JPH0660168B2

JPH0660168B2 - ０―置換フマギロール誘導体

Info

Publication number: JPH0660168B2
Application number: JP1223063A
Authority: JP
Inventors: 彰二岸本; 剛藤田
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1994-08-10
Anticipated expiration: 2009-08-10
Also published as: JPH037270A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、血管新生抑制作用を有し各種炎症性疾患（リ
ウマチ、乾癬など）、糖尿病性網膜症または癌などの治
療および予防作用を有する新規なＯ−置換フマギロール
誘導体またはその塩に関するものである。

［従来技術］血管新生は、さまざまな疾病、たとえば各種炎症性疾患
（リウマチ、乾癬など）、糖尿病性網膜症、癌などの発
症あるいは進行過程に深く関わっている。したがって血
管新生を抑制することがこれらの疾病の治療および予防
に結びつくであろうと考えられ、これまでに幾つかの研
究グループによって血管新生阻害物質の探索が行なわれ
た。たとえばテイラーらによるプロタミンの応用〔Tayl
or,S.et al．，ネイチャー（Nature），２９７、３０７
（１９８２）〕、フォルクマンらによるヘパリンとコー
チゾンの併用〔Folkman,J.et al．，サイエンス（Scien
ce），２２１、７１９（１９８３）〕などの研究がその
例としてあげられ、さらにアスコルビン酸エーテルおよ
び関連化合物（特開昭５８−１３１９７８）や硫酸化多
糖体ＤＳ４１５２（特開昭６３−１１９５００）などが
血管新生抑制作用を示す化合物として特許出願されてい
る。しかしそれらの活性はまだ必ずしも十分に満足でき
るものではなく、さらに優れた活性を有する化合物の出
現が望まれている。

［発明が解決しようとする課題］本発明の目的は血管新生抑制作用を有する新規化合物を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、上記目的を達成すべく、種々の化合物の
探索と評価を行なった結果従来、抗菌剤及び抗原虫剤と
して知られているフマギリン（fumagillin）の加水分解
物フマギロール（fumagillol）のＯ−置換誘導体にすぐ
れた血管新生抑制作用のあることを見出し本発明を完成
した。すなわち、本発明は、一般式〔式中、Ｒ¹はヒドロキシル基もしくはジ低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよい２−メチル−１−プロ
ペニル又はイソブチル基を、Ｒ²は、低級アルケノイル基、モノクロロアセチル基、ジ
クロロアセチル基、低級アルコキシカルボニルメチル
基、カルボキシメチル基、アミノ基、ハロゲン化
アルキル，ニトロもしくは低級アルコシキル基で置換さ
れているフェニル基、ベンゾイル基、カルバモイル
基の窒素原子と共に形成されるイミダゾール基、ハロ
ゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルカノイル
基、低級アルカノイルチオ低級アルカノイル基、低
級アルキルチオ低級アルカノイル基、アリールチオ低
級アルカノイル基、芳香族複素環チオ低級アルカノイ
ル基、Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ低級アルカノイ
ル基、Ｎ−低級アルキル−４−ピリジニオチオ低級ア
ルカノイル・ハライド基、ジ低級アルキルアミノ低級
アルカノイル基、アンモニオ低級アルカノイル・ハラ
イド基、芳香族複素環カルボニル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボニル基、クロロ
アセチルカルバモイル基、ベンゾイルカルバモイル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル
スルホニル基、ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカ
ノイル・ハライド基又はナフチルカルバモイル基、で置換されたカルバモイル基を示す。〕で表わされるＯ
−置換フマギロール誘導体（以下単に化合物（Ｉ）と称
することがある。）、又はその塩その製造法に関する。

上記一般式中、Ｒ¹としては、ヒドロキシル基もしくは
ジ低級アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど）で置換されていてもよい２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基が挙げられる。

上記一般式中、Ｒ²で示される置換基を有するカルバモイル基はモノ置
換カルバモイル基、ジ置換カルバモイル基を含み、その
置換基としては、たとえば低級アルケノイル（好ましく
は炭素数１〜６、例、アクリロイル、メタアクロイルな
ど）、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、低級ア
ルコキシカルボニルメチル（例、メトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルメチルなど）、カルボキシメ
チル、アミノ、ハロゲン化アルキル、ニトロもしくは低
級アルコキシ基で置換されているフェニル、ベンゾイル
およびカルバモイル基の窒素原子と共に形成されるイミ
ダゾール基などがあげられる。さらにカルバモイル基の
置換基として、ハロゲン化低級アルキル（例、２−クロ
ロエチル、２−ブロモエチル、３−クロロプロピルな
ど）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例、２−ジ
メチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−
ジメチルアミノプロピルなど）、低級アルカノイルオキ
シ低級アルカノイル（例、アセトキシアセチル、プロピ
オニルオキシアセチルなど）、低級アルカノイルチオ低
級アルカノイル（例、アセチルチオアセチル、プロピオ
ニルチオアセチルなど）、低級アルキルチオ低級アルカ
ノイル（例、メチルチオアセチル、エチルチオプロピオ
ニルなど）、アリールチオ低級アルカノイル（例、フェ
ニルチオアセチル、ナフチルチオアセチルなど）、芳香
族複素環チオ低級アルカノイル（例、４−ピリジルチ
オ、２−ピリジルチオ、２−ベンゾチアゾリルチオ、２
−ベンゾオキサゾリルチオ、２−ベンゾイミダゾリルチ
オ、８−キノリルチオ、［１−（２−ジメチルアミノエ
チル）テトラゾール］−５−イルチオ、２−メチル−
１、３、５−チアジアール−５−イルチオ、１−メチル
−２−メトキシカルボニル−１、３、４−トリアゾール
−５−イルチオなど）、Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ
低級アルカノイル（例、Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ
アセチルなど）、Ｎ−低級アルキル−４−ピリジニオチ
オ低級アルカノイル・ハライド（例、Ｎ−メチル−４−
ピリジニオアセチル・ヨージドなど）、ジ低級アルキル
アミノ低級アルカノイル（例、ジメチルアミノアセチ
ル、ジエチルアミノアセチルなど）、アンモニオ低級ア
ルカノイル・ハライド（例、トリメチルアンモニオアセ
チル・ヨージド、Ｎ−メチルピロリジニオアセチル・ク
ロリドなど）、芳香族複素環カルボニル（例、３−フロ
イル、ニコチニル、２−テノイルなど）、低級アルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェノキシカルボニル、クロロアセチル
カルバモイル、ベンゾイルカルバモイル、低級アルキル
基で置換されていてもよいフェニルスルホニル（例、ベ
ンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなど）、ジ低級
アルキルスルホニオ低級アルカノイル・ハライド（例、
ジメチルスルホニオアセチル・ヨージドなど）、ナフチ
ルカルバモイルなども挙げることができる。なかでもモ
ノクロロアセチルが好ましい。

本明細書において、置換基を有していてもよいフェニル
基の置換基としては、低級アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシなど）、ハロゲン化アルキル
（例、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチ
ルなど）、ニトロなどがあげられ、これらの置換基はフ
ェニル環上の任意の位置に１〜５個置換されていてもよ
い。

また本明細書において、別段のことわりのない場合、低
級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状
のアルキル基を意味し、低級アルコキシ基とは、炭素数
１〜６個のアルコキシ基を意味する。

