JPH0680584A - グリセンチンを有効成分とする医薬 - Google Patents
グリセンチンを有効成分とする医薬Info
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- JPH0680584A JPH0680584A JP5160976A JP16097693A JPH0680584A JP H0680584 A JPH0680584 A JP H0680584A JP 5160976 A JP5160976 A JP 5160976A JP 16097693 A JP16097693 A JP 16097693A JP H0680584 A JPH0680584 A JP H0680584A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 グリセンチンを有効成分とするインシュリン
分泌促進剤、ならびに糖尿病治療剤に関する。 【効果】 この化合物の投与によって低血糖をおこすこ
となくインシュリンの分泌が促進されることから、糖尿
病治療剤として有用である。
分泌促進剤、ならびに糖尿病治療剤に関する。 【効果】 この化合物の投与によって低血糖をおこすこ
となくインシュリンの分泌が促進されることから、糖尿
病治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グリセンチンを有効成
分として含有するインシュリン分泌促進剤および糖尿病
治療剤、並びにグリセンチンの投与によってインシュリ
ン分泌を促進させて該ホルモンの血中濃度を増加させる
糖尿病治療剤としてのグリセンチンの利用に関する。
分として含有するインシュリン分泌促進剤および糖尿病
治療剤、並びにグリセンチンの投与によってインシュリ
ン分泌を促進させて該ホルモンの血中濃度を増加させる
糖尿病治療剤としてのグリセンチンの利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】グリセンチンは、グルカゴン特異抗体に
は結合しないが非特異抗体には結合するグルカゴン様免
疫活性、ＧＬＩ（glucagon-like immunoreactivity）の
うち腸管由来ＧＬＩの主要な構成成分のひとつであり、
６９個のアミノ酸残基を有するペプチドである。
は結合しないが非特異抗体には結合するグルカゴン様免
疫活性、ＧＬＩ（glucagon-like immunoreactivity）の
うち腸管由来ＧＬＩの主要な構成成分のひとつであり、
６９個のアミノ酸残基を有するペプチドである。
【０００３】グリセンチンはその構造内の３３番目から
６１番目までに、２９個のアミノ酸からなるペプチドホ
ルモンであるグルカゴンの構造を含み、そのＮ末端側に
はＬｙｓ−Ａｒｇを介し、１番目から３０番目のＧＲＰ
Ｐ（glucagon-related pancreatic peptide または gli
centin-related pancreatic peptide）と呼ばれる構造
と、そのＣ末端側にはＬｙｓ−Ａｒｇを介し、６４番目
から６９番目のヘキサペプチドを持つ構造をとっている
（N. Yanaihara and C. Yanaihara, Gastrointestinal
Hormones, 141〜162，V. Mutt編，Academic Press Inc.
（1988）参照）。
６１番目までに、２９個のアミノ酸からなるペプチドホ
ルモンであるグルカゴンの構造を含み、そのＮ末端側に
はＬｙｓ−Ａｒｇを介し、１番目から３０番目のＧＲＰ
Ｐ（glucagon-related pancreatic peptide または gli
centin-related pancreatic peptide）と呼ばれる構造
と、そのＣ末端側にはＬｙｓ−Ａｒｇを介し、６４番目
から６９番目のヘキサペプチドを持つ構造をとっている
（N. Yanaihara and C. Yanaihara, Gastrointestinal
Hormones, 141〜162，V. Mutt編，Academic Press Inc.
（1988）参照）。
【０００４】グリセンチンはブタグリセンチンのアミノ
酸配列が明らかにされて以来（L. Thim and A.J. Mood
y, Regulatory Peptides, 2, 139〜150 (1981)参照）、
グルカゴン前駆体であるプレプログルカゴンの塩基配列
（S. Seino et. al., FEBS LTTERS, 203, 25〜30 (198
6)等を参照）よりヒト、ウシ、ハムスター、ラット、モ
ルモット等のグリセンチンのアミノ酸配列が提唱されて
いる。
酸配列が明らかにされて以来（L. Thim and A.J. Mood
y, Regulatory Peptides, 2, 139〜150 (1981)参照）、
グルカゴン前駆体であるプレプログルカゴンの塩基配列
（S. Seino et. al., FEBS LTTERS, 203, 25〜30 (198
6)等を参照）よりヒト、ウシ、ハムスター、ラット、モ
ルモット等のグリセンチンのアミノ酸配列が提唱されて
いる。
【０００５】グリセンチンとグルカゴンは同一の前駆体
であるプレプログルカゴンから組織特異的にプロセッシ
ングされ、膵臓ではアミノ酸残基２９個のグルカゴンと
して、腸管ではグリセンチンとして生成される。これら
ペプチドのうちグルカゴンについては、糖新生および解
糖を促進して血糖値を上昇させることが既知である〔R.
