JPH06509803A - 抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規環状尿素類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は心臓不整脈及び／又は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物を治療する 上で有用な新規環状尿素化合物及びその医薬化合物に関する。 本発明の新規環状尿素化合物は抗細動及び抗不整脈剤として活性である。本化合 物は心臓不整脈及び細動に対して広い効力を示し、不整脈及び細動を実質上軽減 及び／又は予防する上で満足して適用できる。加えて、上記化合物は多くの従来 の抗不整脈療法の場合よりも望ましくない副作用の一部の発生率を低下させる。 ここで記載された化合物のもう１つの利点はそれらが抗細動及び抗不整脈双方の 活性を示すことである；はとんどの従来の療法では通常抗細動剤としての効力を 示さない。例えば、Ｃｏｐｌｅｎ、　Ｓ、　Ｅ、ら、’ＨＩｉｃａｃ７　ａｎｄ 　５ａｆｅｔ７　ｏｆ　ＱｕｉｎｉｄｉｎｅＴｈｅ＋ａｐ７　ｌｏｔ　Ｍａｉｎ ｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　５ｉｏｕ＋　Ｒｈ７＋ｂｍ　！ｌｔｅ「Ｃａ＋ｄｉｏｖ ｃ＋＋ｉｏｎ　：　Ａ　ｍｅｌａ−ａｎａｌｙｓｉｓ’（電気除細動後；こおけ る洞調律の維持に関するキニジン療法の効力及び安全性−後分析）、　Ｃ１ｒｃ ｕｌａｔｉｏｎ、　Ｍｏ１．８２．　ｐＬ　ＩＩＨ−１１１６（１９９０）　； Ｅｃｈｌ、　Ｄ、　Ｓ、ら、’Ｍｏ＋１ａｌｉｔ７　ａｎｄ　Ｍｏ＋ｂｉｄｉ１ ７　ｉｎ　Ｐａ１ｉｃｎｔｓ＋ｅｃｅｉｖｉｎｇ　Ｅｃａｉｎｉｄｅ、Ｆｌｅｃ ａｉｎＩｄｅ　ｏ「Ｐｌａｃｅｂｏ：　ＴｈｅＣａ＋ｄｉａｃ　ＡＩｒｈｙｔｈ ｍｉａ　５ｕｐｐ＋＋ｚｉｏｎ　Ｔ＋ｉａド（エカイニド、フレカイニド又はプ ラセボを受容した患者における死亡率及び罹患率　心臓不整脈抑制試験）、　Ｎ 、Ｅｎｇｌ、　１．　Ｍｅｄ、　。 Ｖｏｌ、　３２４．　ｐｐ、　７１１１−７８８　（１９９１）参照：双方とも 参考のためここに組み込まれる。 健全で構造上正常な心臓において、各鼓動で的確に起きる全心筋の正確な連続的 電気活性化とその後の不活性化は正常な心臓リズムとして特徴付けられる。不整 脈は正常な心臓リズムを妨げる異常な電気活性の出現として特徴付けられる。異 常な電気活性は心臓の収縮を誘発させる電気波動の開始及び／又は均−的広がり （即ち、心筋の脱分極とその後の再分極）を妨げることがある。不整脈の存在に よる正常な心臓リズムに伴う心機能の滑らかな周期的プロセスの乱れは一部の場 合において生命脅威的である。 不整脈は比較的良性なもの（無症状でまれな早発性心室波形（ＰＶＣＩからなる ）から生命脅威的なもの（心室細動及び徐心室頻拍性不整脈からなる）まで重篤 度において様々である。不整脈の優れた概説と抗不整脈療法の概観に関して、例 えばＢｉｇｇｅｒ、Ｔｈｏｍａ＋　Ｌ。 ’Ａｎｔｉ＋＋＋ｈｙ＋ｈｍｉｃ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：　Ａｎ　Ｏｖｅ＋ｖｉ ｅｖ’　（抗不整脈治療　概観）、＾ｍｅ＋１ｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　 Ｃａ＋ｄｉａｌＢｙ、Ｖｏｌ、５３、ｐｐ、　８Ｂ−ｉ６Ｂ、　Ｆｅｂ＋ｌｌａ ＋ｙ　２７．１９８４　；　Ｇｏｌｄｉ＋ｅｉｎ、　Ｓ、、’Ｔｏｖａ＋ｄ　ａ Ｎｏｖ　Ｕｎｄｅ＋ＮａｎｄｉＢ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ 　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆ　５ｕｄｄｅｎ　Ｄｅａｔｈ　ｉｎ　Ｃｏ＋ｏｎａ ＋７　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ’　（冠状心疾患における突然死のメカニズ ム及び予防の新しい理解に向けてｌ、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　Ｖｏ’１． ８２　（１）、　ｐｐ、　２８４−８８　（１９９０）　；Ｗｏｏｓｌｅｙ、　 Ｒ，Ｌ、　、　’　Ａｎ＋ｉａ＋＋ｈ７ｔｈｍｉｃ　Ｄｒｕｇｓ’　（抗不整脈 薬）。 ＾ｎｎｏ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈａ＋ｍａｃｏ１．　Ｔｏｔｉｃｏｌ、、　Ｖｏｌ、 ３１．　ｐｐ、　４２７−４５５　（１９９１）参照；すべで参考のためここに 組み込まれる。生命脅威的な不整脈は世界中における死亡の筆頭原因として注記 される。例えば、心室細動に起因する突然心臓死は毎年米国において約４００， ０００〜６００，０００人を殺していると見積もられる。Ｕ、Ｓ、ＤｅｐａＮｍ ｅｎｌ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　５ｃｉｅｎｃｅｉ　（１９８ ５）　ＮＣＨ３Ｍｏｎｔｈｌｙ　ＶｉａｌＳｔａｔｉｓ＋ｉｃｓ　Ｒｅｐｏ「ｔ 、３３：８−９゜不整脈は通常２タイプに分類される＝１）上室性不整脈（例え ば、心房細動及び粗動）及び２）心室性不整脈（例えば、心室頻拍性不整脈と心 室細動及び粗動）。 上室性不整脈は通常生命脅威的でない。これらの不整脈を有する個体は強さが軽 度から重度まで様々な範囲の症状を覚える。これらの個体は鼓動消失、過剰鼓動 及び／又は粗動の身体風を覚え、時にはわずかに頭がくらくらしたり又はめまい をおこし、息切れ及び／又は胸痛を有することがある。この状況は実際上一般に 生命脅威的でないため、従来の抗不整脈薬のようなより積極的な療法は時には処 方されず、その理由はそれに通常伴う副作用が非生命脅威状態にとって許容され ないからであろう。 しかしながら、本発明の新規化合物は従来の市販抗不整脈剤の多くのものよりも 通常かなりよく許容される；したがって、それらは上室性不整脈のある個体にと り許容される療法であり、不快なこれらの個体体験を実質上軽減するようである 。 他方、心室性不整脈は潜在的にかなり更に重症であり、３群、１）良性、２）予 後的に重大（潜在的に致死性）；３）生命脅威的（致死性）に分類された。例え ば、参考のためここに組み込まれるＭｏＢａｎｒｏｔｈ、　Ｉ、及びＢｉｇｇｅ ｒ。 １、Ｔ、、’Ｐｈａ＋ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　 ＶｅｎＨｉｃｕｌａ＋Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　ａｌｌｅ＋　ｔｈｅ　Ｃａ＋ｄ ｉａｃ　／＋＋ｈ７１ｈｍｉａＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｔ＋ｉａｌ’　（心臓 不整脈抑制試験後における心室性不整脈の薬理管理）、　Ａｍｅ＋、　１．　Ｃ ａｒｄｉｏｌ、、　Ｖｏｌ、　６５．　ｔｉｌｌ。 １４９７−＋５０３　（１９９０）　（以下、ＭｏＢａｎｒｏｔｈ　＆　Ｂｉｇ ｇｅ

【）参照。 良性不整脈のある個体は死、心臓搬痕及び心疾患のリスクが非常に低い。良性の 心室性不整脈は比較的よくあり、全心室性不整脈の約３０％にあたる。早発性心 室波形（ＰＶＣ）のような良性不整脈は個体に対して最少のリスクを示すだけで あり、抗不整脈療法をめったに要しない。しかしながら、ＰｖＣは頻発的又は複 雑であるかあるいは十分に警戒心をいだかせる症状を伴い、そのためそれらを体 験した個体は不整脈及び症状が危険でな０という再保証に応じられない。それら は最も慣用的な治療（例えば、β−ブロッカ−）にも応答しない。これらのケー スにおいて、本発明の新規化合物による治療はこれらの個体にとり有益なようで ある。 予後的に重大な不整脈は軽度の心不全、虚血症状及び／又は心臓搬痕のような心 疾患のいくつかの追加的な臨床発現を伴う。全心室性不整脈の約６５％は予後的 に重大であると言われてきた。例えば、ＭｏＢａｎｒｏｔｈ　＆Ｂｉｇｇｅ＋の １４９７頁参照。 生命脅威的不整脈の患者は構造的心疾患の存在下において失神（突然の意識喪失 −通常気絶−不十分な脳潅流を伴う）、心停止、心不全及び／又は心筋虚血を起 こすことがある。生命脅威的不整脈は比較的まれである；不整脈のある個体のお そら（１０％以下が致死的な形をとる。ＭｏＢａｎｒｏｔｈ　＆　Ｂｉｇｇｅｒ の１４９７頁。しかしながら、致死的な心室性不整脈の生命脅威的性質及びそれ に伴う症状の重篤さのせいで、それらは積極的に治療されねばならない。 本発明の新規化合物は心臓細動と上室性又は心室性不整脈に対して効力がある。 加えて、本発明の新規化合物は許容しうる代替療法の欠如のために伝統的な抗不 整脈療法で耐えられてきている望ましくない副作用の多くをさほど示さない。例 えば、多くの現行療法では胛前性、心臓抑制及び心臓組織に特異的でない神経学 的作用を起こす。従来の抗不整脈療法に伴う副作用の優れた説明に関して、Ｂｉ ｇｇｅｒ、　１．　Ｔ、及びＨｏｆ［ｍａｎ、　Ｂ、　Ｆ、。 ’Ａｎ＋ｉａ＋＋ｈｙｔｈｍｉｃ　Ｄｒｕｇｓ’　（抗不整脈薬）、Ｇｏｏｄｍ ａｎ　ａｎｄＧｉ１ｍａｎ’＋　Ｔｈｅ　Ｂａ＋ｉ＋　ｏｆ　Ｐｈａ＋ｍａｃｏ ｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｈｅ＋ａｐｅｕｊｉｃｓ。 ８１ｂ　＋ｄｉｔｉｏｎ、ｃｄ、Ａ、Ｇ、Ｇｉ１ｍａｎ、ｐｐ、８４０−８７３ ．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　；ＰｅＢａｍｏｎ及びＷｏｏ＋ｌｅｙ、Ｒ，Ｌ、、’Ａｎ ｌｉａ＋＋ｈ７＋ｈｍｉｃ　Ａｇｅｎ１′（抗不整脈剤］、　Ｔｈｅ　Ｈｅａｒ ｔ、　ｅｄ、　Ｌ　Ｗ、　Ｈｕｚｔ、　ｐｐ、　１６８２−１７１１゜Ｎｅｗ　 Ｙｏｌｋ：　ＭｃＧ＋ａｖ−Ｈｉｌｌ（１９９０）参照；双方とも参考のためこ こに組み込まれる。 加えて、本発明の新規化合物は易生物利用性である。 この特徴は経口投与による治療を容易にし、したがって虫者の承諾をかなり得易 くする。加えて、本発明の新規化合物は製造が比較的安価であり、それらは経口 剤形で高度の安定性を示す。 発明の要旨 本発明の新規環状尿素類とそれらの薬学上許容される塩及びエステルは抗不整脈 及び抗細動剤として有用であり、下記−殻構造を有する・ ｆａｊ　Ｘは飽和又は不飽和の５．６又は７員へテロ環又は炭素環である。 ｆｂｌ　Ｒは共有結合、無、ヘテロ原子、カルボニル、ヘテロ環式環、炭素環式 環、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールアルキル、 アリールオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシルアミノからなる群より選択さ れる： （ｃ）　Ｙは置換又は非置換、飽和又は不飽和５．６又は７員へテロ環式環又は 炭素環式環であるかあるいは無である； 上記においてＲが無である場合、Ｘ及びＹは縮合環系である；Ｒが共有結合であ る場合、Ｘ及びＹは共有結合で連結された環系である；Ｙが無である場合、Ｒは 共有結合であり、ＸはＲでＬに結合されている；（ｄ）ＲＲ及びＲ３は各々独立 して無、Ｃ１、Ｆｓ　［１ｔ　％１ゝ　２ ！ＩＨ、ＣＦ　、　ＯＨ，ＳＯＨ、ＣＨ３Ｓ０２１０１．　Ｃ０ＯＨ，アルコキ シ、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキ ル、アミノアルキル、アシルアミノ及びアシルオキシからなる群より選択される ；ｆｅｌ　Ｌはアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニ ルイミノ及びアシルアミノからなる群より選択される：上記においてその窒素原 子は環状尿素部分の１位で窒素原子に結合されている；［１）　Ｒ４はアルキル 、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアルキルからなる群より 選択される；（ｇ）　Ａは置換又は非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖Ｃ −０８ヘテロアルキルあるいは５．６又は７員を有する置換又は非置換、飽和又 は不飽和へテロ環である：Ｒ４に隣接した１つの窒素原子を有する；及び（ｈ） Ｒ５は置換又は非置換Ｃ１又はＣ２アルキルである。 環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ） 本発明の新規環状尿素化合物は連結部分（Ｌ）で理系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）に接合さ れた環状尿素部分から構成される。環状尿素類は３位で窒素原子を有し、中間基 （ｓｐａｃ−ｉｎｇ　ｇ「ｏｕｐ）　（Ｒ４）によって環状尿素部分の３位で窒 素から分離されるアミノ基からなるアミノ含有部分（Ａ）で置換されている。（ Ｘ　−Ｒ−Ｙ）で表される部分は環系部分てあって、ここで定義されるような１ 以上、好ましくは１又は２つの縮合又は非縮合、飽和又は不飽和、置換又は非置 換炭素環式環又はヘテロ環式環からなる。 各炭素環式環又はヘテロ環式環は５．６又は７、好ましくは５又は６員を含む。 環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）は多環式であって、２つの非縮合環から構成されることが 好ましく、連結部分りに隣接するＹで表される環はへテロ環であることが更に好 ましく、１位に酸素へテロ原子を含む５員環であることが最も好ましい。加えて 、環系に２つの環が存在する場合、ヘテロ環Ｙはへテロ環Ｙの５位及び環Ｘの１ 位で環に共有結合されていること並びにヘテロ環Ｙはへテロ環Ｙの２位でＬ部分 に結合されていることも好ましい。 