本発明の化合物（Ｉ）が分子内に酸性置換基（例、カル
ボキシルなど）あるいは塩基性置換基（例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなど）を有す
る場合には、薬理学的に受容される塩として用いること
もできる。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）など
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては
例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石
酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、塩基
性または酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが
用いられる。これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無
機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との
塩）は化合物（Ｉ）の置換基中のカルボキシル基と、ま
た酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸
性アミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）の置換基中のアミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基な
どと形成しうる塩を意味する。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が２−メチル−１−プロペ
ニル基で表わされるＯ−置換フマギロール誘導体は、微
生物の生産するフマギリン（fumagillin）の加水分解産
物フマギロール（fumagillol）〔Tarbell，Ｄ．Ｓ．et
al．，ジャーナルオブアメリカンケミカルソサ
イエティ（J.Am.Chem.Soc.）８３、３０９６（１９６
１）〕をカルバモイル化剤を用い例えば、下記に示す方
法により、カルバモイル化反応に付すことによって、あ
るいはそれらの反応の中間体を単離することによって製
造することができる。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がイソブチル基で表わされ
るＯ−置換ジヒドロフマギロール誘導体はフマギロール
を通常の条件下で接触還元（たとえばメタノール溶液中
５％パラジウム炭素を使用。参考例１を参照）すること
により得られる４′、５′−ジヒドロフマギロール（I
I）を、上記と同様の反応に付すことによって製造する
ことができる。

またＲ²が接触還元により変化しない基である場合に
は、Ｒ¹が２−メチル−１−プロペニル基で表わされる
Ｏ−置換フマギロール誘導体を接触還元することによ
り、Ｒ¹がイソブチル基で表わされるＯ−置換ジヒドロ
フマギロール誘導体に変換することもできる。

（製造法）一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がヒドロキシルで置換され
ている２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で
表されるＯ−置換フマギロール誘導体は、６位ヒドロキ
シルが保護されていてもよいフマギロールを酸化反応に
付してヒドロキシルを導入し、ついで必要に応じて６位
ヒドロキシルの保護基を脱保護したのち、カルバモイル
化反応に付すことによって、あるいはそれらの反応の中
間体を単離することによって製造することができる。な
お、上記のカルバモイル化反応を行う際には、必要に応
じてＲ¹中に導入されたヒドロキシルを保護しておくと
反応を有利に進行させることができる。

Ｒ²が酸化反応により変化しない基である場合には、一
般式（Ｉ）においてＲ¹が２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体を直接酸化反応に付しヒドロキシルを導入することに
よっても製造できる。

一般式（Ｉ）においてＲ¹がジ低級アルキルアミノで置
換されている２−メチル−１−プロペニル又はイソブチ
ル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体は、上述の
酸化反応によって４位側鎖の２−メチル−１−プロペニ
ル又はイソブチル基にヒドロキシルが導入された６位ヒ
ドロキシルが保護されていてもよいフマギロール誘導体
を、アミノ化反応に付し、ついで必要に応じて６位ヒド
ロキシルの保護基を脱保護したのち、カルバモイル化反
応に付すことによって、あるいはそれらの反応の中間体
を単離することによって製造することができる。

Ｒ²がアミノ化反応により変化しない基である場合に
は、一般式（Ｉ）においてＲ¹がヒドロキシルで置換さ
れている２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基
で表されるＯ−置換フマギロール誘導体を直接アミノ化
反応に付することによっても製造できる。

一般式（Ｉ）においてＲ¹がヒドロキシル、ジ低級アル
キルアミノで置換されているイソブチル基で表されるＯ
−置換フマギロール誘導体は、４位側鎖の２−メチル−
１−プロペニル基にヒドロキシル、ジ低級アルキルアミ
ノが導入された６位ヒドロキシルが保護されていてもよ
いフマギロール誘導体を、接触還元反応に付し、必要に
応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護したのち、カ
ルバモイル化反応に付すことによって、あるいはそれら
の反応の中間体を単離することによっても製造すること
ができる。なお、カルバモイル化反応を行う際には、必
要に応じてＲ¹中のヒドロキシルを保護しておくと反応
を有利に進行させることができる。

Ｒ²が接触還元反応により変化しない基である場合に
は、一般式（Ｉ）においてＲ¹が３−ヒドロキシ−２−
メチル−１−プロペニル基で表されるＯ−置換フマギロ
ール誘導体を直接接触還元反応に付すことによっても製
造することができる。

６位ヒドロキシルおよびＲ¹中のヒドロキシル、アミ
ノ、低級アルキルアミノおよび含窒素異項環の保護およ
び脱保護は自体公知の方法が用いられる［参考文献：Gr
ren,T.W.,“Protective Group in Organic Synthesi
s”，John Wiley & Sons,NewYork(1981)］。

カルバモイル化剤にアミノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ルなどの置換基が存在する場合にはこれらの置換基は保
護されていることが好ましく、生成物の安定性に応じて
適当な保護基が選択される。好ましい保護基の例として
は、アミノの場合にはたとえば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルなどがあげられ、ヒドロキシルの場合にはたとえば４
−ニトロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどがあ
げられ、またカルボキシルの場合にはたとえば４−ニト
ロベンジルなどがあげられる。脱保護法としては接触還
元や、フルオライドイオンを反応させる通常の方法が採
用され得る。なおカルバモイル化反応の場合には、カル
ボキシル基の保護基としてメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を使用し、反応後穏和なアルカリ性条件下
で加水分解することにより脱保護することも可能であ
る。

本発明におけるカルバモイル化反応は例えば次のように
行うことができる。

モノ置換カルバモイル基を導入するためのカルバモイル
化反応は、通常、原料アルコールにイソシアナートを反
応させることにより行なわれる。例えば、下式で示され
る反応により製造される。

Ｒ⁵ＮＣＯ＋原料アルコール→化合物（Ｉ）［Ｒ²＝Ｒ⁵ＮＨＣＯ］（式中、Ｒ⁵はクロロアセチル等前記したＲ²で表わされ
る置換されているカルバモイルの置換基を表す。）該イ
ソシアナートは、原料アルコール１モルに対し通常約１
モルから５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機金属
類等が用いられ、その添加量は通常、原料アルコール１
モルに対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ノトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。また塩基として用いた三級
アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種類に
よって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ましく
は０℃から室温である。反応時間は、１時間から５日間
程度である。

また、該カルバモイル化反応は、原料アルコールにカル
バモイルハライドを反応させることによっても行なわれ
る。

該カルバモイルハライドは、原料アルコール１モルに対
し、通常約１モルから５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料ア
ルコール１モルに対して約１モルから５倍モル量であ
る。

本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、塩基として用いた三
級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、カルバモイルハライド、塩基、溶媒の量、
種類によって異なるが約０℃の温度から反応媒質の約還
流温度の温度、好ましくは約２５℃から還流温度で行な
われる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アルコールにクロ
ロギ酸エステル（例、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸
エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸１−クロロ
−エチルなど）や１、１−カルボニルジイミダゾールを
反応させて、活性エステルにした後、一級又は二級アミ
ン類と反応させることによっても行なわれる。該クロロ
ギ酸エステル類や１、１−カルボニルジイミダゾール及
びアミン類は原料アルコール１モルに対し、通常１モル
から５倍モル量用いられる。