Ebert et. al., Diabetes Metabolism Review, Vol.3,
No.1，1〜26 (1987)参照〕。
であるプレプログルカゴンから組織特異的にプロセッシ
ングされ、膵臓ではアミノ酸残基２９個のグルカゴンと
して、腸管ではグリセンチンとして生成される。これら
ペプチドのうちグルカゴンについては、糖新生および解
糖を促進して血糖値を上昇させることが既知である〔R.
Ebert et. al., Diabetes Metabolism Review, Vol.3,
No.1，1〜26 (1987)参照〕。
【０００６】また、同じプレプログルカゴンから組織特
異的にプロセッシングされて形成されるグルカゴン様ペ
プチド−１すなわちＧＬＰ−１（１−３７）は、３７個
のアミノ酸からなるポリペプチドホルモンであり、さら
にこのＧＬＰ−１（１−３７）から由来した上記したグ
リセンチンのアミノ酸配列のうちの第７番目から第３６
番目までの３０個のアミノ酸からなるポリペプチドホル
モンのＧＬＰ−１（７−３６アミド）と共にインシュリ
ン分泌を促進する作用を有することが知られている〔T.
Matsuyama et. al., Diabetes Res. and Clinical Pra
ctice, Vol.5,281〜284 (1988)、D.A. D'Alessio et. a
l., Diabetes, Vol.38, 1534〜1538 (1989）などを参
照〕。
異的にプロセッシングされて形成されるグルカゴン様ペ
プチド−１すなわちＧＬＰ−１（１−３７）は、３７個
のアミノ酸からなるポリペプチドホルモンであり、さら
にこのＧＬＰ−１（１−３７）から由来した上記したグ
リセンチンのアミノ酸配列のうちの第７番目から第３６
番目までの３０個のアミノ酸からなるポリペプチドホル
モンのＧＬＰ−１（７−３６アミド）と共にインシュリ
ン分泌を促進する作用を有することが知られている〔T.
Matsuyama et. al., Diabetes Res. and Clinical Pra
ctice, Vol.5,281〜284 (1988)、D.A. D'Alessio et. a
l., Diabetes, Vol.38, 1534〜1538 (1989）などを参
照〕。
【０００７】さらにイヌの小腸から抽出したグルカゴン
様免疫反応体（ＧＬＩ）を分画して得られたピークIIの
分画についてインシュリン分泌の促進が認められ、この
ＧＬＩのピークIIの画分は分子量の小さいグルカゴンを
主とした画分である。一方、グリセンチンを主としたピ
ークＩの画分についてはインシュリン分泌の促進は認め
られなかった〔A. Ohneda et. al., Horm. Metab. Res.
Vol.8，170〜174 (1976）〕。
様免疫反応体（ＧＬＩ）を分画して得られたピークIIの
分画についてインシュリン分泌の促進が認められ、この
ＧＬＩのピークIIの画分は分子量の小さいグルカゴンを
主とした画分である。一方、グリセンチンを主としたピ
ークＩの画分についてはインシュリン分泌の促進は認め
られなかった〔A. Ohneda et. al., Horm. Metab. Res.
