JPH068312B2

JPH068312B2 - 新規ペプチドの製造法

Info

Publication number: JPH068312B2
Application number: JP57014246A
Authority: JP
Inventors: 真志橋本; 良彦北浦; 修中口; 恵次逸見; 秀一武野; 達岡田; 敏余西
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-01-29
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: JPS57145845A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規ペプチドの新規な製造方法に関し、詳細に
は薬理作用を有する新規ペプチド及びその医薬として許
容される塩の新規な製造方法に関するものである。

この発明の反応は次式で示される。

（式中、Bzlはベンジルを、Ｚはベンジルオキシカルボ
ニルを、Ｒ^１はメチルまたはエチルをそれぞれ意味す
る）この発明の目的化合物（Ｉ）は新規化合物であり、本発
明の発明者等や他の発明者によって以前に製造され、又
多くの国で出願がなされている（例えば、日本特許出
願、昭和55年特許願第106279号等）。

その後、本発明の発明者らは該化合物の広汎な製造方法
について更に研究を続けた結果、工業的な製造において
より有用で且つ適切である新しい製造方法の確立に成功
した。

この発明の反応は、化合物（II）またはその塩を塩基の
存在下、加水分解およびパラジウム−炭素の存在下に接
触還元に付することによって化合物（Ｉ）またはその塩
を製造するものである。

好適な塩基としては、アルカリ若しくはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩（例えば水酸化
ナトリム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニウム
等の無機塩基、上記金属のアルコキシド若しくはフェノ
キシド（例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、リチウムフェノキシド等）、モノ、ジ又はトリ
アルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、
N,Ｎ−ジメチル−1,３−プロパンジアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等）、非置換又はモノ若しく
はジ置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ−メチル
アニリン、N,Ｎ−ジメチルアニリン等）、複素環塩基
（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、N,Ｎ−ジメチルピペラジ
ン、ピリジン等）、ヒドラジン類（例えばヒドラジン、
メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等）等の有機塩
基、及び塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。

加水分解は冷却若しくは加温の様な比較的穏やかな条件
で且つ反応に悪影響を及ぼさない溶媒［例えば水、アル
コール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等）の様な親水性溶媒、アセトン、N,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド等またはこれらの混合溶媒またはベンゼ
ン、ジエチルエーテル等の様な疎水性溶媒］中において
行われる。更に上記のうち液状酸若しくは塩基は溶媒と
して兼用される。

更に接触還元に用いられる好ましい溶媒としては、上述
のもの以外に、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等若しくはその混合物も使用される。

反応は冷却若しくは加温等の比較的穏やかな条件下に速
やかに行われる。

目的化合物（Ｉ）には、分子内の不斉炭素原子による１
又は２以上の異性体が含まれ、これら異性体は全て本発
明に含まれる。

本発明の目的化合物（Ｉ）及びその塩は実験的感染症に
対する予防効果を有することが分かった。従って目的化
合物（Ｉ）及びその塩は病原微生物、例えばグラム陰性
菌、グラム陽性菌及びかび類による感染症の治療に有用
である。

次にこの発明の実施例を示す。

下記実施例において、出発物質及び目的化合物は下記の
略号を用いて表わす。

Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Et：エチル Bzl：ベンジル Al：アラニル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Glu：グルタミル Me：メチル参考例トリフルオロ酢酸（100ml）にBoc−(L)−Ｚ−(D)−メゾ
DAP−(L)−(D)−OMe−(L)−Ｄ−AlaOMe(2)（19.0ｇ）を
加え、室温で２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去
した後、残留物を塩化メチレン（300ml）に溶解し、こ
れにトリエチルアミン（14.38ｇ）とステアロイル−Ｌ
−Ala−Ｄ−Glu(OSu)OBzl(3)（24.38ｇ）を加えた。反
応混合液にメタノール（250ml）とテトラヒドロフラン
（50ml）の混液を加え、室温で１晩攪拌した後、溶液の
pHが４になるまで水（300ml）と共に１Ｎ塩酸を加え
た。生成した沈殿物を集め水洗して得た粗製物を、シリ
カゲル（800ｇ）のカラムに展開し、クロロホルム−メ
タノール（50：１、容量比）を溶出液として精製する
と、ステアロイル−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu−(α-OBzl)
−(L)−Ｚ−(D)−メゾDAP−(D)−OMe−(L)−Ｄ−AlaOMe
(3)（21.13ｇ）が得られた。

mp：166-170゜C ［α］_D-15.59゜［Ｃ＝0.30,CHCl₃] IR(ヌジョ-ル)：3300,1730,1685,1635cm^-1 NMR(CDCl₃,δ）：0.88(3H,m),1.06-2.55(48H,m),3.66(3
H,s),3.71(3H,s),4.20-4.80(5H,m),5.10(2H,s),5.40(2
H,s),5.78(1H,d,J＝8Hz),6.50(1H,m),7.40(1H,d,J＝8H
z),7.30(10H,s), 実施例１ (1)工程１参考例と実質的に同じ様にして、ヘプタノイル−γ−Ｄ
−Glu−（α-OBzl)−(L)−Ｚ−(D)−メゾDAP−(D)−OMe
−(L)−Ｄ−AlaOH(3)を得た。