本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステル
の反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基とし
ては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭
酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカ
リ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エ
ステル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって
異なるが、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましく
は０℃から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得
られる活性エステル類もまた本願の目的化合物（Ｉ）に
含まれる。

モノ置換カルバモイル基を有する化合物のうち、置換基
を有している低級アルカノイルカルバモイル基を有する
化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有する化合物
に対して、求核試薬を反応させることによっても製造で
きる。

該求核試薬としては低級カルボン酸、低級チオカルボン
酸、チオール酸、アミン類などもしくはそれらの金属塩
が用いられる。

本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、
前述の脂肪族飽和炭化水素類、アルコール類、アミド
類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、
ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水素
類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で
混合して用いてもよい。

また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は、通常、原料
に対して約１モルから５倍モル量である。

反応温度は、求核試薬、塩基、溶媒の量、種類等によっ
て異なるが通常−８０から１００℃、好ましくは０℃か
ら室温である。反応時間は、２０分から５日間程度であ
る。

本発明における酸化反応は、６位ヒドロキシルが保護さ
れていてもよいフマギロールもしくは一般式（Ｉ）にお
いてＲ¹が２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル
基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体に酸化剤を反
応させることによって行われる。

酸化剤としては、二酸化セレン、四酸化オスミウム、過
酸化水素水、有機過酸化物（例、ｔ−ブチルハイドロペ
ルオキシドなど）、有機過酸（例、過ぎ酸、過酢酸、ト
リフルオロ過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸
など）などが用いられ、これらの内の２種類を適宜組み
合わせて用いてもよい。酸化剤は、原料に対して通常約
１モルから５倍モル量もちいられる。

本反応は通常反応に悪影響のない溶媒中で行なわれる。
反応に悪影響のない溶媒としては、例えば、水、ヘキサ
ン、ペンタンなどの脂肪族飽和炭化水素類、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、前述のハロゲン化
炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類が用いら
れ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用
いてもよい。

反応温度は、酸化剤、溶媒の量、種類等によって異なる
が通常−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温で
ある。反応時間は、２０分から５日間程度である。

アミノ化反応は、上述の酸化反応によって得られる４位
側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基に
ヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護され
ていてもよいフマギロール誘導体、もしくは一般式
（Ｉ）でＲ¹がヒドロキシルで置換されている２−メチ
ル−１−プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フ
マギロール誘導体のヒドロキシルに対して行われるが、
例えば、フタールイミド、コハク酸イミドなどのイミド
類を用いる光延反応［参考文献：Mitunobu,O．，シンテ
ーシス（Synthesis）１９８１年、１頁］を利用して直
接ヒドロキシルをアミノに変換する方法、もしくは該ヒ
ドロキシルをメタンスルホニルオキシまたはトルエンス
ルホニルオキシに変換し、ついでアンモニアもしくはア
ミン類と反応させることによりアミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノに変換する方法などが挙げ
られる。

スルホニルオキシ誘導体とアンモニアもしくはアミン類
の反応において、アンモニアとしてはアンモニア水、ア
ンモニアガス、もしくは液体アンモニアが用いられ、該
アミン類としては、１級アミン（例、メチルアミン、エ
チルアミン、イソプロピルアミンなど）、２級アミン
（例、ジメチルアミン、ジエチルアミン）が用いられ
る。

本反応は、アンモニアもしくは該アミン類を原料に対し
て通常約１モルから２０倍モル量、好ましくは２モルか
ら１０倍モル量用い、それ自体または反応に悪影響のな
い溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒として
は、例えば、水、前述の脂肪族飽和炭化水素類、アルコ
ール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン
類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。

また、本反応は炭酸水素アルカリ金属類もしくは炭酸ア
ルカリ金属類などの塩基の存在下で行ってもよい。炭酸
水素アルカリ金属類もしくは炭酸アルカリ金属類として
は前述のアルキル化反応で用いられるものがそのまま適
用される。

反応温度はアンモニアもしくはアミン類、塩基、溶媒の
量、種類等によって異なるが通常−８０から１００℃、
好ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０分か
ら５日間程度である。

また、上述の方法で導入されたアミノもしくは低級アル
キルアミノを自体公知の方法［参考文献：Sutherland,
I.O.編、“Comprehensive Organic Chemistry”、第２
巻、４〜１１頁、Pergamon Press（１９７９）］でＮ−
アルキル化し、４位側鎖の２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基にジ低級アルキルアミノが導入された
６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギロール
誘導体、あるいは一般式（Ｉ）でＲ¹がジ低級アルキル
アミノで置換されている２−メチル−１−プロペニル又
はイソブチル基であるＯ−置換フマギロール誘導体を製
造してもよい。

かくして製造されるＯ−置換フマギロール誘導体（Ｉ）
は、自体公知の分離、精製手段（例、クロマトグラフィ
ー、結晶化法）などにより単離することができる。

化合物（Ｉ）は分子内に不斉中心をもち光学活性を有す
るが、その絶対構造は原料のフマギロールに基づくもの
であり、フマギロールの絶対構造と一致するものを意味
する。

本発明の化合物は、血管新生抑制作用を示し各種炎症性
疾患（リウマチ、乾癬）、糖尿病性網膜症または癌など
の治療および予防剤として有用であり、そのままもしく
は自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプ
セル、マイクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐
剤〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与するこ
とができる。投与量は投与対象、投与ルート、症状など
によっても異なるが、たとえば、成人には１日あたり通
常０．１mg／kg〜４０mg／kg体重程度、好ましくは０．
５mg／kg〜２０mg／kg体重程度である。

［発明の効果］本発明に係る新規Ｏ−置換フマギリン誘導体は血管新生
抑制作用を有し、抗リウマチ剤、乾癬治療剤、糖尿病性
網膜症治療剤、制癌剤として用いられる。

［作用］実験例下記の実施例で得られた目的化合物（Ｉ）につき、血管
新生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測
定して下表にまとめた。

測定方法 Gimbroneら〔ジャーナルオブナショナルキャンサ
ーインスティチュート J.National Cancer Institut
e ５２：４１３−４１９（１９７４）〕の方法にほぼ
準じて以下のように行った。スプラーグドーレイ（Sp
rague-Dawley）系成熟雄性ラット（１１−１６週齢）を
ネンブタール麻酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下
して局所麻酔した。角膜の辺縁部から約２mm内側の角膜
中に、注射針で約２mmの切開を加え、塩基性線維芽細胞
増殖因子（bFGF、ウシ脳由来精製品、Ｒ＆Ｄ社）および
検体の徐放性ペレットを、bFGFペレットが角膜の中心側
になるように、二つ並べて挿入する。対照群のラット角
膜にはbFGFペレットおよび検体を含まないペレットを挿
入した。７日後および１０日後、実体顕微鏡下に角膜を
観察し、検体投与により、bFGFによる血管新生が遅延あ
るいは弱められた場合に抑制活性ありと判定した。