Vol.8，170〜174 (1976）〕。
【０００８】ところが、グリセンチンの作用は未だ明確
にされておらず、グリセンチンがどの組織あるいはまた
どの細胞に直接作用するかについては、全く不明であ
る。またこれまでに単離、精製されたグリセンチンはヒ
ト以外の哺乳動物のものであって、ヒト型グリセンチン
については抽出のための原材料すなわちヒトの腸管の材
料の入手の困難性からこれまでに精製物として単離され
たことがなく、従ってヒト型グリセンチンの生理活性は
いまだ解明されていない。
にされておらず、グリセンチンがどの組織あるいはまた
どの細胞に直接作用するかについては、全く不明であ
る。またこれまでに単離、精製されたグリセンチンはヒ
ト以外の哺乳動物のものであって、ヒト型グリセンチン
については抽出のための原材料すなわちヒトの腸管の材
料の入手の困難性からこれまでに精製物として単離され
たことがなく、従ってヒト型グリセンチンの生理活性は
いまだ解明されていない。
【０００９】ところで、本発明者らはさきにG.I. Bell
らによってヒトプレプログルカゴン遺伝子の配列から解
明された〔Nature, Vol.304，368〜371 (1983）参照〕
ヒト型グリセンチンのアミノ酸配列に対応するＤＮＡを
合成し、これを用いて組換えＤＮＡベクターを作り、こ
れによって形質転換された宿主細胞からヒト型グリセン
チンを製造することに成功した（特開平４−３６４１９
９号参照）。かくしてヒト型グリセンチンが大量にかつ
精製品として容易に入手することができるようになっ
た。
らによってヒトプレプログルカゴン遺伝子の配列から解
明された〔Nature, Vol.304，368〜371 (1983）参照〕
ヒト型グリセンチンのアミノ酸配列に対応するＤＮＡを
合成し、これを用いて組換えＤＮＡベクターを作り、こ
れによって形質転換された宿主細胞からヒト型グリセン
チンを製造することに成功した（特開平４−３６４１９
９号参照）。かくしてヒト型グリセンチンが大量にかつ
精製品として容易に入手することができるようになっ
た。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】ところで生活水準の向
上とともに、文明病とも呼ばれる糖尿病の患者数は、年
々増加の一途をたどっており、過去３０年間の有病率は
３０倍以上と急激な増加傾向を示している。その病態
は、血糖の調節において中心的役割を果たすホルモンで
あるインシュリン作用の絶対的または相対的な不足によ
り起こるとされている。その治療方法の主流は食事療法
とインシュリン投与である。
上とともに、文明病とも呼ばれる糖尿病の患者数は、年
々増加の一途をたどっており、過去３０年間の有病率は
３０倍以上と急激な増加傾向を示している。その病態
は、血糖の調節において中心的役割を果たすホルモンで
あるインシュリン作用の絶対的または相対的な不足によ
り起こるとされている。その治療方法の主流は食事療法
とインシュリン投与である。
【００１１】従来、インシュリンの分泌を促進する薬剤
として、スルホニル尿素剤が知られているが、過投与あ
るいは連続投与などにより、低血糖を引き起こす危険性
があり、正常血糖値を維持するのに充分な注意を必要と
する欠点があった。さらに肝・腎障害のある患者では、
薬物あるいはその代謝産物が蓄積するので、投与に際し
て特に注意が必要である。また、胎盤通過性があるため
に、妊婦への投与は推奨されず、乳汁への移行が容易な
ために授乳中の女性に投与することはできない。そのた
め、安全でしかも副作用が少ない、インシュリン分泌促
進剤の開発が望まれている。
として、スルホニル尿素剤が知られているが、過投与あ
るいは連続投与などにより、低血糖を引き起こす危険性
があり、正常血糖値を維持するのに充分な注意を必要と
する欠点があった。さらに肝・腎障害のある患者では、
薬物あるいはその代謝産物が蓄積するので、投与に際し
て特に注意が必要である。また、胎盤通過性があるため
に、妊婦への投与は推奨されず、乳汁への移行が容易な
ために授乳中の女性に投与することはできない。そのた
め、安全でしかも副作用が少ない、インシュリン分泌促
進剤の開発が望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、そのよう
な課題解決のために鋭意研究を行ったところ、グリセン
チンが強いインシュリン分泌作用を持つことを見出し、
本発明に至った。
な課題解決のために鋭意研究を行ったところ、グリセン
チンが強いインシュリン分泌作用を持つことを見出し、
本発明に至った。
【００１３】本発明によれば、グリセンチンを有効成分
として含有することを特徴とする、インシュリン分泌促
進剤が提供される。本発明におけるグリセンチンは、血
糖を上昇させることなく、膵臓からのインシュリン分泌
を促進することから、糖尿病の治療および予防に用いる
ことができる。従って、本発明はまた、グリセンチンを
有効成分として含有することを特徴とする糖尿病治療剤
を提供する。
として含有することを特徴とする、インシュリン分泌促
進剤が提供される。本発明におけるグリセンチンは、血
糖を上昇させることなく、膵臓からのインシュリン分泌
