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JPH0678326B2 - 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 - Google Patents

血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体

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Publication number
JPH0678326B2
JPH0678326B2 JP3512619A JP51261991A JPH0678326B2 JP H0678326 B2 JPH0678326 B2 JP H0678326B2 JP 3512619 A JP3512619 A JP 3512619A JP 51261991 A JP51261991 A JP 51261991A JP H0678326 B2 JPH0678326 B2 JP H0678326B2
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JP
Japan
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methyl
hydrogen
alkyl
phenyl
compound according
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP3512619A
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English (en)
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JPH05508654A (ja
Inventor
ゴールドステイン，ステイーブン・ウエイン
マクダーモツト，ルース・エルスブリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of JPH05508654A publication Critical patent/JPH05508654A/ja
Publication of JPH0678326B2 publication Critical patent/JPH0678326B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、血糖低下剤及びコレステロール低下剤として
有用な、後記の式（Ｉ）及び（II）の特定の化合物、そ
れらの使用方法及びそれらを含有する医薬組成物、並び
にそれらの合成に有用な中間体に関する。
インスリンがかなり前に発見され、それがその後糖尿病
の治療に広く使用されてきたこと、並びに、その後のス
ルホニル尿素類（たとえばクロルプロパミド、トルブタ
ミド、アセトヘキサミド、トラザミド）とビグアニド類
（たとえばフェンホルミン）の発見及び経口血糖低下剤
としての使用にもかかわらず、糖尿病の治療は余り満足
でない状態のままである。合成血糖低下剤が有効でない
約10％の糖尿病患者（Ｉ型糖尿病、インスリン依存性糖
尿病）にはインスリンが必要であるが、通常自己注射に
より１日数回の投与を要する。インスリンの適当な薬量
の決定には尿中又は血中の糖の頻繁な定量を必要とす
る。過度の薬量のインスリンの投与は低血糖症を起こし
て、血糖の軽い異常から、昏睡ないし死亡にも及ぶ作用
をもたらす。インスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病）
の治療は、食事、運動、経口薬、たとえばスルホニル尿
素、及び更に重症ではインスリンの併用から成るのが普
通である。しかしながら、臨床的に使用される血糖低下
剤は不幸なことに副作用があって、それらの使用が限定
される。いずれにせよ、これらの薬剤の１つが個別の症
例で効果をあげ得ない場合でも、他剤が効を奏し得る。
低毒性とか、他剤無効性の症例に奏功し得る新たな血糖
低下剤が、依然として求められている所以である。
さらに、動脈疾患であるアテローム硬化症は、米国と西
欧の主要な死亡原因であると認められている。アテロー
ム硬化症と閉鎖性心臓病をもたらす病理的連鎖は、Ross
及びGlomsetによりNew England Journal of Medicine 2
95,369〜377（1976）に詳細に説明されている。この連
鎖の極めて早期の段階は、頸動脈、冠状動脈及び大脳動
脈並びに大動脈における「脂肪縞（fatty streak）」の
形成である。これらの病変は、主として平滑筋細胞の内
部と動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージに見出さ
れる脂質沈着物のため、色が黄色である。コレステロー
ルとコレステリルエステルはこの脂質の大部分の原因と
なる。更に、脂肪縞の内部に見出される大部分のコレス
テロールは血漿からの取込みからもたされることを前提
としている。これらの脂肪縞は、次いで「線維性硬斑
（fibrous plaque）」の発生をもたらし、それは脂質を
負荷し、かつ細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及び
プロテオグリカンにより包囲された、内膜平滑細胞の集
積から成る。基質に加えて細胞は線維キャップを形成
し、それは細胞デブリのもっと深い沈積物と更に多くの
細胞外脂質にかぶさる。脂質は主として遊離とエステル
化したコレステロールである。線維性硬斑の形成は緩徐
であって、時間を置いて石灰化し壊死になるらしく、
「併発病変（complicated lesion）」に進行して、これ
は動脈閉鎖並びに亢進アテローム硬化症の特徴である壁
在血栓症及び動脈筋肉痙攣を生ずる傾向の原因となる。
疫学的証拠により、高脂血症がアテローム硬化症に基づ
く心血管疾患（CVD）を起す主要な危険因子であること
は確証されている。近年、指導的医学専門家は、CVDの
予防の必須ステップとして血漿コレステロール量の降下
と、特に低密度リポ蛋白質コレステロールを更めて強調
している。「正常」の上限は従前に認められていたより
も相当低いことが今では知られている。結果として、西
欧の住民の大部分は、この因子のためCVDの発生又は進
行について高度に危険な状態にあるとされている。高脂
血症のほかに別の危険因子を有する個人は、特に危険で
ある。このような別の危険因子には、グルコース不耐
症、左心室肥大高血症及び男性であることが挙げられ
る。心血管疾患は糖尿病患者の間に特別に多く、少くと
も１部の理由は複数の危険因子が重なって存在するため
である。従って一般的母集団、特に糖尿病患者における
高脂血症の治療の成功は、医学的に非常に重要である。
高脂血症に対し推奨される治療上の生活規制の最初のス
テップは食事療法の介入である。治療食単独で充分な結
果を得る個人もあるが、非常に危険な状態のままの他の
人達も多く、更に薬理的手段により治療しなければなら
ない。従って、高脂血症の治療用の新しい薬物は、CVD
を発生する高度の危険にある多数の個人にとって非常に
大きな利益をもたらす可能性がある。更に、単一の治療
薬により、糖尿病の状態と関連した高脂血症と高血糖症
の両方の治療に成功することは特に望ましい。
前記の血糖低下剤のほかに、多様な他の化合物がこの型
の活性を有することが報告されている。例えば、Blank
［Burger′s Medicinal Chemistry,第４版，第II部,Joh
n Wiley and Sons,ニューヨーク（1979年）,1057〜1080
ページ］の総説を参照されたい。
Schnurは、米国特許第4,342,771号，第4,367,234号及び
第4,617,312号で、アリール基又はヘテロアリール基が
５−位に置換した、血糖低下性のオキサゾリジン−2,4
−ジオン類及びチアゾリジン−2,4−ジオン類を開示し
ている。
Kawamatsuら、米国特許第4,340,605号は式 （式中、Ｒｅは単結合又は低級アルキレンであって、Ｒ
ｄがN,O及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原
子を含み、場合により置換された五員又は六員の複素環
基である場合、L1及びL2はそれぞれ水素として定義し得
る）の血糖低下性チアゾリジン−2,4−ジオン化合物を
開示している。Sohdaら、Chem.Pharm.Bull.Japan,30巻,
3580〜3600ページ（1982）をも参照されたい。
Egglerら、米国特許第4,703,052号は、式 の血糖低下性チアゾリジンジオン類を開示している。式
中、点線は二重結合であってもよいことを表わし、Ｒｆ
はＨ、メチル又はエチルであり、ＸｂはO,S,SO,SO2,C
H2,CO,CHOH又はNRｋ（ＲｋはＨ又はアシル基である）で
あって、Ｒｇ,Rｈ,Rｉ及びＲｊについては水素又はメチ
ルであり、ＲｊがＲｇ,Rｈ及びＲｉが場合により置換し