徐放性ペレットは以下の方法で作成した。エチレン−ビ
ニルアセテイト共重合体（武田薬品）が８％になるよう
にジクロルメタンに溶解し、その３μをガラス製シャ
ーレの上で風乾し、bFGF水溶液（２５０ng）を採取して
風乾し、３μの上記エチレン−ビニルアセテイト共重
合体溶液を上のせして風乾し、bFGFのサンドイッチ状シ
ートを作った。このサンドイッチ状シートを丸めてbFGF
ペレットとした。検体のペレットは検体を２０μｇ／２
μになるようにエタノールに溶解し、６μのエチレ
ン−ビニルアセテイト共重合体溶液と混合した後ガラス
シャーレ上で風乾し、生じたシートを丸めて作成した。

尚、上記表中、抑制率は試験ラット数に対する血管新生
抑制効果がみとめられたラット数を意味する。

［実施例］以下、参考例および実施例をあげて、本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定され
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィー（か
っこ内は溶出溶媒を示す。）における溶出はＴＬＣ（Th
in Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー）
による観察下に行なわれた。

TLC観察においては、ＴＬＣプレートとして（Merck）社
製のキーゼルゲル６０Ｆ₂₅₀（７０〜２３０メッシュ）
を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶出溶
媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器、
リンモリブデン酸による発色法等を採用した。カラム用
シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７
０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルはプ
ロトンＮＭＲ（¹Ｈ−ＮＭＲ）を示し、内部または外部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン（VARI
AN）社製ジエミニ２００で測定し、δ値をppmで示し
た。

尚、参考例、実施例で用いる略号は、次のような意義を
有する。

ｓ：シングレット、br：ブロード（幅広い）、ｄ：ダブ
レット、dd：ダブルダブレット、ddd：ダブレットダブ
レットダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテッ
ト、ｍ：マルチプレット、ABq：ABクワルテット、Ｊ：
カップリング定数、Hz：ヘルツ、ＣＤＣｌ₃：重クロロ
ホルム、d₆−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、％：
重量％また以下の参考例、実施例において室温とあるのは約１
５〜２５℃を意味する。融点及び温度はすべてセッ氏で
示した。

参考例１ジヒドロフマギロールフマギロール（１．１２ｇ）のエタノール（１３ｍ）
溶液に５％パラジウム炭素（１２０mg）を触媒として常
圧で接触還元を室温で１時間行った。反応液を濾過後、
溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
２：１）にて精製してジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー第７８巻第４６７５頁（１
９５６年）記載のジヒドロフマギロール８７１mg（収率
７７％）を得た。

実施例１Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロールフマギロール（３１４mg）のジクロロメタン（５ｍ）
溶液に、氷冷下クロロアセチルイソシアネート（１６０
mg）を滴下し、その後ジメチルアミノピリジン（１３０
mg）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加
え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液（３：１）で溶出
液を減圧濃縮して、無色粉末のＯ−クロロアセチルカル
バモイルフマギロール３１８mg（収率７１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.44(2H,s),5.20(1H,m),5.61(1H,m),8.33(1H,brs)．実施例２Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロールナトリ
ウム塩実施例１と同様に、フマギロール（２４２mg）とイソシ
アネート酢酸エチル（１３５mg）を室温で２４時間攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色油状物の
Ｏ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロー
ルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5
(6H,m),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.7Hz),2.9
8(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),3.87(1H,dd,J＝18.6Hz,J＝4.8Hz),4.06(1H,d
d,J＝18.6Hz,J＝6.0Hz),4.22(2H,q,J＝7.2Hz),5.15-5.3
5(2H,m),6.00(1H,m)．Ｏ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロー
ルのエタノール（３ｍ）溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム（２ｍ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。
水層をシュウ酸によりpH３とし、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して
淡黄色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマギ
ロール２５１mg（収率７６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.07(1H,m),1.22(3H,s),
1.64(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,m),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),
3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.99(2H,m),5.19(1H,
m),5.47(1H,m),5.62(1H,m)．Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロール（１３
０mg）に水（１ｍ）を加え、炭酸水素ナトリウム（４
０mg）を少しずつ加えて、水に溶解させた。溶媒を減圧
濃縮して、無色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイ
ルフマギロールナトリウム塩１３５mg（収率９８％）を
得た。

融点：２００℃以上で徐々に分解¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.68
(3H,s),1.77(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.78(1H,d,J＝3.2H
z),2.90(1H,m),3.12(1H,d,J＝3.2Hz),3.45(3H,s),3.70
(2H,s),3.84(1H,dd,J＝11.5Hz,J＝2.6Hz),5.29(1H,m),
5.49(1H,m)．実施例３Ｏ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）
フマギロール実施例１と同様に、フマギロール（２０８mg）とｍ−ト
リフルオロメチルイソシアネート（２０７mg）を室温で
１５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、
無色粉末のＯ−（ｍ−トリフルオロメチルフェニルカル
バモイル）フマギロール２８５mg（収率８２％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.99(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.59(2H,m),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),
3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.7Hz),5.21(1H,m),5.60(1H,
m),7.00(1H,brs),7.25-7.60(3H,m),7.76(1H,brs)．実施例４Ｏ−［Ｎ−（１−ナフチルカルバモイル）−Ｎ−（１−
ナフチル）カルバモイル］フマギロール実施例１と同様に、フマギロール（２２０mg）と１−ナ
フチルイソシアネート（１３５mg）を室温で１５時間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［Ｎ−（１−ナフチルカルバモイル）−Ｎ−（１−
ナフチル）カルバモイル］フマギロール２１５mg（収率
４４％）を得た。

