[go: up one dir, main page]

JPH0676407B2 - ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法 - Google Patents

２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法

Info

Publication number
JPH0676407B2
JPH0676407B2 JP61022818A JP2281886A JPH0676407B2 JP H0676407 B2 JPH0676407 B2 JP H0676407B2 JP 61022818 A JP61022818 A JP 61022818A JP 2281886 A JP2281886 A JP 2281886A JP H0676407 B2 JPH0676407 B2 JP H0676407B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridine
water
addition salt
aminoquinuclidine
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61022818A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61183286A (ja
Inventor
ヤング・セク・ロー
Original Assignee
エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド filed Critical エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Publication of JPS61183286A publication Critical patent/JPS61183286A/ja
Publication of JPH0676407B2 publication Critical patent/JPH0676407B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、胃運動性(gastrokinetic)および鎮吐性薬理
作用を有する２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミドの
新規製法に関する。この方法は、N,N′−ジアルキルカ
ルボジイミド縮合剤たとえばN,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（DCC）を用いて３−アミノキヌクリジ
ンの無機強酸塩または低級アルキル基置換３−アミノキ
ヌクリジンをアミノ安息香酸誘導体と反応させ、ピリジ
ン50〜90容量％と水50〜10容量％からなる媒体中でベン
ズアミドを生成させ、その際反応の間に強酸とアミノキ
ヌクリジニル基の当量比が1:1であるようにすることか
らなる。本発明の生成物は常にベンゼン環に２−メトキ
シ基とアミノ基を有し、ベンゼン環の他の基を有してい
てもよく、本明細書中上記名称でまたはキヌクリジニル
置換−アミノベンズアミドとして色々に言及される。
（従来技術） 特定の有機溶媒中、縮合剤としてN,N′−ジアルキルカ
ルボジイミドを用いてカルボン酸とアミンからアミドを
調製することは一般に良く知られた方法である。しかし
ながら、ピリジンと水の使用は一般的方法ではない。さ
らに、本発明の安息香酸は、反応の間にそのまま残り縮
合反応へ介入してはいけないアミノ基で置換されてい
る。ピリジンにおける２−アルコキシ−アミノ安息香酸
の高い溶解性はこれまで知られていない。
アデニン誘導体の巨大分子のアミン基により官能性にし
たこれもまたアデニン誘導体の縮合反応に、５〜50℃の
温度好ましくは室温で水中または水および水溶性有機溶
媒（たとえばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）で形成される混液中でカルボジイミドを用いるこ
とは、米国特許第4,088,639号にすでに記載されてい
る。この記載中、水に対し例示されているピリジンの量
は本発明範囲のものより低く本発明の範囲外であり、反
応物は巨大分子の性質を示す。
ベンズアミド部分がアミノ基で置換されたＮ−（１−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イル）ベンズアミ
ドを収率15−38％で調製することが、フランス国特許第
2,529,548号に記載されている。この特許においてはジ
メチルホルムアミドとトリエチルアミン中で４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸、３−アミノキヌ
クリジン二塩酸塩およびクロルギ酢エチルとの反応から
４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドマレエートを15％の収率で得、その後に塩を調製する
ことが報告されている。記載された調製方法はN,N′−
ジアルキルカルボジイミドを用いていない。これと反対
に、本発明はピリジン水溶液中で３−アミノキヌクリジ
ンのモノプロトン化強酸塩を用いている。
米国特許出願第597,275号（1984年４月６日出願）に
は、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン−３−イル）アミノベンズアミドがたとえ
ば1,1−カルボニルジイミダゾールを縮合剤として用い
テトラヒドロフラン中で４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシ安息香酸と３−アミノキヌクリジンの反応から
得られることが記載されている。この方法は３−アミノ
キヌクリジンの誘離塩基を必要とするがこれは得るのに
困難であり縮合剤は毒性で、したがつてこの方法は大規
模製造には実施できない。
