した参照
中に例示されており、そして文献に広く見られるであろ
う。そのためそれらは当業者に良く知られているであろ
う。もっと精密な投与法がそれぞれの剤について、再び
この分野で良く知られているように必要であろう。
MTX−AD−Abの投与は、処理すべき腫瘍のタイプおよび
位置に応じて種々の方法で実施することができる。例え
ば、投与は静脈内、動脈内、腹腔内、胸膜内、包膜内、
皮下、局所カテーテルを通る注入、または直接の病巣内
注射によることができる。
本発明の複合体は、シンチグラフ造影剤磁気共鳴造影
剤、またはヒト治療用組成物として使用するため無菌の
薬剤学的に許容し得る注射用ビヒクルに担持される。本
発明の複合体はまた、イムノアッセイまたは免疫組織学
のための診断組成物（試薬）としても使用することがで
きる。
複合体は一般にリン酸緩衝化食塩水中の無菌水溶液とし
て投与されるであろう。複合体約10ないし200mgの投与
単位が通常毎日数日の期間投与されるであろう。患者の
感受性を減らすため、投与量を減らすか、および／また
は他のスペシスからの抗体および／または低アレルギー
性抗体、例えば混成ヒトもしくは霊長類抗体を使用する
ことが必要となり得る。
静脈内、動脈内、または胸膜内投与は通常肺、乳房およ
び白血病腫瘍のために使用される。腹腔内投与は卵巣腫
瘍に推奨される。包膜内投与は脳腫瘍および白血病に推
奨される。皮下投与はホジキンス病、リンパ腫および乳
ガンに推奨される。カテーテル注入は転移した肺、乳房
または肝臓の生殖細胞がんに有用である。病巣内投与は
肺および乳房病巣に有用である。
上記例示は本発明による複合体の一般的投与方法を示す
であろう。熱中性子活性化療法のためのホウ素付加体担
持担体の複合体は同様な方法で通常実施され、そして中
性子放射が実施される前に非標的化複合体が消失するま
で持つことが有利であろう。そのような消失は例えば米
国特許第4,624,846から知られているように、第２の抗
体の使用によって加速することができる。
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を使用し
て、本発明をその全範囲にわたって利用することができ
るものと信じられる。従って以下の好ましい具体例は単
に例示と考えるべきであり、記載の残部の限定と考えて
はならない。以下の実施例においてすべての温度は未補
正の摂氏で表わされ、特記しない限りすべての部および
パーセントは重量による。
実施例１ アミノデキストランの製造 デキストラン（MW 40,000ジグマ）1gをポリアルデヒド
デキストランを精製するように水溶液中でNaIO4（0.33
g）で部分酸化する。混合物を暗所で室温で１時間かき
まぜる。溶液をアミコンセル（YM 10膜,MWCO＝10,000）
によって濃縮し、セファデックスG-25カラムによって精
製する。物質を凍結乾燥し、白色粉末898g（収率89.8
％）を得る。
ポリアルデヒドデキストラン（800mg,0.02ミリモル）を
H2O80mlに溶かし、次に1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ
プロパン（200mg,2.15ミリモル）と室温で24時間反応さ
せる。水素化ホウ素ナトリウム（11.8mg,0.311ミリモ
ル）を加え、室温で24時間反応させる。物質をYM-10お
よびXM-50を通して膜ロ過し、小分子を除き、同時に分
子量を選定した範囲に制御する。
アミノ基のレベルを参照物質としてグルコサミンを用
い、TNBS（トリニトロベンゼンスルホン酸）によってア
ッセイする。NH2レベルは100/デキストランと実測され
る。
実施例２ メソトレキセート／アミノデキストラン中間体の製造 （ａ） メソトレキセートの活性化 乾燥反応バイアル中へ、無水DMF中のメソトレキセート4
5.4mg（0.1ミリモル，シグマ）を注射器で導入する。無
水DMF7590μ中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（23m
g,0.2ミリモル，シグマ）溶液と、無水DMF750μ中の
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（41.5mg,0.2ミ
リモル，シグマ）の溶液を加える。反応混合物を暗所で
無水条件下室温で16時間かきまぜる。白色沈澱を遠心
し、透明溶液をシールしたびん中に−20℃で貯える。
（ｂ） アミノデキストランとの反応 アミノデキストラン（10mg,2.5×10-4ミリモル）を2ml
のPBS,pH7.2中に溶かす。活性化したMTX（125×10-4ミ
リモル）を徐々に加える。溶液を室温で５時間かきま
ぜ、そしてセファデックスG-25カラムによって精製す
る。ボイド容積を集め、反応緩衝液に対して透析する。
凍結乾燥後、製品2.1mg（収率21％）が得られる。メソ
トレキセート結合は370nmにおける吸収により、38メソ
トレキセート／デキストランであると決定される。
実施例３ 抗体複合体の製造 （ａ） 抗体の酸化 抗CEAモノクロナール抗体をメタ過ヨード酸ナトリウム
によって選択的に酸化し、炭水化物部分上にアルデヒド
基を生成させる。操作は以下のとおりである。PBS,pH7.