たフェニル、ベンジル、フェネチル又はスチリルである
場合を含む、無数の定義がよられている。EP283,035A号
及びEP299,620A号には、構造上関連するベンゾオキサゾ
ール及びベンゾフラン誘導体を糖尿病薬として記載して
いる。
Clarkは、公開国際特許出願WO89/08650号、WO89/8651号
及びWO89/08652号中に、型 （式中、……は結合があってもなくてもよいことを表わ
し、ＷはO,CO,CH2,CHOH又は−CH＝CH−であり、ｓは0,1
又は２であり、ＸａはS,O,NRａ，−CH＝CH−，−CH＝Ｎ
−又は−Ｎ＝CH−であって、ＹａはCH又はＮである）の
化合物を包括的に含む血糖低下性チアゾリジンジオンを
開示している。
発明の概要 本発明は式 及び （式中、 Ｒは水素又は（C1〜C3）アルキルであり、 R1及びR2は一緒になってカルボニルであるか、又はR1及
びR2は別々であって、R1は水素若しくはR4であり、R2は
COR5若しくはCOOR5であり、 R3,R4及びR5はそれぞれ独立して（C1〜C9）アルキル、
（C3〜C7）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリ
ル、ベンゾフリル若しくはチエニル又は（C1〜C3）アル
キル、（C1〜C3）アルコキシ、（C1〜C3）アルコキシカ
ルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ若しくはクロ
ロで一置換若しくは二置換された前記の基の１つであっ
て、 ｎは０又は１である） を有する化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る陽イ
オン塩を目的とする。
本化合物について、Ｒの好ましい意味はメチルであり、
R1の好ましい意味は水素、（C1〜C4）アルキル又はフェ
ニルであり、R2の好ましい意味はCOOR5（ここにR5は（C
1〜C4）アルキル又はフェニルである）であり、R3の好
ましい意味は（C4〜C8）アルキル、（C3〜C6）シクロア
ルキル、フェニル（場合によりメチル、メトキシ又はト
リフルオロメチルにより置換される）、ナフチル、フリ
ル及びベンゾフラニルである。
本化合物は一般に酸性であるので、「薬学的に許容し得
る陽イオン塩」という表現は、アルカリ金属（たとえば
Na,K）塩、アルカリ土類（たとえばCa,Mg）塩、又はア
ミン（たとえばジシクロヘキシルアミン、ジエタノール
アミン、メグルミン）塩のような塩を定義しようとする
が、これらに限定されるものではない。このような塩を
製造するには慣用の方法を使用する。
本発明には、血糖を低下する量又は血液コレステロール
を低下する量の式（Ｉ）又は（II）の化合物及び薬学的
に許容し得る担体から成り、高血糖症哺乳動物又は高コ
レステロール血症哺乳動物の治療に使用するための医薬
組成物も包含される。本発明は更に、血糖低下に有効な
量の式（Ｉ）又は（II）の化合物を高血糖症哺乳動物に
投与することから成る、前記哺乳動物の血糖を低下する
方法、及び血液コレステロールを低下する量の式（Ｉ）
又は（II）の化合物を高コレステロール血症哺乳動物に
投与することから成る、前記哺乳動物の血液コレステロ
ールを低下する方法を包含する。本化合物の好ましい使
用は、高血糖症の哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
本発明は式 及び （式中、n,R及びR3は前記定義と同じであり、R6は水素
又は独立して前記定義と同じR3の意味であって、R7は水
素又は慣用のヒドロキシ保護基である）の中間体化合物
をも目的とする。有用なヒドロキシ保護基には選択的水
素化により除去し得る基（たとえばベンジル、ベンジル
オキシカルボニル）が挙げられる。
本発明の詳細な説明 本発明の式（Ｉ）及び（II）の化合物は容易に製造され
る。R1及びR2が一緒になってカルボニルであり、1,2,4
−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン環を形成する化合
物は、反応不活性な有機溶媒（好ましくはテトラヒドロ
フランのような比較的極性のエーテル）中でモル過剰の
強塩基（たとえば２〜３モル当量の2N NaOH）の存在下
に、実質的に１モル当量のクロロギ酸エステル（好まし
くはクロロギ酸エチルのようなクロロギ酸（C1〜C4）ア
ルキル）の作用により、R6及びR7のそれぞれが水素であ
る式（III）又は（IV）の対応する前駆物質から製造す
るのがもっともよい。反応は一般に比較的希薄な条件
（たとえば約１〜２％（w/v）の基質及び有機溶媒）の
下に行われる。温度は決定的ではなく、一般に約０〜50
℃の範囲であり、反応混合物を加熱とか、冷却する経費
が不要な周囲温度が便利である。
本書中前記及び他の個所で使用する「反応不活性溶媒」
という表現は、出発物、試薬、中間体又は生成物と相互
作用せず所望の生成物の収率に不利な影響をしないよう
な溶媒を指す。
R1とR2が別々である式（Ｉ）及び（II）の化合物を製造
するには、同一又は類縁の試薬（たとえば簡単な酸塩化
物）を使用し、塩基とクロロギ酸エステル（R5OCOCl）
又は酸塩化物（R5COCl）を実質的に１モル当量に制限す
るのが一般的である。溶媒と塩基は重要ではない。水性
溶媒を用いると、好ましい塩基はNaOH又はKOHである
が、有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、塩化メチ
レン）中では、トリエチルアミンのような第三級アミン
が一般に好ましい。
必要なヒドロキシ尿素前駆物質は、R7がヒドロキシ保護
基である式（III）又は（IV）の保護されたヒドロキシ
尿素の脱保護により製造するのが便利である。好ましい
保護基はベンジルであり、それは反応不活性溶媒中で貴
金属触媒上で慣用の水素化分解により容易に除かれる。
好ましい触媒はPd/Cであって中庸の温度と圧力を使用す
る。別法として、一般に幾らか高くした温度、たとえば
約30〜70℃の範囲で、エタノールのような溶媒中、Pd/C
触媒の影響の下に大過剰のギ酸アンモニウム（たとえば
４〜５モル当量）の作用によりベンジル基を除く。
本中間体ヒドロキシ尿素のもう１つの便利な合成は、対
応するヒドロキシルアミンに対するイソシアナートの作
用による。即ち この反応は実質的にモル当量の量の試薬を使用して、塩
化メチレンのような反応不活性溶媒中で行うのが一般的
である。この反応の温度は決定的ではなく、０〜50℃の
範囲の温度で一般に充分であって周囲温度が特に便利で
ある。
出発する保護ヒドロキシ尿素は、当業者に公知の有機反
応手法を概ね使用する、多段法により製造される。これ
らは下記に説明する製造例の中で例示する。
本発明の陽イオン塩は、酸形の本化合物を塩基、たとえ
ばNaOH,Na2CO3,K2CO3,Ca（OH）2,NH3、ジシクロヘキシ
ルアミン等と反応させることにより製造される。少くと
も１モル当量で、しばしばモル過剰の塩基が使用され
る。遊離酸と塩基を通例共溶媒中で結合して、それから
所望の塩を沈澱させるか、でなければ濃縮及び／又は非
溶媒の添加により単離することができる。
式（Ｉ）及び（II）の本発明化合物を、血糖低下剤又は
コレステロール低下剤として臨床用途に適応させること
は容易である。前者の臨床用途に必要な活性は、以下の
操作によりob/ob又はdb/dbマウスの血糖低下作用に対す
る試験により明確にされる。
５〜８週令のC57BL/6J−ob/ob又はC57BL/KｓＪ−db/db
マウス（Jackson Laboratory, Bar Harbor,メイン州か
ら入手した）を標準的な動物管理の下に檻ごとに５頭収
容した。１週間の環境順化期間の後、動物の体重を測っ
て、処置に先立ち25μの血液を目の放血を介して採血
した。血液試料を弗化ナトリウム2.5mg/mlとヘパリンナ
トリウム２％を含有する食塩水を用いて直ちに1:5に希
釈して、代謝産物分析のため氷上に保存した。次いで薬
物（５〜50mg/kg）、シグリタゾン（ciglitazone）（米
国特許第4,467,902号;Sohadら、Chem.Pharm.Bull.,32
巻,4460〜4465ページ,1984年）の正の対照（50mg/kg）
又は賦形剤を５日間毎日動物に投与した。薬物はすべて
0.25％w/vメチルセルロスから成る賦形剤に入れて投与
した。第５日に、再び動物の体重を測定して、血液代謝
産物水準を求めるため（目の経路を介して）放血した。
新しく採取した試料を室温で10,000×ｇで２分間遠心分
離した。上清は、たとえば20,60及び100mg/dlの標準を
使用するＡ−gent（商標）グルコースUV試薬系＊（ヘキ
ソキナーゼ法）を用いてABA200 Bichromatic Analyzer
（商標）によりグルコースについて分析した。次いで血
漿グルコースを式、 血漿グルコース（mg/dl）＝試料値×５×1.67＝8.35×
試料値により計算した。式中、５は希釈因数であって、
1.67は血漿ヘマトクリット補正（ヘマトクリット値を40
％と設定する）である。商標ＡはAbbott Laboratories,