（発明が解決しようとする技術課題） 本発明はとりわけ常に高収率および高純度で２−アルコ
キシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）アミノベンズアミドを調製する経済的方法に関
するものである。
（発明の構成） 本発明方法により調製されうる２−アルコキシ−Ｎ−
（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イル）ア
ミノベンズアミドは、次式： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし;R
1は低級アルキル基を表わし;R2は水素原子、ハロゲン原
子または低級アルコキシ基からなる群から選択され;Am
はアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基から選
択される。）で表わされるか、その無機強酸付加塩であ
る。無機強酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸またはメタンスルホン酸等である。
本明細書を通して表われる式中の記号の定義において、
用語は次の意味を有する。
本明細書中で用いられる用語“低級アルキル”は、炭素
原子８個までを有する直鎖または枝分れ鎖を含み、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、アミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基等で
ある。用語“低級アルコキシ基”は、式：−Ｏ−低級ア
ルキルで表わされる。
用語“ハロ”または“ハロゲン原子”は、特に記載され
ない限り、本明細書中フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
原子を含む。
用語“N,N′−ジアルキルカルボジイミド”は一般的に
用いられるいかなる縮合剤をも含むものであり、水不溶
性尿素である副産物を製造する。これはたとえばN,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）およびN,N′
−ジイソプロピルカルボジイミドである。
前述の胃運動性薬理活性は、ドロツプマン、デイ−・(D
roppleman.D.)、グレゴリイ，アール．(Gregory.R.)お
よびアルフイン，アール．(Alphin.R.)、ジヤーナル・
オブ・フアルマコロジイカル・メソード(J.Pharmacolog
ical Methods)４(3),227−30（1980）の方法により測定
され、ここでは対照物と比較してラツトの試験食餌をか
らにする率を観察する。
鎮吐作用は、チエンとエンキソール(Chen and Enxo
r)，ジヤーナル・オブ・フアルマコロジイ・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピユーテイクス(J.Pharpac.Ex
p.Ther.)98,245−250（1950）およびレオナルド，エ
−．ら(Leonard,A.etal.)，ジヤーナル・オブ・フアル
マコロジイ・アンド・エクスペリメンタル・セラピユー
テイクス154,339−345（1966）の方法により化合物を試
験して示される。
プラチナ抗ガン剤の投与に原因する嘔吐の制御における
鎮吐作用は、ジイリス，ジエイ，エー・(Gylys,J.A.)，
リサーチ・コミニユケーシヨンズ・イン・ケミカル・パ
ソロジイ・アンド・フアルマコロジイ(Res.Commun.Che
m.Pathol.Pharmacol.)23,NO.1,1月号,1979,p61−68に記
載されている次のような方法の変法により測定される：
シスプラチン（シス−ジアミンジクロロプラチナ）を固
定されていない犬（雌雄）へ投与量３mg/kgで静脈内投
与する。シス−プラチナの投与後90分してから、２ml/k
gの投与量で生理食塩水中の被験薬を静脈内投与する。
犬の対照群にシスプラチンを投与し続いて90分後に被験
薬を含まない生理食塩水を投与する。犬を４時間連続し
て観察し、対照群で見られる嘔吐回数と比較して嘔吐回
数を数える。
本発明方法は、３−アミノキヌクリジンモノ強酸付加塩
（すなわち強酸とキヌクリジン窒素との比が約1:1であ
る上記塩）と２−アルコキシアミノ安息香酸とのピリジ
ン−水溶液であつて、ピリジンの水に対する比は約50−
50容量％から約90−10容量％へ変化しうる溶液へ、N,
N′−ジアルキルカルボジイミド縮合剤を加えると、縮
合剤の不経済な損失がなく約24時間以内の妥当な時間内
に高収率で２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−３−イル）ベンズアミドが調製さ
れうるという発見に基づく。
これらの比較的高価な反応物:3−アミノキヌクリジンと
アミノ安息香酸を所望のベンズアミドへ転化する経済的
方法を調べると、式Ｉで表わされる化合物を調製するの
に使用される２−アルコキシ−アミノ安息香酸は他の通
常の溶媒たとえば塩化メチレン、アセトニトリルおよび
塩基性溶媒たとえばトリエチルアミンまたはＮ−メチル
モルホリンと比べてピリジン中に比較的高い溶解性を有
し、このようなピリジン溶液を、３−アミノキヌクリジ
ンモノ−強酸塩を含みそして３−アミノキヌクリジンの
ジ−強酸塩をモノ塩へ転化するとき得られる塩化ナトリ
ウムのような塩を含んでもよい水溶液と混合すると、比
較的高い割合で反応物を含む第三の新規溶液が形成さ
れ、これは縮合剤の添加前に調製し使用することが有利
であることが見い出された。
以下の実施例に基づく第１表のデータにより、キヌクリ
ジン窒素に対するプロトン比、すなわちキヌクリジン窒
素に対する強酸の比が約1:1である場合、2:1であるもの
と比較して約24時間の反応時間で理論値の約85−95％の
優れた収率が達成されることがわかる。2:1の場合には
収率が理論値の41−66％であるにすぎない。さらに、約
1:1より高いプロトン比では反応は許容しうる時間内で