mp：114-116゜C ［α］_D-12.26（Ｃ＝0.19,CHCl₃) IR(ヌジョ-ル)：3300,1735,1685,1635cm^-1 NMR(CDCl₃,δ）：0.86(3H,m),1.05-2.45(23H,m),3.67(3
H,s),4.15-4.80(4H,m),5.05(2H,s),5.12(2H,s),7.29(10
H,s), (2)工程２ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu−（α-OBzl)−(L)−Ｚ−
(D)−メゾDAP−(D)−OMe−(L)−Ｄ−AlaOH(3)(490mg)を
メタノール（5ml）に溶解し、これに、１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（3ml）を加え、室温で2.5時間攪拌後、
濃縮した。残留物に0.1Ｎ塩酸（34ml）と酢酸エチル（5
0ml）を加え、水層に再度酢酸エチルを加えて抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮して油状残留物を得た。これを酢
酸（20ml）に溶解し、パラジウム−炭素（100mg）上に
おいて常圧下水素雰囲気中で水素化した。触媒を濾去し
た後、酢酸を減圧留去して得た残留物を、HP−20（15m
l）のカラムクロマトグラフィーに展開し水−メタノー
ル（７：３、容量比）を溶出液として精製し凍結乾燥さ
せると、ヘプタノイル−γ−Ｄ−Glu(α-OH)−(L)−メ
ゾ−DAP−(L)−Ｄ−AlaOH(4)(220mg)が得られた。

実施例２実施例１の工程２と実質的に同じ様にして、ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−Glu(α-OH)−(L)−メゾ−DAP−(L)−Ｄ−A
laOH(2)を得た。

実施例３ (1)工程１ヘプタノイル−γ−Ｄ−Ｇｌｕ（α-OBzl)−(L)−Ｚ−
(D)−メゾDAP−(D)−OEt−(L)−Ｄ−AlaOH(1)（63.0
ｇ）を水（630ml）とエタノール（630ml）の混液に溶解
し、これに、１２％水酸化ナトリウム水溶液（100ml）
を加えた。１時間攪拌した後、ジオキサン(100ml)を加
え更に１時間攪拌した。次いで１８％塩酸（61ml）を加
え、減圧濃縮して得た油状残留物に水（500ml）を加え
酢酸エチル（500mlと300ml）で抽出した。抽出液をブラ
インで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し更に減圧下に濃
縮した。油状残留物にジイソプロピルエーテルを加え、
得られた粉末を濾過によって集めると、ヘプタノイル−
γ−Ｄ−Glu(α-OH)−(L)−Ｚ−(D)−メゾDAP−(L)−Ｄ
−AlaOH(2)（57.6g）が得られた。

［α］_D-4.73（Ｃ＝0.3メタノ-ル) IR(ヌジョ-ル)：3300,1720,1630cm^-1 NMR(CD₃OD,δ）：0.88(3H,m),5.06(2H,s),7.30(5H,s), (2)工程２ヘプタノイル−γ−Ｄ−Ｇｌｕ（α-OBzl)−(L)−Ｚ−
(D)−メゾDAP−(L)−Ｄ−AlaOH(2)（22.0ｇ）を、メタ
ノール（190ml）と水（10ml）の混液に溶解し、１０％
パラジウム−炭素（４ｇ）上において常圧下水素雰囲気
中で水素化した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去し
て得た残留物を水（10ml）に溶解し、HP−20（250ml）
のカラムに展開した。水−メタノール（７：３）によっ
て溶出させ、溶出液を凍結乾燥させると非晶質粉末（9.
13ｇ）が得られた。この粉末をエタノール（72ml）とメ
タノール（21ml）の混液から結晶化させると、ヘプタノ
イル−γ−Ｄ−Glu（α-OH)−(L)−メゾDAP−(L)−Ｄ−
AlaOH(3)(9.10g)が得られた。

IR(ヌジョ-ル)：3250,1740,1666-1640(ブロ-ド)cm^-1 NMR(D₂O,δ）：0.82(3H,t,J＝6Hz),1.00-2.60(20H,m),
1.35(3H,d,J＝8Hz),3.81(1H,t,J＝7Hz),4.40-4.80(3H,
m),

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岡田達大阪府高槻市川添２丁目21−７ (72)発明者余西敏大阪府門真市野里町39−10 (56)参考文献特開昭55−85552（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−76850（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−45447（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−36440（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：（式中、Ｒ^１はメチルまたはエチルを意味する）で示さ
れる化合物またはその塩を塩基の存在下、加水分解およ
びパラジウム−炭素の存在下、接触還元に付すことを特
徴とする式：で示される化合物またはその塩の製造法。