2中の抗体（2mg/ml）をメタ過ヨード酸ナトリウム（2.8
4ng/ml）20μと暗所中室温で90分間反応させる。次に
エチレングリコール（２μ）を加える。15分後酸化し
た抗体をセファデックスG-25カラムにより精製する。Ig
G分画を集め、約1mlに濃縮し、以下の複合化に使用す
る。
（ｂ） 複合化 酸化した抗体（約2mg）をPBS,pH7.2中の実施例２に従っ
て製造したメソトレキセート／アミノデキストラン中間
体（2.5mg,62.5×10-6ミリモル）と反応させる。溶液は
４℃で48時間反応させる。生成するシッフ塩基を水素化
シアノホウ素（抗体より10倍過剰）により安定化する。
セファクリルS-300上のサイジングクロマトグラフィー
の後、複合体は対照ピークとして現れ、そして集められ
る。タンパク濃度はローリーアッセイによって1.05mg
（収率52.5％）であると決定される。メソトレキセート
の濃度は370nm（＝6500）における吸収によって決定さ
れる。この複合体はIgG分子あたりメソトレキセート91
分子を含有することが見られ、これは少なくとも２個の
デキストランブリッジが抗体へ結合していることを示
す。
この複合体の免疫反応性を間接的螢光標識技術を使用し
てフローサイトメトリーによって調べる。データを未修
飾抗体と比較し、そしてこの方法による複合化は抗体の
免疫反応性を変えないことを示す。
実施例４ ５−FU抗体複合体の製造 平均分子量10,000のポリリジンを過ヨード酸塩で酸化し
た５−フルオロウリジンと反応させる。縮合生成物を水
素化ホウ素ナトリウムで還元安定化する。担持したPPは
ポリマー上に平均40個の５−FU基を有する。担持した担
体と酸化した抗体との実施例３に類似の操作による縮合
は、１ないし３個の担体グループが結合した複合体をつ
くる。
実施例５ キレート複合体の製造 分子量100,000のアミノデキストランをサイクリックDTP
Aと反応させ、その上に平均100DTPAを有する担持担体を
つくる。生成した担持担体と酸化した抗体との縮合、続
いて還元安定化は、免疫反応性の無視し得る減少を伴っ
て抗体あたり１ないし３個の担体グループを持った複合
体を与える。
ガドリニウム（III）イオンによる、またはインジウム
−III,ガリウム‐67,テクネチウム‐99mによる担体の担
持はシンチグラフまたは磁気共鳴造影のための高度に担
持された複合体をつくる。例えばイットリウム‐90の担
持は治療的に有用な標的化剤をつくる。
実施例６ MTX複合体の細胞毒性 LS174T（結腸アデノカルチノーマ）細胞をトリプシン/E
DTAで処理し、完全培地（RPMI-1640,10％FCS,1000μ/ml
ペニシリン,1000μg/mlストレプトマイシン,25mM Hepe
s）で洗い、そして各処理について６検体づつ100μ中
４×10細胞／ウエルにおいてマイクロタイターウエルス
トリップへ加える。４時間、37℃,6％CO2の後、抗体−
メソトレキセート複合体を適当な対照（遊離MTX,遊離MT
X＋遊離抗体）と共に加える。細胞を追加の24時間37℃,
6％ CO2においてインキュベートし、その時75−Se−セ
レノメチオニン0.1μCiを16ないし18時間加える。プレ
ートは４回洗浄する。個々のウエルを分離し、ガンマカ
ウンターでカウントする。約３μＭの投与量における複
合体は細胞死亡率約50％を生ずる。
実施例７ 腫瘍治療 肺の両方の葉に拡散転移した小細胞カルチノーマを有す
る婦人患者を10mg/mlの濃度でPBS中MTX−AD−抗CEA抗体
複合体100mgの溶液の静注によって処置する。処置前お
よび複合体最終投与30日後のCAT走査は腫瘍体積の60％
縮小を示す。
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載
した反応剤および／または作業条件をもって以上の実施
例に使用したものを置き換えることによって同様の成功
度をもってくり返すことができる。
以上の説明から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に
確かめることができ、その精神および範囲を逸脱するこ
となく、種々の用途および条件に適応させるため、本発
明の種々の改変および修飾をなすことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 17/08 8318−4Ｈ 17/10 8318−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/531 Ａ 8310−2Ｊ 33/543 Ａ 8310−2Ｊ (72)発明者 ゴ−ルデンバ−グ，エム デ−ビッド アメリカ合衆国07078ニュ−ジャ−ジ−、 ショ−トヒルズ、ロングヒルドライブ 397

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１個の残存遊離アミン基を有す
    るポリマー担体へ共有結合によって担持した複数分子の
    薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体または検出
    し得る標識分子を含み、担持した前記担体は前記の少な
    くとも１個のアミノ基を通じて抗体の炭水化物部分へ還
    元したシッフ塩基結合によって共有結合されているヒト
    血清中に可溶である抗体複合体。
  2. 【請求項２】前記抗体はモノクロナール抗体である第１
    項の抗体複合体。
  3. 【請求項３】前記担体はアミノデキストランか、または
    長さが少なくともアミノ酸50個のポリペプチドである第
    １項の抗体複合体。
  4. 【請求項４】前記抗体は抗ガン抗体である第１項の抗体
    複合体。
  5. 【請求項５】前記抗ガン抗体は、肺、乳房、結腸直腸、
    肝臓、すい臓、尿性器、胃、腎臓、リンパ腺または表皮
    細胞ガンによってつくられるもしくは関連する抗原へ特
    異的に結合する第５項の抗体複合体。
  6. 【請求項６】前記抗体は非ガン性感染または炎症病変に
    よってつくられるもしくは関連する抗原へ特異的に結合
    する第１項の抗体複合体。
  7. 【請求項７】前記抗体は正常器管もしくは組織の特定タ
    イプに特徴的な抗原へ特異的に結合する第１項の抗体複
    合体。
  8. 【請求項８】前記ポリマーはアミノデキストランである
    第１項の抗体複合体。
  9. 【請求項９】前記アミノデキストランはデキストランと
    1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンの縮合生成物
    である第８項の抗体複合体。
  10. 【請求項１０】前記アミノデキストランはその上に約50
    ないし150個のアミノ基を持っている第８項の抗体複合
    体。
  11. 【請求項１１】前記複合体はアミノデキストラン１分子
    当たりメソトレキセート約25ないし50分子を有する第10
    項の抗体複合体。
  12. 【請求項１２】前記複合体は抗体あたりメソトレキセー
    ト−アミノデキストラン部分１ないし３個を有する第11
    項の抗体複合体。
  13. 【請求項１３】前記ポリマーは長さが少なくとも50個の
    アミノ酸のポリペプチド鎖である第１項の抗体複合体。
  14. 【請求項１４】前記ポリマー担体は細胞毒剤の複数分子
    を担持している第１項の抗体複合体。
  15. 【請求項１５】前記細胞毒剤は抗ガン薬物である第14項
    の抗体複合体。
  16. 【請求項１６】前記抗ガン薬物はメソトレキセート、５
    −フルオロウラシル、シクロヘキシイミド、ダウノマイ
    シン、ドキソルビシン、クロラムブシル、トレニモン、
    フェニレンジアミンマスタード、ブレオマイシン、シト
    シンアラビノシドまたはシクロフォスファミドである第
    15項の抗体複合体。
  17. 【請求項１７】前記細胞毒剤はトキシンである第14項の
    抗体複合体。
  18. 【請求項１８】前記トキシンはリチンもしくはそのＡ−
    鎖、またはアメリカヤマゴボウ抗ビールスタンパクであ
    る第17項の抗体複合体。
  19. 【請求項１９】前記ポリマー担体は抗生物質の複数分子
    を担持している第１項の抗体複合体。
  20. 【請求項２０】前記抗生物質は抗ビールス、抗カビまた
    は抗微生物薬物である第19項の抗体複合体。
  21. 【請求項２１】前記抗生物質はマイトマイシン、アクチ
    ノマイシンまたはそれらの類縁体である第19項の抗体複
    合体。
  22. 【請求項２２】前記抗体ポリマーはホウ素付加体の複数
    分子を担持している第１項の抗体複合体。
  23. 【請求項２３】前記ホウ素付加体はカルボラン誘導体で
    ある第22項の抗体複合体。
  24. 【請求項２４】前記担体ポリマーはキレーターの複数分
    子を担持している第１項の抗体複合体。
  25. 【請求項２５】前記キレーターは放射性金属のキレータ
    ーである第24項の抗体複合体。
  26. 【請求項２６】前記キレーターは磁気共鳴増強金属イオ
    ンのためのキレーターである第24項の抗体複合体。
  27. 【請求項２７】前記キレーターは、（ａ）エチレンジア
    ミンテトラ酢酸もしくはジエチレントリアミンペンタ酢
    酸の誘導体か、（ｂ）デフェロキサミンか、または
    （ｃ）1,2−もしくは1,3−ジカルボニル化合物のビスチ
    オセミカルバゾンである第24項の抗体複合体。
  28. 【請求項２８】前記ポリマー担体は検出し得る標識の複
    数分子を担持している第１項の抗体複合体。
  29. 【請求項２９】前記標識は酵素、螢光化合物または電子
    転移剤である第28項の抗体複合体。
  30. 【請求項３０】（ａ）薬物、トキシン、キレーター、ホ
    ウ素付加体または検出し得る標識の複数分子がそれへ共
    有結合した、そして少なくとも１個の残存遊離アミン基
    を有するポリマー担体を、酸化した炭水化物部分を持っ
    ている抗体と反応させる工程、および （ｂ）生成するシッフ塩基付加物を還元安定化する工程 を含んでいるヒト血清中に可溶である抗体複合体の製造
    方法。
  31. 【請求項３１】無菌の薬剤学的に許容し得る注射用ビヒ
    クルに担持されたシンチグラフ造影剤の形の第25項の抗
    体複合体。
  32. 【請求項３２】無菌の薬剤学的に許容し得る注射用ビヒ
    クルに担持された磁気共鳴造影剤の形の第26項の抗体複
    合体。
  33. 【請求項３３】無菌の薬剤学的に許容し得る注射用ビヒ
    クルに担持されたヒトの処置のための治療組成物の形の
    第４項、第６項、第７項、第14項、第15項、第17項、第
    19項、第22項、または第25項の抗体複合体。
  34. 【請求項３４】免疫組織学のための診断組成物の形の第
    28項の抗体複合体。
JP62501784A 1986-02-25 1987-02-25 診断および治療用抗体複合体 Expired - Lifetime JPH0699326B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/833,204 US4699784A (en) 1986-02-25 1986-02-25 Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
PCT/US1987/000406 WO1987005031A1 (en) 1986-02-25 1987-02-25 Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US833,204 1992-02-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63503138A JPS63503138A (ja) 1988-11-17
JPH0699326B2 true JPH0699326B2 (ja) 1994-12-07

Family

ID=25263744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62501784A Expired - Lifetime JPH0699326B2 (ja) 1986-02-25 1987-02-25 診断および治療用抗体複合体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4699784A (ja)
EP (1) EP0294392B1 (ja)
JP (1) JPH0699326B2 (ja)