を促進することから、糖尿病の治療および予防に用いる
ことができる。従って、本発明はまた、グリセンチンを
有効成分として含有することを特徴とする糖尿病治療剤
を提供する。
【００１４】すなわち、グリセンチンの投与により、イ
ンシュリンの分泌が促進される結果、インシュリンの分
泌が不足する身体的状況によってもたらされる糖尿病の
治療および予防にグリセンチンが用いられる。
ンシュリンの分泌が促進される結果、インシュリンの分
泌が不足する身体的状況によってもたらされる糖尿病の
治療および予防にグリセンチンが用いられる。
【００１５】本発明で用いるグリセンチンには、あらゆ
る動物（例えばヒト、ブタ、ウシ、ハムスター、ラッ
ト、モルモット等）由来のグリセンチン、または通常の
遺伝子工学的手法によりそれらを製造したときに得られ
るＮ末端にメチオニン（Ｍｅｔ）の付加したグリセンチ
ンが含まれる。しかしながら、ヒトに投与した場合の抗
原性等を考慮するとヒト型グリセンチンを用いることが
好ましい。さらにはヒト型であってもＮ末端にメチオニ
ン（Ｍｅｔ）の付加していない天然型のヒトグリセンチ
ンを用いることがより好ましい。
る動物（例えばヒト、ブタ、ウシ、ハムスター、ラッ
ト、モルモット等）由来のグリセンチン、または通常の
遺伝子工学的手法によりそれらを製造したときに得られ
るＮ末端にメチオニン（Ｍｅｔ）の付加したグリセンチ
ンが含まれる。しかしながら、ヒトに投与した場合の抗
原性等を考慮するとヒト型グリセンチンを用いることが
好ましい。さらにはヒト型であってもＮ末端にメチオニ
ン（Ｍｅｔ）の付加していない天然型のヒトグリセンチ
ンを用いることがより好ましい。
【００１６】ヒトグリセンチン（天然型）は次のアミノ
酸配列で示される。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
酸配列で示される。 Arg-Ser-Leu-Gln-Asp-Thr-Glu-Glu-Lys-Ser-Arg-Ser-Ph
e-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-Asp-
Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Ph
e-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Ar
g-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
【００１７】また、Ｎ末端にメチオニンの付加したヒト
型グリセンチンは次のアミノ酸配列で示される。 Met-Arg-Ser-Leu-Gln-Arg-Thr-Gln-Glu-Lys-Ser-Arg-Se
r-Phe-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-
Asp-Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Th
r-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-
Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Ly
s-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
型グリセンチンは次のアミノ酸配列で示される。 Met-Arg-Ser-Leu-Gln-Arg-Thr-Gln-Glu-Lys-Ser-Arg-Se
r-Phe-Ser-Ala-Ser-Gln-Ala-Asp-Pro-Leu-Ser-Asp-Pro-
Asp-Gln-Met-Asn-Glu-Asp-Lys-Arg-His-Ser-Gln-Gly-Th
r-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-
Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Ly
s-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
【００１８】これらのヒト型グリセンチンは対応するＤ
ＮＡ配列の遺伝子を用いて遺伝子工学的手法によって、
あるいは合成法によって製造することができる。この遺
伝子工学的手法の一例としては、本発明者らがさきに特
開平４−３６４１９９号で提案した次のＤＮＡ配列
ＮＡ配列の遺伝子を用いて遺伝子工学的手法によって、
あるいは合成法によって製造することができる。この遺
伝子工学的手法の一例としては、本発明者らがさきに特
開平４−３６４１９９号で提案した次のＤＮＡ配列
【化１】 のヒト型グリセンチン合成遺伝子を調製しこれをプラス
ミド中に導入し、得られたプラスミドを用いて形質転換
された大腸菌を培養することにより、所望のヒト型グリ
センチンを製造する方法を挙げることができる。しかし
ながら、このヒト型グリセンチンの製造方法はヒト型グ
リセンチン製造のための１つの例にすぎず、他の方法、
または手段によって調製されたヒト型グリセンチンであ
っても、そのものが上記したアミノ酸配列を有するもの