好ましいわけではないが、環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）はアルキル、カルボニル又はヘ テロ原子、最も好ましくは酸素（Ｒ）により分離された２つの環（Ｘ及びＹ）か らなることも可能である。加えて、環系は単環式であってもよい；このケースに おいて、Ｙは無であり、ＲはＬに接合された共有結合である。しかしながら、系 に環が１つだけ存在する場合、その環は格別限定されないが、ヒドロキシ、メチ ル、クロロ、メトキシ及びベンゾイルからなる群より選択される好ましくは少く とも２つ、最も好ましくは少くとも３つの置換基で置換されている。 置換される場合、（単環式でも又は多環式でも）環系の員のいずれか又はすべて は１つでも又はそれ以上の置換基を有してイテもよ＜、Ｃ１、ＦＳＢ＋、Ｎ１（ ２、ＣＦ３、Ｏ）Ｉ。 ５Ｏ３Ｈ、ＣＨ３Ｓ０２ＮＨ，Ｃ００）Ｉ、アルコキシ、アルキノペアルコキシ 力ルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アシ ルアミノ又はアシルオキシで置換される。 連結部分（Ｌ） Ｌは本発明の新規環状尿素化合物の連結部分である。 Ｌの炭素含有末端はＹで、但しＹが無である場合にはＸで、最も好ましくはＹ環 の２位で又はＹが無である場合にはＸ環の１位で環系に結合されている。Ｌ部分 の窒素り部分は格別限定されないが、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アル キルイミノ、アルケニルイミノ及びアシルアミノからなる群より選択される；Ｌ は好ま゛しくはアルキルアミノ最も好ましくはＣ１アルキルイミノＣＨ＝Ｎであ る。 環状尿素部分 本発明の新規化合物の環状尿素部分が本発明の新規化合物にそれらの特徴的な名 称を付けている。環状尿素部分は５又は６員環、好ましくは５員環である。環状 尿素部分は環状尿素部分の１位における窒素原子で連結部分りの窒素原子に接合 されている。環状尿素部分は下記構造を有する 上記式中ＲはＣ又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルである。Ａはヘテロ アルキル又はヘテロ環式環であり、Ｒ１４に結合された少くとも１つの窒素原子 をいつも含まなければならない。Ａがヘテロアルキルである場合、Ａは直鎖又は 分岐鎖、飽和又は不飽和、置換又は非置換である。Ａかへテロ環である場合、Ａ は５．６又は７員ヘテロ環式環である。上記環は置換又は非置換、好ましくは置 換であって、飽和又は不飽和、好ましくは飽和である。Ｒ４は環状尿素部分の３ 位で窒素原子に及びＡの窒素原子に接合されている。Ｒ４は格別限定されず、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアルキルからなる 群より選択される。 Ａが置換ヘテロアルキルである場合、置換基は格別限定されず、メチル、ヒドロ キシエチル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエ チル及びメタンスルホニルからなる群より選択される。 ペテロ環へが２つのへテロ原子を有して、双方とも窒素である場合、Ｒ４に隣接 しない窒素原子は格別限定されずにメチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリ ール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエチル及びメタンスルホニルか らなる群より選択される置換基で置換されていることが好ましい。ペテロ環へが 窒素原子を１つだけ有する場合、そのヘテロ環は格別限定されずにヒドロキシエ チル、ヒドロキシ、オキソ及びメチルからなる群より選択される置換基で（ヘテ ロ環が６員を有するならばＲ４に接合された窒素に対してパラ位で）置換されて いることが好ましい。 用語の定義及び用法 以下はここで用いられた用語に関する定義のリストである。 “ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。 １以上のへテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。 “アルキル”とは１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり１〜４ の炭素原子を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖である。 好ましいアルキル基としては格別限定されず、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル及びブチルがある。 “ヘテロアルキル”とは３〜８員を有しかつ炭素原子と１又は２のへテロ原子を 含む非置換又は置換の飽和鎖である。 “アルケニル”とは２〜８の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有しかつ 少くとも１つのオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖 の炭化水素鎖である。 “アルキニル”とは２〜８の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有しかつ 少くとも１つの三重結合を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖 である。 ここで用いられる“環系”とは環状尿素部分が連結部分して接合されている環含 有部分に関する。それはここでは“Ｘ−Ｒ−Ｙ”と表示され、単環部分でも又は 縮合、架橋もしくはスピロ多環部分でもよく、炭素環、ヘテロ環又は双方を含ん でいてよい。単環は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含む。２つの 環からなる多環系は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。 ３つの環からなる多環系は通常１３〜１７の原子、好ましくは１４〜１５の原子 を含む。 ここで用いられる“炭素環式環”又は“炭素環“とは通常３〜８の原子、好まし くは５〜７の原子を含む非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族の炭化水素環 である。 ここで用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは環内において炭素原子 と１以上のへテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族 環である。ヘテロ環式環は通常３〜８、好ましくは５〜７の原子を含む。他で言 及されないかぎり、ヘテロ原子は各々独立して窒素、イオウ及び酸素から選択し てよい。 “アリール”とは芳香族炭素環式環である。好ましいアリール基としては格別限 定されず、フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。 “ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環式環である。 好ましいヘテロアリール基としては格別限定されず、チェニル、フリル、ピロリ ル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミ ジニル及びテトラゾリルがある。 １アルコキシ”とは炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置換 基を有する酸素原子（例えば、−〇−アルキル又は−〇−アルケニル）である。 好ましいアルコキシ基としては格別限定されず、メトキシ、エトキシ、プロポキ シ及びアルキルオキシがある。 “ヒドロキシアルキル”とはヒドロキシ置換基（例えば、−〇Ｈ）を有する置換 炭化水素鎖であって、他の置換基を有していてもよい。好ましいヒドロキシアル キル基としては格別限定されず、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェ ニルヒドロキシアルキルがある。 “カルボキシアルキル”とはカルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯ旧を有する置 換炭化水素鎖であって、他の置換基を有していてもよい。好ましいカルボキシア ルキル基としてはカルボキシメチル、カルボキシエチルとそれらの酸及びエステ ルがある。 “アミノアルキル９とはジメチルアミノアルキルのようなアミン部分で置換され た炭化水素鎖（例えば、アルキル）（例えば、ＮＨ−アルキル−）である。 “アルキルアミノ”とは１又は２のアルキル置換基を有するアミノ部分（例えば 、−Ｎ−アルキル）である。 “アルケニルアミノ”とは１又は２のアルケニル置換基を有するアミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルケニル）である。 “アルキニルアミノ”とは１又は２のアルキニル置換基を有するアミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルキニル）である。 “アルキルイミノ”とは１又は２のアルキル置換基を有するイミノ部分（例えば 、Ｎ＝アルキル−）である。 “アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基としてはベンジル及びフェニルエチルがある。 “アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ− アリール）である。 “アリールオキシ”とはアリール置換基を有する酸素原子（例えば、−０−アリ ール）である。 “アシル”又は“カルボニル”とはカルボン酸からヒドロキシの除去により形成 された部分（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアルキルアシル基と しては格別限定されず、アセチル、プロピオニル及びブタノイルがある。 “アシルオキシ”とはアシル置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば−〇−Ｃ（＝０１−アルキルである。 “アシルアミノ”とはアシル置換基を有するアミノ部分（例えば、−Ｎ−アシル ）、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝０１−アルキルである。 “ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨ ード原子である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。 更に、ここで言及されるように、“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アル キル）とは他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構 成される炭化水素鎖である。 “薬学上許容される”塩とはいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形成 されたカチオン塩又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニ オン塩である。多くのこのような塩は１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏ ｂｎｔｔｏｎらの国際特許公開第８７１０５２９７号明細書で記載されるように 当業界で公知であり、これは参考のためここに組み込まれる。好ましいカチオン 塩には（ナトリウム及びカリウムのような）アルカリ金属塩及び（マグネシウム 及びカルシウムのような）アルカリ土類金属塩がある。好ましいアニオン塩には （クロリドのような）ハライド塩がある。 “生物加水分解性エステル”とは化合物の抗不整脈活性を妨げないか又はヒトも しくは他の哺乳動物により容易に代謝されて抗不整脈活性環状尿素を生じる環状 尿素化合物のエステルである。多くのこのようなエステルは１９８７年９月１１ 日付で公開されたＩｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許公開第８７　／　０５２９７号 明細書で記載されるように当業界で公知であり、これは参考のためここに組み込 まれる。このようなエステルとしては低級アルキルエステル、（アセトキシメチ ル、アセトキシエチル、アミノカルポニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ ル及びピバロイルオキシエチルエステルのような）低級アシルオキシアルキルエ ステル、（フタリジル及びチオフタリンルエステルのような）ラクトニルエステ ル、（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及び イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルのような）低級アルコキシアシ ルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及び （アセトアミドメチルエステルのような）アシルアミノアルキルエステルがある 。 上記で定義されかつここで用いられるように、置換基自体が置換されていてもよ い。このような置換は１つでも又はそれ以上の置換基でもよい。