AT (1) ATE129502T1 (ja)
AU (1) AU610062B2 (ja)
DE (1) DE3751574T2 (ja)
WO (1) WO1987005031A1 (ja)

Families Citing this family (298)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057313A (en) * 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
GB8610551D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Hoffmann La Roche Polypeptide & protein derivatives
US6673347B1 (en) * 1986-04-30 2004-01-06 Gryphon Therapeutics Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation
US4918165A (en) * 1987-07-16 1990-04-17 Ophthalmic Research Corporation Mitotic inhibitor and method for preventing posterior lens capsule opacification after extracapsular extraction
EP0315456B1 (en) * 1987-11-05 1994-06-01 Hybritech Incorporated Polysaccharide-modified immunoglobulins having reduced immunogenic potential or improved pharmacokinetics
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
US5047227A (en) * 1988-02-08 1991-09-10 Cytogen Corporation Novel and improved antibodies for site specific attachment of compounds
IL106992A (en) * 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation
CA1329119C (en) * 1988-03-29 1994-05-03 Milton David Goldenberg Cytotoxic therapy
US5851527A (en) * 1988-04-18 1998-12-22 Immunomedics, Inc. Method for antibody targeting of therapeutic agents
US5066479A (en) * 1988-05-31 1991-11-19 The Regents Of The Univ. Of California Metallacarborane chelates
SE461570B (sv) * 1988-06-06 1990-03-05 Rama Bio Link Ab Farmaceutiskt preparat och konjugat av en baktericid och en antikropp
US5028697A (en) * 1988-08-08 1991-07-02 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers
US5153166A (en) * 1988-08-18 1992-10-06 Trustees Of At Biochem Chromatographic stationary supports
US5252713A (en) * 1988-09-23 1993-10-12 Neorx Corporation Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
EP0361960A3 (en) * 1988-09-29 1992-01-02 RANNEY, David F. Methods and compositions for magnetic resonance imaging
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5002873A (en) * 1989-03-17 1991-03-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center DNA sequence encoding a lymphocyte adhesion receptor for high endothelium
US5166319A (en) * 1989-10-10 1992-11-24 Brunswick Corporation Interfacial condensation of bioactive compounds and the site-specific compounds and conjugates thereof
KR0162259B1 (ko) * 1989-12-05 1998-12-01 아미 펙터 감염성 병변 및 염증성 병변을 검출 및 치료하기 위한 키메라 항체
WO1991008770A1 (en) * 1989-12-11 1991-06-27 Immunomedics, Inc. Method for antibody targeting of diagnostic or therapeutic agents
US5116944A (en) * 1989-12-29 1992-05-26 Neorx Corporation Conjugates having improved characteristics for in vivo administration
US5466681A (en) * 1990-02-23 1995-11-14 Microcarb, Inc. Receptor conjugates for targeting penicillin antibiotics to bacteria
US5130129A (en) * 1990-03-06 1992-07-14 The Regents Of The University Of California Method for enhancing antibody transport through capillary barriers
GB9021671D0 (en) * 1990-10-05 1990-11-21 Unilever Plc Delivery of agents
WO1992005802A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Neorx Corporation Polymeric carriers for release of covalently linked agents
US5191066A (en) * 1990-12-07 1993-03-02 Abbott Laboratories Site-specific conjugation of immunoglobulins and detectable labels
GB9225448D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Erba Carlo Spa Improved synthesis of polymer bioactive conjugates
US5382582A (en) * 1993-03-26 1995-01-17 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
WO1994029724A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Coulter Corporation Anti-cd3 antibody-aminodextran conjugates for induction of t-cell activation and proliferation
US5443953A (en) * 1993-12-08 1995-08-22 Immunomedics, Inc. Preparation and use of immunoconjugates
US5562902A (en) * 1994-03-14 1996-10-08 Arp Biomed, Inc. Immunotherapeutic method of treating cancerous diseases by administration of intravenous immunoglobulin
DE69518919T2 (de) * 1994-06-24 2001-03-29 Leonid Iakoubov Autoantikörper enthaltende zusammensetzung für tumorbehandlung und -vorbeugung
US6322815B1 (en) * 1994-07-22 2001-11-27 W. Mark Saltzman Multipart drug delivery system
US5698556A (en) * 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
AU6113396A (en) 1995-06-14 1997-01-15 Regents Of The University Of California, The Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
DK0871490T3 (da) * 1995-12-22 2003-07-07 Bristol Myers Squibb Co Forgrenede hydrazonlinkere
CA2240834C (en) 1995-12-22 2013-12-03 Immunomedics, Inc. Use of immunoconjugates to enhance the efficacy of multi-stage cascade boosting vaccines
US6261562B1 (en) 1997-02-25 2001-07-17 Corixa Corporation Compounds for immunotherapy of prostate cancer and methods for their use
US6207805B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Prostate cell surface antigen-specific antibodies
US5847110A (en) * 1997-08-15 1998-12-08 Biomedical Frontiers, Inc. Method of reducing a schiff base
US6960457B1 (en) 1997-09-04 2005-11-01 Stanford University Reversible immobilization of arginine-tagged moieties on a silicate surface
WO1999033869A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Corixa Corporation Compounds for immunotherapy and diagnosis of breast cancer and methods for their use
KR20010041992A (ko) 1998-03-18 2001-05-25 길리스 스티브 폐암의 치료와 진단을 위한 화합물 및 이를 위한 방법
US20020147143A1 (en) 1998-03-18 2002-10-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US6869604B1 (en) * 1998-03-27 2005-03-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant anti-tumor RNAse
AU742626B2 (en) 1998-05-20 2002-01-10 Immunomedics Inc. Therapeutics using a bispecific anti-HLA class II invariant chain X anti-pathogen antibody