実施例１４Ｏ−メチルフマギロール実施例５Ｏ−カルバゾイルフマギロールＯ−フェノキシカルボニルフマギロール（４００mg）と
ヒドラジン（１２０mg）を室温で１時間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、淡黄色粉末の
Ｏ−カルバゾイルフマギロール１６９mg（収率５０％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
7(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),3.70(2H,br
s),5.20(1H,m),5.55(1H,m),6.19(1H,brs)．実施例６Ｏ−（１−イミダゾリルカルボニル）フマギロールフマギロール（２３６mg）のジクロロメタン（５ｍ）
溶液に、１、１′−カルボニルジイミダゾール（４１０
mg）を加え室温で１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）にて
精製して、無色油状物のＯ−（１−イミダゾリルカルボ
ニル）フマギロール２７５mg（収率９０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.20(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.91(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.62(1H,d,J＝4.2Hz),3.0
4(1H,d,J＝4.2Hz)3.52(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),5.21(1H,m),5.83(1H,brs),7.06(1H,d,J＝1.4H
z),7.41(1H,t,J＝1.4Hz),8.12(1H,s)．実施例７Ｏ−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フマギ
ロールＯ−（１−イミダゾリルカルボニル）フマギロール（２
７０mg）のジクロロメタン（３ｍ）溶液に、２−ジメ
チルアミノエチルアミン（９０mg）を加え室温で１日攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝２０：
１）にて精製して、無色粉末のＯ−（２−ジメチルアミ
ノエチルカルバモイル）フマギロール１３９mg（収率５
３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.23(6H,m),1.6-2.5(6H,m),2.4
1(2H,t,J＝6.0Hz),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.58(1H,t,J＝
6.6Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.23(2H,m),3.46(3H,s),
3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.21(1H,m),5.39(1H,
brt),5.50(1H,brs)．実施例８Ｏ−ジクロロアセチルカルバモイルフマギロール実施例１と同様にフマギロール（５７０mg）とジクロロ
アセチルイソシアネート（５００mg）を室温で１０分攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し
て、無色飴状のＯ−ジクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール７８９mg（収率９０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.6
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
8(3H,s),3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,m),6.38(1H,s),8.50(1H,s)．実施例９Ｏ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール実施例１と同様にフマギロール（５１０mg）とベンゾイ
ルイソシアネート（５３０mg）を室温で３０分攪拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して無色粉末
のＯ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール４５０mg
（収率５８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.09(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.45(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.56(1H,t,J＝7.0Hz),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
2(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),5.19(1H,br
t,J＝7.4Hz),6.65(1H,brs),7.4-7.6(3H,m),7.89(2H,dd,
J＝7.0Hz,J＝1.4Hz),8.88(1H,brs)．実施例１０Ｏ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール実施例１と同様にフマギロール（１ｇ）とメタクリロイ
ルイソシアネート（９００mg）を室温で１０分攪拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して無色粉末
のＯ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール５１１
mg（収率３７％）を得た。融点：４８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),2.00(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
7(1H,d,J＝4.4Hz),2.60(1H,t,J＝6.0Hz),2.99(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.21(1H,m),5.58(1H,d,J＝1.6Hz),5.64(1H,d,J＝2.6H
z),5.79(1H,s),7.94(1H,brs)．実施例１１Ｏ−（２−クロロエチルカルバモイル）フマギロール実施例１と同様にフマギロール（２６３mg）と２−クロ
ロエチルイソシアネート（１５０mg）を室温で１日攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無
色粉末のＯ−（２−クロロエチルカルバモイル）フマギ
ロール１００mg（収率２８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1(3H,s),1.66(3H,s),1.7
5(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1H,
t,J＝6.0Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,s),3.4-3.7
(5H,m),5.20(2H,m),5.50(1H,brs)．実施例１２Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイル）フマギロール実施例１と同様にフマギロール（２９０mg）とｐ−ニト
ロフェニルイソシアネート（５００mg）を室温で２０時
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し
て淡黄色粉末のＯ−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイ
ル）フマギロール２５５mg（収率５６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.01(1H,m),1.29(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.58(1H,t,J＝
6.2Hz),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.3
9(3H,s),3.75(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,brs),7.62(2H,d,J＝9.2Hz),8.15(2H,d,J＝9.2H
z),8.29(1H,s)．実施例１３Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニルカルバモイル）フマギロ
ール実施例１と同様にフマギロール（２１３mg）とｐ−トル
エンスルホニルイソシアネート（２５０mg）を室温で２
時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製
して無色粉末のＯ−（ｐ−トルエンスルホニルカルバモ
イル）フマギロール２４７mg（収率６８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.18(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.44(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.3Hz),3.26(3H,s),3.
60(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2,6Hz),5.19(1H,m),5.42(1H,br
s),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),8.60(1
H,brs)．実施例１４Ｏ−アセトキシアセチルカルバモイルフマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（２０１
mg）のジメチルホルムアミド（３ｍ）溶液に、酢酸ナ
トリウム（２００mg）を加え６０℃で１時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝２：１）にて精製して、無色粉末のＯ−アセトキ
シアセチルカルバモイルフマギロール１６５mg（収率７
７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.18(3H,s)2.56
(2H,m),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,J
＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.96(1H,d,J＝17.4Hz),5.06(1H,d,
J＝17.4Hz),5.19(1H,brt,J＝7.0Hz),5.56(1H,brs),8.55
(1H,s)．実施例１５Ｏ−アセチルチオアセチルカルバモイルフマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（１５５
mg）のジメチルホルムアミド（２ｍ）溶液に、チオ酢
酸カリウム（７０mg）を加え室温で１分間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル＝２：１）にて精製して、無色粉末のＯ−アセチルチ
オアセチルカルバモイルフマギロール１５６mg（収率９
２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.43(3H,s),2.5
9(1H,d,J＝4.2Hz),2.60.(1H,t,J＝6.7Hz),3.00(1H,d,J
＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6H
z),3.97(1H,d,J＝16.2Hz),4.07(1H,d,J＝16.2Hz),5.21
(1H,m),5.63(1H,m),8.32(1H,brs)．実施例１６Ｏ−（２−ベンゾチアゾリルチオアセチルカルバモイ
ル）フマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（１６０
mg）のジメチルホルムアミド（２ｍ）溶液に、２−メ
ルカプトベンゾチアゾールナトリウム塩（９５mg）を加
え室温で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製
して、無色粉末のＯ−（２−ベンゾチアゾリルチオアセ
チルカルバモイル）フマギロール１５２mg（収率７２
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.00(1H,m),1.20(3H,s),
1.68(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.5(7H,m),2.51(1H,d,J＝
4.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.66(1H,dd,J
＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.05(1H,d,J＝14.8Hz),4.24(1H,d,
J＝14.8Hz),5.22(1H,m),5.65(1H,brs),7.3-7.5(2H,m),
7.79(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝1.4Hz),7.88(1H,dd,J＝7.2Hz,
J＝1.4Hz),10.24(1H,brs)．実施例１７Ｏ−［（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）チオアセ
チルカルバモイル］フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（１４４mg）とピリジン−Ｎ−オキシド−２
−チオールナトリウム塩（６０mg）を室温で１０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製し
て、無色粉末のＯ−［（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−
イル）チオアセチルカルバモイル］フマギロール１５０
mg（収率８５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.4(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
6(3H,s)、3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),3.94(1H,d,J
＝15.4Hz),4.13(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,m),5.60(1H,
m),7.1-7.35(2H,m),7.50(1H,d,J＝7.2Hz),8.33(1H,d,J
＝6.2Hz),9.29(1H,brs)．実施例１８Ｏ−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（１５４
mg）とトリエチルアミン（３５mg）のトルエン（２ｍ
）溶液に、ジエチルアミン（７０mg）を加え室温で１
日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色飴状のＯ
−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール８
５mg（収率５１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.06(6H,t,J＝7.2Hz),1.
10(1H,m),1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.7
(12H,m),2.99(2H,d,J＝4.2Hz),3.15(2H,t,J＝7.5Hz),3.
48(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝4.6Hz),5.20(1H,
m),5.67(1H,m),55(1H,brs)．実施例１９Ｏ−クロロアセチルカルバモイルジヒドロフマギロール実施例１と同様にジヒドロフマギロール（１５０mg）よ
りＯ−クロロアセチルカルバモイルジヒドロフマギロー
ル１７３mg（収率８１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.91(6H,d,J＝6.6Hz),1.
13(1H,m),1.18(3H,s),1.2-2.2(9H,m),2.57(1H,dd,J＝7.
2Hz,J＝4.6Hz),2.63(1H,d,J＝4.2Hz),2.91(1H,d,J＝4.2
Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),4.44
(2H,s),5.62(1H,brs),8.36(1H,brs)．実施例２０Ｏ−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾー
ル］−５−イル−チオアセチルカルバモイル］フマギロ
ール実施例１６と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール（１９５mg）と１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−５−メルカプトテラゾールナトリウム塩（１１３