である限り本発明において使用しうることは勿論であ
る。そしてヒト型グリセンチンの製造方法としては、上
記のグリセンチンのアミノ酸配列に対応する別のＤＮＡ
配列の遺伝子をプラスミド中に導入し、得られたプラス
ミドによって大腸菌、枯草菌、酵母菌その他の微生物を
形質転換し、これを培養するか、ヒト型グリセンチン生
産細胞を培養するなどの手法によって製造する方法が挙
げられる。
ミド中に導入し、得られたプラスミドを用いて形質転換
された大腸菌を培養することにより、所望のヒト型グリ
センチンを製造する方法を挙げることができる。しかし
ながら、このヒト型グリセンチンの製造方法はヒト型グ
リセンチン製造のための１つの例にすぎず、他の方法、
または手段によって調製されたヒト型グリセンチンであ
っても、そのものが上記したアミノ酸配列を有するもの
である限り本発明において使用しうることは勿論であ
る。そしてヒト型グリセンチンの製造方法としては、上
記のグリセンチンのアミノ酸配列に対応する別のＤＮＡ
配列の遺伝子をプラスミド中に導入し、得られたプラス
ミドによって大腸菌、枯草菌、酵母菌その他の微生物を
形質転換し、これを培養するか、ヒト型グリセンチン生
産細胞を培養するなどの手法によって製造する方法が挙
げられる。
【００１９】通常、有効成分としてのグリセンチンは適
当な医薬製剤の形態で経口または非経口により投与する
ことができる。
当な医薬製剤の形態で経口または非経口により投与する
ことができる。
【００２０】グリセンチンの製剤化に当っては、そのも
の単独でまたは製薬上の補助成分、例えば賦形剤、結合
剤、安定化剤、緩衝剤その他と混合して製剤化される。
その剤形としては経口投与、非経口投与の投与形態に応
じて粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の任意の
ものとすることが出来る。必要に応じて他の薬剤、例え
ばスルホニル尿素剤またはビグアナイド剤と併用させて
もよい。
の単独でまたは製薬上の補助成分、例えば賦形剤、結合
剤、安定化剤、緩衝剤その他と混合して製剤化される。
その剤形としては経口投与、非経口投与の投与形態に応
じて粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の任意の
ものとすることが出来る。必要に応じて他の薬剤、例え
ばスルホニル尿素剤またはビグアナイド剤と併用させて
もよい。
【００２１】有利な経口医薬製剤は、単位投与形で適用
するのに好適な形態のもの、例えば、５ml当たりグリセ
ンチンを０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの
量で含有する水性もしくは油性溶液、または懸濁液もし
くはエマルジョンの製剤であるか、またはグリセンチン
を０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの量で含
有する錠剤、カプセル剤、顆粒剤などでありうる。
するのに好適な形態のもの、例えば、５ml当たりグリセ
ンチンを０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの
量で含有する水性もしくは油性溶液、または懸濁液もし
くはエマルジョンの製剤であるか、またはグリセンチン
を０.０１mg〜１０mg、有利には０.１mg〜１mgの量で含
有する錠剤、カプセル剤、顆粒剤などでありうる。
【００２２】そしてグリセンチンはその化学構造から人
体に投与する場合に、経口的投与によっては胃内におけ
る酸による変性、および消化による分解、変性によって
その活性の低下が考えられるので、腸溶性コーティング
による腸管内における有効成分の放出を考慮することが
好ましい。従ってグリセンチンを経口投与する場合につ
いては、公知の腸溶性コーティング剤によってコーティ
ングされる。かかる腸溶性コーティング剤としては合成
高分子化合物、例えばポリアクリレートを主成分とする
オイドラギットR（ローム・ファーマ社製）、半合成高
分子化合物、例えばセルロースアセテートフタレートな
どが用いられうる。
体に投与する場合に、経口的投与によっては胃内におけ
る酸による変性、および消化による分解、変性によって
その活性の低下が考えられるので、腸溶性コーティング
による腸管内における有効成分の放出を考慮することが
好ましい。従ってグリセンチンを経口投与する場合につ
いては、公知の腸溶性コーティング剤によってコーティ
ングされる。かかる腸溶性コーティング剤としては合成
高分子化合物、例えばポリアクリレートを主成分とする
オイドラギットR（ローム・ファーマ社製）、半合成高
分子化合物、例えばセルロースアセテートフタレートな
どが用いられうる。
【００２３】しかしながら、非経口投与による投与手段
が変性または分解をうけることなくグリセンチンを人体
に投与する手段として好ましいものである。この非経口
投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腸腔内注射な
どがあり、グリセンチンは上記したような水性もしくは
油性溶液、または懸濁液もしくはエマルジョンの形態で
製剤化されたものでありうる。またグリセンチンの効果
