JPH0667839B2 - ジオキソピペリジン誘導体の不安治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は特定の３−フェニル−３−アミノアルキル−メ
チル−2,6−ジオキソピペリジン類による不安やその他
の医学的症状の治療、及び該化合物とベンゾジアゼピン
作用薬又はベンゾジアゼピン逆作用薬との併用投与に関
するものである。本発明は、該化合物を含有する医薬組
成物、不安又は他の医学的症状の治療用薬剤の製造にお
ける該化合物の使用、及び該化合物を用いる不安又は他
の医学的症状の治療方法を提供するものである。

【従来の技術とその問題点】

もっとも広く処方されている抗不安剤はベンゾジアゼピ
ン拮抗剤であって、それらの薬剤はベンゾジアゼピン・
レセプターと反応して奏効することが知られている。そ
れらを低用量で用いるときは殆んど副作用はないけれど
も抗不安効果は屡々不充分である。用量を通常の効果的
用量に増大すると、屡々めまいや鎮静のような副作用が
おこる。これらの用量はまた記憶障害をおこすことがあ
り得る。さらに、それらの効果の耐性は、通常連続４カ
月の使用中に発生し、多くの患者において耽溺という実
質的な危険が存在する。 ベンゾジアゼピン作用薬は、10^-5モルより少ない濃度で
ベンゾジアゼピン・レセプターに結合するトリチウム化
フルニトラゼパムの50％阻害をおこし得るベンゾジアゼ
ピン誘導体、及びベンゾジアゼピン拮抗剤RO15−1788で
遮断された動物で抗けいれん効果を生ずるベンゾジアゼ
ピン誘導体を包含する。該ベンゾジアゼピン作用薬のう
ちで有名なものは次のようである。クロロジアゼポキサ
イド（すなわち７−クロロ−２−メチルアミノ−５−フ
エニル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−４−オキサイ
ド），ジアゼパム（すなわち７−クロロ−1,3−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フエニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン），ブロマゼパム（すなわち７−ブロ
モ−1,3−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン），プラゼパム（すなわち
７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−1,3−ジ
ヒドロ−５−フエニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン），オキサゼパム（すなわち７−クロロ−1,3
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−フエニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン），メダゼパム（すなわ
ち７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フエ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン），ロラゼパム（す
なわち７−クロロ−５−（２−クロロフエニル）−1,3
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン），クロラゼペート（すなわち７−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フエニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸），フルニト
ラゼパム（すなわち５−（２−フルオロフエニル）−1,
3−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−2H−1,4−ベン
ゾアゼピン−２−オン），ニトラゼパム（すなわち1,3
−ジヒドロ−７−ニトロ−５−フエニル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン），及びクロバザム（７−ク
ロロ−１−メチル−５−フエニル−1H−1,5−ベンゾジ
アゼピン−2,4−（3H,5H）−ジオン）などである。 ベンゾジアゼピン作用薬の本来の薬理的性質と反対の本
来の薬理的性質をもち、そして「ベンゾジアゼピン逆作