は終了せず反応時間を反応完了まで延長するならばもつ
と多量のDCCが必要となるということも示されている。
他の結果によれば、プロトンとキヌクリジン比が約1:1
より少ない場合には、N,N′−ジアルキルカルボジイミ
ドは直ちに分解されるという結果も示されている。
方法に含まれる反応を説明する化学方程式をチヤートＩ
に示す。
したがつて、本発明の第一の目的は、３−アミノキヌク
リジンと２−アルコキシアミノ安息香酸を、単胃性動物
において非常に有効な鎮吐剤および胃排出剤である２−
アルコキシ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−
３−イル）アミノベンズアミドへ転化する有効で経済的
な方法を提供するものである。
本発明の他の目的は、２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イル）アミノベンズ
アミドを調製するのに有効な２−アルコキシ−アミノ安
息香酸と３−アミノキヌクリジンを比較的高濃度で有す
るピリジン−水溶液を提供するものである。
さらに別の目的は当業者にとつて明らかであろうし、そ
の他のことは後述の記載で明らかになるであろう。
２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−３−イル）アミノベンズアミドの誘離塩基を調
製する方法、とりわけ、最も高価な材料である３−アミ
ノキヌクリジン塩に基づいて理論値の85−95％の水準の
一定収率をもたらす方法を説明する詳細な工程図をチヤ
ートIIに示す。示された縮合剤はDCCである。
この方法の実行可能性は、反応物を高濃度に含む新規な
ピリジン−水溶液の使用およびモノロトン化比の３−ア
ミノキヌクリジン強酸塩の使用を含む要素の組合わせに
依存する。
チヤートIIの工程図において、操作は第一の反応工程を
越えてベンズアミドの遊離塩基の最終単離まで延長して
おり、そして、最初にピリジンを水に対し50−90容量％
で使用することおよびプロトンとキヌクリジン窒素の比
が約1:1であることが、単にこの方法を通じてジアルキ
ルカルボジイミドの消費量、反応速度、単位容量当りの
生産性、出発物質からの収率に影響を与えるだけでな
く、この方法を通じて純度および未反応出発物質の分離
の必要性を軽減することにも影響するということは理解
されるべきである。
＊ または低級アルキル誘導体 ＊＊ ピリジンとキヌクリジン窒素比を1:1に調整する
必要がある場合には強塩基 ＊＊＊ キヌクリジニル置換アミノベンズアミドを溶解
する必要がある場合には水 反応前すなわち縮合剤（たとえばDCC）の添加前に、ピ
リジン、水および 次式： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わ
す。）で表わされる３−アミノキヌクリジンモノ−強酸
化合物、次式： （式中、R1は低級アルキル基を表わし;R2は水素原子、
ハロゲン原子または低級アルコキシ基からなる群から選
択され、Amはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
ノ基から選択される。）で表わされるアミノ安息香酸化
合物からなり、その際前記３−アミノキヌクリジンモノ
−強酸塩の量は約５〜15重量％であり、前記アミノ安息
香酸の量は約５〜15重量％であり、ピリジンの容量比％
対水の容量比％が50:50〜90:10である新規溶液を調製す
るのが好ましい。新規溶液は、強塩基好ましくは水性ア
ルカリ金属塩基を３−アミノキヌクリジンのジ−強酸
塩、好ましくはたとえば３−アミノキヌクリジン二塩酸
塩へ加えて３−アミノキヌクリジンモノ−強酸塩の溶液
を形成し、この水溶液を前記アミノ安息香酸のピリジン
溶液とともに混合し、両方の反応成分を含む溶液を形成
することにより調製するのが好ましい。
包括的に説明すれば、本発明の全体的方法は、初期反応
工程のほかに遊離塩基を作り最終的に単離することまで
広げた場合、次の工程からなる：好ましくは強塩基を二
塩酸塩と反応させることにより調製される前記式IIで表
わされる３−アミノキヌクリジンのモノプロトン化強酸
塩と前記式IIIの２−アルコキシ−アミノ安息香酸誘導
体とを、50−90容量％のピリジンと50−10容量％の水か
らなる溶液中で反応させ、そしてN,N′−ジアルキルカ
ルボジイミド縮合剤たとえばDCCを用いて２−アルコキ
シ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−
イル）アミノベンズアミド酸付加塩を得、必要ならば水
を加えて前記ベンズアミド酸付加塩を溶解し、副産物の
N,N′−ジアルキル尿素を去して、ピリジン、水およ
び前記ベンズアミドの酸付加塩からなる溶液を得、ピリ
ジンを共沸蒸留により除き、酸塩を単離するか、または
さらに酸塩を強塩基で中和し、常法にしたがつて２−ア
ルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
−３−イル）アミノベンズアミドの遊離塩基を単離する
ことにより精製する。所望により、遊離塩基を再度同じ
酸付加塩に転化するかまたは他の酸付加塩たとえばマレ
イン酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、臭化
水素酸塩等へ転化してもよい。
本発明は次の新規工程単独または一連の組合わせ、すな
わち１）だけ、１）と２）だけまたは１）、２）および
３）、ならびに縮合剤添加前に工程１）で調製される前
述した反応物の新規溶液を包含する。
工程1. 次式： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、HXとキヌクリジン窒
素の当量比が約1:1である） で表わされる３−アミノキヌクリジン酸付加塩を、 次式： （式中、 R1は低級アルキル基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基か