を長時間にわたって持続させるためにデポ製剤の形態で
投与することも好ましい。
が変性または分解をうけることなくグリセンチンを人体
に投与する手段として好ましいものである。この非経口
投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腸腔内注射な
どがあり、グリセンチンは上記したような水性もしくは
油性溶液、または懸濁液もしくはエマルジョンの形態で
製剤化されたものでありうる。またグリセンチンの効果
を長時間にわたって持続させるためにデポ製剤の形態で
投与することも好ましい。
【００２４】投与量は、投与すべき患者の症状、年齢、
性別、体重によって適宜増減でき、また投与形態、すな
わち経口投与か非経口投与かによって変化することは当
然である。いずれの投与形態で投与する場合でも、血中
濃度が１００pM〜１０,０００pMの範囲となるように投
与するのが適当である。そして通常の投与量として成人
一人当たり非経口の場合、０.５〜５００μg／kgの範囲
で用いられる。しかしながら、安全な範囲でより少量あ
るいはより多量投与しうる。６週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマ
ウスの腹腔内に１０mg／kgのヒト天然型グリセンチンを
投与したが、外見上何ら変化は起こらなかった。つぎに
実施例によって本発明を更に説明する。
性別、体重によって適宜増減でき、また投与形態、すな
わち経口投与か非経口投与かによって変化することは当
然である。いずれの投与形態で投与する場合でも、血中
濃度が１００pM〜１０,０００pMの範囲となるように投
与するのが適当である。そして通常の投与量として成人
一人当たり非経口の場合、０.５〜５００μg／kgの範囲
で用いられる。しかしながら、安全な範囲でより少量あ
るいはより多量投与しうる。６週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマ
ウスの腹腔内に１０mg／kgのヒト天然型グリセンチンを
投与したが、外見上何ら変化は起こらなかった。つぎに
実施例によって本発明を更に説明する。
【００２５】
【実施例】本発明は、以下に記述した実施例の薬理試験
により更に詳しく説明される。この試験には雑種犬（体
重１３〜１７kg）を用い、一晩絶食後に実験を行った
〔A.Ohneda et al., Horm. Metab. Res., ９, ４４７〜
４５２(１９７７）参照〕。
により更に詳しく説明される。この試験には雑種犬（体
重１３〜１７kg）を用い、一晩絶食後に実験を行った
〔A.Ohneda et al., Horm. Metab. Res., ９, ４４７〜
４５２(１９７７）参照〕。
【００２６】ネンブタール麻酔を施して開腹し、溶液を
注入するためのカニューレは上部膵十二指腸動脈に、ホ
ルモンの測定に用いる血液を集めるためのカニューレ
は、上部膵十二指腸静脈にそれぞれ挿入した。生理食塩
水に調製した０.５％アルギニン溶液を２ml／minの流速
で注入した。注入を開始して２０分後、０.２％ウシア
ルブミンで調製した１００pmol、４００pmolグリセンチ
ン溶液、つぎに４００pmolグルカゴン溶液をそれぞれ４
０分間の間隔をおいて順次１０分間注入した。ホルモン
の測定を行う血液は、１,０００KIUアプロチニンと１０
mgのＥＤＴＡを入れたガラス管に経時的に血液を４mlず
つ集めた。
注入するためのカニューレは上部膵十二指腸動脈に、ホ
ルモンの測定に用いる血液を集めるためのカニューレ
は、上部膵十二指腸静脈にそれぞれ挿入した。生理食塩
水に調製した０.５％アルギニン溶液を２ml／minの流速
で注入した。注入を開始して２０分後、０.２％ウシア
ルブミンで調製した１００pmol、４００pmolグリセンチ
ン溶液、つぎに４００pmolグルカゴン溶液をそれぞれ４
０分間の間隔をおいて順次１０分間注入した。ホルモン
の測定を行う血液は、１,０００KIUアプロチニンと１０
mgのＥＤＴＡを入れたガラス管に経時的に血液を４mlず
つ集めた。
【００２７】血漿インシュリンの測定は、公知の方法
〔C.R. Morgan and A. Lazarow, Diabetes, 12, 115〜1
26 (1963)〕に従って行った。血漿グルカゴンの測定
は、大根田らの方法〔A. Ohneda et al., Diabetes, 2
4，811〜819 (1975)〕に従い、グルカゴンのＣ末部分に
対して特異的な抗血清（Ｇ２１）を用いて行った。血漿
グリセンチンは、大根田らの方法〔A. Ohneda et al.,
Tohoku J. Exp. Med., 129，207〜217 (1979)〕に従っ
てグルカゴン関連物質と交差反応する抗血清（Ｇ２５）
を用い、総グルカゴン様免疫活性として測定した。血糖
測定は、大腿動脈から採血した血液について血糖値測定
用検査試薬セット（商品名：グルコースＢ−テスト和
光、和光純薬製）を用い、グルコースオキシダーゼ法に
より行った。
〔C.R. Morgan and A. Lazarow, Diabetes, 12, 115〜1
26 (1963)〕に従って行った。血漿グルカゴンの測定