用薬」と呼ばれるところの特定のベンゾジアゼピン拮抗
剤が入手できるようになった。これら逆作用薬は学習及
び記憶テストにおける動物の行動を高め、老年性痴呆や
アルツハイマー病の治療に用い得ると信じられている
が、ヒト及び動物のいずれにおいても不安発生作用があ
りそのため有用性が限定されている。 このベンゾジアゼピン逆作用薬は、10^-5モルより低い濃
度でベンゾジアゼピン・レセプターに結合するフルニト
ラゼパムを50％阻害でき、そしてベンゾジアゼピン拮抗
剤RO 15−1788により遮断された動物の原けいれん又は
けいれん効果を生ぜしめる化合物を包含する。すぐれた
ベンゾジアゼピン逆作用薬はβ−カルボリン−３−カル
ボン酸メチル；β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ル;6,7−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸メチル；及び３−メチルアミノカルボニル
−β−カルボリンである。 ベンゾジアゼピン作用薬及び逆作用薬は一般に、γ−ア
ミノ酪酸（GABA）リセプター−塩化物チャネル複合体へ
のベンゾジアゼピン・リセプターの結合機能をそれぞれ
高め又は減少することによって夫々不安緩解又は不安生
成作用を生じるものと信じられている。またベンゾジア
ゼピン拮抗剤はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミ
ン;5HT）の物質交代を減少することも知られる。ただし
その減少の重要性については以前は知られていなかっ
た。 5HT及び／又はその代謝物である５−ヒドロキシインド
ール酢酸（5HIAA）の脳中の濃度はある主の情緒不全症
においては異常に高いことが知られている。そのような
不全症の例としてはクライン−レビン症候群（Koerber,
R.K.ほか:Neurology 1984,34,1597−1600）、セロトニ
ン刺戟症候群（Gianniani,A.J.ほか:J.Clin.Psychiatr
y,44,262−４（1983）;Krueger,A.P.ほか:Science,197
6,1209）及び睡眠無呼吸症（Barruzzi,A.ほか:Sleep,
３,247−９（1980）;Mangin,P.ほか:Adv.Biosci.21,217
−９（1979）;Cromer,H.ほか:J.Neurol.Neurosurg.Psyc
hiatry 44,1165−７（1981））がある。 5HT活性化は呼吸を抑制することが知られており（Lundb
erg,D.B.A.ほか:J.Pharm.Exp.Therap.212,397−404（19
80））、そして5HTの脳中の異常濃度はクライン−レビ
ン症候群と睡眠無呼吸症候群の如き不全や幼児の突然死
（Koerber,R.K.ほか：上掲）に関係があるとされてい
る。同じ研究者達は、5HTの過剰は食餌からトリプトフ
ァンを含有する食品を除くことにより管理できると提案
している。しかしそのような食餌は、トリプトファンは
多くの必須ペプタイドや蛋白にふつう含有されているた
め問題をひきおこす。5HTの脳中濃度はまた５−ヒドロ
キシトリプトファン（5HTP）へのトリプトファンの変換
を遮断することにより減少できる。これは公知のトリプ
トファンヒドロキシラーゼ阻害剤であるｐ−クロロフエ
ニルアラニン（PCPA）を用いて達成できるが、本阻害剤
の連用はその好ましからぬ有毒効果の故に排除される。 セロトニン刺戟症候群は、乾燥熱風（たとえばフェーン
やカンシン風）や高圧電線や滝といった高い陽イオン環
境に関連した症状である。陰イオンは5HTの分解を助長
し、そして高陽イオン環境下の陽イオンは陰イオン中和
のためこの分解を減少させ従って5HT濃度を増大させる
ことが知られている（Krueger,ほか：上掲）。 さらに免疫応答の強さは末梢の（たとえば非脳の）機構
により作動する5HTによって調節されることが知られて
いる（Jackson,J.C.ほか:Immunology 54,505−512（19
85））。したがってマウスへの5HT又はその前駆物質で
ある５−ヒドロキシトリプトファン（5HTP）の全身投与
は正常免疫応答を抗原対抗量にまで抑制する。逆に公知
のトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤であるｐ−ク
ロロフエニルアラニン（PCPA）は正常免疫応答を高め