このような置換 基としては格別限定されず、参考のためここに組み込まれるＣ、Ｈａｎｓｃｈ及 びＡ、Ｌｅｏ、５ｕｂｓｔｉｔｕｅｎｆ　Ｃｏｎ５ｌａｎＮ　１ｏｔＣｏｒｒｅ ｌａｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｓｉ＋　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏ ｌｏｇ７（化学及び生物における相関分析のための置換基定数１　（１９７９１ で記載されたものがある。好ましい置換基としては格別限定されず、アルキル、 アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミン、アミノアルキル（例え ば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例え ば、カルボエトキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ ル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキ シ、アリールアルキル及びそれらの組合せがある。 本発明の詳細な説明 本発明はある新規な環状尿素類、それらの製造方法、その医薬組成物とヒト又は 他の哺乳動物における心臓不整脈及び／又は心臓細動用に上記新規化合物及びそ の医薬組成物を利用した治療方法を包含している。したがって、本発明で用いら れる具体的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。ここで用いられ るように、このような“薬学上許容される”成分は妥当な利益／危険比で釣り合 った（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）過度の有害な副作用なしにヒト 及び／又は他の哺乳動物での使用に適したものである。 新規な環状尿素化合物 ここで“環状尿素類”と称される本発明の化合物には下記−殻構造を有する様々 な環状尿素化合物とその薬学上許容される塩及びエステルを包含する・（ａ）Ｘ は飽和又は不飽和の５．６又は７員ヘテロ環又は炭素環である。 （ｂ）　Ｒは共有結合、無、ヘテロ原子、カルボキシル、ヘテロ環式環、炭素環 式環、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールアルキル 、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシルアミノからなる群より選択 される； （ｃ）　Ｙは置換又は非置換、飽和又は不飽和の５．６又は７員へテロ環又は炭 素環であるかあるいは無である；上記においてＲが無である場合、Ｘ及びＹは縮 合環系である；Ｒが共有結合である場合、Ｘ及びＹは共有結合で連結された環系 である；Ｙが無である場合、Ｒは共有結合であり、ＸはＲでＬに結合されている ；（ｄ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して無、ｃｌ、Ｆ、Ｂ＋、ＮＨ，、、Ｃ Ｆ３、ＯＨ，５Ｏ３１（５Ｃ）Ｉ３Ｓｏ２ＮＨ，５ｏ２ＮＨ２、Ｃ０ＯＨ。 アルコキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキ シアルキル、アミノアルキル、アシルアミノ及びアシルオキシからなる群より選 択される； ｆｅ）　Ｌはアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニル イミノ及びアシルアミノからなる群より選択される。上記においてＬの窒素原子 は環状尿素環部分の１位で窒素原子に結合されている。 （１）　Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロ アルキルからなる群より選択される；（ｇ）　Ａは置換又は非置換、飽和又は不 飽和、直鎖又は分枝鎖Ｃ−Ｃｓヘテロアルキルあるいは５．６又は７員を有する 置換又は非置換、飽和又は不飽和へテロ環である；Ｒ４に隣接した少くとも１つ の窒素原子を有する；及び （ｈ）Ｒ５は置換又は非置換Ｃ１又はＣ２アルキルである。 理系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ） 本発明の新規環状尿素化合物は連結部分（Ｌ）で環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）に接合さ れた環状尿素部分から構成される。環状尿素類は１位と３位にも窒素原子を有す る。３位における窒素原子は中間基（Ｒ４）によって環状尿素部分の３位で窒素 原子から分離されるアミノ含有基（Ａ）で置換されている。 環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）は環含有部分であって、ここで定義されるような１以上、 好ましくは１又は２つの縮合又は非縮合、飽和又は不飽和、置換又は非置換環か らなる。 したがって、環系は単環式（Ｙは無である）でも又は多環式（Ｘ及びＹは双方と も環であるか又はＸＳＲ及びＹはすべて環である）であってもよい。多環は炭素 環又はヘテロ環のいずれでもよく、５．６又は７、好ましくは５又は６員を含む 。 環系は多環式であって、２つの非縮合環から構成されることが好ましい。連結部 分（Ｌ）に隣接する環（Ｙ）はへテロ環であることが更に好ましく、１位に酸素 原子を含む５員環であることが最も好ましい。加えて、環系に２つの環が存在す る場合、ヘテロ環（Ｙ）はへテロ環Ｙの５位及び環Ｘの１位で他の環（Ｘ）に（ Ｒで）共有結合されていること並びにヘテロ環Ｙはそのヘテロ環の２位でＬ部分 の炭素含有末端に結合されていることも好ましい。 好ましいわけではないが、環系はアルキル、カルボニル又はへテロ原子、好まし くは酸素（Ｒ）により分離された２つの環（Ｘ及びＹ）から構成される多環系で あることも許容される。加えて、適切な環系には縮合された（Ｒが無である）２ つの環（Ｘ及びＹ）又は縮合された３つの環（Ｘ、Ｒ及びＹ）から構成される多 環系を含む。 Ｒが環である場合、それは５又は６員炭素環又はヘテロ環であることが好ましい 。 特に適切な環系は単環式であり、したがってＬの炭素含有部分に共有結合された １つの環（Ｘ）だけからなる（Ｒは共有結合で、Ｙは無である）。しかしながら 、環系に環が１つだけ存在する場合にその環は６員炭素環であることが好ましく 、これは格別限定されずにヒドロキシ、メチル、クロロ、メトキシ及びベンゾイ ルからなる群より各々独立して選択される更に好ましくは少くとも２つ、最も好 ましくは少くとも３つの置換基で置換されている。 置換される場合、単環式でも又は多環式であっても環系の員のいずれか又はすべ ては１つでも又はそれ以上の置換基を有していてもよい。上記置換基は格別限定 されないが、ＣＩ、　Ｆ、　Ｂ＋、ＮＨ、ＣＦ３、ＯＨ，５ｏ３ＩＩ　。 Ｃｌ１Ｃ１１３Ｓ０２．　Ｃ００Ｉ（、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒ ドロキシアルキル、アルキル、アミノアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ及 びカルボキシアルキル、特にＣ１、Ｆ、ＢＴ、ＯＨ及びＣＨ３からなる群より各 々独立して選択される。 新規環状尿素類の好ましい環系としては格別限定されず、例えば　２−アセトキ シ−５−クロロフェニル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル −４−ピリジニル、２−チェニル、４−ピリミジニル、５−メドキシカルボニル −２−フラニル、シクロヘキシル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５− クロロ−２−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルアミノフェニル、３−ア ミノフェニル、２−メトキシフェニル、５−エチル−２−フラニル、３−メトキ シフェニル、２−アミノフェニル、２−フラニル、３．５−ジメチル−４−ヒド ロキシフェニル及び５−アセチルオキシメチル−２−フラニルを含めた単環があ り、限定されない。互いに共有結合された２つの非縮合環からなる適切な多環系 としては格別限定されず、例えば：５−（４−カルボキシフェニル）−２−フラ ニル、５−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−フラニル、５−　（３，４ −ジメトキシフェニル）−２−フラニル、５−（４−メタンスルホニルアミノフ ェニル）−２−フラニル、５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサシリル、５ −（４−メトキシフェニル）−２−フラニル、５−（１−シクロヘキセン−１− イル）−２−フラニル、５−シクロへキシル−２−フラニル、５−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−２−フラニル、５−　（４−メチルフェニル）−２− フラニル、２−（４−クロロフェニル）−３−フラニル、５−（４−クロロフェ ニル）−２−フラニル、５−（４−フルオロフェニル）−２−フラニルがある。 ヘテロ原子、アルキル又は他の非環式炭素含有基で各々が互いに接合された２つ の非縮合環からなる適切な多環系としては格別限定されず、例えば２−ベンジル オキシ−５−クロロフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−（４−ｔ−ブ チルフェニルオキシ）フェニル、３−ベンゾイル−２，４−ジクロロフェニル、 ２−クロロ−３−ベンジルオキシフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェ ニルがある。２以上の縮合環を含む適切な多環系としては格別限定されず、例え ばＩＨ−インドール−３−イル、２−フルオレニル、２−ナフチル、２−ヒドロ キシ−１−ナフチル、２−キノリニル、５−クロロ−２−ベンゾフラニルがある 。 ここで定義される新規環状尿素類の好ましい環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）としては格別限 定されず、以下がある：連結部分（Ｌ） Ｌは本発明の新規環状尿素化合物の連結部分である。 Ｌの炭素含有末端はＹで、但しＹが無である場合にはＸで、最も好ましくはＹ環 の２位で又はＹが無である場合にはＸの１位でＸ−Ｒ−Ｙ環系に結合されている 。Ｌ部分の窒素原子は環状尿素部分の１位で窒素原子に結合されている。Ｌ部分 はアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ及び アシルアミノからなる群より選択され、好ましくはアルキルイミノ、最も好まし くはＣ１アルキルイミノＣＨ＝Ｎである。 環状尿素部分 本発明の新規化合物の環状尿素部分が本発明の新規化合物にそれらの特徴的な名 称を付けている。環状尿素部分は５又は６員環、好ましくは５員環である。環状 尿素部分は下記構造を有する。 上記式中Ｒ５はＣ１又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルである。Ｒ５が Ｃ１アルキルである場合に環状尿素は５員環であり、Ｒ５がＣ２アルキルである 場合に環状尿素は６員環である。 Ａは直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換、飽和又は不飽和Ｃ−Ｃｓヘテロアルキル あるいは置換又は非置換、飽和又は不飽和５．６又は７、好ましくは５又は６員 へテロ環式環である。Ａ部分は、ヘテロアルキルでも又はヘテロ環であっても、 Ｒ４に結合されねばならない少（とも１つの窒素原子を有しているべきである。 Ａが置換ヘテロアルキルである場合、置換基は格別限定されず、メチル、ヒドロ キシエチル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエ チル及びメタンスルホニルからなる群より選択される。 Ａが２つの窒素原子を有する場合、（６員へテロ環のケースにおいて、Ｒ４に隣 接する窒素原子に対してパラ位である）Ｒ４に隣接しない窒素原子は格別限定さ れずにメチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリール、メルカプトエチル、メ タンスルホニル、ヘテロ環及びアリールアルキルからなる群より選択される置換 基で置換されていることが好ましい。ヘテロ環へか窒素原子を１つたけ有しかつ Ａが６員環である場合、Ｒ４に隣接する窒素原子に対してパラ位は格別限定され ず、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、オキソ及びメチルからなる群より選択ゴれ る置換基で置換されていることが好ましい。 したがって、適切なＡ部分としては以下があるが、それらに限定されない　Ａが ヘテロアルキルである部分としては格別限定されず、ジメチルアミノ、ジエチル アミノ、ビス−２−ヒドロキシエチルアミノ、ビス〔（１−メチル）エチルコア ミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ− メチルアミノがある。