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JPH0692371B2 - 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法 - Google Patents

新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法

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JPH0692371B2
JPH0692371B2 JP60102788A JP10278885A JPH0692371B2 JP H0692371 B2 JPH0692371 B2 JP H0692371B2 JP 60102788 A JP60102788 A JP 60102788A JP 10278885 A JP10278885 A JP 10278885A JP H0692371 B2 JPH0692371 B2 JP H0692371B2
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JP
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benzothiazine
ethyl
formula
chloro
acetic acid
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トウロン ジヤン―マリー
Original Assignee
ラボラトワース ユーペーエスア
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Priority claimed from FR8503236A external-priority patent/FR2578542B2/fr
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ）の複素環式誘導体に関する。また本発
明は該製品の製法および治療における該製品の応用に関
する。
本発明による新規化合物は一般式 〔式中Ｚはイオウ原子を表わし、Ｙは酸素原子、イオウ
原子またはメチレンを表わし、あるいはまたＸが窒素で
ある場合には窒素原子とすることができる。ＸはCHまた
は窒素原子を表わす。R1およびR2は水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、メトキシ、チオメチル、チオトリフ
ルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を表わす。
R3およびR4は水素、低級アルキルまたは任意に置換基を
有するフェニルまたはピルジル核を表わす。こゝにいう
「低級アルキル」とは直鎖状または分枝状のC1〜C5アル
キル基のことである〕。
本発明による式（Ｉ）の化合物は式（II） 〔式中R1，R2，R3，R4,X,YおよびＺは前述の意味をも
ち、Ｒ′は低級アルキル基である〕で示されるエステル
を塩基性または酸性媒体中で加水分解することによって
合成することができる。
塩基性剤は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭
酸カリウムである。酸性剤は塩酸のような通常の酸とす
ることができる。ケン化は水性アルコール媒、テトラヒ
ドロフラン水溶液、ジオキサン水溶液または水と混和性
を有する溶媒の水溶液中で実施される。加水分解温度は
25〜100℃である。Ｚ＝Ｓであるので、最適な方法は水
性アルコール媒中25℃で水酸化ナトリウムを使用する
か、あるいは沸騰状の水性アルコール媒中で重炭酸カリ
ウムを使用することである。
Ｚ＝Ｓである式（II）の化合物はＺ＝０である誘導体か
ら通常の有機溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはHMPT
中で重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたはトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下または非存在下20〜140
℃の温度でP2S5との反応によって、あるいはベンゼン、
トルエン、キシレンまたはジメトキシエタンのような有
機溶媒中でラウエッソン試薬（Lawesson′sreagent）ま
たは類似のチオール化試薬と20〜140℃の温度で反応さ
せることによって合成される。最適方法はクロロホルム
中で20〜61℃の温度でP2S5を使用することであろう。
Ｚ＝０である式（II）のエステルは予め通常のメタル化
剤でメタル化した式（III）のNH誘導体をハロゲノ酢酸
アルキルとたとえばジメチルホルムアミドのようなこの
種の反応に通常使用されている溶媒中で反応させること
によって得られる。
式（III）中R1，R2，R3，R4,XおよびＹは前述の意味を
持つ。
式（III）の誘導体は式（IV）のアミノエステルまたは
アミノ酸 〔式中R1，R2，R3，R4,XおよびＹは前述の意味を持ち、
Ｒ″はハロゲンまたは低級アルキルである〕の環化によ
って得られる。
Ｙ＝Ｓである式（III）の誘導体は式（Ｖ）の誘導体を
ハロゲノ酢酸アルキルまたは式（VI）の酸またはその酸
塩化物と反応させることによって直接合成することがで
きる。
〔式（Ｖ）中のR1，R2およびＸは前述の意味を持ち、式
（VI）中のR3およびR4は前述の意味を持ち、Ｗはハロゲ
ンを表わし、ＵはOH、OR″（Ｒ″は前述の意味を持つ）
または塩素である。〕 Ｙ＝CH2およびＸ＝CHである式（III）の誘導体もそれ自
体既知の方法たとえば塩化アルミニウム法で式（VII） の誘導体の酸環化によって合成することができる。式
（VII）中のR1，R2，R3およびR4は前述の意味を持ち、
Ｔは塩素または臭素を表わす。
式（IV）の化合物は式（VIII）のニトロ誘導体 〔式中R1，R2，R3，R4,X,YおよびＲ″は前述の意味を持
つ〕の水素添加によって合成される。
式（VIII）の誘導物はＹ＝Ｎの場合にグリシンエステル
を、またＹ＝Ｓの場合にはメルカプト酢酸エステルまた
はメルカプト酢酸を式（IX） 〔式中R1，R2およびＸは前述の意味を持ち、Halはハロ
ゲンを表わす〕と反応させることによって得られる。ま
たＹ＝Ｏであり、Ｘ＝CHの場合またはＹ＝Ｓの場合の式
（VIII）の誘導体は該当する置換アルキルハロゲノ酢酸
エステルを必要に応じて予めメタル化した式（Ｘ）の誘
導体 〔式（Ｘ）中のR1，R2,XおよびＹは前述の意味を持つ〕
と反応させることによって得ることができる。
本発明によれば糖尿病に起因する末梢部異常（白内障、
糖尿病性神経病）の治療に特に有用であり、生理学的に
許容される賦形剤とともに少なくとも１種類の式（Ｉ）
の化合物またはその非毒性塩を含有する治療用組成物が
提案される。
本発明のすべての誘導体に対してその酸基をアルカリ金
属またはアルカリ土族金属たとえばナトリウムまたはカ
リウム、塩基たとえばジシクロヘキシルアミンのような
アミン、アミノエタノールのようなアミノアルコールま
たはリシンのようなアミノ酸と反応させて塩を形成する
ことができる。
もしＸ＝Ｙ＝Ｎの場合に塩の形成はたとえばHCl、HBrの
ような酸またはこの目的に通常使用される有機酸を使用
して実施することができる。
本発明のさらに別の特性および利点はある製造例の次の
記載からさらにはっきりと理解することができると思わ
れるが、これらの実施例は単に説明のために述べられた
もので、本発明を限定するものではない。
下記の第II表はある製品類の構造形を示す。
実施例 １ ３−ニトロピリジン−２−メルカプト酢酸エチル 式（VIII）において、R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝N;Y＝S;
R″＝C2H5の化合物 50gの３−ニトロ−２−クロロピリジンおよび38gのメル
カプト酢酸エチルを30gの重炭酸ナトリウムを含有する4
00mlのエタノールにとかした溶液を７時間還流加熱す
る。続いて溶液を真空濃縮し、冷却後に残留物を氷水で
処理し、エーテルで抽出する。エーテル相を水洗、乾燥
し溶媒を留去し、回収された残留物をイソプロピルエー
テルから結晶させる。結晶をろ別し、乾燥して融点58℃
の結晶状の３−メチルピリジン−２−メルカプト酢酸エ
チル49gを得る。
実施例 ２ ６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−メルカプト酢酸
エチル 式（VIII）において、R1＝６−クロロ；R2＝R3＝R4＝H;
X＝N;Y＝S;R″＝C2H5の化合物 25gの純度90％の2,6−ジクロロ−３−ニトロピリジンお
よび14gのメルカプト酢酸エチルを使用し、実施例１の
方法に準じて油状の６−クロロ−３−ニトロピリジン−
２−メルカプト酢酸エチル32.5gを得る。油状物は粗製
のまゝで次工程に使用される。
実施例 ３ ３−ニトロピリジン−２−メルカプト−α−メチル酢酸 式（VIII）において、R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝N;Y＝
S;R″＝Ｈである化合物 実施例１の方法に準じ、46gの３−ニトロ−２−クロロ
ピリジンおよび32gの２−メルカプトプロピオン酸を使
用して反応し、続いて酢酸で酸性にして融点135℃の結
晶状の３−ニトロピリジン−２−メルカプト−α−メチ
ル酢酸50gを得る。
実施例 ４ ３−ニトロピリジン−２−アミノ酢酸エチル 式（VIII）においてR1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝Ｙ＝N;R″＝
C2H5である化合物 20gの３−ニトロ−２−クロロピリジンおよび32gのグリ
シンエチルを100mlのエタノールにとかした溶液を３時
間還流加熱し、次に真空濃縮し、溶液を冷却してから氷
水を加え残留物をエーテルで抽出する。エーテル相を水
洗してから乾燥し、エーテルを真空で留去する。油状の
３−ニトロピリジン−２−アミノ酢酸エチル28gを回収
し、これを粗製の状態で次の工程に使用する。
実施例 ５ ４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニルチオ酢酸
エチル 式（VIII）においてR1＝４−CF3；R2＝R3＝R4＝H;X＝C
H;Y＝S;R″＝C2H5の化合物。
実施例１の方法に準じ、38gの４−トリフルオロメチル
−２−ニトロクロロベンゼンおよび21.5gのメルカプト
酢酸エチルを使用し、2mmHgの沸点155〜160℃の残留物
を蒸留してから融点42〜45℃の４−トリフルオロメチル
−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル29gを得る。
実施例 ６ ５−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル 式（VIII）においてR1＝５−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y
＝S;R″＝C2H5である化合物 実施例１の方法に準じ、83gの2,4−ジフルオロニトロベ
ンゼンおよび63gのメルカプト酢酸エチルを使用し、1mm
Hgの沸点155〜160℃の残留物を蒸留してから融点58℃の
結晶状の５−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エ
チル63gを得る。
実施例 ７ ４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル 式（VIII）でR1＝４−F;R2＝R3＝F4＝H;X＝CH;Y＝S;R″
＝C2H5である化合物 実施例１の方法に準じ、73gの2,5−ジフルオロニトロベ
ンゼンおよび56gのメルカプト酢酸エチルから出発し
て、残留物をペンタンから結晶させてから融点50℃以下
の結晶状の４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸
エチル75gを得る。
実施例 ８ ６−クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル 式（VIII）でR1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;
R″＝C2H5である化合物 実施例１に準じて、100gの2,3−ジクロロニトロベンゼ
ンおよび63gのメルカプト酢酸エチルを使用し、シリカ
ゲルをろ過してから粗製の状態で次の工程に使用される
油状の６−クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル
22.5gを得る。
実施例 ９ ４−メソキシ−２−ニトロフェニル酢酸エチル 式（VIII）でR1＝４−OCH3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝
S;R″＝C2H5である化合物。
実施例１に準じて、100gの２−クロロ−５−メトキシニ
トロベンゼンおよび68gのメルカプト酢酸エチルから出
発し、残留物をイソプロピルエーテルから結晶させて融
点75℃の結晶状の２−クロロ−５−メトキシニトロフェ
ニルチオ酢酸エチル55gを得る。
実施例 10 ４−トリフルオロメチル−５−クロロ−２−ニトロフェ
ニルチオ酢酸エチル 式（VIII）においてR1＝４−CF3；R2＝５−Cl;R3＝R4＝
H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2H5である化合物 実施例１の方法に準じ、50gの2,4−ジクロロ−５−トリ