らなる群から選択され、 Amはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基から
選択される） で表わされるアミノ安息香酸誘導体と、ピリジン水溶液
（ピリジン容量と水容量との比が50:50〜90:10の範囲で
ある）中で縮合剤N,N′−ジアルキルカルボジイミドの
存在下に約０〜50℃の温度にて反応させて、ピリジン、
水、および次式： （式中、Ｒ、R1、R2、AmおよびＸは前記定義のものであ
る）で表わされるＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩および
副産物N,N′−ジアルキル尿素からなる混合物を得る。
工程2.必要ならば工程１で調製した混合物を水で希釈し
て沈でんした前記ベンズアミド酸付加塩を溶かし、副産
物のN,N′−ジアルキル尿素を分離して前記ベンズアミ
ド酸付加塩のピリジン−水溶液を得、好ましくは減圧下
にピリジン−水共沸混合物としてピリジンを除き、必要
ならば共沸蒸留の間に水を加え、そして少量のN,N′−
ジアルキル尿素を分離して、前記ベンズアミド酸付加塩
の水溶液を得る。
工程3.工程２で調製した水溶液へ強塩基を加えて酸付加
塩を中和し、冷却して結晶化を高め、結晶を過し、洗
浄し、乾燥して次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびAmは前記定義のものである）
で表わされ、結合水を有していてもよい前記２−アルコ
キシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）アミノベンズアミドの遊離塩基を得る。
以下の記載は前述の工程に適用される。
工程１において、水溶液中のモノプロトン化３−アミノ
キヌクリジン（またはその誘導体）強酸付加塩は、ジプ
ロトン化無機強酸付加塩好ましくは二塩酸塩から誘導さ
れるのが最も都合良く、これはたとえばジプロトン化塩
を水中に溶かし強塩基の水溶液好ましくは水酸化ナトリ
ウム溶液の約１当量を加えることによる。２−メトキシ
−アミノ安息香酸誘導体を反応に必要なピリジンに溶か
し、得られた溶液を前記の水溶液とともに混合して第三
の溶液を得る。前記の反応物、すなわち式IIおよびIII
で表わされる化合物は、この時点で全溶液の10−30重量
％の範囲で存在すべきであり（１モル当量の重量はほぼ
等しいので、各々は約５−15重量％の範囲で存在するで
あろう）、ピリジンと水はピリジン50−90容量％に対し
水50−10容量％、好ましくはピリジン約75−85重量％に
対し水15−25容量％で保たれるべきである。N,N′−ジ
アルキルカルボジイミドたとえばDCCをこの溶液へ加
え、ベンズアミドへの転化を行なう時間、通常は約10−
24時間またはそれ以下の間、反応温度を０−50℃好まし
くは約25℃に保つ。必要とされるN,N′−ジアルキルカ
ルボジイミドの量は、水に対するピリジンの比が高くな
ければ少なくなる。
工程２において、工程１で調製されたピリジン−水混合
物を水で希釈すると次のことが完了する：未溶解２−ア
ルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩を溶解し、未
消費の縮合剤を全て加水分解し、そして副産物N,N′−
ジアルキル尿素たとえばN,N′−ジシクロヘキシル尿素
の析出を促し、その後に多量の該ジアルキル尿素を去
する。上述の共沸蒸留工程でピリジンを除き、この結果
さらにジアルキル尿素が析出されるようになり、これは
減圧下と低められた温度で行なうのが好ましい。
工程３においては、工程２で調製されたベンズアミド酸
付加塩含有水溶液を中和し、冷却し、得られた結晶を常
法にしたがい去し、液のpHが約８−９に下るまで水
で洗浄する。次いで結晶を減圧下に約25−100℃の温度
にて乾燥して所望の乾燥度合を得る。
次の実施例１−4,7,8および前述の記載ならびにチヤー
トにより本発明方法が説明される；しかしながら本発明
の範囲はこれに限定されるものではない。比較例５およ
び６は本発明の範囲外の手段と比較するための基礎とな
るものである。
実施例 １ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イ
ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミ
ノ）ベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 ピリジンと水との粗混液中における標記化合物の調製 キヌクリジン二塩酸塩1,180g（5.9モル）を水1.7に溶
かし51％水酸化ナトリウム水溶液462g（5.9モル）と氷4
00gとを加えることにより調製された撹拌混液へ、ピリ
ジン８中に４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸1352.4g（6.3モル）を含む溶液を
加える。混液を21℃まで冷却し、DCC1,440g（7.0モル）
を加える。冷却を止め、１時間後に温度を28℃まで上
げ、さらに３時間後25℃まで落とす。別のDCC500g（2.3
6モル）を加え、混合物を一晩撹拌する〔TLC（15％水酸
化アンモニウム／メタノール溶液）は、３−アミノキヌ
クリジンの幾らかは未反応であることを示す〕。濃塩酸
（15ml）を加え、混液を1/2時間撹拌する。別のDCC200g
（1.0モル）を加え、混合物を48時間撹拌する。TLCは３
−アミノキヌクリジンが全て反応したことを示す（TLC
法については実施例２を参照）。
遊離塩基の単離と一塩酸塩への再転化 混合物を水で40の容量まで希釈し、一晩撹拌し、過
してN,N′−ジシクロヘキシル尿素を除く。フイルター
ケーキを水３でリンスする。22になつた赤褐色液
を濃縮して10の容量にする。水３と活性炭200gを加
え、混合物を一晩撹拌し、過して活性炭を除く。この
液へ、51.1％水酸化アンモニウム水溶液470g（6.0モ
ル）を滴加し（添加により標記化合物の遊離塩基で一部
接種）、多量の折出物が得られる。混合物を過し、フ