AU5467899A (en) 1998-08-07 2000-02-28 University Of Washington Immunological herpes simplex virus antigens and methods for use thereof
US20030235557A1 (en) 1998-09-30 2003-12-25 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
EP2277893A3 (en) 1998-12-08 2011-03-30 Corixa Corporation Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6579973B1 (en) 1998-12-28 2003-06-17 Corixa Corporation Compositions for the treatment and diagnosis of breast cancer and methods for their use
EA005140B1 (ru) 1999-04-02 2004-12-30 Корикса Корпорейшн Соединения и способы для лечения и диагностики рака легкого
US7666400B2 (en) 2005-04-06 2010-02-23 Ibc Pharmaceuticals, Inc. PEGylation by the dock and lock (DNL) technique
US7550143B2 (en) 2005-04-06 2009-06-23 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
US7534866B2 (en) * 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
US8119101B2 (en) 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8383081B2 (en) * 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7829064B2 (en) * 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US7527787B2 (en) * 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
JP3781934B2 (ja) 1999-12-22 2006-06-07 株式会社ニチレイバイオサイエンス 酵素−タンパク質複合体
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
WO2002000174A2 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US20050059031A1 (en) 2000-10-06 2005-03-17 Quantum Dot Corporation Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes
US20020155507A1 (en) 2000-10-06 2002-10-24 Bruchez Marcel P. Cells having a spectral signature, and methods of preparation and use thereof
EP2301971A1 (en) 2001-02-20 2011-03-30 ZymoGenetics, L.L.C. Antibodies that bind both BCMA and TACI
JP2005504513A (ja) 2001-05-09 2005-02-17 コリクサ コーポレイション 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法
GB0112844D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Psimei Pharmaceuticals Plc Neutron capture therapy
EP1406493A4 (en) * 2001-06-11 2006-06-14 Xenoport Inc ADMINISTRATION OF MEDIUM BY THE PEPT-2 TRANSPORTER
EP1581119B1 (en) 2001-12-17 2013-01-30 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US20030158089A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Administrative agents via the SMVT transporter
CN100522999C (zh) * 2002-02-14 2009-08-05 免疫医疗公司 抗cd20抗体及其融合蛋白和使用方法
US8287864B2 (en) * 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
US8491896B2 (en) * 2002-06-14 2013-07-23 Immunomedics, Inc. Anti-pancreatic cancer antibodies
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
CA2478047C (en) 2002-03-01 2014-01-21 Immunomedics, Inc. Rs7 antibodies
CN102174108B (zh) 2002-03-01 2016-06-29 免疫医疗公司 内在化抗-cd74抗体和使用方法
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US20060099142A1 (en) * 2002-03-14 2006-05-11 Delaney Allen D Cancer associated araf1 protein kinase and its uses
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US8821868B2 (en) 2002-06-14 2014-09-02 Immunomedics, Inc. Anti-pancreatic cancer antibodies
EP1519958B1 (en) 2002-06-14 2014-10-15 Immunomedics, Inc. Humanized monoclonal antibody hpam4
US9599619B2 (en) 2002-06-14 2017-03-21 Immunomedics, Inc. Anti-pancreatic cancer antibodies
US7906118B2 (en) 2005-04-06 2011-03-15 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Modular method to prepare tetrameric cytokines with improved pharmacokinetics by the dock-and-lock (DNL) technology
NZ538284A (en) 2002-07-18 2008-04-30 Helix Biopharma Corp Use of urease and targeting molecule for inhibiting cancer cell growth
EP1523582B1 (en) 2002-07-18 2008-11-12 University of Washington Rapid, efficient purification of hsv-specific t-lymphocytes and hsv antigens identified via same
WO2004052406A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Janusz Borantynski Coupling of dicarboxylic compounds by convertion into anhdrids
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
US7534427B2 (en) 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
US9005613B2 (en) 2003-06-16 2015-04-14 Immunomedics, Inc. Anti-mucin antibodies for early detection and treatment of pancreatic cancer
EP2216342B1 (en) 2003-07-31 2015-04-22 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
JP4818917B2 (ja) * 2003-08-08 2011-11-16 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 腫瘍および罹患細胞のアポトーシスを誘発するための二重特異性抗体
WO2005074524A2 (en) * 2004-02-02 2005-08-18 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
US7901680B2 (en) * 2005-10-19 2011-03-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) vaccines for cancer therapy
US8652484B2 (en) 2004-02-13 2014-02-18 Immunomedics, Inc. Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting
US8003111B2 (en) * 2005-04-06 2011-08-23 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dimeric alpha interferon pegylated site-specifically shows enhanced and prolonged efficacy in vivo
US20110064754A1 (en) * 2005-03-03 2011-03-17 Center For Molecular Medicine And Immunology Immunoconjugates Comprising Poxvirus-Derived Peptides and Antibodies Against Antigen-Presenting Cells for Subunit-Based Poxvirus Vaccines
US8551480B2 (en) 2004-02-13 2013-10-08 Immunomedics, Inc. Compositions and methods of use of immunotoxins comprising ranpirnase (Rap) show potent cytotoxic activity
US8491914B2 (en) * 2004-02-13 2013-07-23 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for delivery of interference RNA
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
WO2006107617A2 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
US8435539B2 (en) * 2004-02-13 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting
US8562988B2 (en) * 2005-10-19 2013-10-22 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Strategies for improved cancer vaccines
US20110020273A1 (en) * 2005-04-06 2011-01-27 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Bispecific Immunocytokine Dock-and-Lock (DNL) Complexes and Therapeutic Use Thereof
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US8034352B2 (en) 2005-04-06 2011-10-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Tetrameric cytokines with improved biological activity
US9481878B2 (en) 2004-02-13 2016-11-01 Immunomedics, Inc. Compositions and methods of use of immunotoxins comprising ranpirnase (Rap) show potent cytotoxic activity
CN102603895B (zh) 2004-06-18 2016-09-28 Ambrx公司 新颖抗原结合多肽和其用途
JP2008507280A (ja) 2004-07-21 2008-03-13 アンブレツクス・インコーポレイテツド 非天然コードアミノ酸を用いた生合成ポリペプチド
WO2006031614A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Tosk, Inc. Reduced toxicity methotrexate formulations and methods for using the same
CN101115847A (zh) * 2004-11-16 2008-01-30 希艾娜癌症诊疗有限公司 检测样品中的分析物的方法
EP1836314B1 (en) 2004-12-22 2012-01-25 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone
SG158186A1 (en) 2004-12-22 2010-01-29 Ambrx Inc Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
US8080391B2 (en) 2004-12-22 2011-12-20 Ambrx, Inc. Process of producing non-naturally encoded amino acid containing high conjugated to a water soluble polymer
AU2005322019B2 (en) * 2004-12-22 2010-08-26 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid
ZA200704927B (en) * 2004-12-22 2009-09-30 Ambrx Inc Compositions of aminoacyl-tRNA synthetase and uses thereof
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
JP5214252B2 (ja) 2005-03-03 2013-06-19 イミューノメディクス、インコーポレイテッド ヒト化ｌ２４３抗体
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9820986B2 (en) * 2005-03-04 2017-11-21 Taiwan Hopaz Chems, Mfg. Co., Ltd. Glycopeptide compositions
US8481041B2 (en) 2005-04-06 2013-07-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) constructs for human immunodeficiency virus (HIV) therapy
US9931413B2 (en) 2005-04-06 2018-04-03 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Tetrameric cytokines with improved biological activity
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
US8067006B2 (en) 2005-04-06 2011-11-29 Immunomedics, Inc. Polymeric carriers of therapeutic agents and recognition moieties for antibody-based targeting of disease sites
US8158129B2 (en) 2005-04-06 2012-04-17 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dimeric alpha interferon PEGylated site-specifically shows enhanced and prolonged efficacy in vivo
US9623115B2 (en) 2005-04-06 2017-04-18 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-Lock (DNL) Complexes for Disease Therapy
US20060269556A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-30 Karl Nocka Mast cell activation using siglec 6 antibodies
CN101247821B (zh) * 2005-06-03 2013-01-23 Ambrx公司 经改良人类干扰素分子和其用途
KR101285904B1 (ko) * 2005-08-18 2013-07-15 암브룩스, 인코포레이티드 ｔＲＮＡ 조성물 및 이의 용도
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20100226884A1 (en) 2009-01-20 2010-09-09 Immunomedics, Inc. Novel Class of Monospecific and Bispecific Humanized Antibodies that Target the Insulin-like Growth Factor Type I Receptor (IGF-1R)
US8883162B2 (en) 2005-10-19 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors
US9862770B2 (en) 2005-10-19 2018-01-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antibody complexes targeting IGF-1R show potent toxicity against solid tumors
EP1945262A2 (en) * 2005-10-20 2008-07-23 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
DK1954710T3 (da) * 2005-11-08 2011-06-27 Ambrx Inc Acceleratorer til modifikation af unaturlige aminosyrer og unaturlige aminosyrepolypeptider
WO2007059312A2 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Ambrx, Inc. Methods and compositions comprising non-natural amino acids
KR20080082659A (ko) 2005-11-28 2008-09-11 버논 디. 로웨 신독성 감소에 사용되는 조성물 및 그것의 사용 방법
KR101332875B1 (ko) * 2005-12-14 2013-11-27 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물,비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도
EP2674440B1 (en) 2005-12-16 2019-07-03 IBC Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
WO2007082105A2 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chlamydia vaccine
US8524454B2 (en) * 2006-04-07 2013-09-03 The Research Foundation Of State University Of New York Transcobalamin receptor polypeptides, nucleic acids, and modulators thereof, and related methods of use in modulating cell growth and treating cancer and cobalamin deficiency
US9044461B2 (en) 2006-04-07 2015-06-02 The Research Foundation Of State University Of New York Transcobalamin receptor polypeptides, nucleic acids, and modulators thereof, and related methods of use in modulating cell growth and treating cancer and cobalamin deficiency
WO2008030613A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
KR20090052360A (ko) * 2006-09-08 2009-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 척추동물 세포에서의 서프레서 ｔＲＮＡ 전사
KR20090060294A (ko) * 2006-09-08 2009-06-11 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 인간 혈장 폴리펩티드 또는 Ｆｃ 스캐폴드 및 그의 용도
EP2121030A4 (en) * 2007-01-17 2013-06-19 Immunomedics Inc POLYMER CARRIER OF THERAPEUTIC AGENTS AND RECOGNITION RISKS FOR TARGETED TREATMENT OF ANTIBODY BASED DISEASES
AU2008222678B2 (en) 2007-03-07 2013-01-17 The General Hospital Corporation Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
DK2068909T3 (da) 2007-03-30 2012-08-06 Ambrx Inc Modificerede FGF-21-polypeptider og anvendelse heraf
MX2009011870A (es) * 2007-05-02 2009-11-12 Ambrx Inc Polipeptidos de interferon beta modificados y usos de los mismos.