フルオロメチル−２−ニトロベンゼンおよび23gのメル
カプト酢酸エチルから出発し、融点85℃の結晶状の４−
トリフルオロメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニル
チオ酢酸エチル56gを得る。
実施例 11 ５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル R1＝５−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2H5であ
る式（VIII）の化合物 実施例１の方法に準じ、68.8gの2,4−ジクロロニトロベ
ンゼンおよび43gのメルカプト酢酸エチルを使用し、反
応生成物をシリカゲルでろ過して、融点48〜50℃の結晶
状の５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル45
gを得る。
実施例 12 ４−クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル R1＝４−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2H5であ
る式（VIII）の化合物 実施例１の方法に準じ、100gの2,5−ジクロロニトロベ
ンゼンおよび63gのメルカプト酢酸エチルを使用し、残
留物をペンタンおよびイソプロピル混液から結晶させ
て、融点52℃の結晶状の４−クロロ−２−ニトロフェニ
ルチオ酢酸エチル52gを得る。
実施例 13 ４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢
酸 R1＝４−F;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝Ｈで
ある式（VIII）の化合物） 実施例１の方法に準じ、15.9gの2,5−ジフルオロニトロ
ベンゼンおよび11gの２−メルカプトプロピオン酸を使
用し、反応生成物を酢酸酸性にして、融点116℃の結晶
状の４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチ
ル酢酸21gを得る。
実施例 14 ４−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸 R1＝４−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝Ｈで
ある式（VIII）の化合物 実施例１の方法に準じて、38.4gの2,5−ジクロロニトロ
ベンゼンおよび22gの２−メルカプトプロピオン酸を使
用し、反応生成物を酢酸酸性にして、融点114℃の結晶
状の４−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル
酢酸32gを得る。
実施例 15 ４−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−フェニル酢
酸エチル R1＝４−Cl;R3＝フェニル；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″
＝C2H5である式（VIII）の化合物 10mlのエタノール中の14gのα−ブロモフェニル酢酸エ
チルの溶液を10mlの水にとかした2.2gの水酸化ナトリウ
ムを含有する100mlのエタノール中の10.5gの２−ニトロ
−４−クロロチオフェノールの溶液をかきまぜながらこ
れに滴下する。滴下が終ってから常温で３時間かきまぜ
を続け、ついで生成沈澱をろ別し、少量のエタノール、
次に水酸化ナトリウムの５％水溶液、次に水で洗い乾燥
し、融点112℃の結晶状の４−クロロ−２−ニトロフェ
ニルチオ−α−フェニル酢酸エチル11.5gを得る。
実施例 16 ５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸 R1＝５−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝Ｈで
ある式（VIII）の化合物 実施例１の方法に準じ、100gの2,4−ジクロロニトロベ
ンゼンおよび55gの２−メルカプトプロピオン酸を使用
し、反応生成物を酢酸酸性にし、残留物をイソプロピル
エーテルおよびペンタンの混液から結晶させて、融点12
5℃の結晶状の５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−
α−メチル酢酸76gを得る。
実施例 17 4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチル R1＝４−Cl;R2＝５−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2
H5である式（VIII）の化合物 実施例１の方法に準じ、93.2gの2,4,5−トリクロロニト
ロベンゼンおよび42gのメルカプト酢酸エチルを使用
し、反応生成物をシリカゲルでろ過して4,5−ジクロロ
−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルおよび2,5−ジク
ロロ−４−ニトロフェニルチオ酢酸エチルの混合物42g
を得る。該化合物は次工程に粗製のまゝで使用される。
実施例 18 ４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ酢酸エチル R1＝４−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝O;R″＝C2H5である
式（VIII）の化合物 400mlのエタノール中の54.7gの４−フルオロ−２−ニト
ロフェノールの溶液に30mlの水中の14gの水酸化ナトリ
ウムの溶液を滴下し、反応混合物を氷浴で冷却し、かき
まぜながらこれに40mlのクロロ酢酸エチルを滴下する。
続いて混合物を放置して常温にもどし、それから４時間
かきまぜ、さらにかきまぜながらさらに４時間還流加熱
する。
続いて反応混合物を真空濃縮し、残留物に氷水を加え、
エーテルで抽出し、エーテル抽出相を水、続いて水酸化
ナトリウムの希水溶液、続いて再度水で洗い乾燥する。
エーテルを留去し、油状の４−フルオロ−２−ニトロフ
ェノキシ酢酸エチル46gを回収し、次工程で粗製のまゝ
で使用する。
実施例 19 ４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢
酸エチル R1＝４−F;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2H5
である式（VIII）の化合物 10mlの濃硫酸を含有する300mlのエタノールにとかした
実施例13で製造した44.3gの４−フルオロ−２−ニトロ
フェニルチオ−α−メチル酢酸の溶液を５時間還流加熱
する。次に反応混合物を真空濃縮し、残留物を水にとか
し、エーテルで抽出し、エーテル抽出相を５％のアンモ
ニア水で洗い、さらに水で洗い、乾燥する。エーテルを
留去して油状の４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ
−α−メチル酢酸エチル46.5gを得、次工程に粗製状で
使用する。
実施例 20 ４−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸
エチル R1＝４−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2H5
である式（VIII）の化合物 実施例19の方法に準じて、実施例14で製造した32gの４
−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸か
ら出発して、油状の４−クロロ−２−ニトロフェニルチ
オ−α−メチル酢酸エチル34gを得、これを次工程で粗
製のまゝで使用する。
実施例 21 ５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸
エチル R1＝５−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;R″＝C2H5
である式（VIII）の化合物 実施例19の方法に準じて、実施例16で製造した76gの５
−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸か
ら出発して油状の５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ
−α−メチル酢酸エチル72gを得、これを粗製のまゝで
次工程で使用する。
実施例 22 1H−ピリド〔2,3−ｌ）〔1,4〕チアジン−２（3H）オン R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝H;Y＝Ｓである式（III）の化合
物 実施例１で製造した49gの３−ニトロピリジン−２−メ
ルカプト酢酸エチルを500mlのメタノールにとかした溶
液をラニーニッケルの存在下常圧で水素添加する。理論
量の水素を吸収してから触媒をろ別し、ろ液を真空濃縮
してから残留物をキシレンにとかし、16時間還流加熱す
る。冷却後に反応混合物にヘキサンを加え、生成する結
晶をろ別、乾燥し、融点178℃の結晶状の1H−ピリド
〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3H）−オン24gを得
る。
実施例 23 ６−クロロ−1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−
２（3H）オン R1＝６−クロロ；R2＝R3＝R4＝H;X＝N;Y＝Ｓである式
（III）の化合物 実施例22の方法に準じ、実施例２で製造した14gの３−
ニトロピリジン−２−メルカプト−α−メチル酢酸エチ
ルから出発して、融点240〜245℃の結晶状の６−クロロ
−1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3H）オ
ン4.1gを得る。
実施例 24 ３−メチル−1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−
２（3H）−オン R1＝R2＝R3＝R4＝H;R4＝CH3;X＝N;Y＝Ｓである式（II
I）の化合物 実施例22の方法に準じ、実施例３で製造した30gの３−
ニトロピリジン−２−メルカプト−α−メチル酢酸を使
用し、融点178℃の結晶状の３−メチル−1H−ピリド
〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3H）−オン16gを得
る。
実施例 25 1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕ピラジン−２（3H）−オ
ン R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝Ｙ＝Ｎである式（III）の化合物 実施例22の方法に準じて、実施例４で製造された33gの
３−ニトロピリジン−２−アミノ−酢酸エチルから出発
して、融点278〜282℃の結晶状の1H−ピリド〔2,3−
ｌ〕〔1,4〕ピラジン−２（3H）オン19gを得る。
実施例 26 ６−トリフルオロメチル−2H−ベンゾチアジン−３（4
H）−オン R1＝６−CF3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（II
I）の化合物 実施例22の方法に準じて、実施例５で製造した29gのト
リフルオロメチル−２−ニトロフェニル酢酸エチルを使
用して、融点190℃の結晶状の６−トリフルオロメチル
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン15gを得
る。
実施例 27 ７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（III）
の化合物 実施例22の方法に準じて、実施例６で製造した90gの５
−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルから出
発して、融点215℃の結晶状の７−フルオロ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−３（4H）−オン45gを得る。
実施例 28 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（III）
の化合物 実施例７で製造した75gの４−フルオロ−２−ニトロ−
フェニルチオ酢酸エチルを１のエタノールにとかした
溶液をラニーニッケルの存在下で常圧で水素添加し、理
論量の水素の吸収後に触媒をろ別し、ろ液を真空濃縮し
てから残留物を50℃の温水250mlおよび濃塩酸60mlにと
かし、30分間かきまぜる。生成する結晶をろ別し、水、
次にペンタンで洗い乾燥する。融点189℃の結晶状の６
−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ン46gが回収される。
実施例 29 ８−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（Ｈ）−オ
ン R1＝８−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（II
I）の化合物 実施例28の方法に準じて実施例８で製造した22.5gの６
−クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルを使用
