JPH06506915A

JPH06506915A - ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用

Info

Publication number: JPH06506915A
Application number: JP4503482A
Authority: JP
Inventors: ネーフ，　ギュンター; シュタインマイアー，　アンドレアス; キルシュ，　ゲラルト; シュヴァルツ，　カティカ; ハベライ，　マルティン; ティーロフ−エケルト，　ルート; ラッハ，　ペトラ
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1991-01-19
Filing date: 1992-01-20
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2016-09-10
Also published as: US5411949A; DK0639179T3; ES2089497T3; PT100035A; GR3020083T3; JP3207423B2; EP0639179A4; IE920156A1; DE59206439D1; EP0639179A1; WO1992012963A1; ATE138647T1; EP0639179B1; DE4101953A1; PT100035B; IE74251B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ビタミンＤ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製菓学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用本発明は、式ＩＲ１、Ｒ１およびＲ４は互いに独立して水素原子または炭素原子１〜９個を有するアシル基、Ｒ３はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する線状または分校状のアルキル基それぞれ１個、およびＸはｎ＝１．２．３のアルキレン基−（ＣＨ，）。

−であって、その際ｎ＝１の場合にはＲ１はいずれもメチル−またはプロピル基ではないものを表す〕のビタミンＤ系列の２３−オキサ誘導体、ならびにその製造法、該化合物を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品の製造への該化合物の使用に関する。

基Ｒ１、Ｒ１およびＲ４として可能なアシル基は、殊には飽和または不飽和で、直鎖状または分校状のカルボン酸または安息香酸から誘導される基である。

Ｒ′のアルキル基としては、先ず第一にメチル−、エチル−またはプロピル基が該当する。

本発明によれば有利には、一般式Ｉの２３−オキサ−ビタミン−〇−誘導体であって、Ｒ１，Ｒ１およびＲ４が水素原子、およびＲ１がそれぞれエチル基であるものである。

殊に有利には、下記の化合物である。

２４−　（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−２３−オキサ−９，１０− セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１Ｏ（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール、２４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０（１９）−コラトリエン−１α、３β− ジオール、２４−　（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０（１９）−コラトリエン−１α、３ β−ジオール、２４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２３−オキサ −９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０（１９）−コラトリエン−１α 、３β−ジオール。

ビタミンＤ誘導体で、そのｌ−および３−位が本発明による化合物のように置換されており、側鎖が〔式中、Ｚはなかんずく酸素原子、Ｒ１は直鎖状または分校状で、必要ならば置換されている炭Ｊｌｌ原子１〜１２個を有する脂肪族基を表す〕であってよいものは、ヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第００７８７０４号明細書に記載されている。ここで特に有利には、Ｚがなかんずく酸素原子、Ｒ８が基−ＣＨ，−Ｃ（ＣＨｆｆ）、ＯＲ’　（Ｒ’＝Ｈ、ヒドロキシ保護基）を表すものである。

天然のビタミンＤ、およびＤ３（一般式Ｖｌｌｌ参照）は、それ自体では生物学的に不活性で、肝臓中で２５−位を、ならびに腎臓中で１−位をヒドロキシル化された後に始めて生物学的に活性な代謝物質となる。ビタミンＤ、およびり、の作用は、血漿−Ｃａ”−および血漿−リン酸−含有量の安定化にある。これらは、血漿−Ｃａ”−含有量の低下を抑制する。

エルゴカルシアｚＤ−ル：　Ｒ’＝Ｒ″＝Ｈ，Ｒ’＝ＣＨ，、二重結合　Ｃ−２２／２３　ビタミンＤよ、コレ力にシフｘｏ−ｈ　：　Ｒ’＝Ｒｂ＝Ｒ’＝Ｈ。

ビタミンＤ３．２５−ヒドロキシコレカルシフェロール：Ｒ’−Ｒｃ＝Ｈ，Ｒｂ＝ＯＨ５工α−ヒドロキシコレカルシフェロール：　Ｒ’＝ＯＨ１Ｒｂ＝Ｒ’＝Ｈ。

１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール：Ｒ’＝Ｒｂ＝ＯＨ，Ｒｃ＝Ｈカルジトリオール。

優れたカルシウム−およびリン酸物質代謝への作用の外に、ビタミンＤ、およびり、およびその合成誘導体は、増殖の抑制および細胞分化の作用を有する（Ｈ，Ｆ。

Ｄｅ　Ｌｕｃａ、Ｔｈｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＶｉｔａｍｉｎＤ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、　Ｈ，Ｌ、　Ｊ。