る。 イギリス特許1455687（ならびにオーストラリア特許480
855,ベルギー特許808958,西ドイツ特許263052.6,フラン
ス特許7346904,日本特許6053014及びアメリカ特許3,96
3,729）には、なかんづく次の一般式Ｉの３−フエニル
−３−アミノアルキル−４−メチル−2,6−ジオキソピ
ペリジン誘導体が中枢神経系活性、特に抗うつ作用をも
っていることが開示されている。 ただしここに、 R¹はメトキシ，エトキシ又はヒドロキシ； R²はメトキシ，エトキシ，ヒドロキシ又は水素； 各々のR³は独立してメチル又はエチル； R⁴は水素又はメチル； R⁵は水素又はメチル；そして ｎは２又は３ を表わす。 該アメリカ特許に記載の式Ｉの化合物の特定例は３−
（３′−メトキシフエニル）−３−（３″−N,N−ジメ
チルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ
ピペリジン;3−（３′−メトキシフエニル）−３−
（２″−N,N−ジメチルアミノエチル）−4,4−ジメチル
−2,6−ジオキソピペリジン;3−（３′−メトキシフエ
ニル）−３−（３″−N,N−ジメチルアミノエチル）−
４−メチル−2,6−ジオキソピペリジン；及び３−
（３′−メトキシフエニル）−３−（３″−N,N−ジメ
チルアミノエチル）−4,5−ジメチル−2,6−ジオキソピ
ペリジンである。 近年、アメリカ特許4461771に次の開示がある。すなわ
ち式Ｉの化合物（R⁴がメチル,R⁵が水素のもの）は脳幹
中の酵素の消極誘導活性化の遮断によってトリプトファ
ン・ヒドロキシラーゼの活性を試験管内で減少するた
め、これら化合物はストレスによる偏頭痛障害の予防処
置に大いに用いられる。さらに近年になって、式Ｉの化
合物のうち少くとも一つ（すなわち３−（３′−メトキ
シフエニル）−３−（３″−N,N−ジメチルアミノプロ
ピル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオキソピペリジン;AGN
2979）もまた、脳幹切片の代謝阻害剤もしくはメチルキ
サンチン類への露呈から生ずる又は燐酸化条件下の酵素
の上澄製剤の培養で誘発されるトリプトファンヒドロキ
シラーゼの活性化を試験管内で遮断することがわかった
（Boadle−Biber,M.C.ほか:Biochem.Pharmacol.35,1521
−6,（1986））。しかしAGM2979は不活性酵素に対して
は試験管内で見るべき効果を有しない（Boadle−Biber,
M.C.ほか：上掲）。

【課題を解決するための手段及びその作用効果】

今回驚くべきことには式Ｉの化合物が、ベンゾジアゼピ
ン・レセプターに何んらの親和力をもつことなく又は何
んらの作用を生ずることなしに不安解消活性をもってい
ることが見出された。本発明者は、この活性はトリプト
ファンヒドロキシラーゼの活性の阻害から生じる5HTの
物質交代の減少に基因するものと信じ、そして5HTの物
質交代は不安解消剤や不安発生剤の作用における重要な
因子であることを述べる。したがって本化合物は不安の
治療に有用であり、また（ベンゾジアゼピン用量の漸減
のために同時投与することにより）ベンゾジアゼピン作
用薬の耽溺の減少及びベンゾジアゼピン逆作用薬の不安
助長効果を拮抗作用に有用である。 従って、第一の観点では、本発明は式Ｉで表わされる化
合物又はその薬理的に許容される酸付加塩からなる不安
治療剤である。 第二の観点によれば本発明は、不安治療用薬剤の製造に
おける式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の使用を提供
する。 式Ｉの化合物の不安解消活性は、Pellow及びFileの高め
られたプラス迷路法（Pharmacol.Biochem.Bahav.24,525
−529（1986））におけるラットの探索活性を観察して
評価し得る。 上述のように、式Ｉの化合物の不安解消活性の薬理学的
なメカニズムは、5HTの物質交代の減少から生じるトリ
プトファンヒドロキシラーゼの消極活性の遮断における
作用によるものと信じられる。この減少はSugrueほかに
依りEuropean J.Pharmacol.40,121−130（1976）に述べ
られているNeff,Tozer及びBrodieの方法で測定できる。
説明として述べると、AGN2979を10mg／kg腹腔内投与す