mg）を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製して、無
色粉末のＯ−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）テ
トラゾール］−５−イル−チオアセチルカルバモイル］
フマギロール２１７mg（収率８３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.59(2H,m),2.
77(2H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.67(1H,dd,J＝11.4Hz),4.37(4H,m),5.20(1H,m),5.62(1
H,m),8.99(1H,brs)．実施例２１Ｏ−［（２−メチル−１、３、４−チアジアゾール−５
−イル）チオアセチルカルバモイル］フマギロール実施例１６と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール（２８３mg）と２−メチル−１、３、４−チア
ジアゾール−５−チオールナトリウム塩（１３０mg）を
室温で３０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１）にて精製して、無色粉末のＯ−［（２−メチル−
１、３、４−チアジアゾール−５−イル）チオアセチル
カルバモイル］フマギロール２９３mg（収率８４％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.09(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.57(2H,m),2.7
3(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,
J＝11,2Hz,J＝2.6Hz),4.32(1H,d,J＝16.2Hz),4.44(1H,
d,J＝16.2Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,brs),9.43(1H,br
s)．実施例２２Ｏ−（１−ナフタレンチオアセチルカルバモイル）フマ
ギロール実施例１６と同様のＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（１５９mg）とナフタレンチオールナトリウ
ム塩（１８８mg）を室温で５分間攪拌し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末のＯ−（１
−ナフタレンチオアセチルカルバモイル）フマギロール
１６９mg（収率８１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.89(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.4
5(5H,m),2.54(2H,m),2.73(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.45(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.96(1H,
d,J＝15.4Hz),4.07(1H,d,J＝15.4Hz),5.20(1H,m),5.57
(1H,m),7.35-7.9(6H,m),8.11(1H,brs),8.40(1H,d,J＝7.
8Hz)．実施例２３Ｏ−［（Ｎ−メチルピロリジニウム）アセチルカルバモ
イル］フマギロール・クロリドＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（１７０
mg）とＮ−メチルピロリジン（１ｍ）をエーテル（３
ｍ）溶液中室温で一週間攪拌した。生じてた澱物を濾
取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色粉末の
Ｏ−［（Ｎ−メチルピロリジニウム）アセチルカルバモ
イル］フマギロール・クロリド１７０mg（収率８２％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.97(1H,m),1.16(3H,s),
1.63(3H,s),1.73(3H,s),1.4-2.7(1H,m),2.53(1H,d,J＝
4.2Hz),2.66(1H,t,J＝6.2Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.42(2H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),
3.8-4.1(4H,m),4.70(1H,d,J＝16.8Hz),5.14(1H,m),5.40
(1H,d,J＝16.8Hz),5.60．実施例２４Ｏ−［２−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニオ）エチ
ルカルバモイル］フマギロール・ヨージドＯ−（２−ジメチルアミノカルバモイル）フマギロール
（８１mg）とヨウ化メチル（０．５ｍ）をジクロロメ
タン（１ｍ）溶液中室温で１５時間攪拌した。溶媒を
減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して無色
粉末のＯ−［２−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ
オ）エチルカルバモイル］フマギロール・ヨージド１０
５mg（収率９５％）を得た。融点：９４〜９５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.03(1H,m),1.17(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,t,J＝6.6Hz),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
4(12H,s),3.3-3.9(5H,m),5.18(1H,m),5.50(1H,m),6.80
(1H,m)．実施例２５Ｏ−［Ｎ−アセチル（２−ジメチルアミノエチルカルバ
モイル）］フマギロールＯ−（２−ジメチルアミノカルバモイル）フマギロール
（１４５mg）とトリエチルアミン（０．５ｍ）をジク
ロロメタン（２ｍ）溶液に無水酢酸（０．３ｍ）を
加えて室温で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン−
メタノール＝２０：１）で精製して無色油状物のＯ−
［Ｎ−アセチル（２−ジメチルアミノカルバモイル）］
フマギロール１１３mg（収率７３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.15(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.95(3H,s),1.9-2.6(7H,m),2.5
0(3H,s),2.53(3H,s),2.60(1H,d,J＝4.4Hz),2.78(1H,t,J
＝6.4Hz),2.86(1H,m),3.02(1H,t,J＝6.4Hz),3.45(3H,
s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.03(2H,m),5.20
(1H,m),5.71(1H,m)．実施例２６Ｏ−アクリロイルカルバモイルフマギロール実施例１と同様にフマギロール（２２０mg）とアクリロ
イルイソシアネート（２００mg）を室温で３０分間攪拌
し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末
のＯ−アクリロイルカルバモイルフマギロール６０mg
（収率２１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.21(1H,m),5.60(1H,
m),5.88(1H,dd,J＝10.4Hz,J＝1.6Hz),6.51(1H,dd,J＝1
7.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝1.6Hz),6.9
2(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝10.4Hz),7.78(1H,brs)．実施例２７Ｏ−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、
３、４−トリアゾール−５−イル）チオアセチルカルバ
モイル］フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２７０mg）と１−メチル−２−メトキシカ
ルボニル−１、３、４−トリアゾール−５−チオールナ
トリウム塩（１６４mg）を室温で３０分間攪拌し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝１：４）にて精製して、無色粉末のＯ−
［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、４
−トリアゾール−５−イル）チオアセチルカルバモイ
ル］フマギロール２８８mg（収率８０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.07(1H,m),1.18(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.54(2H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.4Hz),3.91(3H,s),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J＝15.8H
z),4.41(1H,d,J＝15.8Hz),5.19(1H,m),5.59(1H,m),9.96
(1H,brs)．実施例２８Ｏ−［（２−ベンゾオキサゾリル）チオアセチルカルバ
モイル］フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２３０mg）と２−メルカプトベンゾオキサ
ゾール・ナトリウム塩（１１９mg）を室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し
て、無色粉末のＯ−［（２−ベンゾオキサゾリル）チオ
アセチルカルバモイル］フマギロール２６９mg（収率９
１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.04(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.6(8H,m),2.97(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.31(2H,s),5.20(1H,m),5.63(1H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4
7(1H,m),7.58(1H,m),9.49(1H,brs)．実施例２９Ｏ−［（２−ベンゾイミダゾリル）チオアセチルカルバ
モイル］フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２５７mg）と２−メリカプトベンゾイミダ
ゾール・ナトリウム塩（１３２mg）を室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し
て、無色粉末のＯ−［（２−ベンゾイミダゾリル）チオ
アセチルカルバモイル］フマギロール２９７mg（収率９
０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.03(1H,m),1.19(3H,s),
1.71(3H,s),1.83(3H,s),1.6-2.4(7H,m),2.57(1H,d,J＝
4.4Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,s),3.68(1H,dd,J
＝11.6Hz,J＝2.2Hz),3.74(1H,d,J＝14.2Hz),3.87(1H,d,
J＝14.2Hz),5.25(1H,m),5.69(1H,m),7.10(2H,m),7.3-7.
5(2H,m),11.01(1H,brs),12.60(1H,brs)．実施例３０Ｏ−［（８−キノリル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２８９mg）と８−メルカプトキノリン・ナ
トリウム塩（２０８mg）を室温で３０分間攪拌し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝７：３）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［（８−キノリル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３８２mg（収率９９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.07(1H,m),1.25(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.55(8H,m),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.51(3H,s),3.74(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
3.77(1H,d,J＝15.4Hz),3.92(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,
m),5.67(1H,m),7.50(1H,t,J＝7.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.
4Hz,J＝4.4Hz),7.82(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(1H,d,J＝7.2
Hz),8.26(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz),9.20(1H,dd,J＝4.
4Hz,J＝1.6Hz),11.84(1H,brs)．実施例３１Ｏ−［（２−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２９２mg）と２−ピリジンチオール・ナト
リウム塩（１１６mg）を室温で３０分間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色粉末のＯ
−［（２−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フマ
ギロール３２５mg（収率９４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
3.77(1H,d,J＝14.8Hz),3.93(1H,d,J＝14.8Hz),5.23(1H,
m),5.60(1H,m),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.59
(1H,m),8.45(1H,d,J＝5.0Hz),10.67(1H,brs)．実施例３２Ｏ−［（４−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２９０mg）と４−ピリジンチオール・ナト
リウム塩（１１５mg）を室温で３０分間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、無色粉末のＯ
−［（４−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フマ
ギロール３１４mg（収率９１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.54(1H,t,J＝
6.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
8(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.13(1H,d,J
＝15.8Hz),4.22(1H,d,J＝15.8Hz),5.20(1H,m),5.61(1H,
m),7.22(2H,dd,J＝5.0Hz,J＝1.4Hz),8.43(2H,d,J＝6.0H
z),8.82(1H,brs)．実施例３３Ｏ−（メチルチオアセチルカルバモイル）フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（１０７０mg）とメタンチオール・ナトリウ
ム塩（２２５mg）を１０℃で１時間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末のＯ−
（メチルチオアセチルカルバモイル）フマギロール５０
０mg（収率４５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.2
Hz),2.18(3H,s),1.7-2.45(5H,m),2.58(2H,m),2.99(1H,
d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.48(1H,d,J＝16.8Hz),3.55(1
H,d,J＝16.8Hz),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20
(1H,m),5.61(1H,m),8.12(1H,brs)．実施例３４Ｏ−［（４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）チオ
アセチルカルバモイル］フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２３９mg）とチオウラシル・ナトリウム塩