Ａかへテロ環である適切なＡ部分としては格別限定されず 、Ｎ−（（１−メチル）エチル〕　−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−Ｃ（４−メタ ンスルホニルアミノ）フェニル〕エチル〕アミノ、４−フェニル−１−ピペラジ ニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−　［：（１−メ チル）エチル〕　−１−ピペラジニル、４−Ｃ（２−メチル）プロピル〕　−１ −ピペラジニル、４−ヘキシル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラ ジニル、１−ピペラジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−メチル− １−ピペラジニル、４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペ ラジニル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロピル、４− フェニル−１−ピペラジニル、Ｎ−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、Ｎ −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メトキシフェニル）− １−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ ルアミノ、１−イミダゾリル、４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル 、４−　（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−１−ピペラジニル、Ｎ−モ ルホリニル、Ｎ−チオモルホリニル、４−オキソ−１−ピペリジニル、２−　（ ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピロリジニル、ピロリジニル、４−（４−アセ チルフェニル）−１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル がある。 ここで定義される新規環状尿素類の好ましいアミン含有（Ａ）部分として以下が あるが、それらに限定されない。 Ｒ４は環状尿素部分の３位で窒素原子に及びＡの窒素原子に接合されている。Ｒ ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアルキル、 特にＣ−Ｃアルキル、即ちプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群 より選択されるが、それらに限定されない。 前記のように、本発明の新規環状尿素化合物は連結部分て環系に接合された環状 尿素部分から構成される。したがって、本発明の適切な化合物としては下記化合 物とその薬学上許容されるエステル及び塩、特にマレイン酸及び塩酸塩があるが 、それらに限定されない　１−　〔［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラ ニル〕メチレン〕アミノ］　−３−Ｃ３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２ −イミダゾリジノン；　ｌ−（Ｃ（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル 〕メチレン〕アミノ〕−３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダ ゾリジノン；　１−　Ｃ（Ｃ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチ レン〕アミノ）−３−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕　−２ −イミダシリンノン；１−［：（［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル 〕メチレン〕アミノ）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−イミダゾ リジノン；１−（Ｃｌ：３−　（４−クロロフェノキシ）フェニル〕メチレン〕 アミノＥ　−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノ ン；１−（［５−クロロ−２−ベンゾフラニル）メチレンコアミノ］　−３−Ｃ ３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン、１１Ｃ３−ペン ゾイルー２，４−ジクロロフェニル）メチレンコアミノ］　−３−Ｃ３−（ジメ チルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン；　１−　（［：Ｃ５−（４ −クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン〕アミノ〕　−３−〔３−（ジメ チルアミノ）プロピルコテトラヒドロ−２−（ＩＨ）ピリミジノン；１−　（（ ［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕　−３−［ ４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−イミ ダゾリジノン、１−［（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレ ン〕アミノ）−３−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル〕　−２ −イミダシリンノン、１−　（（（シクロヘキシル）メチレンコアミノ）−３− ［３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン。 例Ａ−Ｄはここで記載された好ましい新規環状尿素化合物の製造方法について説 明している。 新規環状尿素化合物を含有した医薬組成物本発明の新規環状尿素化合物は格別限 定されないが、経口剤形及び注射（静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内）を含めた 様々な経路によりヒト又は他の哺乳動物に投与される。本発明の新規環状尿素化 合物を含有した多くの他の剤形が下記のような適切な製薬賦形剤を利用して当業 者により容易に処方できる。患者の承諾を考慮すれば、経口剤形が通常量も好ま しい。 ここで用いられる“医薬組成物”という用語は安全有効量の環状尿素化合物活性 成分又はその混合物と薬学上許容される賦形剤からなる組合せを意味する。 ここで用いられる“安全有効量”という語句は、健全な医療判断の範囲内におい て、（妥当な利益／危険比で）治療される症状及び／又は状態を有意に改善する 上で十分に大きいが、但し重度の副作用を避ける上で十分に少ない量の化合物又 は組成物を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物で有用な活性成分の 安全有効量は治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症 状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的な活性成分、利用さ れる具体的な薬学上許容される賦形剤と担当医の知識及び熟練に属する同様のフ ァクターに応じて変わる。 ここで用いられる“薬学上許容される賦形剤”という用語には、使用上選択され る具体的な環状尿素化合物活性成分の物理的及び化学的特徴と適合しうる、当業 者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を含む。薬学上許容 される賦形剤としては格別限定されず、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合 剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘 味剤、香味剤、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤がある。 ここで用いられる“経口剤形”という用語は個体の胃腸管に上記個体の口から上 記組成物を送達することにより個体に全身投与されるためのあらゆる医薬組成物 を意味する。本発明の目的にとり、送達形はコーティング又は非コーテイング錠 剤、溶液、懸濁液、コーティング又は非コーテイングカプセルの形である。 ここで用いられる“注射”という用語は、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射 のいずれかにより個体の循環系に溶液又はエマルジョンを送達するために、個体 の皮膚に穿刺することで活性成分を含有した溶液又はエマルジョンの送達により ヒト又は他の哺乳動物に全身投与されるためのあらゆる医薬組成物を意味する。 全身送達の速度は下記のうちいずれか１以上を操作することで当業者により満足 のいくようにコントロールできる： （ａ）適正な活性成分： （ｂ）薬学上許容される賦形剤：その可変物が選択された具体的な活性成分の活 性を妨げないかぎり；（ｃ）賦形剤のタイプとそれに付随する上記賦形剤の望ま しい厚さ及び浸透性（膨潤性質）。 （ｄｉ賦形剤自体及び／又は賦形剤内部の時間依存性条件；（ｅ）顆粒化活性成 分の粒度：及び （１）賦形剤のｐＨ依存性条件 特に、酸付加塩、カルボン酸と形成される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ 土類金属塩等及びエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキルのような異なる環状尿素活性成分の溶解性、酸性及び加水分解し易さも 適正な選択のためのガイドラインとして用いてよい。加えて、適切なｐＨ条件も 望ましい放出パターンに従い適切な緩衝剤を活性成分に加えることにより経口剤 形内で確立してよい。 前記のように、薬学上許容される賦形剤としては格別限定されず、樹脂、充填剤 、結合剤、滑沢剤、溶媒、潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味 剤、香味剤、緩衝系、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤がある。 好ましい溶媒は水である。 ここで有用なものに属する香味剤としては参考のためここに組み込まれるＲ＋ｍ ｉｎｇｔｏｎ’＋　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＋　（レミン トンの薬理学）、１８１ｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭａｃｋＰワｔ＋ｌｉｉｈｉｎｇ 　Ｃｏｍｐａｎｙ、　１９９０．　ｐｐ、　１２８８−１３００で記載されたも のかある。ここで使用に適した医薬組成物は通常０〜２％の香味剤を含有する。 ここで有用なものに属する色素又は顔料としては参考のためここに組み込まれる Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｂａ＋ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔ＋ 　（製薬賦形剤のハンドブック）、　ｐｐ、　８１−９０゜１９８６、ｔｈｅＡ ｍｅ＋１ｃａｎ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　＆ 　ｔｈｅＰｈａ＋ｍａｃｅｌｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｊｌ　ｏｆ　Ｇｔｅａ）　Ｂ ＋１ｌａｉｎ　で記載されたものがある。ここで記載された医薬組成物は通常０ 〜２％の色素又は顔料を含有する。 好ましい共溶媒としてはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコールがあるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０ 〜５０％の共溶媒を含有する。 好ましい緩衝系としては酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル 酸及びグルタミン酸とそれらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩がある が、それらに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ま しい。本発明の医薬組成物は通常Ｏ〜５％の緩衝系を含有する。 好ましい界面活性剤としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエ ステル及びエーテル、硫酸アルキル塩、脂肪酸のナトリウム、カリウム及びアン モニウム塩があるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜２％の 界面活性剤を含有する。 好ましい保存剤としてはフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステ ル、０−フェニルフェノール、安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビ ン酸及びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸 及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチル ピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、それらに限定さ れない。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピル パラベンが特に好ましい。本発明の組成物は通常０〜２％の保存剤を含有する。 