Diagnostics Division,820 Mission Street,So.Pasaden
a,CA 91030の登録商標である。＊ Richterich及びDauwalder,Schweizerische Medizinis
che Wochenschrift,101,860（1971）の方法の変形であ
る。
賦形剤を処方した動物は実質に高血糖性グルコース量
（たとえば250mg/dl）のままであるが、正の対照動物は
グルコース量が低下した（たとえば130mg/dl）。試験化
合物については規準化グルコース％で報告する。たとえ
ば、正の対照と同じグルコース量を100％とする。
下記のような試験により、式（Ｉ）の化合物は哺乳動物
の血清コレステロール量を低下する作用を有することが
明らかにされる。
Jackson Laboratories,Bar Harbor,メイン州から入手し
た雌マウス（系統C57Br/cd J）を８〜12週令で使用し、
続いて２〜４週の順化の間、水と標準的実験用食餌を自
由に摂取させた。動物を６〜７頭ずつの３群に無作為に
分割する。３群全部に、コレステロール0.75％、サクロ
ース31％、デンプン15.5％、カゼイン20％、セルロース
17％、トウモロコシ油4.5％、やし油５％、コール酸0.2
5％、塩４％及びビタミン２％を含有する餌を与え、18
日間自由に就餌させた。最後の５日間は毎日午前９〜11
時に経口飼養により、対照グループには5ml/kgの賦形剤
（0.1％水性メチルセルロース）を、試験グループには
被験化合物を賦形剤中0.1〜10mg/kg/日の範囲の用量で
投与する。４日目の投与の後、午後５時から開始して終
夜動物を絶食させる。次の朝、化合物の５回目で最終の
用量を試験グループに投与し、３時間後に、動物を断頭
屠殺する。体幹からの血液を集めて凝固させ、血清のHD
Lコレステロール、LDL及びVLDLコレステロール並びに総
コレステロールについて、Abbott vp自動分析機を使用
して酵素的に抗力検定を行う。LDL＋VLDLコレステロー
ル量についても、総コレステロール量を基準にしても、
又はLDL＋VLDL/HDLの比を基準に判定しても、本発明化
合物は一般にコレステロール量の降下に有利な結果を示
す。
式（Ｉ）及び（II）の本発明化合物は、経口又は非経口
のいずれかの経路を介して、ヒトを含む哺乳動物に臨床
的に投与される。経口的経路による投与が好ましく、よ
り便利であって注射に伴いやすい苦痛と刺激が避けられ
る。しかしながら、患者が薬剤を嚥下できないとか、経
口投与後の吸収が、たとえば疾病又は他の異常により障
害を受ける情況では、薬物を非経口的に投与するのが不
可欠である。いずれの経路でも、薬量は１日につき患者
の体重kg当り約0.10〜約50mgの範囲であり、好ましくは
１日につき約0.10〜約10mg/体重kgを、１回又は数回に
分割して投与する。しかしながら、治療を受ける個々の
患者に対する適量は治療責任者により決定され、一般に
は少な目の量を当初投与し、その後増加して最適薬量を
決定する。これは使用される個別の化合物に応じて、治
療を受ける患者について変化する。
本化合物は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒
に、本化合物又はその薬学的に許容し得る酸塩を含有す
る医薬組成物に使用することができる。適当な薬学的に
許容し得る担体には、不活性な体の増量剤又は希釈剤及
び無菌の水溶液又は有機溶液が挙げられる。活性化合物
は、前記範囲の所望の薬量を提供するのに充分な量でこ
のような医薬組成物中に存在する。このようにして、経
口投与には本化合物を適当な固体又は液体の担体又は希
釈剤と一緒にしてカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ
剤、溶液剤、懸濁剤等を形成することができる。医薬組
成物は、所望により風味剤、甘味剤、賦形剤等のような
追加成分を含有し得る。非経口投与には本化合物を無菌
の水性又は有機性の媒質と一緒にして注射用の溶液又は
懸濁液を形成することができる。たとえば、ゴマ油又は
落花生油、水性プロピレングリコール等への溶液、ない
しは本化合物の水溶性の薬学的に許容し得る酸付加塩の
水溶液をそれぞれ使用することができる。このようにし
て調製される注射可能な溶液は静脈内、腹腔内、皮下、
又は筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内投与
が好ましい。
本発明について以下の実施例により説明するが、本発明
をこれらの実施例の特定の細部に限定することを意図す
るものではない。本書に使用する命名法はRigaudy及びK
lesney,IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry,197
9年版、Pergamon Press,ニューヨーク,1979年刊に基づ
く。
実施例１ Ｎ−カルバモイル−Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジルアミン（I;R＝メチル,R1＝H,R2
＝COOR5,R5＝C2H5,R3＝C6H5;n＝０） 製造例Ｉの生成物（350mg,0.95mmol）と2N NaOH（0.47m
l）の０℃の懸濁液にクロロギ酸エチル（0.091ml,0.95m
mol）を添加して、反応物を室温まで温まるようにし
た。１時間攪拌した後、反応物を氷水（5ml）を用いて
希釈し、6N HCl用いてpH2まで酸性にした。得られた固
体を真空濾過を介して収集し、水洗した。２％MeOH/CHC
l3を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより白
色固体として標題化合物（70mg,17％）を得た。融点130
〜133℃。
C23H25N3O6 Ｃ Ｈ Ｎ 計算 62.86 5.73 9.56 実測 62.44 5.54 9.26 同じ方法により、式（Ｉ）のＲがメチルであり、R1が水
素であり、R2がCOOR5である以下の追加の化合物を、式
（III）のR6及びR7がそれぞれ水素及びクロロギ酸エス
テル（R5OCOCl）である対応するヒドロキシ尿素から製
造した。
実施例２ ５−［（1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン−２
−イル）メチル］−２−［（５−メチル−２−（４−メ
チルフェニル）−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾフ
ラン［II,＝CH3,R1＋R2＝CO, R3＝４（CH3）C6H4,n＝０］ 製造例Ｙの生成物（1.39g,3.55mmol）、THF（90ml）及
び2N NaOH（5.33ml,10.7mmol）の０℃の懸濁液にクロロ
ギ酸エチル（0.35ml,3.69mmol）を滴下して添加した。
室温で攪拌した後、反応物０℃に冷却し、水（200ml）
を用いて希釈し、6N HClを用いてpH2に調整した。窒素
流を用いてTHFを除去し、得られた固体を真空濾過によ
り収集した。CHCl3から２％MeOH/CHCl3までの勾配溶離
を利用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより黄
色固体として標題化合物（950mg,64％）を得た。融点20
1〜203℃。
Ｃ Ｈ Ｎ C22H19N3O5 計算 66.18 4.59 10.07 実測 66.15 4.49 9.70 同じ方法により、対応するヒドロキシ尿素から以下の追
加の化合物を製造した。
５−［（1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン−２
−イル）メチル］−２−［（５−メチル−２−（２−フ
リル）−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾフラン;74
％収率；融点191〜193℃。
５−［（1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン−２
−イル）メチル］−２−［（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾフラン;27％収
率；融点89〜91℃。
２−［［４−（２−（５−メチル−２−シクロプロピル
メチル−４−オキサゾリル）エトキシ）フェニル］メチ
ル］−1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン;52％
収率；融点139〜141℃。
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸メチルの相当量を
用いて、同じ方法を使用して、対応するヒドロキシ尿素
から以下の追加の化合物を製造した。
２−［［４−（２−（５−メチル−２−（４−メトキシ
フェニル）−４−オキサゾリル）エトキシ）フェニル］