（１２３mg）を室温で３０分間攪拌し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝１：５）にて精製して、無色粉末のＯ−［（４
−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）チオアセチルカ
ルバモイル］フマギロール２０８mg（収率７１％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.09(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.6(7H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.08(1H,d,J＝15.8Hz),4.20(1H,d,
J＝15.8Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,m),6.27(1H,d,J＝6.6H
z),7.88(1H,d,J＝6.6Hz),9.07(1H,brs)．実施例３５Ｏ−［（１、２、３−トリアゾール−５−イル）チオア
セチルカルバモイル］フマギロール実施例１６と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２４９mg）と５−メルカプト−１、２、３
−トリアゾール・ナトリウム塩（１１８mg）を室温で１
時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）にて精製
して、無色粉末のＯ−［（１、２、３−トリアゾール−
５−イル）チオアセチルカルバモイル］フマギロール２
０６mg（収率７１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.07(1H,m),1.27(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.6(6H,m),2.59(1H,d,J＝
4.2Hz),2.79(1H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.6-3.9(2H,
m),5.20(1H,m),.59(1H,m),7.71(1H,s),8.90(1H,brs)．実施例３６Ｏ−［（ジメチルチオニウム）アセチルカルバモイル］
フマギロール・ヨージドＯ−（メチルチオアセチルカルバモイル）フマギロール
（１６７mg）とヨウ化メチル（１ｍ）を、アセトニト
リル（１ｍ）溶液中室温で１夜攪拌した。溶媒を減圧
濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取
し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色粉末のＯ
−［（ジメチルチオニウム）アセチルカルバモイル］フ
マギロール・ヨージド７９mg（収率３５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＣＭＳＯ）δ：1.09(3H,s),1.32(1
H,m),1.62(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.95(10H,m),2.92(6
H,s),3.34(3H,s),3.66(1H,m),4.90(2H,s),5.21(1H,m),
5.49(1H,m)．実施例３７Ｏ−［（Ｎ−メチル−ピリジニウム−４−イル）チオア
セチルカルバモイル］フマギロール・ヨージドＯ−［（４ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フマ
ギロール（１１３mg）とヨウ化メチル（１ｍ）のジク
ロロメタン（２ｍ）溶液を室温で１夜攪拌し、溶媒を
減圧濃縮後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾別し、エ
ーテルで洗浄して無色粉末のＯ−［（Ｎ−メチル−ピリ
ジニウム−４−イル）チオアセチルカルバモイル］フマ
ギロール１２７mg（収率８７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.05(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.65(7H,m),2.92(1H,t,J＝
6.2Hz),2.98(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.71(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.32(2H,m),4.37(3H,s),5.19(1H,
m),5.64(1H,m),7.90(2H,d,J＝6.8Hz),8.76(2H,d,J＝6.8
Hz),10.12(1H,brs)．実施例３８Ｏ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−カルバモイル］フ
マギロール実施例１と同様にフマギロール（３５０mg）とエトキシ
カルボニルイソシアネート（２００mg）を室温で３０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し
て、無色粉末のＯ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−カ
ルバモイル］フマギロール３７０mg（収率７５％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45
(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,m),2.98(1H,d,J
＝4.2Hz),3.46(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.23(2H,q,J＝7.0Hz),5.21(1H,m),5.62(1H,m),7.21
(1H,brs)．実施例３９Ｏ−［Ｎ−（３−フロイル）−カルバモイル］フマギロ
ール３−フロイルアミド（１６７mg）をジクロロメタン（１
０ｍ）に懸濁し、氷冷下でオキザリルクロリド（０．
２０ｍ）を加えたのち、反応液を室温まで昇温した。
さらに１０時間加熱還留したのち溶媒を留去して３−フ
ロイルイソシアネートの粗製品を得た。これを実施例８
と同様にフマギロール（２１３mg）と室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し
て、無色粉末のＯ−［Ｎ−（３−フロイル）カルバモイ
ル］フマギロール１２０mg（収率３８％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),2.00(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.0Hz),2.61(1H,t,J＝6.6Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.0Hz),3.44(4H,m),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),5.20(1H,m),5.63(1H,m),6.80(1H,m),7.47(1H,
m),8.16(1H,m),8.26(1H,brs)．実施例４０Ｏ−［Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバモイル］フ
マギロール実施例１と同様にフマギロール（２００mg）とフェノキ
シカルボニルイソシアネート（２３１mg）を室温で４時
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し
て、無色粉末のＯ−［Ｎ−（フェノキシカルボニル）−
カルバモイル］フマギロール１２５mg（収率３９％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.09(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.1Hz),2.57(1H,t,J＝6.5Hz),2.98(1H,d,J＝4.1Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝1.4Hz,J＝11.2Hz),5.20(1H,m),
5.70(1H,m),7.1-7.4(5H,m),7.66(1H,brs)．実施例４１Ｏ−（Ｎ′−クロロアセチルアロファノイル）フマギロ
ールＯ−カルバモイルフマギロール（２００mg）をジクロロ
メタン（４ｍ）に溶解し、クロロアセチルイソシアネ
ート（０．１０ｍ）を加えて４時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル（５０ｍ）を加えて希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１）にて精製して、無色粉末のＯ−（Ｎ′−クロロアセ
チルアロファノイル）フマギロール２３０mg（収率８４
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.12(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),1.92(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.8Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),4.39(2H,s),5.20(1H,m),5.65(1H,m)．実施例４２Ｏ−（Ｎ′−ベンゾイルアロファノイル）フマギロール実施例４１と同様にＯ−カルバモイルフマギロール（２
００mg）とベンゾイルイソシアネート（０．５１ｍ）
を室温で２日間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：
２）にて精製して、無色粉末のＯ−（Ｎ′−ベンゾイル
アロファノイル）フマギロール１００mg（収率３４％）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.12(1H,m),1.22(1H,m),
1.23(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.97(1H,d,J＝11.0
Hz),1.8-2.5(5H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J
＝6.8Hz),3.00(3H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.69(1H,d
d,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),5.72(1H,brs),7.5-
7.7(3H,m),7.91(2H,m)．実施例４３Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６′ｂ−ヒドロキシ
フマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（７１１
mg）の９５％エタノール（３０ｍ）溶液に二酸化セレ
ン（２９５mg）を加え、５時間加熱還留した。減圧下で
溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝１：４）にて精製して、無色粉末のＯ−クロロア
セチルカルバモイル−６′ｂ−ヒドロキシフマギロール
１９０mg（収率２６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.13(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.93(1H,d,J＝11.2Hz),2.60
(2H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.3Hz),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.05(2H,d,J＝5.8Hz),5.53(1H,m),5.61(1H,m),8.18(1H,
brs)．実施例４４Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６′ｂ−ジメチルア
ミノフマギロール（ａ）Ｏ−アセチル−６′ｂ−ヒドロキシフマギロール実施例４３と同様にＯ−アセチルフマギロール（１．０
０ｇ）を二酸化セレン（０．６８ｇ）で酸化し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して無色油状物のＯ
−アセチル−６′ｂ−ヒドロキシフマギロール３００mg
（収率２９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.71(3H,s),1.8-2.4(5H,m),1.95(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.64(1H,t,J＝6.4Hz),2.9
3(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),4.05(2H,brs),5.54(1H,m),5.64(1H,m)．（ｂ）Ｏ−アセチル−６′ｂ−ジメチルアミノフマギロ
ールＯ−アセチル−６′ｂ−ヒドロキシフマギロール（４６
９mg）をジクロロメタン（５ｍ）に溶解し、氷冷下で
トリエチルアミン（０．１３ｍ）、続いてメタンスル
ホニルクロリド（０．３８ｍ）を加えて１５分間攪拌
した。反応液に酢酸エチル（５０ｍ）を加えて希釈
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を
ジメチルホルムアミド（５ｍ）に溶解し、氷冷下で無
水炭酸カリウム（０．９５ｇ）およびジメチルアミン塩
酸塩（１．１２ｇ）を加え、室温まで昇温して１時間攪
拌した。反応液をエーテル（５０ｍ）で希釈し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール−アンモニア水＝２０：１：０．１）
にて精製して無色油状物のＯ−アセチル−６′ｂ−ジメ
チルアミノフマギロール１１８mg（収率２３％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.08(1H,m),1.22(3H,s),
1.71(3H,s),1.6-2.6(5H,m),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.18(6H,s),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J
＝6.4Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,J＝4.4Hz),3.44(3H,
s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.41(1H,m),5.65
(1H,m)．（ｃ）６′ｂ−ジメチルアミノフマギロールＯ−アセチル−６′ｂ−ジメチルアミノフマギロール
（１１８mg）をメタノール（２ｍ）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ）を加えて１５分間攪
拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍ）で希釈し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：１：０．
１）にて精製して無色油状物の６′ｂ−ジメチルアミノ
フマギロール１０２mg（収率９７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.99(1H,m),1.23(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.94(1H,d,J＝11.2Hz),2.17
(6H,s),2.54(1H,d,J＝4.4Hz)、2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.8
0(2H,brs),2.90(1H,d,J＝4.4Hz),3.50(3H,s),3.63(1H,d
d,J=11.2Hz,J＝2.8Hz),5.38(1H,m),5.40(1H,m)．（ｄ）Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６′ｂ−ジメ
チルアミノフマギロール実施例１と同様に６′ｂ−ジメチルアミノフマギロール
（１５２mg）とクロロアセチルイソシアネート（６７m
g）を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール−ア
ンモニア水＝２０：１：０．１）にて精製して無色粉末
のＯ−クロロアセチルカルバモイル−６′ｂ−ジメチル
アミノフマギロール９６mg（収率４６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.12(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s)、1.6-2.6(6H,m),2.18(6H,s),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.61(1H,t,J＝6.5Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,
J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8H
z),4.14(2H,s),5.40(1H,m),5.62(1H,m)．