ると、ラットにおける毎時の5HTの物質交代を90％まで
減少させる。 式Ｉの化合物は、所望の不安解消効果を得るためには種
々の方法で投与できる。すなわち該化合物は治療される
べき患者に対し経口的に又は非経口的に（たとえば皮下
もしくは静脈内）単独で、又は医薬製剤の形で投与でき
る。投与されるべき化合物の量は変化するものであっ
て、いかなる抗不安効果量であっても良い。患者及び投
与法に応じて、投与される化合物の量は１回あたり患者
の体重に対し約0.1mg／kgから20mg／kg、通常は0.5mg／
kgから10mg／kgの広い範囲で変動できる。これら化合物
の単位用量はたとえば化合物の約10mgから500mg、通常
は10から100mgを含有でき、そして例えば１日１〜４回
投与することができる。 式Ｉの化合物はベンゾジアゼピン・レセプターにはほと
んど活性を有しない。ベンゾジアゼピン・レセプターか
らトリチウム化フルニトラゼパムを置換するための式Ｉ
の化合物の容量を測定し、その結果を下の表Ｉに示す。 ベンゾジアゼピン・レセプターにおける作用の欠除は、
式Ｉの化合物をベンゾジアゼピン作用薬との併用におい
て特に有用ならしめる。何故ならば該化合物は異なった
方法でその不安解消活性を発揮するようだからである。 即ち、第二の観点において、本発明はベンゾジアゼピン
作用薬および式Ｉで表される化合物又はその薬理的に許
容される酸付加塩からなる不安治療剤である。 この配合例は（その付随する鎮静効果と共に）使用され
るベンゾジアゼピン作用薬の、良く耐え得る低用量を許
容し、ベンゾジアゼピン単独の場合の高用量において得
られるよりも良好な、極めて効果的な鎮静及び不安解消
の結合作用を生じる。この結合は明らかに、いかなる苦
痛的な副作用もなしに極めて良く耐えられる。本発明の
この観点は、不安及びうつ状態にありそして就眠困難な
精神異常のうつ病患者の治療に特に用いうる。 この２つの活性化合物は、所望の効果を得るために種々
の態様で投与できる。これらは治療されるべき患者に対
し経口的又は非経口的（たとえば皮下もしくは静脈内）
に、単独又は医薬製剤の形態で投与できる。投与される
化合物の量は変動し、いかなる効果的な不安治癒量でも
あり得る。 むろんこの用量は、ベンゾジアゼピン作用薬と使用され
る式Ｉの化合物の配合比や投与態様や患者や所望される
治療法により変動する。一般には、式Ｉのジオキソピペ
リジン誘導体の好ましい一日量は50から700mg、好まし
くは150から500mgである。ベンゾジアゼピン作用薬の有
効性は変動し、したがってジオキソピペリジン対ベンゾ
ジアゼピンの指定重量比は400:1から4:1であり得る。し
かし便宜的にはベンゾジアゼピンの用量は、不安症状の
ためには該一日量の約５から50％である。 該一日量は、便宜的には一日２〜４回にわけて投与する
か又は徐放剤型では１〜２回に投与され得る。ベンゾジ
アゼピン作用薬とジオキソピペリジンは、併用投与が必
要になるまでは別々に投与するか又は単一投与形態で同
時投与する。 さらに予期せぬことに、式Ｉの化合物は通常の条件のも
とで5HTや5HIAAの脳中濃度を減少でき、たとえばクライ
ン−レビン病や無呼吸睡眠やセロトニン刺戟や幼児の突
然死症候群のような脳中の異常な高5HT濃度を伴う不全
症の治療に有用であることが見出された。 式Ｉの化合物は所望の効果を得るために種々の方法で投
与することができる。該化合物は、治療をうける患者に
経口的又は非経口的（たとえば皮下又は静脈内）に単独
で又は医薬製剤の形で投与できる。投与すべき化合物の
量は変動し、いかなる効果的な量であっても良い。患者
及び投与形態に応じて、投与化合物の量は、１用量あた
り患者の体重について約0.1mg／kgから20mg／kg、通常
は0.5mg／kgから10mg／kgの広い範囲で変動しうる。こ
れら化合物の単位用量は、たとえば約10mgから500mg、
ふつうは10から100mgを含有し得、たとえば１日１から
４回投与し得る。 式Ｉの化合物は、5HT及びその代謝物である5HIAAの脳及
び末梢濃度を低下させ、したがって脳中の急性の5HTや5
HIAAの異常高濃度に関連する不全症を治癒するものと信
じられる。従って式Ｉの化合物及びその薬学的許容塩
は、5HT及び／又は5HIAAの脳中異常高濃度に関連する不
全症の治療に有用である。 血中の5HT又は5HIAA濃度を低下させる化合物の活性は、
J.Wagnerほか:J.Neurochem.38,1241（1982）に記載の方