EP2192922A4 (en) 2007-09-17 2010-09-29 Univ California INTERNATIONALIZING HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROMOTE IN SITU ON PROSTATAZELLES
CN103880965B (zh) 2007-09-21 2018-02-16 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
WO2009067546A2 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Celera Corpration Lung cancer markers and uses thereof
KR101656107B1 (ko) * 2007-11-20 2016-09-08 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 인슐린 폴리펩티드 및 이의 용도
US8491870B2 (en) 2007-12-21 2013-07-23 Lers Surgical, Llc Method for detection and treatment of aneurysms
CN101939443B (zh) 2008-02-08 2014-01-29 Ambrx公司 经修饰瘦素多肽和其用途
JP5504179B2 (ja) 2008-03-03 2014-05-28 トスク インコーポレーティッド 毒性を低減するためのメトトレキセートアジュバントおよびその使用法
US9272029B2 (en) 2009-03-26 2016-03-01 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Interferon lambada-antibody complexes
US9029508B2 (en) 2008-04-29 2015-05-12 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2620161A1 (en) 2008-05-13 2013-07-31 University of Washington Diblock copolymers and polynucleotide complexes thereof for delivery into cells
US9006193B2 (en) * 2008-05-13 2015-04-14 University Of Washington Polymeric carrier
US9339558B2 (en) 2008-05-13 2016-05-17 University Of Washington Micellic assemblies
UY31861A (es) 2008-06-03 2010-01-05 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
BRPI0913406A2 (pt) 2008-06-03 2018-01-09 Abbott Lab imunoglobulinas de domínio variável duplo e usos das mesmas
KR20110031369A (ko) 2008-07-08 2011-03-25 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 ｅ2 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US7919273B2 (en) * 2008-07-21 2011-04-05 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
CA2729851C (en) 2008-07-23 2019-01-15 Ambrx, Inc. Modified bovine g-csf polypeptides and their uses
AU2011207189B2 (en) * 2008-08-08 2014-01-16 Immunomedics, Inc. Detection of early-stage pancreatic adenocarcinoma
CA2734917A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 University Of Washington Heterogeneous polymeric micelles for intracellular delivery
MX2011003196A (es) 2008-09-26 2011-04-27 Ambrx Inc Microorganismos y vacunas dependientes de replicacion de aminoacidos no naturales.
PL2342223T3 (pl) 2008-09-26 2017-09-29 Ambrx, Inc. Zmodyfikowane polipeptydy zwierzęcej erytropoetyny i ich zastosowania
CA2742955A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 University Of Washington Bispecific intracellular delivery vehicles
ES2540767T3 (es) 2008-11-06 2015-07-13 University Of Washington Copolímeros multibloque
RU2011127198A (ru) * 2008-12-04 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение
WO2010077678A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 University Of Washington Omega-functionalized polymers, junction-functionalized block copolymers, polymer bioconjugates, and radical chain extension polymerization
WO2010074958A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Hydrolytically degradable polysaccharide hydrogels
US8889156B2 (en) 2009-02-06 2014-11-18 The Regents Of The University Of California Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth
LT3903829T (lt) 2009-02-13 2023-06-12 Immunomedics, Inc. Imunokonjugatai su viduląsteliniu būdu skaldoma jungtimi
TW201119673A (en) * 2009-09-01 2011-06-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SI2477648T1 (sl) 2009-09-15 2022-09-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sinergijska terapija proti CD47 za krvne rake
TW201119676A (en) 2009-10-15 2011-06-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2011062965A2 (en) 2009-11-18 2011-05-26 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Targeting monomers and polymers having targeting blocks
EP2805965A1 (en) 2009-12-21 2014-11-26 Ambrx, Inc. Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses
WO2011087808A1 (en) 2009-12-21 2011-07-21 Ambrx, Inc. Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses
AU2011203890B2 (en) * 2010-01-11 2013-05-30 Center For Molecular Medicine And Immunology Enhanced cytotoxicity of anti-CD74 and anti-HLA-DR antibodies with interferon-gamma
US9782454B2 (en) 2010-04-22 2017-10-10 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
CN103025758B (zh) 2010-05-14 2017-01-18 Abbvie 公司 Il‑1结合蛋白
CN103298834A (zh) 2010-08-03 2013-09-11 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
DE102010039018B4 (de) 2010-08-06 2013-02-28 Technische Universität Dresden Anti-La Antikörper und ihre Anwendung zum Immunotargeting
SG10201913122WA (en) 2010-08-17 2020-03-30 Ambrx Inc Modified relaxin polypeptides and their uses
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
WO2012027570A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US11246915B2 (en) 2010-09-15 2022-02-15 Applied Molecular Transport Inc. Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
CN105541978B (zh) 2010-09-15 2019-12-13 兰德尔·J·米斯尼 使用细菌毒素衍生的转运序列递送生物活性剂的系统和方法
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
CA2813064C (en) 2010-09-29 2021-06-01 Uti Limited Partnership Methods for treating autoimmune disease using biocompatible bioabsorbable nanospheres
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
WO2012112443A2 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunomedics, Inc. Anti-mucin antibodies for early detection and treatment of pancreatic cancer
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
AU2012229156A1 (en) 2011-03-11 2013-10-31 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Biomarker for coronary artery disease
US9486404B2 (en) 2011-03-28 2016-11-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Infarction treatment compositions and methods
WO2012138941A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
JP6024025B2 (ja) 2011-05-02 2016-11-09 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 少容量投与用のアロタイプ選択抗体の限外濾過濃縮
CN110078788B (zh) 2011-05-27 2021-08-06 Ambrx 公司 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物