し、融点222℃の結晶状の８−クロロ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３（4H）−オン12gを得る。
実施例 30 ７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ン R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（II
I）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例11で製造した42gの５−
クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルを使用し
て、融点210℃の結晶状の７−クロロ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３（4H）−オン23gを得る。
実施例 31 ６−メトキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝６−OCH3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（I
II）の化合物 実施例28の方法に準じて実施例９で製造した45gの４−
メトキシ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルを使用し
て、融点180〜182℃の結晶状の６−メトキシ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−３（4H）−オン27gを得る。
実施例 32 ６−トリフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３（4H）−オン R1＝６−CF3；R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓであ
る式（III）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例10で製造した56gの４−
トリフルオロメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニル
チオ酢酸エチルを使用し、反応生成物をメタノールから
再結晶させて、融点234〜235℃の結晶状の６−トリフル
オロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン30gを得る。
実施例 33 2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（III）の化合
物 200mlの無水エタノールに4.6gのナトリウムをとかすこ
とによってナトリウムエチラートの溶液を作り、この溶
液に25gのＯ−アミノチオフェノールを滴下し、滴下が
終ってから混合物を10分間かきまぜ、氷浴で冷却しなが
ら24mlのブロモ酢酸エチルを滴下する。添加を終ってか
ら混合物を室温でかきまぜ、生成する臭化ナトリウムを
ろ別し、ろ液を真空濃縮する。生成する残留物をエーテ
ルから結晶させ、結晶をろ別、乾燥して、融点177℃の
結晶状の2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン23g
を得る。
実施例 34 ２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ン R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝CH;Y＝Ｓである式（III）の
化合物 できるだけ少量の水にとかした24gの水酸化ナトリウム
の溶液を100mlのエタノール中の37.5gのＯ−アミノチオ
フェノールの溶液に加え、混合物を10分間かきまぜ、氷
浴で冷却し、50mlのエタノール中の45.9gのα−ブロモ
プロピオン酸の溶液を滴下する。反応混合物を放置して
室温にもどし、次に４時間還流加熱する。真空濃縮した
残留物に水、次に酸性pHになるまで塩酸を加え、生成す
る結晶をろ別し、水洗、乾燥する。融点126〜127℃の結
晶状の２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4
H）−オン41.7gを得る。
実施例 35 ２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝R2＝R3＝H;R4＝フェニル;X＝CH;Y＝Ｓである式（II
I）の化合物 実施例34の方法に準じて、12.5gのＯ−アミノチオフェ
ノールおよび17gのα−クロロフェニル酢酸を使用し、
融点194℃の結晶状の２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３（4H）−オン9.7gを得る。
実施例 36 ６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ン R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式（II
I）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例12で製造した52gの４−
クロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルを使用し、
融点208℃の結晶状の６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３（4H）−オン27.3gを得る。
実施例 37 ６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン R1＝６−F;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式
（III）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例19で製造した55gの４−
フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸エ
チルを使用し、生成物をイスプロパノールから再結晶さ
せて、融点164℃の結晶状の６−フルオロ−２−メチル
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン31gを得
る。
実施例 38 ６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン R1＝６−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式
（III）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例20で製造した34gの４−
クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸エチ
ルを使用し、融点188℃の結晶状の６−クロロ−２−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン19g
を得る。
実施例 39 ６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン R1＝６−Cl;R3＝フェニル；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓであ
る式（III）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例15で製造した11.5gの４
−クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−フェニル酢酸
エチルを使用して、融点216℃の結晶状の６−クロロ−
２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン4gを得る。
実施例 40 2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3;X＝CH;Y＝Ｓである式（III）の
化合物 実施例34の方法に準じ、90gのＯ−アミノチオフェノー
ル、28.8gの水酸化ナトリウムおよび140.4gのα−ブロ
モイソ酪酸エチルを使用し、融点155℃の結晶状の2,2−
ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）オン112
gを得る。
実施例 41 ２−ｐ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン R1＝R2＝R3＝H;R4＝ｐ−クロロフェニル;X＝CH;Y＝Ｓで
ある式（III）の化合物 実施例34の方法に準じ、25gのＯ−アミノチオフェノー
ル、8gの水酸化ナトリウムおよび55gのα−ブロモ−ｐ
−クロロフェニル酢酸エチルを使用して、融点198℃の
結晶状の２−ｐ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３（4H）−オン37.8gを得る。
実施例 42 ２−Ｏ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン R1＝R2＝R3＝H;R4＝Ｏ−クロロフェニル;X＝CH;Y＝Ｓで
ある式（III）の化合物 実施例34の方法に準じ、25gのＯ−アミノチオフェノー
ル、8gの水酸化ナトリウムおよび55gのα−ブロモ−Ｏ
−クロロフェニル酢酸エチルを使用し、融点200℃の結
晶状の２−Ｏ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３（4H）−オン37gを得る。
実施例 43 6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝６−Cl;R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである
式（III）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例17で製造した68gの4,5−
ジクロロ−２−ニトロフェニルチオ酢酸エチルおよび2,
5−ジクロロ−４−ニトロフェニルチオ酸エチルの混合
物を使用し、融点251〜253℃の結晶状の6,7−ジクロロ
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン4.5gを得
る。
実施例 44 ２−メチル−２−（ピリジン−２′−イル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−３（4H）−オン R1＝H;R2＝H;R3＝CH3；R4＝ピリジン−２′−イル;X＝C
H;Y＝Ｓである式（III）の化合物 300mlの無水エタノールに4gのナトリウムをとかしてナ
トリウムエチラート溶液を調製し、その溶液に21.5gの
Ｏ−アミノチオフェノールを滴下し、添加が終ってから
混合物を10分間かきまぜ、氷浴で冷却しながら40gのα
−ブロモ−α−メチルピリジン−２−イル酢酸エチルを
滴下し、添加が終ってから混合物を放置して室温にもど
し、次に４時間かきまぜを続け、混合物を１晩放置す
る。生成沈澱をろ別し、水ついでエタノールで洗い乾燥
する。このようにして融点217〜219℃の結晶状の２−メ
チル−２−（ピリジン−２′−イル）−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３（4H）−オン25.3gを得る。
実施例 45 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｏである式（III）
の化合物 500mlのメタノール中の実施例18で製造した46gの４−フ
ルオロ−２−ニトロフェノキシ酢酸エチルの溶液をラニ
ーニッケルの存在下で常圧で水素添加し、理論量の水素
の吸収後に触媒をろ別し、ろ液を真空濃縮し、残留物を
エーテルにとかし、溶液から結晶化させる。生成結晶を
ろ別し、エーテルで洗い、乾燥する。このようにして融
点206〜207℃の結晶状の６−フルオロ−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン−３（4H）−オン28gを得る。
実施例 46 ６−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2である式（II
I）の化合物 31gのＮ−（ｐ−フルオロフェニル）−β−クロロプロ
ピオンアミドを180〜220℃の間で158gの塩化アルミニウ
ムおよび40gの塩化ナトリウムの混合物に加え、反応混
合物をこの温度で30分間かきまぜる。次に反応混合物を
氷上で破砕し、生成する結晶をろ別し、水洗乾燥する。
イソプロパノールから再結晶させ、融点180〜181℃の結
晶状の６−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル14g
を得る。
実施例 47 ６−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2である式（II
I）の化合物 実施例46の方法に準じ、142.7gのＮ−（ｐ−クロロフェ
ニル）−β−クロロプロピオンアミドから出発し、生成
物をアセトニトリルから再結晶させ、融点163〜165℃の
結晶状の６−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル66.