好ましい甘味剤としてはスクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、 マンニトール及びアスパルテームがあるが、それらに限定されない。スクロース 及びサッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味剤を含有 する。 好ましい粘度剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアゴム、グアーゴム、キ サンゴム及びトラガカントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース 、カルボマー、キサンゴム、グアーゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロー スナトリウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムが特に好ましい。本発明の組 成物は０〜５％の粘度剤を含有する。 好ましい充填剤としてはラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸三カ ルシウム、リン酸二カルシウム、圧縮性部、デンプン、硫酸カルシウム、デキス トロ及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されない。 本発明の組成物は０〜７５％の充填剤を含有する。 好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが あるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０．５〜２％の滑沢剤を 含有する。 好ましい潤滑剤としてはタルク及びコロイド性二酸化ケイ素があるが、それらに 限定されない。本発明の組成物は１〜５％の潤滑剤を含有する。 好ましい崩壊剤としてはデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポ ビドン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それら に限定されない。本発明の医薬組成物は４〜１５％の崩壊剤を含有する。 好ましい結合剤としてはアラビアゴム、トラガカント、ヒドロキシプロピルセル ロース、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース 及びソルビトールのような糖溶液とエチルセルロースがあるが、それらに限定さ れない。本発明の組成物は１〜１０％の結合剤を含有する。 したがって、本発明の医薬組成物は１５〜９５％の環状尿素化合物活性成分又は その混合物；０〜２％の香味剤；０〜５０％の共溶媒；０〜５％の緩衝系；０〜 ２％の界面活性剤；０〜２％の保存剤：０〜５％の甘味剤；０〜５％の粘度剤： ０〜７５％の充填剤；０．５〜２％の滑沢剤、１〜５％の潤滑剤；４〜１５％の 崩壊剤；１〜１０％の結合剤を含有する。 適切な医薬化合物は例Ｅ−Ｊで記載されている。広範囲の医薬組成物を得るため にここで記載された非制限例を変更することは当業者の能力内に十分に属する。 新規環状尿素化合物による不整脈の治療方法本発明の新規化合物は上室性不整脈 と心室性不整脈及び／′又は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物を治療する上 で効力がある。前記のように、まれなケースを除き、上室性不整脈は生命脅威的 とは思われず、通常それらの望ましくない副作用のせいで従来の抗不整脈薬で積 極的に治療されない。したがって、このタイプの不整脈は軽度〜重度として特徴 付けられる症状を単に軽減するためには通常積極的に治療されない。しかしなが ら、本発明の新規化合物は通常十分に寛容され、多くの従来の抗不整脈薬はど望 ましくない副作用を通常さほど示さず、したがって生命脅威的な状況ではないに しても実際に不快感を覚える上室性不整脈をもつ個体により示される身体的及び 情緒的症状を軽減する上で十分に許容される療法かもしれない。 前記のように、本発明の新規環状尿素化合物はたいてい心房性不整脈よりかなり 重症である心室性不整脈を治療する上でも有効であり、したがって積極的な療法 を要する。一部心室性不整脈の潜在的重症さのせいで、多（の患者型分類が行わ れている。 良性心室性不整脈のある個体は治療すべきかどうかという哲学的観点から上室性 不整脈を体験した個体と類似している。これらの個体は心疾患を有さず、失神、 めまい及び動悸を体験し、それらの身体症状に起因した不安定さに基づきある程 度の情緒的苦痛をよく覚える。これらの個体はたいてい身体的に無害であるＰｖ Ｃに通常かかるが、但しはっきりとある程度の不安を生じる。本発明の新規環状 尿素化合物は望ましくない更に重症の及び／又は生命脅威的病状のために多くの 従来の抗不整脈療法の使用をこれまで保留させてきた望ましくない副作用を通常 さほど示さない。しかしながら、これらの個体は通常もっとよく許容される療法 から恩恵をうけるであろう。 本発明の新規環状尿素化合物を利用する療法から恩恵をうけるもう１つのクラス の個体は“予後上重大な”不整脈があるとして特徴付けられる個体である。これ らの個体は通常心筋梗塞にかかっており、ＰＶＣ及び／又は徴候性及び非徴候性 いずれかの非徐心室頻拍性不整脈を発現することがある。それらは以下で記載さ れる個体の場合と同程度の即時緊急性生命脅威徴候を示さず、慣用的な特徴付け によれば即時又は近時死の危険性はない。 しかしながら、それらは−絞入よりも突然死のリスクが有意に大きく、したがっ て本発明の新規化合物による療法によれば心不全のリスクが少ないであろう。 Ｍｏｒｇａｎ＋ｏｌｂ　＆　Ｂｉｇｇｅｒの第１４９８頁参照。 継続的に生命脅威的不整脈を示しかつ即時又は近時死の危険性がある他の個体が 存在する。これらの個体においては、徐心室頻拍性不整脈又は心室細動が通常示 される。これらの個体における心室性不整脈は失神、心不全、心筋虚血又は低血 圧のような血行動態上重要な合図又は徴候を通常示す。これらの患者は突然心臓 死の最大リスクと通常量も重症形の根本的心疾患を有する。 ＭｏＢａｎｔｏｔｈ　＆　Ｂｉｇｇｅｒの１４９８頁参照。本発明の新規化合物 は、生命脅威的不整脈を治療する上で適した代替法の必要性と非利用性から、こ のクラスの個体に使用上適した有効な積極的抗不整脈療法であるが、但し従来の 抗不整脈薬でこれまで通常寛容されてきた一部の望ましくない副作用は少ない。 前記のように、本発明の新規抗不整脈剤は多くの従来の抗不整脈療法に伴う多く の望ましくない副作用をさほど示さない。これらの副作用としては胛前性、心臓 抑制及び心臓組織に非特異的な神経学的作用があるが、それらに限定されない。 加えて、本発明の新規化合物は抗不整脈性だけではなく、抗細動性である；それ らは心拍毎に心臓の非興奮期間を一律に伸ばすことで突然心臓死を防ぐ。従来の 療法は心臓を細動させなくするのではなく、単に応答させな（する麻酔及び／又 は心臓抑制性質を示す。 したがって、本発明の新規環状尿素化合物はヒト又は他の哺乳動物において心臓 不整脈及び／又は心臓細動を治療する上で有用である。したがって、本発明は環 状尿素化合物活性成分又はその混合物１５〜９０％と薬学上許容される賦形剤ト ０〜８５％を含んだ医薬組成物の安全有効量を上記ヒト又は他の哺乳動物に投与 することからなる、心臓不整脈及び／又は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物 の治療方法に関する。 例に−Ｒはここである患者状況について示しており、本発明の新規環状尿素化合 物を含有する医薬組成物が心臓不整脈及び／又は細動を治療するために用いられ る方法について説明している。心臓不整脈及び／又は細動のある広いクラスの個 体を治療するためにここで記載された非制限例を変更することは当業者の能力内 に十分に属下記例は本発明を説明する上で更に役立つ。 １−　［［Ｃ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ） −３−Ｃ３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩は 下記のように製造する。 ■、ジメチルアミノプロビルクロリドの合成ジメチルアミノプロピルクロリドは Ｈ２０中水性ＮａＯＨで塩酸塩を中和することにより製造する。中和された溶液 をエーテルで抽出する。エーテル抽出液をＮ１ｇ５０４で乾燥し、濾過し、減圧 下口−タリーエバポレーターて液体残渣に濃縮する。 ２　Ｎ　Ｈ２Ｓ　Ｏ４２０００ｍ　ｌ中２−イミダゾリジノン６５ｇ　（０，７ ５ｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却する。 Ｎ　ａ　Ｎｏ　２５３　ｇ　（０，７７ｍｏｌ）を温度０℃に維持しながら１５ 分間かけて少しずつ加える。得られた混合液を０℃で２時間攪拌する。亜鉛末１ ０８　ｇ　（１，６５ｍｏｌ）を温度０℃に維持しながら１時間かけて少しずつ 加える。 反応液を０℃で０．５時間、しかる後環境温度で１時間攪拌する。過剰の亜鉛を 濾去する。濾液をＳ、Ｄ、Ａ。 ＃３２　４００ｍ１中ベンズアルデヒド８０ｇ　（０，７５ｍ○ｌ）の溶液です べて一度に処理し、得られた混合液を環境温度で１６〜１８時間攪拌する。固体 物を濾取し、Ｈ２０で洗浄し、風乾して、１−　（（フェニルメチレン）アミン 〕−２−イミダゾリジノン１２４ｇ（８７％）をジメチルホルムアミド１２５ｍ １中１−　〔（フェニルメチレン）アミノコ−２−イミダゾリジノン９．４６ｇ （０，５０ｍｏｌ）の近（ｎｅａ「）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散物）２． ０ｇ　（０，５０ｍｏｌ）で少しずつ処理すると、温度が３０℃に上昇する。反 応液を環境温度で１５分間攪拌し、固体物を生成させる。ジメチルホルムアミド １００ｍ１を攪拌を助けるために加え、混合液を８０〜９０℃で３０分間攪拌す る。混合液を環境温度まで冷却し、ジメチルアミノプロピルクロリド１２．２ｇ （０，１００ｍｏｌ）　（前記パートＩで記載されたように製造される）ですべ て一度に処理する。得られた混合液を８０〜９０℃で３時間加熱し、はぼ溶解さ せる。溶媒を真空下で除去する。残留半固体物をＨ２０（１５０ｍｌ）に溶解し 、酢酸エチル（２Ｘ　２００ｍ１）で抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で 乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残留固体物をエーテルで洗浄し、風乾して、 ３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−［：（フェニルメチレン）アミ ノコ−２−イミダゾリジノン４．８２Ｎ　ＨＣｌ　１２５ｍ１中３−［：３−（ ジメチルアミノ）プロピル］　−１−（（フェニルメチレン）アミノコ−２−イ ミダシリンノン４．　８　ｇ　（０，０１７ｍｏｌ）　（前記パート１１１て記 載されたように製造される）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２０）　１　ｇで 処理し、パール（Ｐａｒｔ）還元装置にいれ、Ｈ２の理論量を３０分間かけて吸 収させる。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去する。 残留油状物をジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解し、５−　（４−クロロフ ェニル）−２−フランカルボキサルデヒド〔ノーウィッチ・イートン・ファーマ キューティカルズ社に譲渡された（１９８９年１１月２１日付で発行された）　 Ｈｕａｎｇらの米国特許第４，８８２，３５４号明細書で記載されたように製造 される；例３の７＆８欄参照、参考のためここに組み込まれる〕３．５１ｇ（０ ，０１７０ｍｏｌ）で溶解状態においてすべて一度に処理する。３オングストロ ームモレキユラーシーブ１．０ｇを加え、反応液を環境温度で１６〜１８時間攪 拌する。 得られた混合液を加熱還流し、ジメチルホルムアミドを加えて溶解させる。モレ キュラーシーブを濾去し、溶媒を真空下で除去する。残留半固体物をエーテル摩 砕により結晶化させる。固体物をＳ、Ｄ、Ａ、＃３２　（活性炭）から再結晶化 し、酢酸エチルを還流させながら真空ピストル中で乾燥して、１−　［（［５− （４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−［３−（ジ メチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩２．７ｇを得る。 例Ｂ ベラジニル）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩イ１〜　［［［５−（４ −クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ１　−３−　［４−（４ −メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕　−２−イミダゾリジノンニマレイン酸 塩は下記のように製造する。 １．１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリ ジノンの合成ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中１−フェニルメチレンアミ ノ−２−イミダゾリジノン（２７，６ｇ。 ０、　１４５８ｍｏｌ）　Ｃ例ＡのパートＩＩのように製造される〕の攪拌混合 液を鉱油中６０％ＮａＨ（５，８ｇ。 ０．１４５８■ｏｆ）で３０分間かけて少しずつ処理する。 