イルターケーキを減圧炉で乾燥すると標記化合物の遊離
塩基1665gが得られる。この遊離塩基をイソプロピルア
ルコール6.7に溶かし、溶液を過する。撹拌下にこ
の液へ濃塩酸428mlを加える。沈でん物を集め、吸引
過と窒素被覆下にイソプロピルアルコール1.5でリ
ンスし、一晩高減圧下に75℃で乾燥する。塩酸塩である
白色粉末の収量は1784g（84％）であつた。
分析： 計算値（C16H23N3Cl2）： C,53.34;H,6.44;N,11.66 実測値:C,53.42;H,6.57;N,11.61 実施例 2. ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ド一塩酸塩−水和物 ピリジン−水混液における標記塩酸塩の調製 撹拌器を有する反応器へ、水11と、３−アミノキヌク
リジン二塩酸塩7.30kg（36.7モル）と、50％水酸化ナト
リウム2.93kg（36.7モル）と粉砕した氷2.44kgとを混合
することにより作られた溶液とを加えて、３−アミノキ
ヌクリジン一塩酸塩の溶液を作る。冷却した反応器の溶
液（30℃）へ、ピリジン45と４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸8.12kg（40.3モル、すなわち３
−アミノキヌクリジンより過量）との溶液を加え、さら
にピリジン10を用いて反応容器へ後者の溶液すべてを
リンスする。冷却を止め、反応混合物を1/2時間撹拌す
る。この反応混合物へ温めて溶融したDCC8.89kg（43.0
モル）を加え、混合物を25℃で６時間撹拌する。シリカ
ゲル板上で15％水酸化アンモニウム−メタノールを用い
てピー・ヘーフエルフインツアー(P.Haefelfinzer)の方
法〔ジヤーナル オブ クロマトグラフイ(J. of Chrom
atography),48（184）1970〕による試料のTLCは、未反
応３−アミノキヌクリジンの存在を示す。さらに別のDC
C3.48kg（1.68モル）を加え、混合物を16時間撹拌す
る。TLC試験を繰り返すと、３−アミノキヌクリジンは
存在していなかつた。
遊離塩基を得るための製造仕上げ さらに水46を加えて反応混合物を希釈する。混合物を
数時間撹拌し、次いで減圧過により副産物であるN,
N′−ジシクロヘキシル尿素を除く。液を635mmHg（25
inHg）で減圧蒸留してピリジンを除く。ポツトの温度を
50℃まで上げると、別の水18を加え、減圧蒸留を続け
てポツト温度65℃にする。減圧を戻し、水６を混合物
へ加えて沈でんした生成物塩酸塩を溶かす。混合物を
過して少量の未溶解固形物を除く。液を15℃まで冷却
し、50％水酸化ナトリウム2.93kg（36.6モル）を加える
と標記化合物の遊離塩基が沈でんする。混合物をさらに
10℃まで冷却、過する。フイルターケーキを液のpH
が８〜９に落ちるまで洗う。オフホワイト色の固形物を
37.8℃（100゜F）で635mmHg（25inHg）減圧下に16時間
乾燥すると、水15重量％を含む遊離塩基水和物12.965kg
を得る。
塩酸塩への再転換 遊離塩基水和物をイソプロピルアルコール50へ加え、
混合物を50℃まで温め、過して少量の白色不溶性スラ
ツジを除く。さらにイソプロピルアルコール15を用い
て移し変え洗浄する。透明にした液を15℃まで冷却
し、37％塩酸水溶液2.96をゆつくり加える。混合物を
26時間冷却し、白色固形物を減圧過により集める。恒
量になるまで乾燥後、標記一塩酸塩一水和物12.56kgを
得、これは全収率94％を示す（限定する反応物３−アミ
ノキヌクリジン塩酸塩に基づく）、m.p.154−156℃。
分析： 理論値（C15H23N3O3Cl2）： C,49.46;H,6.36;N,11.54 実測値:C,49.38;H,6.44;N,11.46 実施例 ３ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドピリジン−水混液中の標記化合物の塩酸塩の調製 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸10.8g
（0.0535モル）を含むピリジン60mlの溶液へ、水酸化ナ
トリウム2g（50％水溶液として0.05モル）を水60mlへ加
えその後この水酸化ナトリウム水溶液へ３−アミノキヌ
クリジン二塩酸塩10g（0.05モル）を加えることにより
調製された３−アミノキヌクリジン一塩酸塩含有水溶液
を加える。得られた溶液へN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド12.4g（0.0585モル）を加える。室温で一
晩撹拌後、未反応３−アミノキヌクリジンが存在し、さ
らにDCC5.15g（0.0243モル）を加える。さらに室温で８
時間撹拌後、別のDCC10.3gを加え、混合物を週末にかけ
て（約60時間）撹拌する。
遊離塩基の単離 反応混合物を過して副産物であるN,N′−ジシクロヘ
キシル尿素を除き、ケーキを液中へ水で洗い流す。
液は少量の未反応３−アミノキヌクリジンが存在するこ
とを示す（TLC,実施例２で記載した方法を用いる）。ピ
リジンを蒸発して除き、必要ならば水を加える。水性残
渣を過してこん跡量のゴム状固形物を除く。液を塩
基性にして種結晶を加える。沈でん物を集めて、水で３
回リンスし、室温にて約２時間0.5mmHg減圧下で乾燥す
ると生成物14.6gが得られ、これをNMR分析により測定す
るとベンズアミド１モルにつき水約１モルを含む。一水
和物組成物に基づく収率は89％であつた。
実施例 ４ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ド一塩酸塩，一水和物 ピリジン−水混液中の標記化合物塩酸塩の調製 水1.8中に３アミノキヌクリジン二塩酸塩（99.5％純
度）1.2kg（６モル）が溶解している液へ、水630ml中に
水酸化ナトリウム240g（6.0モル）が溶解している液を
加える。得られる溶液（水浴中で冷却）へ、ピリジン8.