4gを回収する。
実施例 48 ７−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2である式（II
I）の化合物 実施例46の方法に準じ、90.4gのＮ−（ｍ−フルオロフ
ェニル）−β−クロロプロピオンアミドから出発し、生
成物をイソプロパノールから再結晶させ、融点187〜188
℃の結晶状の７−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル35.8gを得る。
実施例 49 ７−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2である式（II
I）の化合物 実施例46の方法に準じ、133.9gのＮ−（ｍ−クロロフェ
ニル）−β−クロロプロピオンアミドから出発し、生成
物をアセトニトリルから再結晶させて、融点160〜165℃
の結晶状の７−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチル56g
を得る。
実施例 50 ２−ｐ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン R1＝R2＝R3＝H;R4＝ｐ−フルオロフェニル;X＝CH;Y＝Ｓ
である式（III）の化合物 実施例34の方法に準じ、20.7gのＯ−アミノチオフェノ
ール、6.7gの水酸化ナトリウムおよび43gのα−ブロモ
−ｐ−フルオロフェニル酢酸エチルを使用し、融点215
℃の結晶状の２−ｐ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−オン34.7gを得る。
実施例 51 ２−Ｏ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン R1＝R2＝R3＝H;R4＝Ｏ−フルオロフェニル;X＝CH;Y＝Ｓ
である式（III）の化合物 実施例34の方法に準じ、20.7gのＯ−アミノチオフェノ
ール、6.7gの水酸化ナトリウムおよび43gのα−ブロモ
−Ｏ−フルオロフェニル酢酸エチルから出発して、融点
177℃の結晶状の２−Ｏ−フルオロフェニル−2H−1,4−
ベンゾチアジン−３（4H）−オン33.5gを得る。
実施例 52 ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3H）−オン−
１−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝N;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5である式
（II）の化合物 75mlのジメチルホルムアミド中の実施例22で製造した12
gの1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕−チアジン−２（3
H）−オンの溶液を30mlのジメチルホルムアミド中の3.5
gの水素化ナトリウムの懸濁液に滴下し、滴下を終って
から混合物を30分間かきまぜ、次に9mlのブロモ酢酸エ
チルを滴下し、滴下を終ってからさらに６時間室温でか
きまぜ、次に氷水を加えてから混合物をエーテルで抽出
し、エーテル相を慎重に水洗し、乾燥蒸発する。得られ
る残留物をイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混液
から結晶させ、結晶をろ別乾燥して、融点83℃の結晶状
のピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２−（3H）−オ
ン−酢酸エチル9gを得る。
実施例 53 ６−クロロピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3
H）−オン−１−酢酸エチル R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝N;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例23で製造した4.1gの６−
クロロ−1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕−チアジン−２
（3H）−オンから出発して、融点105℃の結晶状の６−
クロロピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3H）−
オン−１−酢酸エチル3.5gを得る。
実施例 54 ３−メチルピリド〔1,3−ｌ〕〔1,4〕チアジン−２（3
H）−オン−１−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝N;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5であ
る式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例24で製造した15.7gの３
−メチル−1H−ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕ピラジン−２
−（3H）−オンから出発して、生成物をイソプロピルエ
ーテルおよびアセトンの混液から再結晶させて、融点89
℃の結晶状の３−メチルピリド〔1,3−ｌ〕〔1,4〕チア
ジン−２−（3H）−オン−１−酢酸エチル10gを得る。
実施例 55 ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕ピラジン−２（3H）−オン−
１−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝Ｙ＝N;Z＝O;R′＝C2H5である式
（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例25で製造した12gの1H−
ピリド〔2,3−ｌ〕〔1,4〕ピラジン−２−（3H）−オン
から出発し、生成物をクロロホルムで抽出し、エーテル
および石油エーテルの混液から結晶させて、、融点142
℃の塩基を得る。この塩基をアセトンおよびメタノール
の混液にとかし、pHが酸性になるまで塩化水素のエーテ
ル溶液で処理し、生成する結晶をろ別しエーテルで洗い
乾燥し、融点207〜210℃の結晶状のピリド〔2,3−ｌ〕
〔1,4〕ピラジン−２（3H）−オン−１−酢酸エチル塩
酸塩7.8gを回収する。
実施例 56 ６−トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−オン−４−酢酸エチル R1＝６−CF3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2
H5である式（II）の化合物） 実施例52の方法に準じ、実施例26で製造した12gの６−
トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4
H）−オンから出発し生成物をペンタンから結晶させ
て、融点60℃の結晶状の６−トリフルオロメチル−2H−
1,4−ベンゾトリアジン−３−オン−４−酢酸エチル26.
8gを得る。
実施例 57 ７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
酢酸エチル R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例27で製造した20gの７−
フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン
から出発し、生成物をエーテルおよびペンタンの混液か
ら結晶させて、融点85℃の結晶状の７−フルオロ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル19gを
得る。
実施例 58 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
４−酢酸エチル R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例27で製造した６−フルオ
ロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン43gから
出発し、生成物をアセトンおよびペンタンの混液から結
晶させて、融点80℃の結晶状の６−フルオロ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル36gを得
る。
実施例 59 ８−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４
−酢酸エチル R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例29で製造した12gの８−
クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オンか
ら出発し、油状の８−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−オン−４−酢酸エチル14gを得、これを粗製の
まゝで次工程に使用できる。
実施例 60 ７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４
−酢酸エチル R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例31で製造した23gの７−
クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オンか
ら出発し、融点75〜78℃結晶状の７−クロロ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル32gを得
る。
実施例 61 ６−メトキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
４−酢酸エチル R1＝６−OCH3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C
2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例31で製造した26.9gの６
−メトキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ンから出発し、生成物をエーテルから結晶させて、融点
84〜87℃の結晶状の６−メトキシ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−オン−４−酢酸エチル24.5gを得る。
実施例 62 ６−トリフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル R1＝６−CF3、R2＝７−Cl、R3＝R4＝Ｈ、Ｘ＝CH、Ｙ＝
Ｓ、Ｚ＝Ｏ、Ｒ′＝C2H5である化合物 実施例52の方法に準じ、実施例32で製造した６−トリフ
ルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３（4H）−オン15.5gから出発し、生成物をペンタン
から結晶させて、融点93℃の結晶状の６−トリフルオロ
メチル−７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
オン−４−酢酸エチル13gを得る。
実施例 63 2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5である
式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例31で製造した23gの2H−
1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オンから出発し、生
成物をイソプロピルエーテルから結晶させて、融点43〜
44℃の結晶状の2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
４−酢酸エチル21.8gを得る。
実施例 64 ２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４
−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝R4＝H;R4＝CH3;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H
5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例34で製造した34gの２−
メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オンか
ら出発し、生成物をペンタンから結晶させて、融点70〜
72℃の２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オ
ン−４−酢酸エチル39.6gを得る。
実施例 65 ２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝フェニル;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2
H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例35で製造した45.5gの２
−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ンから出発して、油状の２−フェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル38gを得る。油
状物は粗製のまゝで次工程に使用できる。
実施例 66 ６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４
−酢酸エチル R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例36で製造した27.3gの６
−クロロ−2H− 1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ンから出発し、生成物をペンタンから再結晶させて、融
点72℃の結晶状の６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−オン−４−酢酸エチル32gを得る。
実施例 67 ６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オン−４−酢酸エチル R1＝６−F;R3＝CH3；R2＝R3＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝
C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じて、実施例37で製造した20gの６
−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オンから出発し、生成物をイソプロピルエー
テルおよびペンタンの混液から結晶させて、融点92℃の
結晶状の６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−オン−４−酢酸エチル13gを得る。
実施例 68 ６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−オン−４−酢酸エチル R1＝６−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝Ｈ、Ｘ＝CH;Y＝S;Z＝O;
R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例38で製造した19gの６−
クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4
H）−オンを使用し、生成物をイソプロピルエーテルお
よびペンタンの混液から結晶させて、融点105℃の結晶
状の６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−オン−４−酢酸エチル24gを得る。
実施例 69 ６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オン−４−酢酸エチル R1＝６−Cl;R3＝フェニル；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝
O;R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例39で製造した６−クロロ
−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）
−オン6.3gから出発して油状の６−クロロ−２−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エ
チル8gを得る。該油状物は粗製のまゝで次工程に使用で
きる。
実施例 70 2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
４−酢酸エチル R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′＝C2H5で
ある式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例40で製造した40gの2,2−
ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン
から出発し、生成物をペンタンから結晶させて、融点60
℃の結晶状の2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オン−４−酢酸エチル50.1gを得る。
実施例 71 ２−ｐ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−オン−４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝ｐ−クロロフェニル;X＝CH;Y＝S;Z
＝O;R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例41で製造した37.8gの２
−ｐ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
（4H）−オンから出発し、生成物をイソプロピルエーテ
ル、ペンタンおよびイソプロパノールの混液から結晶さ
せて融点118℃の結晶状の２−ｐ−クロロフェニル−2H
−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル41.