は、大根田らの方法〔A. Ohneda et al., Diabetes, 2
4，811〜819 (1975)〕に従い、グルカゴンのＣ末部分に
対して特異的な抗血清（Ｇ２１）を用いて行った。血漿
グリセンチンは、大根田らの方法〔A. Ohneda et al.,
Tohoku J. Exp. Med., 129，207〜217 (1979)〕に従っ
てグルカゴン関連物質と交差反応する抗血清（Ｇ２５）
を用い、総グルカゴン様免疫活性として測定した。血糖
測定は、大腿動脈から採血した血液について血糖値測定
用検査試薬セット（商品名：グルコースＢ−テスト和
光、和光純薬製）を用い、グルコースオキシダーゼ法に
より行った。
【００２８】この実験結果は図１で示される。図におい
て、アルギニン負荷犬における血糖、血中インシュリン
および血中グルカゴンに及ぼすグリセンチンおよびグル
カゴンによる効果を示す。
て、アルギニン負荷犬における血糖、血中インシュリン
および血中グルカゴンに及ぼすグリセンチンおよびグル
カゴンによる効果を示す。
【００２９】横軸は時間を示し、−２０分からアルギニ
ンの注入を開始した。はじめにグリセンチンを注入し始
めた時間をＡ０分で示す。Ａ０分から１０分間ヒト天然
型グリセンチン溶液を注入し、４０分後のＢ０分に至っ
て再び１０分間ヒト天然型グリセンチン溶液を注入し、
４０分後のＣ０分に至ってグルカゴン溶液を上述のよう
に注入した。
ンの注入を開始した。はじめにグリセンチンを注入し始
めた時間をＡ０分で示す。Ａ０分から１０分間ヒト天然
型グリセンチン溶液を注入し、４０分後のＢ０分に至っ
て再び１０分間ヒト天然型グリセンチン溶液を注入し、
４０分後のＣ０分に至ってグルカゴン溶液を上述のよう
に注入した。
【００３０】また縦軸は、それぞれ血糖値、インシュリ
ン値（ＩＲＩ）、グルカゴン値〔ＩＲＧ（Ｇ２１）〕、
グルカゴン様免疫活性値〔ＩＲＧ（Ｇ２５）〕を示す。
ン値（ＩＲＩ）、グルカゴン値〔ＩＲＧ（Ｇ２１）〕、
グルカゴン様免疫活性値〔ＩＲＧ（Ｇ２５）〕を示す。
【００３１】この実験結果から、グリセンチンの投与に
よって血糖値を変化させずにインシュリンの分泌が増大
している。またグリセンチンの投与によってはグルカゴ
ン値が増加しないことから、グリセンチンが代謝をうけ
て直ちにグルカゴンになることはないことが分る。そし
てグルカゴンの投与によって見られるインシュリン値の
増大から帰納されるグルカゴンのインシュリン分泌促進
効果とは別異のグリセンチン独自の効果としてインシュ
リン分泌促進効果があることが示される。
よって血糖値を変化させずにインシュリンの分泌が増大
している。またグリセンチンの投与によってはグルカゴ
ン値が増加しないことから、グリセンチンが代謝をうけ
て直ちにグルカゴンになることはないことが分る。そし
てグルカゴンの投与によって見られるインシュリン値の
増大から帰納されるグルカゴンのインシュリン分泌促進
効果とは別異のグリセンチン独自の効果としてインシュ
リン分泌促進効果があることが示される。
【００３２】次に本発明のグリセンチンの製剤例を示
す。 製剤例１ ヒトグリセンチン０.５ｇ、乳糖２kg、ステアリン酸マ
グネシウム２０ｇおよびコーンスターチ１００ｇを混合
し、この混合物を圧縮し、圧縮した混合物を粉砕し、混
合物顆粒を調製した。得られた顆粒を打錠機にかけ、１
錠当たりグリセンチン５.０μgを含有する錠剤を得た。
この錠剤に腸溶性にするために、錠剤に酢酸セルロース
フタレートで腸溶コーティングを施した。
す。 製剤例１ ヒトグリセンチン０.５ｇ、乳糖２kg、ステアリン酸マ
グネシウム２０ｇおよびコーンスターチ１００ｇを混合
し、この混合物を圧縮し、圧縮した混合物を粉砕し、混
合物顆粒を調製した。得られた顆粒を打錠機にかけ、１
錠当たりグリセンチン５.０μgを含有する錠剤を得た。
この錠剤に腸溶性にするために、錠剤に酢酸セルロース
フタレートで腸溶コーティングを施した。
【００３３】製剤例２ ヒトグリセンチン０.１ｇ、白糖３０ｇ、７０％Ｄ−ソ
ルビトール２６ｇ、ｐ−オキシ安息香酸エチル０.０３
ｇおよびｐ−オキシ安息香酸プロピル０.０１５ｇを温
水６０ｇに溶解した。冷却後グリセリン０.１５および
９６％エタノール０.５ｇに溶解した香味料の溶液を加
えつぎにこの混合物に水を加えて全体で１００mlのシロ
ップ剤を調製した。
ルビトール２６ｇ、ｐ−オキシ安息香酸エチル０.０３
ｇおよびｐ−オキシ安息香酸プロピル０.０１５ｇを温
水６０ｇに溶解した。冷却後グリセリン０.１５および
９６％エタノール０.５ｇに溶解した香味料の溶液を加
えつぎにこの混合物に水を加えて全体で１００mlのシロ
ップ剤を調製した。
【００３４】製剤例３ ヒトグリセンチン１ｇと乳糖９９ｇを混合した後、注射
用蒸留水１リットルに溶解し、この溶液を無菌のフィル
ター、例えば０.２２μmの膜フィルターで濾過し、無菌
的に１mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用
製剤を調製した。本注射用製剤は、用時注射用蒸留水１
mlに溶解する。
用蒸留水１リットルに溶解し、この溶液を無菌のフィル
ター、例えば０.２２μmの膜フィルターで濾過し、無菌