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＧ 31/495 ＡＤＵ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、Ｒ¹はヒドロキシル基もしくはジ低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよい２−メチル−１−プロ
ペニル又はイソブチル基を、Ｒ²は、低級アルケノイル基、モノクロロアセチル基、ジ
クロロアセチル基、低級アルコキシカルボニルメチル
基、カルボキシメチル基、アミノ基、ハロゲン化
アルキル，ニトロもしくは低級アルコシキル基で置換さ
れているフェニル基、ベンゾイル基、カルバモイル
基の窒素原子と共に形成されるイミダゾール基、ハロ
ゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルカノイル
基、低級アルカノイルチオ低級アルカノイル基、低
級アルキルチオ低級アルカノイル基、アリールチオ低
級アルカノイル基、芳香族複素環チオ低級アルカノイ
ル基、Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ低級アルカノイ
ル基、Ｎ−低級アルキル−４−ピリジニオチオ低級ア
ルカノイル・ハライド基、ジ低級アルキルアミノ低級
アルカノイル基、アンモニオ低級アルカノイル・ハラ
イド基、芳香族複素環カルボニル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボニル基、クロロ
アセチルカルバモイル基、ベンゾイルカルバモイル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル
スルホニル基、ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカ
ノイル・ハライド基又はナフチルカルバモイル基、で置換されたカルバモイル基を示す。〕で表わされるＯ
−置換フマギロール誘導体又はその塩。
【請求項２】Ｒ¹がヒドロキシもしくはジアルキルアミ
ノで置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル
基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹がヒドロキシで置換されていてもよい
２−メチル−１−プロペニル基であり、Ｒ²がモノクロ
ロアセチルもしくはジクロロアセチルで置換されている
カルバモイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹がイソブチルであり、Ｒ²がモノクロロ
アセチルもしくはジクロロアセチルで置換されているカ
ルバモイル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｏ−モノクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロールである請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｏ−ジクロロアセチルカルバモイルフマギ
ロールである請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｏ−モノクロロアセチルカルバモイルジヒ
ドロフマギロールである請求項１記載の化合物
【請求項８】Ｏ−モノクロロアセチルカルバモイル-6′
b-ヒドロキシフマギロールである請求項１記載の化合
物。
【請求項９】式（式中Ｒ¹は上記の定義の通り。）の化合物をカルバモ
イル化することを特徴とする請求項１記載の化合物の製
造法。