25gを得る。
実施例 72 ２−Ｏ−クロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−オン−４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝Ｏ−クロロフェニル;X＝CH;Y＝S;Z
＝O;R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例42で製造した２−Ｏ−ク
ロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−
オン37gから出発して油状の２−Ｏ−クロロフェニル−2
H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル4
4.3gを得る。該油状物は粗製のまゝで次工程に使用でき
る。
実施例 73 6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−
４−酢酸エチル R1＝６−Cl;R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;
R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例42で製造した4.5gの6,7
−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オ
ンから出発し、生成物をイソプロピルエーテルから結晶
させ、融点160℃の結晶状の6,7−ジクロロ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル4gを得る。
実施例 74 ２−メチル−２−（ピリジン−２′−イル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル R1＝R2＝H;R3＝CH3；R4＝ピリジン−２′−イル;X＝CH;
Y＝Ｓ、Ｚ＝O;R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例44で製造した9.5gの２−
メチル−２−（ピリジン−２′−イル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−オンから出発して、油状の２
−メチル−２−（ピリジン−２′−イル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エチル12gを得
る。該油状物は粗製のまゝで次工程に使用できる。
実施例 75 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン
−４−酢酸エチル R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝O;R′＝C2H5で
ある式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例45で製造した27.3gの６
−フルオロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３（4H）−
オンから出発して、融点73℃の結晶状の６−フルオロ−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オン−４−酢酸エチ
ル32gを得る。
実施例 76 ６−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル−１−酢
酸エチル R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝O;R′＝C2H
5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例46で製造した12.8gの６
−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルから出発
し、生成物をエーテルおよびペンタンの混液から結晶さ
せて、融点82〜86℃の結晶状の６−フルオロ−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル−１−酢酸エチル12.5gを得る。
実施例 77 ６−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル−１−酢酸
エチル R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝O;R′＝C2
H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例47で製造した33gの６−
クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルから出発し、生
成物をエーテルおよびペンタンの混液から結晶させて、
融点72〜75℃の結晶状の６−クロロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル−１−酢酸エチル30.7gを得る。
実施例 78 ７−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル−１−酢
酸エチル R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝O;R′＝C2
H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例48で製造した30.8gの７
−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルを使用し、
生成物をペンタンから結晶させ、融点75〜78℃の結晶状
の７−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル−１−
酢酸エチル36.3gを得る。
実施例 79 ７−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル−１−酢酸
エチル R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝O;R′＝C2
H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例49で製造した40gの７−
クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルから出発し、エ
ーテルおよびペンタンの混液から生成物を結晶させて、
融点79〜83℃の結晶状の７−クロロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリル−１−酢酸エチル39.8gを得る。
実施例 80 ２−ｐ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オン−４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝ｐ−フルオロフェニル;X＝CH;Y＝S;
Z＝O;R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例50で製造した34.7gの２
−ｐ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オンから出発し、油状の２−ｐ−フルオロフ
ェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢
酸エチル350gを得る。該油状物は粗製のまゝ次工程で使
用できる。
実施例 81 ２−Ｏ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オン−４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝Ｏ−フルオロフェニル;X＝CH;Y＝S;
Z＝O;R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例51で製造した33gの２−
Ｏ−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
（4H）−オンから出発し、融点118℃の結晶状の２−Ｏ
−フルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
オン−４−酢酸エチル37.4gを得る。
実施例 82 ７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン R1＝７−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｓである式
（III）の化合物 実施例28の方法に準じ、実施例21で製造した72gの５−
クロロ−２−ニトロフェニルチオ−α−メチル酢酸エチ
ルを使用し、融点200℃の結晶状の７−クロロ−２−メ
チル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン26.8g
を得る。
実施例 83 ７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−オン−４−酢酸エチル R1＝７−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;R′
＝C2H5である式（II）の化合物 実施例52の方法に準じ、実施例82で製造した19.7gの７
−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
（4H）−オンから出発し、生成物をエーテルから結晶さ
せて、融点112〜113℃の結晶状の７−クロロ−２−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−酢酸エ
チル20.7gを得る。
実施例 84 ７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸エチル R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5で
ある式（II）の化合物 19gのP2S5を含有する200mlのクロロホルムにとかした実
施例57で製造した19gの７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−オン−４−酢酸エチルの溶液を室温で15
時間かきまぜてからろ過し、ろ液を真空濃縮し、残留物
をシリカゲルでろ過する。ベンゼンで溶離し、生成する
結晶をヘキサンから再結晶させて、融点87℃の結晶状の
７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸エチル11.2gを得る。
実施例 85 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸エチル R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5で
ある式（II）の化合物） 実施例84の方法に準じ、実施例58で製造した15gの６−
フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−
酢酸エチルから出発し、生成物をシリカゲルでろ過し、
ベンゼンで溶離し、イソプロピルエーテルおよびペンタ
ンの混液から結晶させて、融点66℃の結晶状の６−フル
オロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢
酸エチル7.4gを得る。
実施例 86 ７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−
４−酢酸エチル R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5
である式（II）の化合物 実施例84の方法に準じ、実施例60で製造した32gの７−
クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−
酢酸エチルから出発し、生成物をペンタンから結晶させ
て、融点98℃の結晶状の７−クロロ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−チオン−４−酢酸エチル20.5gを得る。
実施例 87 ６−メトキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸エチル R1＝６−OCH3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2
H5である化合物 実施例84の方法に準じ、実施例61で製造した12gの６−
メトキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−
酢酸エチルから出発して、６−メトキシ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸エチル8gを回収す
る。
実施例 88 ６−トリフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸エチル R1＝６−CF3；R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;
R′＝C2H5である式（II）の化合物 実施例84の方法に準じ、実施例62で製造した13gの６−
トリフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−オン−４−酢酸エチルから出発し、生成物
をペンタンから結晶させて、融点83℃の結晶状の６−ト
リフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３−チオン−４−酢酸エチル5.1gを回収する。
実施例 89 ２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸エチル R1＝R2＝R3＝H;R4＝フェニル;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H
5である式（II）の化合物 実施例84の方法に準じ、実施例65で製造した23gの２−
フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン−４−
酢酸エチルから出発して、融点135℃の結晶状の２−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−
酢酸エチル9gを回収する。
実施例 90 ６−トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸エチル R1＝６−CF3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H
5である式（II）の化合物 実施例84の方法に準じ、実施例56で製造した31gの６−
トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
オン−４−酢酸エチルから出発し、生成物をイソプロパ
ノールから結晶させて、融点110℃の結晶状の６−トリ
フルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオ
ン−４−酢酸エチル14g得る。
実施例 91 エチル２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チ
オン−４−酢酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H
5 例64でジメトオキシエタン100ml中で調製された20gのエ
チル２メチル−2H−1,4ベンゾチアジン−３−１−４−
酢酸塩の溶液は、ローソン試薬20gを加えて80℃で５時
間加熱する。
それから反応混合物は真空内で濃縮され、その残渣は高
温のシクロヘキサン400mlで採取され、ろ化の後、この
シクロヘキサンは真空中で蒸発され、得られた残渣はシ
リカゲルでろ化される。トルエンでの溶離により11gの
エチル２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チ
オン−４−酢酸塩は、融点65℃の結晶の形で回収され
る。
実施例 92 エチル 2H−1,4−ベンゾチアジン−３チオン−４−酢
酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの例63にて調製された35gの
エチル2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−アセテ
ートを基にして21gのエチル2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸塩が、融点50℃の結晶の形で、ペ
ンタン／イソプロピルエーテル混合物の結晶作用後に得
られる。
実施例 93 エチル６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チ
オン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝
C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例66で調製された23
gのエチル６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
１−４−酢酸塩を基にして、イソプロピルエーテル／ペ
ンタン混合物からの結晶作用の後、融点64℃の結晶の形
で11.5gのエチル６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３チオン−４−酢酸塩が得られる。
実施例 94 エチル６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−F;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;
R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例67で調製された11
gのエチル６−フルオロ−２メチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、91℃の融点
の結晶の形で、6gのエチル６−フルオロ−２−メチル−
2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩が
得られる。
実施例 95 エチル ６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;
R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの実施例68で調製された17g
のエチル６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、ペンタンか
らの結晶作用の後、55℃の融点の結晶の形で9.5gのエチ
ル６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸塩が、得られる。
実施例 96 エチル６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−Cl;R3＝フェニル；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝
Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例69で調製された21
gのエチル６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、エーテル
からの結晶作用の後、融点148℃の結晶の形で、11gのエ
チル６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３−チオン−４−酢酸塩が得られる。
実施例 97 エチル2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H
5 実施例84の手順に従うものの実施例70で調製された25g
のエチル2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−１−４−酢酸塩をもとにして、ペンタンからの結晶作
用の後、融点82〜86℃の結晶の形で11.2gのエチル2,2−
ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４
−酢酸塩が得られる。
実施例 98 エチル ２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝H;R4＝パラクロロフェニル;X＝CH;Y
＝Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例71で調製された1
7.5gのエチル２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、イソプ
ロピルエーテル／ペンタン混合物からの結晶作用の後、
融点94℃の結晶の形で、11.2gのエチル２−パラクロロ
フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４
−酢酸塩が得られる。
実施例 99 エチル6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−Cl;R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝
S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例73で調製された4g
のエチル6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−１−４−酢酸塩をもとにして、ペンタンからの結晶作
用の後、融点123℃の結晶の形で2.4gのエチル6,7−ジク
ロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢
酸塩が得られる。
実施例 100 エチル７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝C1;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;R′
＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例83で調製された1
1.5gのエチル７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、9.2gの
エチル７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３−チオン−４−酢酸塩が得られる。
実施例 101 エチル２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトクロロフェニル;X＝CH;
Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例72で調製された32
gのエチル２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、アセトニ
トリルからの結晶作用後、融点154℃の結晶の形で18gの
エチル２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩が得られる。
実施例 102 エチル６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−３−
チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝O;Z＝S;R′＝
C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例75で調製された22
gのエチル６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−３
−１−４−酢酸塩をもとにして、エーテル／ペンタン混
合物からの結晶作用の後、52℃の融点の結晶の形で13.8
gのエチル６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾクサジン−３
−チオン−４−酢酸塩が得られる。
実施例 103 エチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チ
オン−１−酢酸塩 式II:R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝S;R′
＝C2H5 実施例84の手順に従うものの実施例76で調製された17g
のエチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
−１−酢酸塩をもとにして、融点80〜82℃の結晶の形で
6.5gのエチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−
２−チオン−１−酢酸塩が回収される。
実施例 104 エチル６−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオ
ン−１−酢酸塩 式II:R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝S;
R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例74で調製された20
gのエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル−
１−酢酸塩をもとにして、融点84〜87℃の結晶の形で9.
4gのエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−
チオン−１−酢酸塩が回収される。
実施例 105 エチル ７−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−
チオン−１−酢酸塩 式II:R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝S;R′
＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例78で調製された26
gのエチル７−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
−１−酢酸塩をもとにして、融点76〜79℃の結晶の形で
15.7gのエチル７−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−
２−チオン−１−酢酸塩が回収される。
実施例 106 エチル７−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオ
ン−１−酢酸塩 式II:R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝S;
R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例79で調製された2
5.5gのエチル７−クロロ−3,4−ジヒドロカルボスチリ
ル−１−酢酸塩をもとにして、融点68〜72℃の結晶の形
で12gのエチル７−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２
−チオン−１−酢酸塩が回収される。
実施例 107 エチル３−メチルピリド［2,3−ｂ］［1,4］チアゾン−
２（3H）−チオン−１−酢酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝N;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの実施例54で調製された10g
のエチル３−メチルピリド［2,3−ｂ］［1,4］−チアジ
ン−２（3H）−１−１−酢酸塩をもとにして、融点100
℃の結晶の形で3gのエチル３−メチルピリド［2,3−
ｂ］［1,4］チアジン−２（3H）−チオン−１−酢酸塩
が回収される。
実施例 108 エチル２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝H;R4＝パラフルオロフェニル;X＝CH;
Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例84の手順に従うものの、実施例80にて調製された
23gのエチル２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、17gの
エチル２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩が回収される。
実施例 109 エチル２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトフルオロフェニル;X＝C
H;Y＝Ｚ＝S;R′＝C2H5 実施例85の手順に従いながら、実施例81で調製された25
gのエチル２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、融点17
4℃の結晶の形で、19gのエチル２−オルトフルオロフェ
ニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢
酸塩が回収される。
実施例 110 ピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−１−１−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝N;Y＝S;Z＝Ｏ 20mlの水に溶解された水酸化ナトリウム1.5gを含む30ml
のメタノール内で、実施例52において調製された9gのエ
チルピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−１−１−
酢酸塩の溶液を50℃で10分間加熱する。反応混合物は次
に、活性炭で処理され、その後、ろ化され、低温で希塩
酸により酸性化し、真空内で半量に濃縮され、次に水及
び氷で処理される。形成した結晶をろ化し、10mlの水で
２度、続いてアセトンで洗浄し、乾燥させる。こうして
5.5gのピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−１−１
−酢酸が252-255℃の融点の結晶の形で回収される。
実施例 111 ６−クロロピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−１
−１−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝N;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例110の手順に従いながら、実施例53で調製された
3.5gのエチル６−クロロピリド［2,3−ｂ］チアジン−
２（3H）−１−１−酢酸塩を用いて、195〜200℃の融点
の結晶の形で、2gの６−クロロピリド［2,3−ｂ］チア
ジン−２（3H）−１−１−酢酸が得られる。
実施例 112 ３−メチルピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−１
−１−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝N;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例110の手順に従いながら実施例54で調製された7g
のエチル３−メチルピリド［2,3−ｂ］チアジン２（3
H）−１−１−酢酸塩を用いて、189〜190℃の融点の結
晶の形で3gの３−メチルピリド［2,3−ｂ］チアジン−
２（3H）−１−１−酢酸が回収される。
実施例 113 ３−メチルピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−チ
オン−１−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝N;Y＝Ｚ＝Ｓ 10mlの水に溶解された水酸化ナトリウム0.5gを含む25ml
のテトラヒドロフランと25mlのエタノール中で、実施例
107において調製された3gのエチル３−メチルピリド
［2,3−ｂ］［1,4］チアジン−２（3H）−チオン−１−
アセテートの溶液を24時間撹拌する。この混合物を加熱
せずに真空内で濃縮し、次に、水を付加した後、中性成
分がエーテルから抽出される。水相は酢酸により低温に
て酸性化され有機生成物がクロロホルムで抽出される。
クロロホルム相は乾燥され、クロロホルムは蒸発させら
れて、その残留物はエーテルから晶化する。結晶はろ化
し、少量のエーテルで洗浄して乾燥させる。
このようにして196〜198℃の融点の結晶の形で1gの３−
メチルピリド［2,3−ｂ］チアジン−２（3H）−チオン
−１−酢酸が回収される。
実施例 114 ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ピラジン−２（3H）−１−１
−酢酸 塩酸塩 式：R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝Ｙ＝N;Z＝Ｏ 3Nの塩酸50ml中で、実施例55において調製された7.8gの
エチルピリド［2,3−ｂ］［1,4］−ピラジン−２（3H）
−１−１−酢酸、塩酸塩の溶液を還流下で７時間加熱す
る。次にこの反応混合液を真空で濃縮し、その残渣はそ
れが晶化するアセトン中で採取される。結晶をろ化し、
アセトンで洗い、乾燥させ酢酸から再結晶化させる。こ
うして分解を伴う260〜265℃の融点の結晶の形で3.6gの
ピリド［2,3−ｂ］［1,4］−ピラジン−２（3H）−１−
１−酢酸、塩酸塩が得られる。
実施例 115 ６−トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸 式I:R1＝６−CF3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 10mlの水に溶解された水酸化ナトリウム2gを含む20mlの
エタノール中で、実施例56で調製された10.5gのエチル
６−トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸塩の溶液を60℃で15分間、加熱する。
この反応混合物を次に活性炭で処理し、ろ化した後、希
塩酸で低温にて酸性化する。こうして得られた結晶をろ
化し水ならびにイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥さ
せる。このようにして、165〜167℃の融点の結晶の形で
7gの６−トリクロロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−１−４−酢酸が回収される。
実施例 116 ７−フルオロ−2H−1,4−ベンジチアジン−３−１−４
−酢酸 式I:R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例57で調製された1
1gのエチル７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸塩をもとにして、152〜154℃の融点の
結晶の形で7gの７−フルオロ−2H−1,4−ベンジチアジ
ン−３−１−４−酢酸が回収される。
実施例 117 ７−フルオロ−2H−1,4−ベンジチアジン−３−チオン
−４−酢酸 式I:R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 15mlの水に溶解された、水酸化ナトリウム1.2gを含む、
100mlのメタノール中で、実施例84にて調製された8.7g
のエチル７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−チオン−４−酢酸塩の溶液を、大気温にて２日間放置
する。この反応混合物を次に低温にて真空で濃縮し、そ
れから水で希釈してエーテルで抽出する。
このとき水相を希塩酸で低温にて酸性化し、エーテルで
抽出する。このエーテル相は水で洗い乾燥させその後ろ
化の後にエーテルを真空にて蒸発させる。こうして得ら
れた残渣はエーテル／ヘキサン混合物から晶化する。こ
のようにして、156〜157℃の融点の結晶の形で、ろ化、
乾燥後に、6gの７−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−チオン−４−酢酸が回収される。
実施例 118 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４
−酢酸 式I:R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例58で調製された1
2gのエチル６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸塩をもとにして、トルエンからの結晶
作用の後、156〜157℃の融点の結晶の形で、7.5gの６−
フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢
酸が得られる。
実施例 119 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸 式I:R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例85で調製された
7.4gのエチル６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、188〜190℃の
融点の結晶の形で、5.3gの６−フルオロ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３チオン−４−酢酸が得られる。
実施例 120 ８−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−
酢酸 式I:R1＝８−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例59で調製された1
4gのエチル８クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
１−４−酢酸塩をもとにして、7.5gの８−クロロ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が175〜177℃
の融点の結晶の形が得られる。
実施例 121 ７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−
酢酸 式I:R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例60で調製された1
4.3gのエチル７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸塩をもとにして、188〜190℃の融点の
結晶の形で8.5gの７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−１−４−酢酸が回収される。
実施例 122 ６−メトオキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−
４−酢酸 式I:R1＝６−OCH3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例61で調製された1
7gのエチル６−メトオキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−１−４−酢酸塩をもとにして、アセトニトリルか
らの再結晶の後、152〜155℃の融点の結晶の形で8.6gの
６−メトオキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−
４−酢酸が回収される。
実施例 123 ６−トリフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸 式I:R1＝６−CF3；R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z
＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例62で調製された6
gのエチル６−トルフルオロメチル−７−クロロ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにし
て、157〜159℃融点の結晶の形で、4.3gの６−トルフル
オロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸が回収される。
実施例 124 2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例63で調製された1
4gのエチル2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢
酸塩をもとにして、152〜154℃の融点の結晶の形で10g
の2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が回収
される。
実施例 125 ２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−
酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例64で調製された1
3gのエチル２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−１−４−酢酸塩をもとにして、113〜115℃の融点をも
つ結晶の形で、8gの２−メチル−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−３−１−４−酢酸が得られる。
実施例 126 ２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４
−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝フェニル;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例65で調製された1
5gのエチル２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸塩をもとにして、7.8gの２−フェニル
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が155〜
157℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 127 ７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−
４−酢酸 式I:R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例86で調製された2
0.5gのエチル７−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、8gの７−クロロ
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸が1
81〜183℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 128 ６−メトオキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオ
ン−４−酢酸 式I:R1＝６−OCH3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例87で調製された8
gのエチル６−メトオキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、5.5gの６−メト
オキシ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−
酢酸が163〜165℃の融点をもつ結晶の形で回収される。
実施例 129 ６−トリフルオロメチル−７−クロロ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝６−CF3；R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ
＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例88で調製された
5.1gのエチル６−トルフルオロメチル−７−クロロ−2H
−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩をも
とにして、3.5gの６−トリフルオロメチル−７−クロロ
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸が1
70〜172℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 130 ２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝フェニル;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例89で調製された9
gのエチル２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−チオン−４−酢酸酸をもとにして、4.2gの２−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸
が182〜184℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 131 ６−トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝６−CF3；R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例90で調製された1
4gのエチル６−トルフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、5.5g
の６−トリフルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸が163〜165℃の融点をもつ結晶
の形で回収される。
実施例 132 ２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−
４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝CH3;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例91で調製された1
1gのエチル２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−チオン−４−酢酸塩をもとにして、4.5gの２−メチル
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸が1