Ｍａｋｉｎ　５ｉ集、第２版、　Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　１９８４．７１〜１１６頁）、シかし、ビタミンＤの適用の場合には、過剰摂取の現象が起きる可能性がある（高カルシウム血症）。

２４−位がヒドロキシル化されているｌα−コレカルシフェロールは、すでにドイツ特許公告（ＤＥ−ＡＳ）菓２５２６９８１号明細書から読み取れる。これは相応するヒドロキシル化されていない１α−コレカルシフェロールよりも毒性が低い、ヒドロキシル化された化合物は、腸管におけるカルシウム吸収に選択的な活性を示し、ｌα−コレカルシフェロールより骨吸収作用が少ない。

国際特許出願Ｗｏ第８７１０　Ｏ８３４号明細書中に記載されている２４−ヒドロキシ−ビタミンＤ類似体は、異常な細胞増殖および／または細胞分化により起こるヒトおよび動物における障害の治療に有用となり得る。

各種の１，２５−ジヒドロキシ−ホモ−ビタミン−Ｄ−誘導体に関して、骨吸収作用およびＨＬ−６０細胞分化作用に関する分離は、最近デル力（Ｄｅ　Ｌｕｃａ）により記載されている。試験管内での骨吸収作用は、生体内におけるカルシウム可動化の直接の測度となる。

一般式Ｉの本発明による２３−オキサ−ビタミン−Ｄ−誘導体は、ビタミン−Ｄ誘導体であるカルシトロール（１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールンと比較して、意外にも優れた作用スペクトルを示すことを発見した。カルシウム−およびリン酸物質代謝に対する効果は著しく弱められているが（過量または必要な高い適用量による副作用の低減）、増殖抑制および細胞分化作用はほぼ不変に維持されている（分離）。

本発明による化合物のビタミン−Ｄ活性は、カルジトリオール受容体試験により測定できる。これには若いブタの腸からの特定の受容体蛋白質を用いて行う［：Ｄａｍｅ、Ｍ、Ｃ，、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｅ、Ａ、、ＤｅＬｕｃａ、Ｈ，Ｆ、、Ｐｒ。

ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８２．７８２５　（１９８５）参照〕。

受容体を有する結合蛋白質は、１Ｈ−カルジトリオール（０，０２５μＣｉ）のエタノール性溶液と一緒にして反応容積０．２５ｍ１中で試験物質の存在および不在において、２時間試験管内で培養する。遊離および受容体に結合したカルジトリオールの分離のために、木炭−デキストラン−吸収を行う、このために、木炭−デキストラン懸濁液２５０μｌを各試験管に加え、４℃で２０分間培養する。引き続き試料を１５００ｘｇで１０分間４℃で遠心分離する。上澄み液をデカンテーションし、約１時間平衡にさせた後、アトムライ）−（Ａｔｏｍ　Ｌｉｇｈｔ）中でβ線計数器で測定する。

試験物質ならびに比較物質（非標識カルジトリオール）の各種の濃度で、基準物質（３）（−カルジトリオール）の一定濃度において得られた競合曲線は、相互に関連して配置して、競合係数（ＫＦ）を得る。

これは、５０％競合に必要なそれぞれの試験物質および比較物質の濃度の比として定義される。

５０％競合における試験物質の濃度ＫＦ＝□ ５０％競合における比較物質の濃度この方法によると、２４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）。

１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール（６ａ）、２４−（１−ヒドロキシ−１−プロとルプチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）　、　７　（Ｅ）　。

１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール（６ｂ）、２４−（３−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ −５（Ｚ）　、　７　（Ｅ）　、１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール（６ｃ）はＫＦ値として、２．２　（６ａ）、４．５　（６ｂ）ならびに４．６　（６ｃ）を有する。