法に従って該化合物で処理した動物の0.4M過塩素酸中の
全脳のホモジュネート中の5HIAAの濃度を測定し、次い
でその結果を食塩水で処理した動物から得たものについ
ての結果と比較することにより評価できる。説明のため
に云うと、5HIAAの全脳中の濃度は、マウスに10mg／kg
のdl−３−（３−メトキシフエニル）−３−（３″−N,
N−ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6−
ジオキソピペリジン塩酸塩の腹腔内投与したところ4.5
時間後には20％に減少した。 また式Ｉの化合物は、末梢における5HTの減少した合成
を多分包含するところのメカニズムによりマウス中の免
疫応答を高めることが予期せぬこととして見出された。
したがって式Ｉの化合物はヒト及び動物の細菌性及びウ
イルス性感染の減少に大いに有用である。 式Ｉの化合物は、所望の抗菌又は抗ウイルス効果を得る
ために種々の方法で投与できる。該化合物は、治療され
るべき患者に対し経口的又は非経口的（たとえば皮下又
は静脈内）に単独で又は医薬製剤の形で投与できる。投
与化合物の量は変動しそしていかなる効果的量であって
も良い。患者及び投与方法に応じて、投与化合物の量は
患者の体重に対し一回量は約0.1mg／kgから20mg／kg、
通常は0.5mg／kgから10mg／kgの広い範囲で変動し得
る。これらの化合物の単位用量はたとえば約10mgから50
0mg、通常は10から100mgの化合物を含有し得、そしてた
とえば１日１〜４回投与できる。 免疫応答を増強する化合物の活性は、Elliot及びRozman
n（J.Immunol.115,495（1975））に記載の方法により、
５×10⁸のヒツシ赤血球細胞で免疫後３〜７日のマウス
（但し該マウスは該化合物で３日間前処置されたものと
する）からの免疫グロブリンＭ及びＧ（IgM及びIgG）抗
体形勢が臓細胞の数を測定して決定される。説明のため
に述べれば、３−（３′−メトキシフエニル）−３−
（３″−N,N−ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチ
ル−2,6−ジオキソピペリジン塩酸塩10mg／kgの腹腔内
投与により３日間用量で処理したマウスのIgM抗体形成
脾臓細胞数は、免疫４日後で1128×10⁶でこれは対照値
を189％上まわっていた。 一般式Ｉの化合物は、一方の又は両方のメタ位がメトキ
シ，エトキシ又はヒドロキシで置換されたフエニル残基
をもつ。現在のところ該置換基はヒドロキシか又は特に
メトキシが好ましい。また置換基は好ましくは１コであ
るべきであり、もし２コあるときはそれらは同一である
べきが好ましい。 式Ｉの化合物のアミノ基はジメチルアミノ，ジエチルア
ミノ又はメチルエチルアミノであって現在のところジメ
チルアミノが好ましい。該アミノ基は２価のエチレン
（すなわちｎ＝２）又はトリメチレン（すなわちｎ＝
３）によってピペリジン環に結合しており、現在のとこ
ろトリメチレンが好ましい。 式Ｉの化合物のピペリジン環は４位でメチル基により、
そして所望に応じ４及び／又は５位で１コ又は２コの別
のメチル基により置換されている。現在のところ４−又
は５位、とくに４位に１コの別のメチル基が存在するこ
とが好ましい。 式Ｉの化合物の例は下記のものを包含する。 ３−（３′−メトキシフエニル）−３−（２″−N,N−
ジメチルアミノエチル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオキ
ソピペリジン； ３−（３′−メトキシフエニル）−３−（３″−N,N−
ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオ
キソピペリジン（化合物2979）； ３−（３′−メトキシフエニル）−３−（２″−N,N−
ジエチルアミノエチル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオキ
ソピペリジン； ３−（３′−メトキシフエニル）−３−（３″−N,N−
ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオ
キソピペリジン； ３−（３′−ヒドロキシフエニル）−３−（２″−N,N
−ジメチルアミノエチル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオ
キソピペリジン； ３−（３′−ヒドロキシフエニル）−３−（３″−N,N
−ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6−ジ
オキソピペリジン； ３−（３′−メトキシフエニル）−３−（２″−N,N−
ジメチルアミノエチル）−4,5−ジメチル−2,6−ジオキ
ソピペリジン（化合物2939）； ３−（３′−メトキシフエニル）−３−（３″−N,N−
ジメチルアミノプロピル）−4,5−ジメチル−2,6−ジオ
キソピペリジン（化合物3181）； ３−（３′−エトキシフエニル）−３−（３″−N,N−
ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオ
キソピペリジン； ３−（３′−エトキシフエニル）−３−（３″−N,N−
ジエチルアミノプロピル）4,4−ジメチル−2,6−ジオキ
ソピペリジン； ３−（３′,5′−ジメトキシフエニル）−３−（３″−
N,N−ジメチルアミノプロピル）−4,4−ジメチル−2,6
−ジオキソピペリジン（化合物3222）； ３−（３′,5′−ジメトキシ）−３−（２″−N,N−ジ
メチルアミノエチル）−4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ
ピペリジン； ３−（３′,5′−ジメトキシ）−３−（３″−N,N−ジ
メチルアミノプロピル）−4,5−ジメチル−2,6−ジオキ
ソピペリジン；及び ３−（３′,5′−ジメトキシ）−３−（２″−N,N−ジ
メチルアミノエチル）−4,5−ジメチル−2,6−ジオキソ
ピペリジン。 上記の化合物は遊離塩基の形で、アルカリ金属又はアル
カリ土類金属の塩の形で、又は薬学的に許容しうる酸付
加塩の形で投与できる。但し層を形成する場合を除き、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は通常は酸付加塩
と組合せないものとする。代表的な酸付加塩は、マレイ
ン酸塩やメタンスルホン酸塩のような有機酸塩の形及び
塩酸塩や過塩素酸塩のような無機酸塩の形のものを包含
する。 本発明の活性化合物がふつう使用されるような形態の医
薬処方物は、医薬技術においてそれ自体公知の方法で製
造され、通常は薬学的許容担体又は稀釈剤と混合するか
さもなくば共同して式Ｉの化合物の少くとも１種を含有
する。かかる処方物をつくるために、活性物質はふつう
担体と混合し、又は稀釈剤で稀釈し、又はカプセルやカ
シエや紙やその他の内容収容物中に入れられるか封入さ
れる。担体又は稀釈剤は固体、半固体、又は液体であっ
て、活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体とな
る。好ましい担体又は稀釈剤はそれ自体よく知られてい
る。 処方物は腸溶性又は非経口性用途に適するようになし得
られ、錠剤・カプセル剤・糖衣剤・坐剤・シロップ剤・
懸濁剤その他の剤型で患者に投与される。 好ましくは化合物Ｉ及びそれと併用投与のためのベンゾ
ジアゼピン作用薬又は逆作用薬を単位用量形態で経口投
与する。併用投与のためには、所望に応じ該単位用量
は、たとえば別層や層錠の中に別々に活性剤が含まれて
いても良い。好ましくは、式Ｉの化合物の各単位用量は
25から200mgの範囲であり、またベンゾジアゼピン作用
薬又は逆作用薬の各単位用量は0.05から50mgの範囲であ
る。 ここで用いた「単位用量形態」という用語は、稀釈剤又
は担体と混合するかさもなくば関連した活性成分のある
量を含有する単一又は複数の用量形態を意味し、その量
は単一治療投与のために通常必要とされる一つ又はそれ
以上の予め定められた単位である。液剤や刻み付き錠剤
のような複数用量形態の場合は該予め定められた単位
は、複数用量形態の液の5ml（茶さじ一杯分）又は刻み
付き錠剤の半分又は四分の一といったような一分割であ
る。 活性成分のほかに該組成物は、不活性の有機又は無機の
佐剤や所望に応じ顆粒化剤、結合剤、滑剤、分散剤、湿
潤剤及び保存剤を含有できる。さらに該医薬組成物は着
色剤、賦香剤及び甘味剤を含有しても良い。錠剤製造の
ための佐剤は例えば炭酸カルシウム、乳糖、微結晶性セ
ルロース、マンニトール又はタルクである。澱粉及びア
ルギン酸又は微結晶性セルロースは顆粒化剤及び崩壊防
止剤として用いられ；澱粉、ポリビニルピロリドン及び
ゼラチンは結合剤として用いられ；そしてステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状シリカ及びタ