0に４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
（98％純度）1.34kg（6.5モル）が溶解している液を加
える。さらにピリジン１を用いて溶液中でリンスす
る。温度を28℃まで上げ、次いで水浴中で20℃まで下げ
る。約15−23℃まで冷却しながら、混合物へDCC（98％
純度）1.47kg（7.0モル）を加える。反応混合物を一晩
撹拌し、次いでさらにDCC500g（2.4モル）を加える。反
応混合物を５時間約25℃で撹拌し、その後少量の未反応
３−アミノ−キヌクリジンが残るだけである。混合物を
３1/2時間撹拌し、水3.0を加える。一晩撹拌後、混合
物を過して焼結ガラス（紙砕解物）上でN,N′−ジ
シクロヘキシル尿素を除く。わずかな黄色全てが除かれ
るまでフイルターケーキを洗う。集めた液とリンス液
の全量は21であつた。この容量をフラツシユ蒸発器を
用いて6.5まで減らす。さらに容量を26″水銀減圧下
に減らし4.0とする。濃縮液へｎ−プロピルアルコー
ル６を加える。一晩放置後結晶を去し（難しい）、
イソプロピルアルコール４と水300mlの温めた混液に
溶かす。濁つた溶液を急いで過して幾らかの不溶性不
純物を除く。液を冷やし、イソプロピルアルコール４
で希釈して沈でん物を集める。液（母液）をそれぞ
れ濃縮することにより、２回目、３回目の結晶群を得
る。
遊離塩基への転化 固形物を集め、最小限の水に溶かし、水酸化ナトリウム
を加えることにより遊離塩基へ転化する。過により遊
離塩基を分離する。
塩酸塩への再転化 遊離塩基をイソプロピルアルコールに溶かし、この溶液
を濃塩酸で処理する。遠心分離すると塩酸塩が沈でんす
る。塩を60％イソプロピルアルコール５ml/gから再結晶
する。全ての収獲結晶から得られる標記生成物の全収率
は理論値の95％である。
実施例 ５（比較例） Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノ）−ベ
ンズアミド塩酸塩〔1:1〕 ピリジン200ml中の４−メチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシ安息香酸36g（0.167モル）が溶解している撹
拌液へ、水60ml中に３−アミノキヌクリジン二塩酸塩32
g（0.167モル）が溶解している水溶液を加えて、透明な
溶液を得る。この溶液を冷水浴で冷やし、ピリジン20ml
中にDCC41.30g（0.201モル）が溶解した液を30分間かけ
て滴加する。混合物を室温で5.5時間撹拌し、さらにピ
リジン40ml中のDCC27.5g（0.134モル）を加える。混液
を室温にて一晩撹拌する。副産物であるN,N′−ジシク
ロヘキシル尿素を去し、水約600mlで洗浄する。液
を蒸発乾固し、残渣を水とともに加熱する。混合物を
過し、不溶性物質を温水でリンスする。液を濃塩酸で
pH２−３に酸性化し、各々塩化メチレン200mlで２回抽
出する。水溶液を50％水酸化ナトリウムでpH10−12に調
整し、溶液を各々塩化メチレン250mlで２回抽出する。
集めた抽出液を飽和塩化ナトリウム200mlで洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、過する。
液へイソプロピルアルコール150mlを加え、溶液を蒸発
すると油状物51gが得られる。油状物を熱イソプロピル
アルコール150mlに溶かし、濃塩酸で処理するとスラリ
ーが形成する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで乾
燥アセトン300mlを加える。さらに撹拌後、固形物を集
め、乾燥アセトンで２回洗い、窒素流下に乾燥すると、
乾燥固形物34.8gが得られる。固形物をメタノール−エ
タノール−水から再結晶すると白色固形生成物24.84g
（理論値の41.5％）が得られる;m.p.255−258℃。
分析： 理論値（C16H23N3O3Cl2）： C,53.34;H,6.44;N,11.66 実測値:C,53.04;H,6.44;N,11.61 実施例６（比較例）（３−アミノキヌクリジン:HClの比
＝1:2,ピリジン：水 85−15） ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ド塩酸塩水和物〔1:1:1〕 ピリジン90mlと水20ml中に、４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ安息香酸11g（0.0546モル）と３−アミノ
キヌクリジン塩酸塩8.5g（0.0425モル）が溶解した液へ
DCC13g（0.063モル）を加え、ピリジン10mlを用いてリ
ンスする。固形N,N′−ジシクロヘキシル尿素が析出し
はじめると混合物が温かくなる。さらにピリジン20mlを
加えて撹拌を促す。TLC（操作については実施例２参
照）は多量の３−アミノキヌクリジン出発物質を示す。
さらにDCC7g（0.034モル）とピリジン10mlを反応混合物
へ加える。混合物を室温で一晩撹拌し、これはまだ未反
応３−アミノキヌクリジンを含む。反応混合物を過し
てN,N′−ジシクロヘキシル尿素を除く（フイルターケ
ーキを水で洗う）。液（および洗液）を集め、濃縮す
ると油状物が得られ、これを冷却すると固化する。N,
N′−ジシクロヘキシル尿素のケーキを３回リンスし、
リンス水を用いて大部分の固化油状物を溶かし、混合物
を過して未反応４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ安息香酸を除去する。液を濃塩酸数滴で酸性化し、
次いで塩化メチレンで２回抽出してさらに尿素を除き、
塩化メチレンを捨てる。さらに強塩基性になるまで冷却
した水層へ塩化メチレンと50％水酸化ナトリウム水溶液
を加える。層が分離し、水層を塩化メチレンでもう一回
抽出する。塩化メチレン層を集め、塩化ナトリウム溶液
で洗い、乾燥し、活性炭で処理し、過する。液を蒸
発し、泡状残渣をイソプロピルアルコールに溶かす。溶
液を冷却し、濃塩酸（37％）で酸性化する。アセトンを
加えるとさらに固形物が沈でんする。スラリーを過
し、ケーキをアセトンで２回洗い、乾燥すると、標記の
一塩酸塩一水和物10.14g（65.8％）が得られる。
実施例 7a−ｄ 実施例２の方法にしたがつて、ただし４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わりに下記の化合
物： ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸、 ４−アミノ−2,5−ジメトキシ安息香酸、 ５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ安
息香酸、 を用いて反応を行なうと、次の化合物； ａ） ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−イル）−５−ブロモ−２−メトキシベン
ズイミド塩酸塩、 ｂ） ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−イル）−2,5−ジメトキシベンズイミド
塩酸塩、 ｃ） ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド塩酸
塩、および ｄ） Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）−５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−２−
メトキシベンズアミド塩酸塩 が得られる。
実施例 8a−ｂ 実施例２の方法にしたがつて、ただし３−アミノキヌク
リジン一塩酸塩の代わりに次の化合物： ３−（メチルアミノ）キヌクリジン一塩酸塩、 ３−（エチルアミノ）キヌクリジン一塩酸塩、 を用いて反応を行なうと、次の化合； ａ） ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド一塩酸塩、および ｂ） ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−イル）−Ｎ−エチル−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド一塩酸塩 が得られる。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
    Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、HXとキヌクリジン窒
    素の当量比が約1:1である）で表わされる３−アミノキ
    ヌクリジン酸付加塩を、次式： （式中、 R1は低級アルキル基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基か
    ら選択され、 Amはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基から
    選択される） で表わされるアミノ安息香酸誘導体と、 ピリジン水溶液（ピリジン容量％と水容量％との比が5
    0:50〜90:10の範囲である）中で縮合剤N,N′−ジアルキ
    ルカルボジイミドの存在下に約０〜50℃の温度にて反応
    させて、ピリジン、水、次式： （式中、R,R1,R2,AmおよびＸは前記定義のものである）
    で表わされるＮ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