得られた混合液を環境温度で３０分間攪拌し、しかる後８０〜９０℃で３０分間 加熱する。得られた濃厚混合液を環境温度まで冷却し、１−ブロモ−４−クロロ ブタン（５０，０ｇ、　０．　２９１６ｍｏｌ　、２ｅｑ）を一度に加える。混 合液を８０〜９０℃で加熱する。３０分間後に近溶液が形成され、しかる後少量 の固体物が徐々に沈澱し始める。混合液を温度８０〜９０℃で３時間加熱し、し かる後環境温度で１８時間攪拌する。混合液を（セライト）濾過し、少量の不溶 性物質を除去する。濾液を減圧下で油状残渣に濃縮する。この残渣をＨ２Ｏで摩 砕して固体物を得る。固体物を集めて、風乾する。この固体物を無水エーテル（ ３５０ｍｌ）中で１時間攪拌することにより摩砕する。固体物を集めて風乾し、 １−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリジノ ン３６．４ｇ　（０，１３０ｍｏｌ）を得る。 １−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリジノ ン（３６，４ｇ。 ０、　１３０１ｍｏｌ）、アセトン（７００ｍｌ）及びヨウ化ナトリウム（４２ ，９ｇ、０．２８６２ｍｏｌｌの攪拌混合液を加熱還流して、これを２４時間維 持する。混合液を熱時濾過して固体物を除去する。冷却後、濾液をＥ（２０（２ ０００ｍｌ）に注ぎ、１時間攪拌する。固体物を集め、Ｈ２０で洗浄し、風乾し て、１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−ヨードブチル）−２−イミダゾリ ジノン３１．４ｇ　（０，０８４５ｍｏｌ）を得る。 １１１．１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−（４−１〜フェニルメチレン アミノ−３−（４−ヨードブチル）−２−イミダゾリジノン（１０，０ｇ。 ０、　０２６９ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）及び１−メチル ピペラジン（６，０ｍｌ、３．４ｇ。 ０、　０５３９ｍｏｌ）の攪拌溶液を加熱還流する。還流は２．５時間維持する 。溶液を減圧下で半固体残渣に濃縮する。この残渣をＣＨＣ１３（３００ｍｌ） に溶解し、しかる後飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（３Ｘ　４００ｍ１）、ＨＯ（２ Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させる。濾過された溶液を減 圧下で油状残渣に濃縮する。 この残渣を攪拌することでヘキサン（３００ｍｌ）中で摩砕する。固体物を集め て風乾し、１−フェニルメチレンアミノ−３−［４−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）ブチル〕−２−イミダゾリジノン８．０ｇ　（０，０２３３１１ｏｌ） を得る。 １−フェニルメチレンアミノ−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブ チル〕　−２−イミダゾリジノン（３，０ｇ、　０．００８７ｍｏｌ）、２Ｎ　 ＨＣＩ（１２５ｍｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２０）（２，０ｇ）の混合液 をパール装置において環境温度下４０ｐ＋ｉ（約２．　８ｋｇ／ｃｏ？）で水素 に接触させる。３時間後、１００％の理論的Ｈ２取込みが観察される。濾液を減 圧下で油状残渣に濃縮する。この残渣を無水エタノール（ＩＸ２５ｍｌ）と共沸 し、しかる後高真空下で油状残渣に濃縮する。 上記残渣、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）及び５−（４−クロロフェニル） −２−フランカルボキサルデヒド［１９８９年１１月２１日付で発行された、ノ ーウィッチ・イートン・ファーマキューティカルズ社に譲渡されたＨｕａｎｇら の米国特許第４，８８２，３５４号明細書で記載されたように製造される；例３ の７＆８欄参照、参考のためここに組み込まれる’Ｉ　（１，８０ｇ。 ０、　００８７ｍｏｌ）の溶液を環境温度で１７〜１８時間攪拌する。混合液を 減圧下で油状残渣に濃縮する。この残渣をＨ２０（２５０ｍｌ）に懸濁し、しか る後酢酸エチル（４Ｘ７５ｍｌ）で抽出する。水相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液 で塩基性化する。この濁った混合液を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出す る。抽出液をＨ２０（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、しかる後Ｍｇ５０４（活性炭） で乾燥する。濾過された溶液を減圧下で固体残渣（１，２８ｇ、０．００２８の ０１）に濃縮する。この残渣を無水エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、しかる後 無水エタノール（５ｍｌ）に溶解されたマレイン酸（０，６７３ｇ、０．００５ ８ｍｏｌ）の溶液で処理する。得られた混合液を環境温度で１時間攪拌する。固 体物を集めて風乾する。更に真空上環境温度で２４時間乾燥させ、１−　〔〔〔 ５〜　（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−（４ −（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕　−２−イミダゾリジノンニマレ イン酸塩１．７４ｇ　（０，００２６ｍｏｌ）を得る。 １−Ｃ［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　− ３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩は下記 のように製造する。 １．１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−（ジメチ１−フェニルメチレンア ミノ−３−（４−ヨードブチル）−２−イミダゾリジノン〔例ＢのパートＩＩで 記載されたように製造される）（７，０ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）、ジメチルホ ルムアミド（１２５ｍｌ）及び塩酸ジメチルアミン（６，１５ｇ、０．０７５ｍ ｏｌ）の攪拌溶液をスチーム浴上で加熱する。ナトリウムメトキシド（４，０５ ｇ。 ０．０７５ｍｏｌ）を加熱しながら約２時間かけて少しずつ加える。添加後、加 熱を２時間続け、しかる後混合液を環境温度まで冷却する。混合液を減圧下で油 状残渣に濃縮する。この残渣を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（３００ｍｌ）に懸濁 し、ＣＨ２ＣＩ　２　（３Ｘ　１００　ｍｌ）で抽出する。 ＣＨＣ１抽出液をＨ２０（２ｘ　１００　ｍｌ）で洗浄し、しかる後ＭｇＳＯ４ で乾燥する。濾過された溶液を減圧下で油状液体残渣に濃縮し、これをヘキサン （２Ｘ　１００ｍ１）中で摩砕し、デカントし、しかる後真空下で乾燥し、固体 物として１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕 　−２−イミダゾリジノン４．６ｇ　（０，０１６ｍｏｌ）を得る。 （ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジ前記パート１１で製造された 固体物として１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−（ジメチルアミノ）ブチ ルツー２−イミダゾリジノン（４，６ｇ、　０．　０１６ｍｏｌ）を２Ｎ　ＨＣ Ｉ　（１２５ｍｌ）に溶解する。混濁溶液を直ちに酢酸エチル（２×７５ｍｌ） で抽出する。水相を５％Ｐｄ／′Ｃ（５０％Ｈ２０）（２ｇ）で処理し、パール 装置において環境温度下４０ｐ＋ｉでＨ２に接触させる。１時間後に触媒（２ｇ ）を追加し、水素付加を再開する。 １５〜１６時間振盪後、触媒を濾去する。濾液を減圧下で油状残渣に濃縮し、こ れをアセトン（ＩＸ２５ｍｌ）と共沸する。 上記残渣、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）及び５−　（４−クロロフェニ ル）−２−フラニルカルボキサルデヒド［１９８９年１１月２１日付で発行され た、ノーウィッチ・イートン・ファーマキューテイカルズ社に譲渡されたＨｕａ ｎｇらの米国特許第４，８８２，３５４号明細書で記載されたように製造される ；例３の７＆８欄参照、参考のためここに組み込まれる）（３，３０ｇ。 ０、　０　］、　６０ｍｏｌ）を環境温度で数日間攪拌する。得られた溶液を減 圧下で油状残渣に濃縮する。この残渣を８２０　（２００ｍｌ）に溶解し、しか る後酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出する。水相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ 溶液て塩基性化する。この混濁溶液を酢酸エチル（４×１００ｍ１）で抽出し、 有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過された溶液を減圧下で固体残渣に濃縮 する。この残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化する。集めた固体物を風乾 し、無水エタノール（５０１）に溶解し、酸性化するまでＥ　ｔＯＨ／ＨＣ１で 処理する。数時間冷却後に固体物を集め、風乾し、真空下１００℃で２時間乾燥 させ、１−Ｃ［Ｃ３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルメチレンアミノ） −３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩１． ９２ｇ　（０，００４５ｍｏｌ）を得る。 例Ｄ １−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕上記化合物は下記のよ うに製造する。 ■、ジメチルアミノエチルクロリドの合成水（６５ｍｌ）中ジメチルアミノエチ ルクロリド塩酸塩（３６，７３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の攪拌溶液を水浴で冷却す る。冷反応混合液を反応温度１０°Ｃに維持しつるような速度で水（９０ｍｌ） 中水酸化ナトリウム（１０，６ｇ。 ０、　２６ｍｏｌ）の溶液で少しずつ（１５分間）処理する。 反応溶液の攪拌を更に１５分間続け、しかる後抽出をエーテル３Ｘ１５０ｍｌで 行う。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。抽出混合液を濾過し、濾液 を減圧下で濃縮し、ジメチルアミノエチルクロリドとして透明油状物（１８，２ ｇ）を得る。 乾燥ジメチルホルムアミド（３３８ｍｌ）中１−フェニルメチレンアミノ−２− イミダゾリジノン（例ＡのパートＩＩで記載されたように製造される）（１４， ４ｇ。 ０．０７６ｍｏｌ）の溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物） （３，０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）で少しずつ３分間かけて処理する。添加中、窒 素掃除を維持する。添加終了後、反応液をスチーム浴上で１５分間加熱し、しか る後環境温度まで冷却する。窒素掃除を中止し、反応混合液をここでパート■で 記載されたように製造されたジメチルアミノエチルクロリド（１７，６６，０、 １６ｍｏｌ）ですべて一度に処理する。反応液を環境温度で１−５分間攪拌し、 しかる後８０〜９０℃で３時間加熱する。反応液を熱時濾過し、濾液を冷却し、 減圧下で濃縮して、油状残渣を得る。残渣を水３００ｍ１で処理し、クロロホル ム３Ｘ３００ｍｌで抽出する。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。抽 出液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄褐色半固体物を得る。その半固体物 を無水エーテルで摩砕し、１−フェニルメチレンアミノ−３−（２−（ジメチル アミノ）エチル〕　−２−イミダゾリジノン６．１７ｇを得る。 ２Ｎ　ＨＣＩ（１６６ｍｌ）中パート１１で前記されたように製造された１−フ ェニルメチレンアミノ−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−２−イミダ ゾリジノン（６，１７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合液を５％パラジウム炭素（ ５０％湿潤触媒）（１，３ｇ）で処理する。反応混合液を水素下パール装置で還 元する。水素取込みは１００％の理論的取込みが観察される１／２時間後に停止 する。触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、白色残渣を得る。その残渣を乾燥 ジメチルホルムアミド（１３７ｍｌ）中５−　（４−クロロフェニル）−２−フ ランカルボキサルデヒド［１９８９年１１月２１日付で発行された、ノーウィッ チ・イートン・ファーマキューティカルズ社に譲渡されたＨｕａｎｇらの米国特 許第４．８８２．３５４号明細書で記載されたように製造される；例３の７＆８ 欄参照、参考のためここに組み込まれる〕（４，８１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の 溶液で処理する。