ルクは滑剤として用いられる。錠剤処方物は被覆されて
いてもいなくても良く、被覆は胃腸管内での崩壊や吸収
の遅延の目的をもつ。液剤投与形態製造に適した懸濁剤
は例えばメチルセルローズ及びアルギン酸ソーダであ
る。カプセル処方物は、それら自身の又は不活性の固形
稀釈剤（たとえばリン酸カルシウム、コーンスターチ、
乳糖又はマンニトール）と共に活性物質を含有する。

【実施例】

本発明は以下の非限定的実施例により詳細に説明され
る。 実施例１ 各々がその組成をもつ錠剤を通常の方法で製造する。 １錠中のmg （ａ）化合物AGN2979塩基 50 （ｂ）乳 糖 51.5 （ｃ）乾燥トウモロコシ澱粉 45 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 1.5 実施例２ 坐剤当りmg （ａ）化合物AGN2979塩酸塩 20 （ｂ）テオブロマ油（カカオ脂） 980 化合物（ａ）を粉砕し、BS100号篩を通しそして45℃で
テオブロマ油（溶融した）ですり砕く。混合物をよく攪
拌し、各々が名目的な1G容量の型に入れ坐剤とする。 実施例３ 錠剤処方物 （ａ）化合物AGN2979塩基 100g （ｂ）トランキセン 10g （ｃ）コムギ澱粉 7g （ｄ）乳 糖 20g （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 1g 混合物を圧縮して、各々が138mgの重量の錠剤1000錠と
する。同様にして化合物AGN2979に代え、同量の化合物A
GN2939又は化合物AGN3222を使用しうる。 実施例４ ピル処方物 １ピルあたり （ａ）化合物AGN2979塩酸塩 50mg （ｂ）ジアゼパム 3mg （ｃ）コーンスターチ 45mg （ｄ）液状グルコース 7ml 活性成分（ａ）と（ｂ）及びコーンスターチを混ぜ、次
いで液状グルコースを良く嵌合しつつ添加して可塑性塊
とし、これを切断してピルに成型する。 実施例５ ゼラチンカプセル処方物 カプセル当り （ａ）化合物AGN2979塩酸塩 50mg （ｂ）クロロジアゼポキシド塩酸塩 2.5mg （ｃ）タルク 20mg 乾燥した粉状活性成分（ａ）と（ｂ）及び粉状タルクの
上記比のものを細かいメッシュのスクリーンを通しよく
混合し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填し、１カプ
セル当り正味72.5mgのカプセル剤とする。 実施例６ 坐 剤 １坐剤あたりmg （ａ）化合物2979塩酸塩 20 （ｂ）ジアゼパム １ （ｃ）テオブロマ油（カカオ脂）979 化合物（ａ）を粉砕し、BS100号篩を通し、溶融テオブ
ロマ油と45℃で混和して均一な懸濁液とする。混合物を
よく攪拌し、各々が名目的1G容量の型に入れ坐剤とす
る。 実施例７ この実施例は式Ｉの化合物の不安解消活性を示すもので
ある。 57匹の雄性フーデッド・リスター・ラット（オラック・
リミテッド，バイスター）をPellow及びFile（Pharmaco
l.Biochem.Behav.24,525−529,1986）の高められたプラ
ス迷路テストにかけ探索活性をテストする。ラットはラ
ンダムに、対照群（11匹）とテスト群に分ける。テスト
群は3mg／kgAGN2979注射群が７匹、10mg／kgAGN2979注
射群が８匹、30mg／kgが８匹、60mg／kgが８匹、80mg／
kgが７匹、100mg／kgが８匹である。各ラットはテスト3
0分前に腹腔内注射し、そして1400と1600時の間でラン
ダムにテストする。 各々のラットを、高められたプラス迷路の中央区画に入
れ、薬物処理を知っていない観察者に観察させる。開か
れ又は閉じられたアームの内へ入る数、及び各々のタイ
プのアームにおける所要時間を記録する。このプラス迷
路は十字構造で、開き屋根のある対向する閉じたアーム
（50×10×40cm）及び対向する開いたアーム（50×10c
m）を有する。結果的にはAGN2979は、開いたアームへの
入りの百分率数において顕著な上昇がみられ〔Ｆ（5,5
0）＝3.51,p 0.01〕；アーム入りの全数において顕著
な減少があり〔Ｆ（6,50）＝6.3p 0.001〕；但し開い
たアームで費した時間百分率では顕著な効果はなかった
〔Ｆ（6,50）＝2.1,p 0.07〕。開いたアーム入りの平
均百分率数、開いたアームで費した平均百分率時間、及