メチル］−1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン;9
％収率；融点143〜145℃。
２−［［４−（２−（５−メチル−２−（２−フリル）
−４−オキサゾリル）エトキシ）フェニル］メチル］−
1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン;9％収率；融
点180〜183℃。
２−［［４−（２−（５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル）エトキシ）フェニル］メチ
ル］−1,2,4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン;15％
収率；融点145〜150℃。
クロロギ酸エチルに代えてクロロギ酸メチルの相当量
を、NaOHに代えて当量のトリエチルアミンをそれぞれ用
い、同じ方法を使用して、対応するヒドロキシ尿素から
以下の追加の化合物を製造した。
２−［［４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ）フェニル］メチル］−1,2,4
−オキサジアゾリジン−3,5−ジオン;19％収率；融点14
8〜150℃。
実施例３ Ｎ−（メトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−（メチルアミ
ノカルボニル）−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルアミン 製造例Ｊの生成物（185mg,0.49mmol）のCH2Cl2（4ml）
中の懸濁液にトリエチルアミン（0.070ml,0.53mmol）を
添加した。０℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（0.04
1ml,0.53mmol）を添加して、反応物を10℃で1.5時間攪
拌した。次いでCH2Cl2（20ml）を用いて希釈し、水（２
×10ml）を用いて洗浄し、脱水（Na2SO4）し、濾過、濃
縮した。1/3酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより白色固体として
標題化合物（60mg,29％）を得た。融点134〜135℃。
C23H25N3O6・0.25H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算 62.22 5.79 9.47 実測 62.29 5.72 8.85 同じ方法により、対応するヒドロキシ尿素から以下の追
加の化合物を製造した。
Ｎ−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル）−
Ｎ−（メトキシカルボニルオキシ）−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
ベンジルアミン;58％収率；融点107〜108℃。
Ｎ−［（１−メチルエチル）アミノカルボニル］−Ｎ−
（メトキシカルボニルオキシ）−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジルアミン;52％収率；融点111〜113℃。
同じ方法により、製造例Ｊの対応するフェニルヒドロキ
シ尿素から、Ｎ−（メトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−
（フェニルアミノカルボニル）−４−［２−（５−メチ
ル２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ルアミンを製造した。
製造例Ａ ３−カルボキシ−３−（２−フロイルアミノ）プロピオ
ン酸メチル β−メチルアスパルタート塩酸塩（100g,0.545mol）、C
H2Cl2（１）及びトリエチルアミン（167ml,1.2mol）
の０℃の溶液に、CH2Cl2（100ml）と塩化フロイル（71.
1g,0.545mol）の溶液を１時間かけて滴下した。次いで
反応物を室温で１時間攪拌し、水（500ml）の添加によ
り反応を止めて濃HCl用いてpH2に調整した。水性層を分
離してCH2Cl2（250ml）を用いて抽出した。有機層をま
とめて脱水（MgSO4）し、濾過して蒸発し、黄色油状物
（130g,99％）を得た。
この方法により次のような３−カルボキシ−３−（アシ
ルアミノ）プロピオン酸メチルエステルをも製造した。 アシル基 収率(%) 融点（℃） ベンゾイル 41 148〜150 ２（MeO）C6H4CO 100 （油状物） ４（CF3）C6H4CO 98 （泡状物） ｎ−C5H11CO 100 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2CO 11 （油状物） ２−ベンゾフロイル 86 （泡状物） ２−ナフトイル 62 122〜135 製造例Ｂ ３−（２−フロイルアミノ）−４−オキソペンタン酸メ
チル 製造例Ａの生成物（126g,0.522mol）のピリジン（273m
l）中の溶液に無水酢酸（345ml）とジメチルアミノピリ
ジン（3.5g）を添加した。反応物を93℃まで2.5時間加
熱し、油浴からはずし、次いで水（220ml）を少しずつ
慎重に添加した。次いで反応物を更に20分間90℃に加熱
し、室温に冷却して水（１）を用いて希釈した。次い
でこれを酢酸エチル（３×１）を用いて抽出し、有機
層をまとめて、洗液が酸性になるまで10％HClを用いて
洗浄した。次いで有機層を水洗し、５％NaHCO3溶液（２
×500ml）で慎重に洗い、次いでブライン（500ml）を用
いて洗浄した。溶液を脱水（MgSO4）し、濾過して濃縮
し、褐色油状物（74.2g,59％）を得た。
この方法により次の３−（アシルアミノ）−４−オキソ
ペンタン酸メチルエステルをも製造した。 アシル基 収率(%) 融点（℃） ベンゾイル 43 （油状物） ２（OMe）C6H4CO 93 （油状物） ４（CF3）C6H4CO 70 114〜119 ｎ−C5H11CO 99 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2CO 53 （油状物） ２−ベンゾフロイル 70 （油状物） ２−ナフトイル 78 82〜84 製造例Ｃ ２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オキサゾ
リル）酢酸メチル 製造例Ｂの生成物（73g,0.305mol）とトルエン（360m
l）の溶液にPOCl3（120ml）を添加し、溶液を加熱して
３時間還流させた。溶媒を大部分留去し、残留物を560m
lの氷水に慎重に添加した。pHを固体のNaHCO3を用いてp
H7に調整し、水性層を酢酸エチル（２×１）を用いて
抽出した。有機層をまとめて脱水（MgSO4）し、濾過し
て濃縮し粗生生成物を得た。これを溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、油状物（27.2g,40％）として標題化合物
を得た。
この方法により次のような２−（５−メチル−２−置換
−４−オキサゾリル）酢酸メチルエステルをも製造し
た。置換基 収率(%) 融点（℃） フェニル 79 油状物 ２（OMe）C6H4 76 ＜50 ４（CF3）C6H4 66 75〜80 ｎ−C5H11 92 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2 81 （油状物） ２−ベンゾフリル 75 103〜104 ２−ナフチル 60 （油状物） 製造例Ｄ ２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オキサゾ
リル）エタノール ０℃の乾燥THF（82ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（4.7g）の懸濁液に製造例Ｃの生成物（27.2g,120mmo
l）のTHF（82ml）溶液を１時間かけて添加した。溶液を
室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで水（5m
l）、15％NaOH（5ml）及び最後に水（15ml）を慎重に逐
次添加することにより反応を止めた。粗反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、残留アルミニウム塩をエーテル
（250ml）を用いて洗浄した。有機層をまとめて脱水（M
gSO4）し、濾過して、油状物として標題化合物を得た。
この方法により以下のような２−（５−メチル−２−置
換−４−オキサゾリル）エタノール誘導体をも製造し
た。置換基 収率(%) 融点（℃） フェニル 69 48〜50＊ ２（OMe）C6H4 84 88〜91 ４（CF3）C6H4 78 63〜67 ｎ−C5H11 45 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2 57 （油状物） ２−ベンゾフリル 81 71〜74 ２−ナフチル 67 74〜79 ＊ EP0177353号の報告では73〜74℃。