反応液を環境温度で一夜攪拌する。反応混合液を濾過し、無水 エーテルで洗浄して、１−　［（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル 〕メチレン〕アミノ〕　−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−１−イミ ダゾリジノン塩酸塩を得る。 例Ｅ １−　［［Ｃ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ） −３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩経 口錠剤の製造１−Ｃ（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン 〕アミノ’ｌ　−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリ ジノン塩酸塩（例Ａで記載されたように製造される）を含有した経口錠剤は下記 組成を有する 活性成分 １−　１：［：（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル１３５０ｍｇメチ レンコアミノ）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダシリ ンノン塩酸塩賦形剤 ラクトース　１９７ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム　５０ｍｇ前ゼラチン化デンプン　３０ｍｇ タルク　１２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　６ｍｇ 上記組成を有する１万個の錠剤を下記のように製造する・ １−［（［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ’］ 　−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−イミダゾリジノン塩酸塩３ ．５０ｋｇ。 ラクトース１．９２ｋｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．５０ｋｇ及び前 ゼラチン化デンプン０．３０ｋｇをバターソシーケリ−（ＰａＮｅ＋５ｏｎ−Ｋ ｅｌｌｙ）ブレングー中でブレンドし、しかる後強化棒を用いて水で造粒する。 次いで顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。 顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。 顆粒をタルク１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム６０ｇとブレンドする。 タルク、ステアリン酸マグネシウム及び顆粒混合物を適切な打錠機で４４０ｍｇ 錠剤に圧縮する。 上記のように製造された錠剤は心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患者に適切 な投薬法で与える。 １−　［ＣＣ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］ 　−３−Ｃ４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩（ 例Ｃで記載されたように製造される）を含有した経口錠剤は下記組成ｌ　ＣＩ： ［５−（４−クロロフェニル）−２−アラニンリ　３００ｍｇメチレン〕アミノ ）−３−Ｃ４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩賦 形剤 リン酸二カルシウム　２１９ｍｇ クロスポビドン　６０ｍｇ ポビドン　１２ｍｇ タルク　６のｇ ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ 上記組成を有する１万個の錠剤を下記のように製造する １、−１：［：［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミ ノ）−３−Ｃ４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−イミダゾリジノン塩酸塩３ ．００ｋｇ、リン酸二カルシウム２１９ｋｇ、クロスポビドン０．６０ｋｇ及び ポヒトン０．１２ｋｇをパターソシーケリーブレンダー中でブレンドし、しかる 後強化棒を用いて水で造粒する。 顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。次いで 顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。 顆粒をタルク６０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇとブレンドする。最後 に、顆粒、タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物を適切な打錠機で６００ ｍｇ錠剤に圧縮する。 心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患者に適切な投薬法で上記のように製造さ れた錠剤を与える。 １−［（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　 −３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩（例 Ｃで記載されたように製造される）を含有する経口カプセルは下記組成を有する ・ 活性成分 １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］　３００ｍｇメチレン ］アミノ’ｌ　−３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジ ノン塩酸塩賦形剤 ラクトース　９２ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム　４０ｍｇ前ゼラチン化デンプン　２５ｍｇ タルク　１２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ 硬ゼラチンカプセル殻　ｌ／カプセル 上記組成を有する１万個の経口カプセルを下記のように製造する １−（［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン〕アミノ）− ３−Ｃ４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−イミダゾリジノン塩酸塩３．００ ｋｇ、ラクトース０．９２ｋｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．４０ｋｇ 及び前ゼラチン化デンプン０．２５ｋｇをパターソシーケリーブレンダー中でブ レンドし、強化棒を用いて水て造粒する。 顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。 顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。顆 粒をタルク１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇとブレンドする。 最後に、顆粒４７２　ｍｇ、タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物を適切 なカプセル充填機で各カプセル殻中に充填する。 心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患者に適切な投薬法で上記のように製造さ れた経口カプセルを与える。 １−　Ｃ（Ｃ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミン） −３−Ｃ３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩（ 例Ａで記載されたように製造される）を含有した経口カプセルは下記組成を有す る。 活性成分 １、−ｉ［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］１７５１Ｉ１ｇメチ レン〕アミノ］　−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾ リジノン塩酸塩賦形剤 微結晶セルロース　１１０ｍｇ クロスポビドン　２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ 硬ゼラチンカプセル殻　１／力プセル 上記組成を有する１万個のカプセルを下記のように製造する １−［：［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　 −３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−イミダゾリジノン塩酸塩１． ７５ｋｇ。 微結晶セルロース１．１０ｋｇ、クロスポビドン０．２５ｋｇ及びポビドン０． ０５ｋｇをパターソシーケリー又は他の適切なブレングー中でブレンドし、しか る後強化棒を用いて水て造粒する。 顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。顆粒を 振動器又は他の適切なミルを用いて】２メツシユ篩に通して粉砕する。顆粒をタ ルク５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇとブレンドする。 顆粒３２２　ｍｇ、タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物を適切なカプセ ル充填機で各カプセル殻中に充填する。 上記のように製造された経口カプセルは心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患 者に適切な投薬法で与える。 １−　（［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　 −３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩（例 Ｃで記載されたように製造される）からなる静脈内（Ｉ、Ｖ、）注射として使用 に適した溶液は下記組成を有する。 活性成分 １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］　４００ｍｇメチレン ］アミノ］　−３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダシリンノ ン塩酸塩賦形剤 マンニトール　５００ｍｇ クエン酸／クエン酸ナトリウム　ｐＨを５．５〜６．５に調整する上で十分な量 １、Ｖ、注射用の上記溶液１０００バイアルを製造する方法は以下で記載された とおりである。 １１ｔ：［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミン）− ３−（４−（ジメチルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩４００ 　ｇ１マンニトール５００ｇ及びｐＨ５，５〜６．５溶液を得る上で十分なりエ ン酸ナトリウム及び／又はクエン酸を注射用滅菌水１０．Ｏｌに溶解する。 得られた溶液を０．２ミクロンフィルターで無菌濾過し、バイアル当たり１０ｍ １の量でバイアル中に充填する。 バイアルを凍結乾燥機にいれ、凍結し、乾燥し、栓をする。凍結乾燥製品を注射 直前に滅菌水１０ｍ１で希釈する。 心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患者に適切な投薬法で上記のように製造さ れた注射液を与える。 烈」− 例Ａ、　−Ｄで製造されたいずれの化合物も例Ｅ−１で製造された剤形のいずれ かで活性成分として代用すること５７歳白人男性は意識不明になり、家庭で触知 しうる脈拍がない。家族員は心肺蘇生を始める。レスキュー隊により記録された 第一律動は心室細動である。患者はうまく蘇生した。 その患者は３年前に心筋梗塞を起こし、それ以来安定なアンギナを有していた。 その後の入院中、患者は心筋梗塞を起こしていないことがわかっている。単−形 徐心室頻拍性不整脈がプログラム化電気刺激により誘導される。 患者の心臓専門医は食後に１日２回３５０ｍｇの経口用量で１−（（（５−（４ −クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミン）−３−（３−（ジメチ ルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩を処方する。４日間の治 療後、不整脈は反復プログラム化電気刺激試験で誘導されない。患者は次の２年 間にわたり心停止を更に発現せず、治療が継続している。 例し ６５歳黒人男性は動悸風に先立ち失神発作を有する。 先の数か月間にわたり、患者は頻発な動悸を覚え、一度はほぼ気絶しそうな発作 を起こした。彼は高血圧性心血管系疾患、糖尿病、軽微な心筋梗塞及び肥満症の 病歴を有する。 徐単−形心室頻拍性不整脈がプログラム化電気刺激により誘導される。患者の心 臓専門医は食中に１日１回３５０ｍｇの用量で経口により１−［（１：５〜（４ −クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−［４−（ジメチ ルアミノ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩を処方する。