びアーム入りの平均総数を、対応する標準偏差と共に下
の表IIに示す。 この結果は、AGN2979は少くとも100mg／kgの初期単独腹
腔内用量で不安解消作用があり、そして60,80,及び100m
g／kgの初期単独腹腔内用量で鎮静作用があることを示
す。しかし急性テストにおいては、不安解消活性は100m
g／kgより低用量で明瞭でありそして鎮静作用は消失す
ることが予期される。 不安解消作用は、クロロジアゼポキシドとジアゼパムで
以前に得られたものとの中間であり、そしてピラゾロピ
リダジン誘導体たるトラカゾレートとトリアゾロピリジ
ンCL218872（Pellow及びFile:Pharmacol.Biochem.Beha
v.24,525−529,1986参照）で得られたものと少くとも同
程度に良好である。 AGN2979の鎮静効果はHoleboardテスト（File及びWard:1
1,Psychopharmacologia44,53−59,1975）を用いてテス
トした。48匹の雄性フーデッド・リスター・ラット（オ
ラック・リミテッド，バイスター）をランダムに対照群
（10匹）とテスト群に分けた。テスト群は3mg／kgAGN29
79の注射したもの９匹、10mg／kgが10匹、30mg／kgが９
匹、そして100mg／kgが９匹である。各々のラットはテ
ストの30分前に腹腔内注射し0800と1200時の間でランダ
ムな順序でテストした。 各々のラットをホールボードの中心に入れその挙動を赤
外線閃光５分により自動的に記録した。結果は、AGN297
9は運動活性〔Ｆ（4,42）＝7.3,p 0.001〕及び頭浸数
〔Ｆ（4,43）＝2.8,p 0.05〕を顕著に減少させた。行
われた背面の数〔Ｆ（4,43）＝2.15,p＝0.09〕及び頭浸
に要した時間〔Ｆ（4,43）＝2.4,p＝0.06〕には顕著な
減少はなかった。平均値と標準偏差を下の表IIIに示
す。 これらの結果は、AGN2979は少くとも100mg／kgの初期単
独腹腔内用量で鎮静作用のあることを示す。ただしこの
鎮静作用はベンゾジアゼピン類のそれに比べると温和で
ある。上述のようにこの鎮静効果はAGN2979の急性投与
により消失することが予測される。 実施例８ ベンゾジアゼピンと式Ｉの化合物の併用の効果を示す説
明例として、クロラゼペートのジナトリウム塩（トラン
キセン、登録商標）50mg／日及び化合物AGN2979の非有
効量（30−150mg／日）で処理した６人のうつ病入院患
者は、14−28日の間ではハミルトンの不安スコアでは顕
著な減少を示さなかった。しかし、トランキセン（50mg
／日）及び化合物AGN2979（200−400mg／日）を投与し
た８人のうつ病入院患者は、21−28日のうちに、そのハ
ミルトン不安スコアは平均35から平均６へと、84％の減
少を示した。 実施例９ この実施例は、睡眠無呼吸症の治療のための式Ｉの化合
物の使用を説明する。閉そく性睡眠無呼吸症で頑固な目
覚めエピソードのある身長178cm,体重83kgの54才の男性
に、毎日120mgの化合物AGN2979を投与したところ、まず
睡眠無呼吸エピソードが顕著に減少し、１週間の治療後
には完全に消失した。この患者はその後、４日毎に120m
gの単独維持量を投与することにより14カ月にわたって
症状のない状態を保持した。 上記実施例では活性化合物はラセミ体（d,l）の形で使
用されている。しかし、式Ｉから明らかなようにAGN297
9及びその他該式の化合物は光学異性体として存在す
る。今日までの実験研究によると個々の異性体は本願が
関係する医療的用途において実質的に同等の活性を有す
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理
   的に許容される酸付加塩からなる不安治療剤。 ただしここに： R¹はメトキシ，エトキシ又はヒドロキシ； R²はメトキシ，エトキシ，ヒドロキシ又は水素； R³はそれぞれ独立してメチル又はエチル； R⁴は水素又はメチル； R⁵は水素又はメチル；そして ｎは２又は３である。
2. 【請求項２】ベンゾジアゼピン作用薬及び式（Ｉ）で表
   わされる化合物又はその薬理的に許容される酸付加塩か
   らなる不安治療剤。 ただしここに： R¹はメトキシ，エトキシ又はヒドロキシ； R²はメトキシ，エトキシ，ヒドロキシ又は水素； R³はそれぞれ独立してメチル又はエチル； R⁴は水素又はメチル； R⁵は水素又はメチル；そして ｎは２又は３である。