製造例Ｅ ４−［２−（５−メチル−２−（２−フリル）−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンゾニトリル 製造例Ｄの生成物（18.4g,95.7mmol）、４−フルオロベ
ンゾニトリル（17.4g,144mmol）及びTHF（195ml）の０
℃の溶液に、水素化ナトリウム（石油中60％,4.60g,115
mmol）を少しずつ添加した。反応物を室温で終夜攪拌し
て、氷水（1.5）に注入し、酢酸を用いてpH3に調整し
た。得られた固体を真空濾過により収集して、CH2Cl2に
溶解した。有機溶液を脱水（MgSO4）し、濾過して濃縮
し粗生成物を得た。メタノールから再結晶して黄色針状
物として標題化合物（17.6g,62％）を得た。融点105〜1
08℃。
この方法により次のような４−［２−（５−メチル−２
−置換−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾニトリル
誘導体をも製造した。置換基 収率(%) 融点（℃） フェニル 78 100〜102＊ ２（OMe）C6H4 99 81〜83 ４（CF3）C6H4 100 103〜108 ｎ−C5H11 51 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2 96 （油状物） ２−ベンゾフリル 100 125〜127 ２−ナフチル 82 132〜135 ＊ EP0177353号の報告では119〜120℃。
製造例Ｆ ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］ベンズアルデヒド 製造例Ｅから得られるフェニル体（3.5g,11.5mmol）、7
5％ギ酸（50ml）及びラネーニッケル（3.5g）の溶液を
３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物をセラ
イトを通して濾過し、残留固体を酢酸エチル（200ml）
を用いて洗浄した。まとめた濾液を全部蒸発した後、水
（100ml）を添加して、得られる懸濁液を酢酸エチル
（３×100ml）を用いて抽出した。有機層をまとめて５
％NaHCO3溶液（２×100ml）を用いて洗浄し、脱水（MgS
O4）し、濾過濃縮して黄色固体を得た。標題化合物はヘ
キサンを用いて摩砕すると、２つのフラクション（3.46
mg,98％）として単離された。融点70〜73℃（文献値82
〜84℃,EP0177353号）。
この方法により以下のような４−［２−（５−メチル−
２−置換−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルデ
ヒド誘導体をも製造した。置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 定量的 63〜67 ２（OMe）C6H4 99 （粗製固体） ４（CF3）C6H4 97 55〜80 ｎ−C5H11 100 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2 100 （油状物） ２−ベンゾフリル 58 109〜116 ２−ナフチル 88 95〜101 製造例Ｇ ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシベンズアルドキシム 製造例Ｆの生成物（4.00g,13.0mmol）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（1.36g,19.6mmol）のエタノール（50ml）溶液
にピリジン（2.6ml）を添加した。反応物を1.5時間加熱
還流し、室温に冷却して、酢酸エチル（400ml）及び水
（100ml）の混合物に注入した。有機層を水（100ml）、
ブライン（100ml）を用いて洗浄し、脱水（Na2SO4）
し、濾過して濃縮し、黄褐色固体として生成物（4.00g,
96％）を得た。融点149〜151℃。
この方法により次のような４−［２−（５−メチル−２
−置換−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルドキ
シムをも製造した。置換基 収率 (%) 融点（℃） ２−フリル 92 171〜173 ２（OMe）C6H4 80 146〜149 ４（CF3）C6H4 94 123〜128 ｎ−C5H11 99 93〜97 （ｃ−C3H5）CH2 94 133〜135 製造例Ｈ Ｎ−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］ヒドロキシルアミン 熱エタノール（280ml）中の製造例Ｇの生成物（4.03g,1
2.5mmol）の懸濁液にシアノ硼水素化ナトリウム（3.93
g,62.5mmol）とメチルオレンジの結晶数個を添加した。
メタノール／濃HCl（1:1）の溶液を滴下して、反応混合
物が赤色〜橙色のまま変らないようになるまで添加し、
加熱を50℃で1.5時間続けた。反応物を０℃に冷却し、6
N NaOHを用いてpH9に調整し、蒸発して黄色の残留物を
得る。次いでこれを酢酸エチル（800ml）に溶解して、
水（200ml）とブライン（２×200ml）を用いて洗浄し
た。有機溶液を脱水（Na2SO4）し、濾過して濃縮し、固
体として生成物（3.90g,97％）を得た。融点99〜102
℃。
この方法により以下のようなＮ−［４−［２−（５−メ
チル−２−置換−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ル］ヒドロキシルアミン誘導体をも製造した。置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 84 113〜118 ２（OMe）C6H4 100 （油状物） ４（CF3）C6H4 94 91〜96 ｎ−C5H11 91 （油状物） （ｃ−C3H5）CH2 100 （油状物） 製造例Ｉ １−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］−１−ヒドロキシ尿
素 製造例Ｈの生成物（1.08g,3.0mmol）並びに酢酸（1.5m
l）及び水（3ml）の混合物の35℃の懸濁液に、シアン化
カリウム（0.52g,6mmol）の水（3ml）への溶液をやはり
35℃で添加した。35℃で10分間、次いで室温で１時間攪
拌した後、追加分のシアン化カリウム（0.52g,6mmol）
を水（3ml）に入れて添加した。室温で２時間攪拌した
後、反応物を０℃に冷却して、固体を真空濾過により収
集した。次いでこれをCHCl3中に溶解し、水を分離し
て、有機層を脱水（Na2SO4）し、濾過して濃縮し、粗生
成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより
MeOH/CHCl3を用いて溶離し、白色固体として標題化合物
（703mg,67％）を得た。融点148〜150℃。
この方法により以下のような１−［４−［２−（５−メ
チル−２−置換−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ル］−１−ヒドロキシ尿素誘導体をも製造した。置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 52 155〜157 ２（OMe）C6H4 40 116〜120 ４（CF3）C6H4 40 115〜120 ｎ−C5H11 42 98〜101 （ｃ−C3H5）CH2 42 （泡状物） 製造例Ｊ １−ヒドロキシ−１−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］−
３−メチル尿素 製造例Ｈの生成物（324mg,1.00mmol）とCH2Cl2（2ml）
の溶液に、イソシアン化メチル（0.059ml,1.0mmol）を
添加した。30分後、溶媒を除去して得られた固体をエー
テル（２×5ml）を用いて摩砕し、白色固体として標題
化合物（267ml,70％）を得た。融点139〜144℃。
Ｃ Ｈ Ｎ C21H23N3O4・0.75H2O 計算 63.86 6.25 10.64 実測 63.83 5.76 10.47 モル当量の適当なイソシアン化物を用いてイソシアン化
メチルと置き換えることにより、この方法を使用して、
次のような１−ヒドロキシ−１−［４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベ
ンジル］−３−置換尿素誘導体を追加して製造した。 置換基 収率(%) 融点（℃） （CH3）2CH 53 89〜93 フェニル 53 166〜168 EtO2CCH2 69 139〜141 製造例Ｋ ２−（（４−メチルベンゾイル）アミノ）プロパン二酸
ジエチル アミノマロン酸ジエチル塩酸塩（20.95g,97.02mmol）と
乾燥CH2Cl2（180ml）の懸濁液にトリエチルアミン（29.