    ン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩および副産
    物N,N′−ジアルキル尿素からなる混合物を得る方法。
  2. 【請求項２】３−アミノキヌクリジン酸付加塩が３−ア
    ミノキヌクリジン一塩酸塩である特許請求の範囲第１項
    記載の方法。
  3. 【請求項３】アミノ安息香酸誘導体が４−アミノ−５−
    クロロ−２−メトキシ安息香酸である特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
  4. 【請求項４】３−アミノキヌクリジン酸付加塩が３−ア
    ミノキヌクリジン一塩酸塩であり、アミノ安息香酸誘導
    体が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸で
    あり、製造されるベンズアミドが４−アミノ−Ｎ−（１
    −アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イル）−５−
    クロロ−２−メトキシベンズアミド一塩酸塩である特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】３−アミノキヌクリジン酸付加塩が３−ア
    ミノキヌクリジン一塩酸塩であり、アミノ安息香酸誘導
    体が４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−クロロ−２−メト
    キシ安息香酸であり、製造されるベンズアミドがＮ−
    （１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イル）−
    ５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−ベ
    ンズアミド一塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
  6. 【請求項６】N,N′−ジアルキルカルボジイミドがN,N′
    −ジシクロヘキシルカルボジイミドである特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】ピリジンと水との容量％比が75:25〜85:15
    である特許請求の範囲第１項記載の方法。
  8. 【請求項８】工程１、次式： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
    Ｘは無機強酸の陰イオンを表わし、HXとキヌクリジン窒
    素の当量比が約1:1である）で表わされる３−アミノキ
    ヌクリジン酸付加塩を、次式： （式中、 R1は低級アルキル基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基か
    ら選択され、 Amはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基から
    選択される） で表わされるアミノ安息香酸誘導体と、 ピリジン水溶液（ピリジン容量％と水容量％との比が5
    0:50〜90:10の範囲である）中で縮合剤N,N′−ジアルキ
    ルカルボジイミドの存在下に約０〜50℃の温度にて反応
    させて、ピリジン、水、次式： （式中、R,R1,R2,AmおよびＸは前記定義のものである）
    で表わされるＮ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
    ン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩および副産
    物N,N′−ジアルキル尿素からなる混合物を得； 工程２、工程１で調製した混合物を必要ならば水で希釈
    して沈でんした前記ベンズアミド酸付加塩の全部を溶か
    し、副産物N,N′−ジアルキル尿素を分離して前記ベン
    ズアミド酸付加塩のピリジン・水溶液を得、必要ならば
    水を加えながらピリジンを減圧下に水ピリジン共沸混合
    物として除去し、少量のN,N′−ジアルキル尿素を分離
    して前記ベンズアミド酸付加塩の水溶液を得； 工程３、強塩基を工程２で調製された水溶液へ加えて酸
    付加塩の酸成分を中和し、冷却および結晶化し、濾過
    し、洗浄し、そして結晶を乾燥して、次式： （式中、R,R1,R2およびAmは前記定義のものである。）
    で表わされる２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
    ［2.2.2］オクタン−３−イル）−アミノベンズアミド
    の誘離塩基を得る；ことからなる方法。
  9. 【請求項９】次式： （式中、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし； R1は低級アルキル基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基か
    らなる群から選択され、 Amはアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基から
    選択され、 Ｘは無機強酸の陰イオンを表わす） で表わされるＮ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
    ン−３−イル）アミノベンズアミド酸付加塩をピリジン
    −水溶液中で製造する方法であって、該方法が、 次式： （式中、ＲおよびＸは前記定義のものであり、キヌクリ
    ジン窒素原子に対するH+の当量比が約1:1である）で表
    わされる３−アミノキヌクリジン酸付加塩を含む水溶液
    である第一の溶液と、次式： （式中、R1,R2およびAmは前記定義のものである）で表
    わされるアミノ安息香酸誘導体を溶解したピリジン溶液
    である第二の溶液とを混合して、ピリジンと水との容量
    ％比が50:50〜90:10である第三の溶液を得、該液へ前記
    キヌクリジン塩のほとんどすべてを前記ベンズアミド酸
    付加塩へ転化するに十分な量の縮合剤;N,N′−ジアルキ
    ルカルボジイミドを約０−50℃にて一定期間をかけて加
    え、その後副産物N,N′−ジアルキル尿素を濾去して、
    前記Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
    イル）アミノベンズアミド酸付加塩のピリジン−水溶液
    を得ることからなる方法。
JP61022818A 1985-02-04 1986-02-04 ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法 Expired - Lifetime JPH0676407B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/697,943 US4870181A (en) 1985-02-04 1985-02-04 Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
US697943 1985-02-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61183286A JPS61183286A (ja) 1986-08-15
JPH0676407B2 true JPH0676407B2 (ja) 1994-09-28

Family

ID=24803230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61022818A Expired - Lifetime JPH0676407B2 (ja) 1985-02-04 1986-02-04 ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4870181A (ja)
EP (1) EP0190915B1 (ja)
JP (1) JPH0676407B2 (ja)
KR (1) KR930005446B1 (ja)
AT (1) ATE81856T1 (ja)
AU (1) AU589592B2 (ja)
CA (1) CA1288776C (ja)
DE (1) DE3687006T2 (ja)
DK (1) DK170098B1 (ja)
FI (1) FI84913C (ja)
GR (1) GR860320B (ja)
HU (1) HU196796B (ja)
IE (1) IE59396B1 (ja)
IL (1) IL77612A (ja)
NO (1) NO163367C (ja)
NZ (1) NZ215016A (ja)
PH (1) PH21990A (ja)
PL (1) PL148515B1 (ja)
PT (1) PT81956B (ja)
YU (1) YU45763B (ja)
ZA (1) ZA86411B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2051753T3 (es) * 1986-12-16 1994-07-01 Robins Co Inc A H N-(1-azabiciclo(2.2.2)octo-3-il) benzamidas y tiobenzamidas ansioliticas.