的に１mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射用
製剤を調製した。本注射用製剤は、用時注射用蒸留水１
mlに溶解する。
【００３５】製剤例４ ヒトグリセンチン０.５ｇ、乳糖４kg、クリスタリンセ
ルロース１.５kg、ステアリン酸カルシウム１.５kgおよ
びタルク３kgを充分混合し、この混合物を圧縮し、圧縮
した混合物を粉砕して混合物顆粒を調製した。得られた
顆粒を２ピースカプセル中に封入して１カプセル当たり
グリセンチン１０.０μgを含有するカプセル剤を得た。
ルロース１.５kg、ステアリン酸カルシウム１.５kgおよ
びタルク３kgを充分混合し、この混合物を圧縮し、圧縮
した混合物を粉砕して混合物顆粒を調製した。得られた
顆粒を２ピースカプセル中に封入して１カプセル当たり
グリセンチン１０.０μgを含有するカプセル剤を得た。
【００３６】
【効果】本発明によれば、グリセンチンを含有すること
を特徴とするインシュリン分泌促進が提供される。
を特徴とするインシュリン分泌促進が提供される。
【図１】グリセンチンおよびグルカゴンを投与した場合
の血糖値、インシュリン値（ＩＲＩ）グルカゴン値〔Ｉ
ＲＧ（Ｇ２１）〕およびグルカゴン様免疫活性値〔ＩＲ
Ｇ（Ｇ２５）〕の推移を示す図。
の血糖値、インシュリン値（ＩＲＩ）グルカゴン値〔Ｉ
ＲＧ（Ｇ２１）〕およびグルカゴン様免疫活性値〔ＩＲ
Ｇ（Ｇ２５）〕の推移を示す図。
Claims (4)
- 【請求項１】 グリセンチンを有効成分として含有する
ことを特徴とする、インシュリン分泌促進剤。 - 【請求項２】 グリセンチンがヒト型グリセンチンであ
る、請求項１のインシュリン分泌促進剤。 - 【請求項３】 グリセンチンを有効成分として含有する
ことを特徴とする、糖尿病治療剤。 - 【請求項４】 グリセンチンがヒト型グリセンチンであ
る、請求項３の糖尿病治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5160976A JPH0680584A (ja) | 1992-07-13 | 1993-06-30 | グリセンチンを有効成分とする医薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-185066 | 1992-07-13 | ||
| JP18506692 | 1992-07-13 | ||
| JP5160976A JPH0680584A (ja) | 1992-07-13 | 1993-06-30 | グリセンチンを有効成分とする医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680584A true JPH0680584A (ja) | 1994-03-22 |
Family
ID=26487271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5160976A Pending JPH0680584A (ja) | 1992-07-13 | 1993-06-30 | グリセンチンを有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0680584A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5712105A (en) * | 1994-10-31 | 1998-01-27 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Monoclonal antibody to human glicentin, hybridoma for producing said antibody and assay method for human glicentin using said antibody |
| EP2062593A2 (en) | 2000-12-01 | 2009-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
-
1993
- 1993-06-30 JP JP5160976A patent/JPH0680584A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5712105A (en) * | 1994-10-31 | 1998-01-27 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Monoclonal antibody to human glicentin, hybridoma for producing said antibody and assay method for human glicentin using said antibody |
| EP2062593A2 (en) | 2000-12-01 | 2009-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
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