7ml,213mmol）を添加た。０℃に冷却した後、ｐ−トル
オイルクロリド（15g,97mmol）とCH2Cl2（25ml）の溶液
を、反応温度が５℃未満に止まるような速度で添加し
た。反応物を室温で１時攪拌し、０℃に冷却して、水
（90ml）を用いて反応を止めた。有機層を分離して水
（２×100ml）、10％HCl（２×100ml）、水（２×100m
l）及びブライン（100ml）を用いて洗浄した。得られた
溶液を脱水（Na2SO4）、濾過して濃縮し、白色結晶とし
て標題化合物（26.8g,94％）を得た。融点98〜99℃。
この方法により２−（（２−フロイル）アミノ）プロパ
ン二酸ジエチルをも製造した。99％収率；融点55〜59
℃。
製造例Ｌ ２−（（４−メチルベンゾイル）アミノ）−２−エトキ
シカルボニル−４−ペンチン酸エチル 水素化ナトリウム（3.7g,石油中60％,92.5mmol）を反応
器中に入れて、ヘキサン（４×10ml）を用いて洗浄し、
次いでTHF（400ml）を用いて希釈した。製造例Ｋの生成
物（25g,85.2mmol）とTHF（240ml）の溶液を、反応温度
が＜25℃となるような速度で添加した。添加が完了した
後、反応物を室温で５分間攪拌して、臭化プロパルギル
（10.0ml,トルエン中80％,90.5mmol）を１度に添加し、
反応物を５日間攪拌した。反応物を約100mlに濃縮し、
飽和塩化アンモニウム溶液（500ml）に入れて反応を止
めた。これを酢酸エチル（２×500ml）を用いて抽出
し、有機層をまとめて水（200ml）及びブライン（200m
l）を用いて洗浄した。溶液を脱水（Na2SO4）して濃縮
し油状物（20.7g,73％）を得た。ヘキサンを用いて油状
物を摩砕することにより白色固体を得た。融点70〜73
℃。
この方法により２−（（２−フロイル）アミノ）−２−
エトキシカルボニル−４−ペンチン酸エチルをも製造し
た。88％収率；融点90〜93℃。
製造例Ｍ ２−（（４−メチルベンゾイル）アミノ）−４−ペンチ
ン酸 製造例Ｌの生成物（20.1g,60.7mmol）とメタノール（71
5ml）の溶液に10％KOH水溶液を30分かけて添加した。終
夜攪拌した後、メタノールを減圧除去して、得られた琥
珀色の溶液を０℃に冷却し、水（750ml）を用いて希釈
した。6N HClを用いてpH1に調整し、酢酸エチル（２×8
00ml）を用いて抽出した。有機層をまとめてブライン
（200ml）を用いて洗浄し、脱水（Na2SO4）、濾過して
濃縮し、琥珀色油状物を得た。
これをキシレン（400ml）に懸濁して、138℃まで１時間
加熱した（気体発生を認めた）。反応物を氷中で冷却し
て、沈澱した黄褐色物質を真空濾過により収集し、標題
化合物（13.6g,97％）を得た。融点140〜141℃。
この方法により２−（（２−フロイル）アミノ−４−ペ
ンチン酸をも製造した。88％収率；融点106〜110℃。
製造例Ｎ ３−（（４−メチルベンゾイル）アミノ）−５−ヘキシ
ン−２−オン 製造例Ｍの生成物（13.6g,58.8mmol）及び４−ジメチル
アミノピリジン（355mg）のピリジン（31ml）中の溶液
に無水酢酸（39ml）を添加して、暗色の反応物を93℃で
１時間加熱した。室温まで冷却した後、水（26ml）を凝
縮器の頂上を介して慎重に添加し、反応物を90℃まで20
分間再加熱した。反応物を室温に冷却し、水（500ml）
を用いて希釈し、酢酸エチル（２×400ml）を用いて抽
出した。有機層をまとめて水（200ml）、10％HCl（３×
100ml）及び５％NaHCO3（３×100ml）を用いて洗浄し
た。得られた溶液を脱水（Na2SO4）、濾過して濃縮し褐
色油状物を得、それをヘキサンを用いて摩砕し、褐色固
体として標題化合物（13.2g,98％）を得た。融点84〜87
℃。
この方法により３−（（２−フロイル）アミノ）−５−
ヘキシン−２−オンをも製造した。79％収率；融点65〜
67℃。
製造例Ｏ ２−（４−メチルフェニル）−４−（２−プロピニル）
−５−メチルオキサゾール 製造例Ｎの生成物（1.00g,4.36mmol）のトルエン（5m
l）中の溶液にPOCl3（1.7ml）を添加して、反応物を３
時間加熱還流した。溶媒を蒸留により除去して、残留物
を氷水（20ml）に添加した。溶液を炭酸ナトリウムを用
いてpH7に調整し、酢酸エチル（２×25ml）を用いて抽
出した。有機層をまとめてブライン（20ml）で洗浄し、
脱水（Na2SO4）、濾過して濃縮した。次いでこれを溶離
剤として10/1ヘキサン／エーテルを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフ処理し、黄色固体として標題化合物
（627mg,65％）を得た。融点65〜68℃。この方法により
２−（２−フリル）−４−（２−プロピニル）−５−メ
チルオキサゾールをも製造した。64％収率；油状物。
製造例Ｐ ５−ホルミル−２−［（５−メチル−２−（４−メチル
フェニル）−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾフラン Cu2O（3.22g,22.5mmol）、製造例Ｏの生成物（7.82g,3
7.0mmol）、３−ヨード−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（7.65g,30.8mmol）及びビス（トリフェニルホスフ
ィン）二塩化パラジウム（169mg,0.24mmol）のピリジン
（100ml）中の懸濁液を20時間加熱還流した。室温に冷
却した後、反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して
黒ずんだ塊を得た。次いでこれを、溶離剤として9/1ヘ
キサン：酢酸エチルを用いフロリジル上でクロマトグラ
フ処理し、黄色固体として標題化合物（6.47g,63％）を
得た。融点126〜130℃。
この方法により５−ホルミル−２−［（５−メチル−２
−（２−フリル）−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾ
フランをも製造した。89％収率；融点125〜126℃。
製造例Ｑ ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イ
ルカルボニル）−５−ブロモベンゾフラン ３の乾燥エタノール中の294gの５−ブロモサリチルア
ルデヒドのスラリーに79.06gのナトリウムメトキシドを
添加して、混合物を20分間そのまま攪拌した。得られた
黄色スラリーに440gの２−フェニル−４−ブロモアセチ
ル−５−メチルオキサゾールを添加してスラリーを78℃
まで２時間加熱した。
250mgのナトリウムメトキシドを追加して添加し、窒素
雰囲気下に終夜加熱を続けた。反応物を冷却して、固体
を濾過し、エタノールを用いて洗浄した。393g、融点21
2〜213℃。
この方法により以下のような２−（２−置換−５−メチ
ルオキサゾール−４−イルカルボニル）−５−ブロモベ
ンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基 融点（℃） ２−ナフチル 231〜234 ４（CH3）C6H4 − ３（CH3）C6H4 173〜178 nC6H11 − 製造例Ｒ ２−［１−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イル）−１−ヒドロキシメチル−５−ブロモベンゾ
フラン 2.1のテトラヒドロフラン中の265.44gの製造例Ｑの生
成物のスラリーに2.5の無水アルコールを添加して、
スラリーを氷浴で冷却した。硼水素化ナトリウム（26.3
g）を15分にわたり４回に分けて添加した。氷冷下に30
分間攪拌した後、反応混合物を室温まで昇温させた。１
時間後、溶媒を真空下に除去して、残留物を３の水を
用いて処理した。固体を濾過し、水洗して真空乾燥し
た。221.48g、融点152〜154℃。
この方法により以下のような２−［１−（２−置換−５
−メチルオキサゾール−４−−イル）−１−ヒドロキシ
メチル］−５−ブロモベンゾフラン誘導体をも製造し
た。
置換基 融点（℃） ２−ナフチル 189〜191 ４（CH3）C6H4 − ３（CH3）C6H4 133〜136 nC6H11 − 製造例Ｓ ２−［（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−
イル）メチル］−５−ブロモベンゾフラン トリフルオロ酢酸（7ml）を1.35gの製造例Ｒの生成物に
窒素雰囲気下に添加し、続いて817mgのトリエチルフラ
ンを添加して、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。
反応物を125mlの酢酸エチルを用いて希釈し、有機相を
水（１×50ml）、1M水酸化ナトリウム溶液（１×50m
l）、水（１×50ml）及びブライン液（２×50ml）を用
いて洗浄した。有機相を脱水して真空下に濃縮し、粗生
成物を得、これをシリカゲル上（酢酸エチル／ヘキサ
ン、10％〜90％;v:v）でクロマトグラフ処理した。1.28
g、融点98〜100℃。
この方法により以下のような２−［（２−置換−５−メ
チルオキサゾール−４−イル）メチル］−５−ブロモベ
ンゾフラン誘導体をも製造した。