CN103702996A (zh) 2011-05-27 2014-04-02 Ambrx公司 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途
CA2837651A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Oncofactor Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer
US9120858B2 (en) 2011-07-22 2015-09-01 The Research Foundation Of State University Of New York Antibodies to the B12-transcobalamin receptor
US9102724B2 (en) 2011-08-12 2015-08-11 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
US9192664B2 (en) 2011-12-05 2015-11-24 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-CD22 antibodies for inducing trogocytosis
BR112014015851A2 (pt) 2011-12-30 2019-09-24 Abbvie Inc proteínas de ligação específicas duplas direcionadas contra il-13 e/ou il-17
EP3799880A3 (en) 2012-03-03 2021-06-23 ImmunGene, Inc. Engineered antibody-interferon mutant fusion molecules
PL221351B1 (pl) * 2012-03-14 2016-03-31 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych
US10988516B2 (en) 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
ES2672974T3 (es) 2012-06-01 2018-06-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Complejos multiméricos con estabilidad in vivo, farmacocinética y eficacia mejoradas
CN104619349B (zh) 2012-06-07 2018-07-10 Ambrx公司 前列腺特异性膜抗原抗体药物结合物
MX2014015205A (es) 2012-06-14 2015-08-14 Ambrx Inc Anticuerpos anti-psma conjugados a polipeptidos de ligando de receptor nuclear.
AU2013277169B2 (en) 2012-06-19 2017-02-02 Ambrx, Inc. Anti-CD70 antibody drug conjugates
WO2014011955A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Abbvie, Inc. Il-1 binding proteins
US20150231241A1 (en) 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
EP3586874A1 (en) 2012-08-14 2020-01-01 IBC Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
TWI601745B (zh) 2012-11-01 2017-10-11 艾伯維有限公司 抗－ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
US20240139324A1 (en) 2012-12-13 2024-05-02 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
KR102356017B1 (ko) 2012-12-13 2022-01-27 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 개선된 효능 및 감소된 독성을 위한 항체 및 sn-38의 면역컨쥬게이트의 투약
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
ES2819573T3 (es) 2012-12-13 2021-04-16 Immunomedics Inc Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
WO2014144280A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST IL-1β AND / OR IL-17
WO2014145718A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
US9452228B2 (en) 2013-04-01 2016-09-27 Immunomedics, Inc. Antibodies reactive with an epitope located in the N-terminal region of MUC5AC comprising cysteine-rich subdomain 2 (Cys2)
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
AU2014296278C1 (en) 2013-07-30 2023-02-02 Genevant Sciences Gmbh Block copolymers and their conjugates or complexes with oligonucleotides
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
US10519247B2 (en) 2013-11-01 2019-12-31 Board Of Regents,The University Of Texas System Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells
WO2015065987A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Bispecific antibodies that neutralize both tnf-alpha and il-6: novel therapeutic agent for autoimmune disease
PT3065771T (pt) 2013-11-04 2019-06-24 Uti Lp Metodos e composicoes para imunoterapia prolongada
ES3012974T3 (en) 2014-01-08 2025-04-10 Univ Leland Stanford Junior Targeted therapy for lung cancer
US9139649B2 (en) 2014-02-25 2015-09-22 Immunomedics, Inc. Humanized anti-CD22 antibody
CN106470707A (zh) 2014-05-07 2017-03-01 应用分子运输有限责任公司 用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子
DK3154587T3 (da) 2014-06-13 2020-03-09 Tenboron Oy Konjugater omfattende et anti-egfr1-antistof
CA2953567C (en) 2014-06-24 2023-09-05 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
GB201417067D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 South African Nuclear Energy Radiopharmaceutical conjugate
AU2015335603B2 (en) 2014-10-24 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Modified FGF-21 polypeptides and uses thereof
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
AU2016209295B2 (en) 2015-01-21 2021-08-12 Genevant Sciences Gmbh Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells
EP3286224A4 (en) 2015-04-22 2018-11-14 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
BR112017023853A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-17 Uti Limited Partnership composições de nanopartícula para terapia sustentada.
CN107614515B (zh) 2015-05-28 2022-03-22 免疫医疗公司 用于抗hiv(人免疫缺陷病毒)疗法和/或疫苗的t20构建体
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
CA3002573A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ambrx, Inc. Anti-cd3 antibodies and their uses
CA3006759A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen
CA3011372A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
CA3020601A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treatment using chlorotoxin conjugates
US10188749B2 (en) 2016-04-14 2019-01-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods to program therapeutic cells using targeted nucleic acid nanocarriers
JP7118340B2 (ja) * 2016-04-14 2022-08-16 フレッド ハッチンソン キャンサー センター 標的化核酸ナノ担体を使用して治療用細胞をプログラムするための組成物及び方法
US12048732B2 (en) 2016-04-15 2024-07-30 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treating breast cancer
CN109310385A (zh) 2016-04-27 2019-02-05 免疫医疗公司 抗trop-2-sn-38抗体药物缀合物用于检查点抑制剂复发/难治的肿瘤的疗法的功效
US12049511B2 (en) 2016-11-10 2024-07-30 Fortis Therapeutics, Inc. Engineered CD46-specific effector cells and uses thereof in the treatment of cancer
EP3538153B1 (en) 2016-11-11 2024-10-09 The Regents of the University of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
WO2018111782A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Cepheid Integrated immuno-pcr and nucleic acid analysis in an automated reaction cartridge
US11684584B2 (en) 2016-12-30 2023-06-27 Genevant Sciences Gmbh Branched peg molecules and related compositions and methods
MX2019008056A (es) 2017-01-05 2019-11-21 Univ California Agonistas del receptor pac1 (maxcaps) y usos de estos.