数日間の治療 後、不整脈は反復プログラム化電気刺激で誘導されない。その後３年の観察期間 中は更に失神又は前失神の発現がない。 例Ｍ 心筋症の５８歳東洋女性患者は再発性失神を示す。彼女の駆出率は３５％である 。プログラム化電気刺激（Ｐ　Ｅ　Ｓ）では３種の異なる抗不整脈薬に応答しな いほとんど許容されない徐心室頻拍性不整脈を誘導する。四番目の薬モリシジン は頻拍性不整脈の割合を減少させ、継続されているが、但し頻拍性不整脈はなお 低血圧を誘導する。彼女は自動埋込み式電気除細動器（ＡＩＣＤ）の埋込みをう けている。 除細動器はＡｌＣＤの埋込み後その年に２回放電している。その装置のモニター は除細動時に徐心室頻拍性不整脈を記録する。２回目の放電後、患者は入院した 。徐単−形心室頻拍性不整脈はＰＥＳで誘導される。モリシジンが中止され、１ −［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３ −１：３−　（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩が 食後に１日２回３５０ｍｇの経口用量で患者の心臓専門医により開始される。 数日後反復ＰＥＳて、不整脈は誘導されず、除細動閾値に達しない。その後に観 察した年において、放電は更に体験されていない。 例Ｎ ３５歳女性はめまい及び疲労に伴い数時間続く急速な鼓動の頻発性（２回／月） 発作を示す１５年間の病歴がある。これらの発作は彼女から仕事する時間を奪っ ている。 電話経過モニターでは痙筆性上室頻拍性不整脈を示す。 患者の医者は食後に１日１回１７５ｍｇの用量で１−（Ｃ［５−（４−クロロフ ェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ：ｌ　−３−（３−（ジメチルアミ ノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩を処方する。 その後に観察した年において、これら発作の頻度は１月おきで１回に減少し、彼 女の出動記録に著しい改善が年に５０パツクの喫煙歴を有する７５歳男性は月３ 回の割合で電話モニターにより記録される心房細動の発現を示し、ジゴキシン及 びキニジン療法中である。これらの発作は時には８時間にわたり続き、虚弱のせ いで庭仕事のような彼の日常活動の患者遂行を妨げている。 患者の医者は患者に対してキニジンから食後に１日１回１７５０ｇの用量で経口 による１−（［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミ ノ〕　＝３−Ｃ３−（ジメチルアミノ）プロピル〕　−２−イミダゾリジノン塩 酸塩に切り換えた。発作の頻度はその後４月間の観察中にわたり月１回に減少す る。 例Ｐ ４０歳コーカサス男性は数年の頻発性動悸歴を有する。 その濁音は動悸時に不安及び息切れを覚え、死の恐怖で心が占められるようにな った。詳細な評価では構造的心疾患の不在を示した。ホルタ−モニタリングでは ５０力ブレツト／日で２５００　ＰＶＣ／日、単病巣を示した。元気づけのみな らずその後のプロプラノロール療法も無効であった。 医者は食後に１日１回３５０ｍｇの経口用量で１−［（［５−（４−クロロフェ ニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−（４−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）ブチル〕　−２−イミダゾリジノンニマレイン酸塩を処方する。 動悸の頻度は減少し、それに伴う不安及び息切れは軽減した。ホルタ−モニタリ ングでは２５０　ＰＶＣ７日を示し、反復形を示さない。死の専心は数カ月間に わたり消失している。患者は密接にモニターされ、その後の５年間にわたり健康 に過ごし続けている。 例Ｑ 非インシユリン依存性真性糖尿病と３００　ｍｇ＃ｌを超えるコレステロールレ ベルの１０年間にわたる病歴がある５８歳黒人男性は心筋梗塞を有する。梗塞後 ２週間、彼は作業時の呼吸困難を除き無症状である。彼の駆出率は２９％であり 、２４時間ホルタ−モニタリングでは５０単病巣ＰＶＣ／時、時折のカブレット と１−５鼓動ランの心室頻拍性不整脈を示す。 彼の心臓専門医は食後に３００ｍｇの経口用量で１−Ｃ（［５−（４−クロロフ ェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　−３−Ｃ４−（ジメチルアミノ ）ブチル〕　−２−イミダゾリジノン塩酸塩を処方する。反復ホルタ−モニタリ ングでは全反復形の消失と平均９　ＰＶＣ／時を示す。患者はその後３年間の継 続管理中健康に過ごし例Ｅ−１で記載されたように製造されたいかなる剤形も、 例Ａ−Ｄで製造されたいずれかの活性成分を利用して、適切な投薬法で例に−Ｑ で記載された個体を治療するために用いてよい。 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０ Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３， ＦＩ、　ＨＵ。 Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　 Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 ａ）Ｘは飽和又は不飽和の５、６又は７、好ましくは６員ヘテロ環又は炭素環、 好ましくは炭素環である；ｂ）Ｒは共有結合、無、ヘテロ原子、カルボキシル、 ヘテロ環、炭素環、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリ ールアルキル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシルアミノからな る群より選択され、好ましくは共有結合である；ｃ）Ｙは置換又は非置換、飽和 又は不飽和５、６又は７、好ましくは５員ヘテロ環又は炭素環、好ましくはヘテ ロ環であるかあるいは無である； 上記においてＲが無である場合、Ｘ及びＹは縮合環系である；Ｒが共有結合であ る場合、Ｘ及びＹは共有結合で連結された環系である；Ｙが無である場合、Ｒは 共有結合であり、ＸはＲでしに結合されている；ｄ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々 独立して無、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２ ＮＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシア ルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ及びアシルアミノ 、好ましくは無、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３及びＯＨからなる群より選択される； ｅ）Ｌはアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルケニルイミノ、アルキルイミ ノ及びアシルアミノからなる群より選択される；その窒素原子は環状尿素環部分 の１位で窒素原子に結合されている； ｆ）Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアル キルからなる群より選択される；ｇ）Ａは置換又は非置換、飽和又は不飽和、直 鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキルあるいは５、６又は７員を有する置換又 は非置換、飽和又は不飽和ヘテロ環、好ましくは６員ヘテロ環、最も好ましくは ２つの窒素原子を有するヘテロ環である；及び ｈ）Ｒ５は置換又は非置換Ｃ１又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであ る〕 を有する、抗不整脈及び抗細動剤として有用である環状尿素化合物とその薬学上 許容される塩及びエステル。
2. ２．請求項１で記載された環状尿素化合物又はその混合物１５〜９０％と香味剤 ０〜２％、共溶媒０〜５０％、緩衝系０〜５％、界面活性剤０〜２％、保存剤０ 〜２％、甘味剤０〜５％、粘度剤０〜５％、充填剤０〜７５％、滑沢剤０．５〜 ２％、潤滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％及び結合剤１〜１０％からなる群より 選択される薬学上許容される賦形剤１０〜８５％の安全有効量から構成される、 不整脈及び細動の治療に有用な医薬組成物。
3. ３．薬学上許容される賦形剤がポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、滑沢 剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香 味剤、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤からなる群より選択される、請求項２ に記載の医薬組成物。
4. ４．Ｒが共有結合であり、Ｘの１位でＸに及びＹの５位でＹに隣接している、請 求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｙが５員ヘテロ環、好ましくは酸素含有ヘテロ環であり、その場合にＹがＹ の２位でＬの炭素含有末端に接合されている、請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｙのヘテロ原子がヘテロ環の１位における酸素である、請求項１に記載の化 合物。
7. ７．Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のうち１つがＣｌ、Ｆ又はＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２又は Ｒ３のうち２つが無である、請求項１に記載の化合物。
8. ８．１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ 〕−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−イミダゾリジノン：１−〔 〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔 ４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−イミダゾリジノン；１−〔〔〔５−（４ −クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メ チル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２−イミダゾリジノン；１−〔〔〔５−（ ４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔２−（ジメ チルアミノ）エチル〕−２−イミダゾリジノン；１−〔〔〔３−（４−クロロフ ェノキシ）フェニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロ ピル〕−２−イミダゾリジノン：１−〔〔５−クロロ−２−ベンゾフラニル）メ チレン〕アミノ〕−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−イミダゾリ ジノン；１−〔〔３−ベンゾイル−２，４−ジクロロフェニル）メチレン〕アミ ノ〕−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−イミダゾリジノン；１− 〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３− 〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミジノン ；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕 −３−〔４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕− ２−イミダゾリジノン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル 〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル 〕−２−イミダゾリジノン；１−〔〔（シクロヘキシル）メチレン〕アミノ〕− ３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−２−イミダゾリジノンとそれらの薬 学上許容される塩酸塩及びマレイン酸塩からなる群より選択される、請求項１に 記載の化合物。
9. ９．Ｒ４に接合されていないＡの窒素原子が置換されており、置換基がメチル、 ヒドロキシエチル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカ プトエチル及びメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項１に記載の 化合物。
10. １０．請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物又はその医薬組成物の安 全有効量をヒト又は他の哺乳動物に投与することからなる、心臓不整脈及び／又 は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物の治療方法。