置換基 融点（℃） ２−ナフチル 143〜145 ４（CH3）C6H4 − ３（CH3）C6H4 88〜90 nC6H11 （油状物） 製造例Ｔ ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イ
ルメチル）−５−シアノベンゾフラン 1.28gの製造例Ｓの生成物と623mgのシアン化第一銅の混
合物を10mlのジメチルホルムアミドを用いて処理して、
黄色のスラリーを窒素雰囲気下に終夜150℃に加熱し
た。混合物を冷却して、5mlの水を用いて希釈した15ml
の濃厚水酸化アンモニウムに注入した。25mlの水酸化ア
ンモニウムを追加して添加し、混合物を200mlの酢酸エ
チルを用いて抽出した。有機相を分離し、水（３×75m
l）及びブライン液（２×50ml）を用いて洗浄し、硫酸
ナトリウム上で脱水した。溶媒を真空下に除去すること
により生じる残留物を100gのシリカゲル上（酢酸エチル
／ヘキサン,20％〜80％,v:v）でクロマトグラフ処置
し、626mgの生成物を得た。融点139〜140℃。
この方法により以下のような２−（２−置換−５−メチ
ルオキサゾール−４−イルメチル）−５−シアノベンゾ
フラン誘導体をも製造した。
置換基 融点（℃） ２−ナフチル 175〜176 ４（CH3）C6H4 − ３（CH3）C6H4 125〜126 nC6H11 85〜87 製造例Ｕ ５−ホルミル−２−［（２−フェニル−５−メチル−４
−オキサゾリル）メチル］ベンゾフラン 620mgの製造例Ｔの生成物及び620mgの50％アルミニウム
−ニッケル合金の20mlの70％ギ酸中の混合物を２時間加
熱還流した。反応物を冷却して固体を濾別した。濾液を
200mlの酢酸エチルを用いて抽出し、抽出物を水（２×7
5ml）、1N水酸化ナトリウム溶液、水（２×75ml）及び
ブライン液（１×50ml）を用いて洗浄した。抽出物を硫
酸ナトリウム上で脱水して濃縮し、544mgの所望生成物
を得た。融点116〜118℃。
この方法により以下のような５−ホルミル−２−［（２
−置換−５−メチル−４−オキサゾリルメチル］ベンゾ
フラン誘導体をも製造した。
置換基 融点（℃） ２−ナフチル 153〜155 ４（CH3）C6H4 128〜129 ３（CH3）C6H4 − nC6H11 （油状物） 製造例Ｖ ２−［（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４
−オキサゾリル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）
−ベンゾフラン 製造例Ｐの生成物（8.74g,26.4mmol）のエタノール（26
0ml）の懸濁液を固体が全部溶解するまで加熱した。沈
澱が形成する直前まで溶液を冷却してNaBH4（874mg,23m
mol）を４等分して添加した。反応物を室温で１時間攪
拌し、次いで濃縮した。得られた固体を水洗して、残留
物を真空濾過により収集し、黄褐色固体として標題化合
物（7.99g,90％）を得た。融点156〜160℃。
この方法により次のような２−［（５−メチル−２−置
換−４−オキサゾリル）メチル−５−（ヒドロキシメチ
ル）ベンゾフラン誘導体をも製造した。 置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 81 123〜125 フェニル 60 145〜147 ４−メチルフェニル置換基の代りに３−メチルフェニル
又はｎ−ヘキシル置換基を有する類似化合物も同様にし
て製造される。
この方法により次のような４−［２−（５−メチル−２
−（２−置換−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジルアルコールをも製造した。 置換基 収率(%) 融点（℃） ２−ナフチル 99 （固体） ２−ベンゾフリル 86 122〜123 製造例Ｗ ５−クロロメチル−２−［（５−メチル−２−（４−メ
チルフェニル）−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾフ
ラン ０℃の乾燥DMF（115ml）中の、製造例Ｖの生成物（7.7
g,23mmol）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（7.3
g,28mmol）とCCl4（4.8ml,51mmol）を添加した。反応物
を室温で終夜攪拌したままにし、次いで氷水（500ml）
に注入した。これを酢酸エチル（３×300ml）を用いた
抽出し、まとめた有機層を水（２×300ml）及びブライ
ン（200ml）を用いて洗浄し、脱水（Na2SO4）、濾過し
て粗生成物を得た。溶離剤として2:1ヘキサン／エーテ
ルを用いシリカゲル上のクロマトグラフ精製により黄色
固体として標題化合物（6.53g,80％）を得た。融点145
〜146℃。
この方法により次のような５−クロロメチル−２−
［（５−メチル−２−置換−４−オキサゾリル）メチ
ル］ベンゾフラン誘導体： 置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 100 110〜113 フェニル 63 109〜111 及び次のような４−［２−（５−メチル−２−置換−４
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルクロリド誘導体： 置換基 収率 (%) 融点（℃） ２−ナフチル 50 124〜125 ベンゾフリル 57 119〜121 をも製造した。
製造例Ｘ １−ベンジルオキシ−１−［２−［（５−メチル−２−
（４−メチルフェニル）−４−オキサゾリル）メチル］
−５−ベンゾフラニル］尿素 水素化ナトリウム（1.40g,石油中60％,35.1mmol）をヘ
キサン（３×20ml）を用いて洗浄し、次いで乾燥DMF（3
0ml）を用いて希釈した。Ｏ−ベンジルヒドロキシ尿素
（15.4g,92.8mmol）とDMF（52ml）の溶液を添加し、次
いで15分間で100℃に加熱し、次いで室温に冷却した。
製造例Ｗの生成物（6.53g,18.6mmol）とDMF（50ml）の
溶液を添加して、反応物を６時間で110℃に加熱した。
０℃に冷却した後、反応物を水500ml中に入れて反応を
止め、酢酸エチル（３×300ml）を用いて抽出した。ま
とめた有機層を水（３×150ml）、ブライン（200ml）を
用いて洗浄し、脱水（Na2SO4）、濾過して濃縮し、黄色
固体を得た。酢酸エチルまで1/8酢酸エチル：ヘキサン
の勾配溶離剤を用いてフロリジル上のクロマトグラフィ
ーにより黄色固体として標題化合物（5.08g,57％）を得
た。融点77〜80℃。
この方法により次のような１−ベンジルオキシ−１−
［２−［（５−メチル−２−置換−オキサゾリル）メチ
ル］−５−ベンゾフラニル］尿素誘導体： 置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 43 129〜132 フェニル 43 124〜128 及び次のような１−ベンジルオキシ−１−［４−（２−
（５−メチル−２−置換−４−オキサゾリル）エトキ
シ）ベンジル］尿素誘導体： 置換基 収率 (%) 融点（℃） ２−ナフチル 48 （泡状物） ２−ベンゾフリル 70 105〜107 をも製造した。
製造例Ｙ ５−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−カルバモイル）アミノメ
チル］−２−［（５−メチル−２−（４−メチルフェニ
ル）オキサゾリル）メチル］ベンゾフラン 製造Ｘの生成物（4.83g,10.0mmol）のエタノール（165m
l）中の懸濁液を均質になるまで加熱して、ギ酸アンモ
ニウム（5.23g,829mmol）と10％Pd/C（1.19g）を添加し
た。室温で２時間の後、反応物を50℃に加熱し、セライ
トのパッドを通して濾過し、次いでセライトを熱いエタ
ノールを数回に分けて用いて洗浄した。有機層をまとめ
て濃縮し黄色固体を得た。次いでこの固体を水250mlに
懸濁し、それから真空濾過により標題化合物（2.87g,73
％）を黄色固体として回収した。融点183〜185℃。
この方法により次のような５−［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−カルバモイル）アミノメチル］−２−［（５−メチル
−２−置換−４−オキサゾリル）メチル］ベンゾフラン
誘導体： 置換基 収率(%) 融点（℃） ２−フリル 75 176〜179 フェニル 41 178〜180 及び次のような１−ヒドロキシ−１−［４−（２−（５
−メチル−２−置換−４−オキサゾリル）エトキシ）ベ
ンジル］尿素誘導体： 置換基 収率(%) 融点（℃） ２−ナフチル 100 165〜170 ２−ベンゾフリル 48 177〜178 をも製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ３０７ 7602−4Ｃ ３３３ 7602−4Ｃ 413/12 ２６３ 7602−4Ｃ ３０７ 7602−4Ｃ ３３３ 7602−4Ｃ 413/14 ３０７ 7602−4Ｃ ３３３ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＮ ＡＤＰ 7431−4Ｃ