SG11201907209QA (en) 2017-02-08 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018183041A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Immunomedics, Inc. Treatment of trop-2 expressing triple negative breast cancer with sacituzumab govitecan and a rad51 inhibitor
EP3606964A4 (en) 2017-04-03 2020-12-09 Immunomedics, Inc. SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY
CN111010867B (zh) 2017-05-30 2023-05-12 俄克拉何马大学董事会 抗双皮层蛋白样激酶1抗体及其使用方法
CA3093386A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
KR20210076881A (ko) 2018-03-08 2021-06-24 어플라이드 몰레큘라 트랜스포트 인크. 경구 전달용 독소-유래 전달 구조체
PL3773910T3 (pl) 2018-03-29 2024-11-12 Ambrx, Inc. Koniugaty lek-humanizowane przeciwciało przeciwko antygenowi błonowemu specyficznemu dla prostaty (psma)
PL240772B1 (pl) * 2018-06-11 2022-06-06 Nanothea Spolka Akcyjna Sposób wytwarzania nanocząstek polimerowych chelatujących izotopy promieniotwórcze do zastosowania w diagnostyce i terapii
AU2019327456A1 (en) 2018-08-28 2021-04-15 Ambrx, Inc. anti-CD3 antibody folate bioconjugates and their uses
RS65268B1 (sr) 2018-09-11 2024-03-29 Ambrx Inc Polipeptidni konjugati interleukina-2 i njihova upotreba
WO2020082057A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
CA3128081A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
PH12022550330A1 (en) 2019-08-16 2023-02-06 Applied Molecular Transport Inc Compositions, formulations, and interleukin production and purification
WO2021173889A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Ambrx, Inc. Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates
CN115243726A (zh) 2020-03-11 2022-10-25 北京泰德制药股份有限公司 白介素-2多肽偶联物及其使用方法
CN111643676B (zh) * 2020-07-10 2023-06-30 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 一种双特异性二聚体、双特异性二聚体-药物偶联物及其应用
US11484604B2 (en) 2020-08-07 2022-11-01 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting CD46 and methods of use thereof
TW202227449A (zh) 2020-08-20 2022-07-16 美商Ａｍｂｒｘ 公司 抗體－ｔｌｒ促效劑偶聯物、其方法及用途
WO2022212899A1 (en) 2021-04-03 2022-10-06 Ambrx, Inc. Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2022265912A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Gundersen Lutheran Medical Foundation, Inc. Antibodies targeting an amphiregulin-derived cell surface neo-epitope
WO2024077277A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Ambrx, Inc. Drug linkers and antibody conjugates thereof
WO2024155627A1 (en) 2023-01-16 2024-07-25 Ambrx, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates
WO2024178310A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Ambrx, Inc. Trop2-directed antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2025041055A1 (en) 2023-08-22 2025-02-27 Ambrx, Inc. Anti-psma adc conjugate compositions and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58222035A (ja) * 1982-03-09 1983-12-23 サイトジェン　コーポレーション 抗体結合体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US415665A (en) * 1889-11-19 church
GB1541435A (en) * 1975-02-04 1979-02-28 Searle & Co Immunological materials
IL47372A (en) * 1975-05-27 1979-10-31 Yeda Res & Dev Fab'dimers bound to daunomycin or adriamycin,their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4263279A (en) * 1975-08-19 1981-04-21 Yeda Research & Development Co. Ltd Pharmaceutically active compositions containing adriamycin and daunomycin
US4315851A (en) * 1978-12-29 1982-02-16 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition having antitumor activity
US4293420A (en) * 1980-04-18 1981-10-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of reverse osmosis membranes
JPS5843926A (ja) * 1981-09-08 1983-03-14 Suntory Ltd 選択性制癌剤
JPS59116232A (ja) * 1982-12-24 1984-07-05 Teijin Ltd 細胞毒性複合体及びその製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58222035A (ja) * 1982-03-09 1983-12-23 サイトジェン　コーポレーション 抗体結合体

Also Published As

Publication number Publication date
AU7127087A (en) 1987-09-09
AU610062B2 (en) 1991-05-16
EP0294392A1 (en) 1988-12-14
EP0294392B1 (en) 1995-10-25
DE3751574D1 (de) 1995-11-30
ATE129502T1 (de) 1995-11-15
EP0294392A4 (en) 1989-09-11
US4699784A (en) 1987-10-13
WO1987005031A1 (en) 1987-08-27
DE3751574T2 (de) 1996-07-04
JPS63503138A (ja) 1988-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU610062B2 (en) Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US5057313A (en) Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
US5851527A (en) Method for antibody targeting of therapeutic agents
EP0505357B1 (en) Method for antibody targeting of diagnostic or therapeutic agents
Blair et al. Linkage of cytotoxic agents to immunoglobulins
EP0088695B1 (en) Antibody conjugates
US4937183A (en) Method for the preparation of antibody-fragment conjugates
AU636493B2 (en) Novel immunoconjugates and methods for their use in tumor therapy
AU583854B2 (en) Antibody therapeutic agent conjugates
US4671958A (en) Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
WO1991018020A1 (en) Complex for in-vivo target localization
EP0282057A2 (en) Chemo-radio-immuno-conjugates
JP3273608B2 (ja) 治療薬の部位特異的インビボ活性化
US5084560A (en) Immunoconjugates and methods for their use in tumor therapy
AU730388B2 (en) Antibodies with reduced net positive charge
JPH0742316B2 (ja) オシド単位の酸化およびシツフ塩基の形成により変性されたリボソ−ム不活性化糖タンパク、およびこの糖タンパクを含む生体内持続性免疫毒素
JPS62175500A (ja) 修飾糖タンパク質、当該修飾糖タンパク質の製造方法、当該修飾糖タンパク質を含む免疫毒素および当該免疫毒素を有効成分として含む抗ガン剤組成物
CA2005162A1 (en) Method for antibody targeting of diagnostic or therapeutic agents
IE893950A1 (en) Method for antibody targeting of diagnostic or therapeutic¹agents