FR2610323B1 (fr) * 1987-02-04 1989-06-23 Delalande Sa Enantiomeres de configuration absolue s de derives amide de l'amino-3 quinuclidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US4892205A (en) * 1988-07-15 1990-01-09 Hoover Universal, Inc. Concentric ribbed preform and bottle made from same
DE69033614T2 (de) 1989-10-20 2001-04-19 Kyowa Hakko Kogyo K.K., Tokio/Tokyo Kondensierte Purinderivate
AU2001282874A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
WO2003018586A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
WO2003070728A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
EP1478646A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859443A (en) * 1973-11-15 1975-01-07 Merck & Co Inc Composition and methods of treatment employing acrylanilides as anticoccidial agents
IT1046849B (it) * 1974-06-12 1980-07-31 Snam Progetti Processo per la preparazione di derivati adeninici macromolecola rizzati e prodotti cosi ottenuti
NL7611713A (nl) * 1975-11-03 1977-05-05 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
PL148515B1 (en) 1989-10-31
YU45763B (sh) 1992-07-20
DK51686D0 (da) 1986-02-03
FI84913B (fi) 1991-10-31
ATE81856T1 (de) 1992-11-15
IE59396B1 (en) 1994-02-23
JPS61183286A (ja) 1986-08-15
PL257773A1 (en) 1987-10-19
DE3687006T2 (de) 1993-04-22
NO163367C (no) 1990-05-16
NO163367B (no) 1990-02-05
IL77612A (en) 1989-09-10
HUT40119A (en) 1986-11-28
YU9586A (en) 1987-12-31
DK170098B1 (da) 1995-05-22
FI860489L (fi) 1986-08-05
NZ215016A (en) 1989-08-29
IE860288L (en) 1986-08-04
FI860489A0 (fi) 1986-02-03
PH21990A (en) 1988-05-02
US4870181A (en) 1989-09-26
CA1288776C (en) 1991-09-10
HU196796B (en) 1989-01-30
FI84913C (fi) 1992-02-10
AU5258986A (en) 1986-08-07
EP0190915A3 (en) 1988-12-14
EP0190915A2 (en) 1986-08-13
ZA86411B (en) 1986-09-24
DE3687006D1 (de) 1992-12-03
AU589592B2 (en) 1989-10-19
GR860320B (en) 1986-06-04
KR930005446B1 (ko) 1993-06-22
PT81956A (en) 1986-03-01
EP0190915B1 (en) 1992-10-28
DK51686A (da) 1986-08-05
KR860006463A (ko) 1986-09-11
PT81956B (pt) 1988-01-22
NO860373L (no) 1986-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI382973B (zh) 方法
JPH0676407B2 (ja) ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン‐３‐イル）アミノベンズアミドの製法
DE69226157T2 (de) Antiallergische, entzündungshemmende und anti-PAF Pyridazinverbindungen
EP3424908A1 (en) Process for preparation of levosimendan
US4528393A (en) Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
CH642945A5 (de) Meta-sulfonamido-benzamid derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
JP2004500324A (ja) ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化
JPH0150698B2 (ja)
JPS5869865A (ja) 新規エチルアミン化合物
EP0111226A1 (en) Carboximide derivatives, process for their production and medicines containing same
JP3830816B2 (ja) アザビシクロ（２．２．２）オクタン−３−アミンクエン酸塩の結晶多形及びそれらの医薬組成物
CN117769547A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法
JPS63295561A (ja) ２−キノロン誘導体
US3976646A (en) Process for preparing equimolecular salt of piperazine and 1,2-diphenyl-4-butyl-3,5-dioxo pyrazolidine
US4161532A (en) N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
WO1999065890A1 (en) Ranitidine adduct
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
AT234687B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen
DE1935272C3 (de) 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1'phenyl-3-pyrazolin-S-on-Methansulfonylhalogenid- (1 zu 1) -Molekülverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 4-Benzyl-3-methansulfonamido-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on
JP2839955B2 (ja) クラブラン酸のジアミン塩
DE1258416B (de) Verfahren zur Herstellung von L-alpha-Methyl-beta-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin
CH554835A (de) Verfahren zur herstellung von neuen (beta)-amino-(beta)-phenylpropionsaeuren, -estern und -amiden.
JPS60214767A (ja) ３，４，５−トリメトキシベンゾニトリルの製造方法
EP1963309A1 (en) Method for producing metal salts of losartan
JPS59216887A (ja) テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ａ〕イソインド−ル