28〜131℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 133 2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例92で調製された2
1gのエチル2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４
−酢酸塩をもとにして、9gの2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸が187〜188℃の融点をもつ結晶
の形で回収される。
実施例 134 ６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−
酢酸 式I:R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例66で調製された9
gのエチル６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
１−４−酢酸塩をもとにして、5.5gの６−クロロ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が151〜153℃
の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 135 ６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−
４−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例93で調製された1
1gのエチル６−クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−チオン−４−酢酸塩をもとにして、5.2gの６−クロロ
−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸が1
86〜188℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 136 ６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−１−４−酢酸 式I:R1＝６−F;R3＝CH3；R2＝R4＝H;R2＝R4＝H;X＝CH;Y
＝S;Z＝Ｏ 例115の手順に従いながら、例67で調製された10gのエチ
ル６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、6.5gの６−フル
オロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１
−酢酸が、139〜141℃の融点をもつ結晶の形で回収され
る。
実施例 137 ６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝６−F;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例94で調製された6
gのエチル６−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして3gの６
−フルオロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸が138〜140℃の融点をもつ結晶の
形で得られる。
実施例 138 ６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例68で調製された7
gのエチル６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、4.9gの６−
クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
１−４−酢酸が129〜131℃の融点をもつ結晶の形で得ら
れる。
実施例 139 ６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−１−４−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R3＝フェニル；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;
Z＝Ｏ 例115の手順に従いながら、例69で調製された8gのエチ
ル６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、5.3gの６−クロ
ロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１
−４−酢酸が融点169〜170℃の結晶の形で回収される。
実施例 140 ６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;H＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例95で調製された9
gのエチル６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、4.5gの
６−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸が126〜128℃の融点をもつ結晶の
形で回収される。
実施例 141 2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンジチアジン−３−１−４
−酢酸 式I:R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら実施例70で調製された15g
のエチル2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−１−４−酢酸塩をもとにして12gの2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が114〜116
℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 142 ６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R3＝フェニル；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ
＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例96で調製された1
1gのエチル６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩を用いて、4.5gの
６−クロロ−２−フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸が融点199〜201℃の結晶形で回
収される。
実施例 143 ２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝パラクロロフェニル;X＝CH;Y＝
S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例71で調製された7
gのエチル２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、5gの２−パ
ラクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン３−１−
４−酢酸が138〜140℃の融点をもつ結晶の形で回収され
る。
実施例 144 ２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−１−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトクロロフェニル;X＝CH;Y
＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例72で調製された1
0gのエチル２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩を基礎にして、6.3gの
２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
３−１−４−酢酸が164〜165℃の融点をもつ結晶の形で
得られる。
実施例 145 ７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸 式I:R1＝７−Cl−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝S;Z
＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例83で調製された
7.2gのエチル７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもとにして3.2gの７
−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−１−４−酢酸が117〜119℃の融点をもつ結晶の形で回
収される。
実施例 146 2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸 式I:R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例97で調製された1
1.2gのエチル2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、5.8gの2,3−
ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４
−酢酸が融点176〜178℃の結晶の形で得られる。
実施例 147 ２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝パラクロロフェニル;X＝CH;Y＝
Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例98で調製された1
1.2gのエチル２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、5.
9gの２−パラクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−チオン−４−酢酸が融点173〜174℃の結晶の形
で得られる。
実施例 148 ２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトクロロフェニル;X＝CH;Y
＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例101で調製された
18gのエチル２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして8.2g
の２−オルトクロロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−チオン−４−酢酸が179〜181℃の融点をもつ結
晶の形で回収される。
実施例 149 6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン
−４−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R2＝７−Cl;R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝
Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例99で調製された
2.4gのエチル6,7−ジクロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして、1gの6,7−ジ
クロロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４−
酢酸が融点185〜187℃の結晶の形で得られる。
実施例 150 ７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝７−Cl;R3＝CH3；R2＝R4＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例100で調製された
9.2gのエチル７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにして5gの
７−クロロ−２−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−チオン−４−酢酸が136〜138℃の融点をもつ結晶の
形で得られる。
実施例 151 ２−メチル−２−（ピリジン−２′−yl）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸 式I:R1＝R2＝H;R3＝CH3；R4＝ピリジン−２′−yl;X＝C
H;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例74で調製された1
2gのエチル２−メチル−２−（ピリジン−２′−yl）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸塩をもと
にして鹸化の終りに塩酸の代わりに酢酸を用いて中和し
て、5.6gの２−メチル−２−（ピリジン−２′−yl）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が融点194
〜196℃の結晶の形で得られる。
実施例 152 ６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−３−チオン
−４−酢酸 式I:R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝O;Z＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例102で調製された
8.8gのエチル６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
−３−チオン−４−酢酸塩を用いて、シリカゲルでのろ
化及びベンゼンでの溶離の後、153〜155℃の融点をもつ
結晶の形で1.5gの６−フルオロ−2H−1,4−ベンゾキサ
ジン−３−チオン−４−酢酸が得られる。
実施例 153 ６−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオン−
１−酢酸 式I:R1＝６−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例103で調製された
6.5gのエチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−
２−チオン−１−酢酸を用いて、アセトニトリルからの
再結晶の後、177〜180℃の融点をもつ結晶の形で2.9gの
６−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオン−
１−酢酸が得られる。
実施例 154 ６−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオン−１
−酢酸 式I:R1＝６−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例104で調製された
9.4gのエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２
−チオン−１−酢酸塩を用いて、3.5gの６クロロ−3.4
−ジヒドロキノリン−２−チオン−１−酢酸が165℃の
融点をもつ結晶の形で回収される。
実施例 155 ７−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオン−
１−酢酸 式I:R1＝７−F;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例105で調製された
15.7gのエチル７−フルオロ−3,4−ジヒドロキノリン−
２−チオン−１−酢酸塩を用いて、5.8gの７−フルオロ
−3.4−ジヒドロキノリン−２−チオン−１−酢酸が融
点154〜156℃の結晶の形で回収される。
実施例 156 ７−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−チオン−１
−酢酸 式I:R1＝７−Cl;R2＝R3＝R4＝H;X＝CH;Y＝CH2;Z＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例106で調製された
12gのエチル７−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−
チオン−１−酢酸塩を基にして、トルエン／アセトニト
リル混合物からの再結晶の後、融点148〜155℃の結晶の
形で、4gの７−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−２−
チオン−１−酢酸が回収される。
実施例 157 ２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−１−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝パラフルオロフェニル;X＝CH;Y
＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例80で調製された1
2gのエチル２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−１−４−酢酸塩を基にして、7gの２−
パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
−１−４−酢酸が融点140〜141℃の結晶の形で回収され
る。
実施例 158 ２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−１−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトフルオロフェニル;X＝C
H;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例81で調製された1
2gのエチル２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３−１−４−酢酸塩を基にして、融点16
2〜163℃の結晶の形で10.2gの２−オルトフルオロフェ
ニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が
得られる。
実施例 159 ２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝パラフルオロフェニル;X＝CH;Y
＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例108で調製された
12gのエチル２−パラフルオロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩を基にして、イソ
プロピルエーテル／ペンタン混合物からの結晶作用の
後、160〜161℃の融点をもつ結晶の形で、4.2gの２−パ
ラフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−
チオン−４−酢酸が得られる。
実施例 160 ２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトフルオロフェニル;X＝C
H;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例109で得られた19
gのエチル２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩を基にして、7gの
２−２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸がイソプロピルエーテル
／ペンタン混合物からの結晶作用後、180〜182℃の融点
をもつ結晶の形で回収される。
実施例 161 ４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α，α′−ジ
メチル酢酸 式VIII:R1＝４−F;R3＝R4＝CH3；R2＝H;X＝CH;Y＝S;R″
＝Ｈ 実施例１の手順に従いながら、48gの2,5−ジフルオロニ
トロベンゼンと36.2gのα−メルカプトイソ酪酸を用い
て、37.4gの４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−
α，α′−ジメチル酢酸が、酢酸での酸性化、エーテル
での抽出ならびにイソプロピルエーテル／ペンタン混合
物からの残渣の結晶作用の後、104℃の融点をもつ結晶
の形で、得られる。
実施例 162 エチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α，
α′−ジメチル酢酸塩 実施例19の手順に従いながら、実施例161で調製された3
7.4gの４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α，
α′−ジメチル酢酸を基にして、38.5gのエチル４−フ
ルオロ−２−ニトロフェニルチオ−α，α′−ジメチル
酢酸塩が、次の段階のために粗製状態で用いられる油の
形で得られる。
実施例 163 ６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−１ 式III:R1＝６−F;R3＝R4＝CH3；R2＝H;X＝CH;Y＝Ｓ 実施例28の手順に従いながら実施例162で調製された38.
5gのエチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルチオ−
α，α′−ジメチル酢酸塩を用いて、18.5gの６−フル
オロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３
（4H）−１が176℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 164 エチル６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−１−４−酢酸塩 式II:R1＝６−F;R3＝R4＝CH3；R2＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝O;
R′＝C2H5 実施例52の手順に従いながら、実施例163で調製された1
8.5gの６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３（4H）−１を基にして、25gのエチル６−
フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−
３−１−４−酢酸塩が融点78℃の結晶の形で得られる。
実施例 165 エチル６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−３−チオン−４−酢酸塩 式II:R1＝６−F;R3＝R4＝CH3；R2＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝S;
R′＝C2H5 実施例84の手順に従いながら、実施例164で調製された1
8gのエチル６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３−１−４−酢酸塩を基にして、8gのエ
チル６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−３−チオン−４−酢酸塩がシリカゲルでのろ
化、トルエンでの溶離そしてペンタンからの結晶作用の
後、融点60〜62℃の結晶の形で得られる。
実施例 166 ６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−１−４−酢酸 式I:R1＝６−F;R3＝R4＝CH3；R2＝H;X＝CH;Y＝S;Z＝Ｏ 実施例115の手順に従いながら、実施例164の7gのエチル
６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−１−４−酢酸塩をもとにして、四塩化炭素から
の再結晶の後、4gの６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H
−1,4−ベンゾチアジン−３−１−４−酢酸が137〜138
℃の融点をもつ結晶の形で得られる。
実施例 167 ６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−チオン−４−酢酸 式I:R1＝６−F;R3＝R4＝CH3；R2＝H;X＝CH;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例117の手順に従いながら、実施例165で調製された
7.8gのエチル６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−
ベンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸塩をもとにし
て、5.8gの６−フルオロ−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−３−チオン−４−酢酸が融点171〜172℃
の結晶の形で回収される。
実施例 168 重炭酸カリウムを用いた加水分解による、本発明に従っ
た生成物の調製 ２−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−３−チオン−４−酢酸 コード 5180−48 式I:R1＝R2＝R3＝H;R4＝オルトフルオロフェニル;X＝C
H;Y＝Ｚ＝Ｓ 実施例109で得られた5.6gのエチル２−オルトフルオロ
フェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−チオン−４
−酢酸塩と、1.6gの重炭酸カリウムを100mlのエタノー
ルと50mlの水に溶かした溶液を還流下で３時間加熱す
る。次にこの溶液を冷却し、水で処理し、エーテルで抽
出する。それから水相を0.1Nの塩酸で低温にて酸性化し
エーテルで抽出する：このエーテル抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、エーテルを真空にて蒸発させる。得ら
れた残渣は晶化し、結晶はペンタンで採取されてろ化さ
れる。こうして180〜182℃の融点の結晶の形で3.9gの２
−オルトフルオロフェニル−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−チオン−４−酢酸が回収されるが、これは例160
にて得られるものと同じものである。
薬物学 原則 アルドース還元酵素に対する抑制作用は酵素源として用
いられるねずみのレンズのホモジネートを基にしてガラ
ス内で評価される。使用される基質はDL−グリセリン・
アルデヒドであり、これはアルドース還元酵素によって
NADPH（☆）の作用でグリセリンに変更される。この反
応に続いてテストすべき抑制剤が入っている場合と入っ
ていない場合において340nmで分光測光が行なわれる。
なお、光学濃度は還元された補酵素の酸化に正比例す
る。
結果 結果は下表Ｉに示されており、さまざまな実施例につい
て用いられた異なる濃度（モル．1-1）の関数としての
制御作用との関連における酵素作用の抑制率を表わして
いる。50％の抑制率がほとんどの活性誘導体について定
量された。
人体の治療においては式Ｉの化合物ならびに適合する場
合にはその無毒の付加塩を、50mgから300mgの活性素を
含むゼラチンカプセル又は錠剤の形で経口にて投与する
ことができる。
これらのさまざまな式Ｉの化合物又は無毒付加塩はアル
ドース還元酵素に対して抑制作用を有する。従ってこれ
らは或る種の糖尿病合併症（白内障及び末梢神経障害）
の治療のために投与して好ましい結果が得られる。
ここで詳述されてきたさまざまな例の生成物は、ねずみ
に経口投与して定量したときに致死量の最高50％がすべ
て300mg・kg-1以上である、低い毒性を有するものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 279/16 417/04 ２１３ 9051−4Ｃ 471/04 １１３ 7602−4Ｃ １２０ 7602−4Ｃ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ 513/04 ３１１ 8415−4Ｃ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式（Ｉ）に相当する新しい化合物
    で、 ここにおいて、 Ｙは酸素原子またはイオウ原子あるいはメチレンを表
    し、ＹはまたＸが窒素である場合に窒素原子を表すこと
    もあり、 ＸはCHまたは窒素原子を表し、 R1およびR2は水素、ハロゲン，トリフルオロメチル，ま
    たはメトオキシ基を表すことができ、 R3およびR4は水素,C1〜C5のアルキルまたは選択的に置
    換基を有するフェニル基またはピリジル基、ならびにそ
    の無毒の付加塩を表すことができるところの化合物。
  2. 【請求項２】Ｙがイオウであることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1＝Ｈで、R2＝Ｆであることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3＝Ｈで、R4はメチルまたはフェニルであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項，第２項，ま
    たは第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】以下の式 に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】以下の式（Ｉ）に相当する新しい化合物
    の製造法で、 ここにおいて、 Ｙは酸素原子またはイオウ原子あるいはメチレンを表
    し、ＹはまたＸが窒素である場合に窒素原子を表すこと
    もあり、 ＸはCHまたは窒素原子を表し、 R1およびR2は水素、ハロゲン，トリフルオロメチル，ま
    たはメトオキシ基を表すことができ、 R3およびR4は水素,C1〜C5のアルキルまたは選択的に置
    換基を有するフェニルまたはピリジル基、ならびにその
    無毒の付加塩を表すことができ、 この製造法においては、次の式（II）のエステルの、塩
    基性または酸性の媒質内での加水分解が含まれ、 この式（II）中、R1,R2,R3,R4,X,およびＹは、上記式
    （Ｉ）に定義づけられている通りであり、Ｒ′はC1〜C5
    のアルキル基を表すものであるところの化合物の製造
    法。
  14. 【請求項１４】以下の式（Ｉ）に相当する新しい化合物
    を含み、 ここにおいて、 Ｙは酸素原子またはイオウ原子あるいはメチレンを表
    し、ＹはまたＸが窒素である場合に窒素原子を表すこと
    もあり、 ＸはCHまたは窒素原子を表し、 R1およびR2は水素、ハロゲン，トリフルオロメチル，ま
    たはメトオキシ基を表すことができ、 R3およびR4は水素,C1〜C5のアルキルまたは選択的に置
    換基を有するフェニルまたはピリジル基、ならびにその
    無毒の付加塩を表すことができ、 白内障や糖尿病性神経病などの糖尿病に起因する末梢部
    異常の治療に特に有用であるところの薬剤。
JP60102788A 1984-05-18 1985-05-16 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法 Expired - Lifetime JPH0692371B2 (ja)

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