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルであり、 R1及びR2は一緒になってカルボニルであるか、又はR1及
    びR2は別々であって、R1が水素若しくはR4であり、R2が
    −COR5若しくは−COOR5であり、 R3,R4及びR5はそれぞれ独立してC1〜C9アルキル、C3〜C
    7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベン
    ゾフリル若しくはチエニル、又はC1〜C3アルキル、C1〜
    C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、トリフル
    オロメチル、フルオロ若しくはクロロにより一置換若し
    くは二置換された前記の基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物、又はその薬学的に許容し得る陽イオン塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2が一緒になってカルボニルであ
    る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中、 Ｒはメチルであり、 R3はフェニル、２−メトキシフェニル、２−ナフチル又
    は２−フリルであって、 ｎは０である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中、 Ｒはメチルであり、 R3はシクロプロピルであって、 ｎは１である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式中、R1及びR2は別々である、請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】式中、 Ｒはメチルであり、 R2は−COOR5であって、 ｎは０である、 請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式中、R3はメチルである、請求の範囲第６
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式中、 R1は水素であって、 R5はメチル、エチル、２−メチルプロピル又はフェニル
    である、 請求の範囲第７項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】式中、 R1はR4であり、 R4はフェニル、１−メチルエチル又はエトキシカルボニ
    ルメチルであって、 R5はメチルである、 請求の範囲第７項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式： ［式中、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルであり、 R6は水素又はR3であり、 R7は水素又は慣用のヒドロキシ保護基であり、 R3はそれぞれ独立してC1〜C8アルキル、C3〜C7シクロア
    ルキル、フェニル、ナフチル、フリル若しくはチエニ
    ル、又はC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ア
    ルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ若
    しくはクロロにより一置換若しくは二置換された前記の
    基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物。
  11. 【請求項１１】式中、 Ｒはメチルであり、 R6は水素であって、 ｎは０である、 請求の範囲第10項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式中、 R3はフェニル、２−メトキシフェニル、４−トリフルオ
    ロメチルフェニル、２−フリル又は２−ベンゾフリルで
    あって、 R7は水素である、 請求の範囲第11項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式中、 R3はフェニル、２−メトキシフェニル、４−トリフルオ
    ロメチルフェニル、２−フリル、又は２−ベンゾフリル
    であって、 R7はベンジルである、 請求の範囲第11項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】式： ［式中、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルであり、 R1及びR2は一緒になってカルボニルであるか、又はR1及
    びR2は別々であって、R1が水素若しくはR4であり、R2が
    −COR5若しくは−COOR5であり、 R3,R4及びR5はそれぞれ独立してC1〜C9アルキル、C3〜C
    7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベン
    ゾフリル若しくはチエニル、又はC1〜C3アルキル、C1〜
    C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、トリフル
    オロメチル、フルオロ若しくはクロロにより一置換若し
    くは二置換された前記の基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物、又はその薬学的に許容し得る陽イオン塩。
  15. 【請求項１５】式中、 Ｒはメチルであり、 R1及びR2は一緒になってカルボニルであって、 ｎは０である、 請求の範囲第14項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】式中、R3はフェニル、４−ナフチルフェ
    ニル又は２−フリルである、請求の範囲第15項に記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】式中、 Ｒはメチルであって、 R1及びR2は別々である、 請求の範囲第14項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】式中、R1は水素である、請求の範囲第17
    項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】式： ［式中、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルであり、 R6は水素又はR3であり、 R7は水素又は慣用のヒドロキシ保護基であり、 R3はそれぞれ独立してC1〜C8アルキル、C3〜C7シクロア
    ルキル、フェニル、ナフチル、フリル若しくはチエニ
    ル、又はC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ア
    ルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ若
    しくはクロロにより一置換若しくは二置換された前記の
    基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物。
  20. 【請求項２０】式中、 R6は水素であって、 R7は水素又はベンジルである、 請求の範囲第19項に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】式： 又は ［式中、 Ｒは水素又はC1〜C3アルキルであり、 R1及びR2は一緒になってカルボニルであり、 R3,R4及びR5はそれぞれ独立してC1〜C9アルキル、C3〜C
    7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル、ベン
    ゾフリル若しくはチエニル、又はC1〜C3アルキル、C1〜
    C3アルコキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、トリフル
    オロメチル、フルオロ若しくはクロロにより一置換若し
    くは二置換された前記の基の１つであって、 ｎは０又は１である］ の化合物の製造方法であって、それぞれ式： 又は ［式中、R,R3,R4,R5及びｎは前記定義と同じであって、
    R6及びR7はそれぞれ水素である］の化合物を、反応不活
    性溶媒中、モル過剰の強塩基の存在下に約１モル当量の
    クロロギ酸エステルと反応させることから成る前記方
    法。
  22. 【請求項２２】前記のクロロギ酸エステルが、クロロギ
    酸C1〜C4アルキルエステルであり、前記塩基がNaOHであ
    って、前記溶媒が極性エーテルである、請求の範囲第21
    項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】前記クロロギ酸エステルがクロロギ酸エ
    チルであり、前記塩基が2N NaOHであって約２〜３モル
    当量存在し、前記溶媒がテトラヒドロフランである、請
    求の範囲第22項に記載の方法。
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