これらのデータは、上記の化合物が、カルジトリオールとほぼ同じ強さでその受容体と結合することを示している。

本発明による化合物は、マウスの尾に対して、Ｃａ”物質代謝に影響を及ぼさないで、著しいオルトケラトシス誘導性を示す。比較化合物６Ｃは、顆粒層の同じ刺激に対して、カルシウム物質代謝に著しい影響を及ぼす。

マウスの尾は、生理学的にオルトケラトシス性角質化の領域と同時にパラケラトシス性の角質層も有する。

カルジトリオール類似体およびその他の物質、例えばビタミンＡ酸および抗乾せん性の作用を有するジスラノールの局所的な適用により、パラケラトシス性の皮膚にオルトケラトシス性の角質化が誘起される。その測定パラメーターは、組織学的標本中でオルトケラトシス性の標識として顆粒体層を有する表皮領域の割合の増加のパーセントである（Ｒ，Ｗｒｅｎｃｈ：　Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　Ｐｓｏｒｉａｓｉｓｆｏｒｍ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ａｎｔｉｐａｒａｋｅｒａｔｏｔｉｃ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　Ｕｓｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｍｏｕｓｅ　Ｔａ１ｌ　Ｔｅ５ｔ；Ｍａｉｂａｃｈ、　Ｌｏｖｅ　（編集）　Ｍｏｄｅｌｓ　ｉｎ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ。

第２巻、７６〜９１頁（Ｋａｒｇｅｒ、　Ｂａ５ｅｌ　１９８５）参照〕。

同時に、このモデルにおいて、血清中のカルシウム濃度を測定して、局所成長調整および組織におけるカルシウム親和作用の間の分離が観察される（結果は表１参照）。

動物の側Ｌマウス；性別・雌；適用の種類：局所；適用期間、１９日：適用量：０．０５ｍ１．−日一回、月曜〜金曜、処方　エタノール／ミリスチン酸イソプロピル中に溶解；試験物質の適用量：０．００５％。

高カルシウム血症の危険が低下するので、本発明による物質は、高増殖性を示す疾病、例えば皮膚の高増殖性疾病（乾セン）および悪性腫瘍（白血病、結腸ガン、乳ガン）の治療の医薬品の製造に特に好適である。

本発明の殊に有利な態様では、目標器官におけるカルジトリオール受容体の治療について証明されているしたがって、本発明は、一般式■による化合物の少なくとも一種を製薬学的に認容性の担持剤と一緒にして含有する製薬学的調剤にも関する。この化合物は、製薬学的に認容性の溶剤中の溶液として、または好適な製薬学的溶剤または担持剤中の乳濁液、懸濁液または分散液として、または自体公知の方法により固体の担体物質を含む丸薬、錠剤またはカプセル剤として地方することができる０局所適用には、この化合物をクリーム剤または軟膏または類似の局所適用に好適な医薬列形として処方すると有利である。このようなそれぞれの処方物は、他の製薬学的に認容性で無毒の助剤、例えば安定化剤、抗酸化剤、結合剤、着色料、乳化剤または矯味剤を含んでもよい、化合物は、好適には消毒された溶液の注射または静置注入により、または栄養補給管を通じる経口適用または局所的にクリーム剤、軟膏、ローションまたは好適な皮膚透過性プラスターの形で適用され、これは例えばヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０３８７０７７号明細書に記載されている。

日用量は、０−　ｌμｇ／患者／日〜１０００μｇ（１ｍｇ）／患者／日、有利には１．０Ｈｇ／患者／日〜５００μｇ／患者／日である。

さらに本発明は、式１の化合物の医薬品の製造への応用にも関する。

一般式Ｉ′の化合物（これは一般式Ｉの化合物ならびに一般式Ｉ中のディスフレマーから除外されることによって付加される化合物）の製造は、新規の方法により行われる。

したがって、本発明は、一般式１′ Ｒ１、Ｒ１およびＲ４は互いに独立して水素原子または炭素原子１〜９個を有するアシル基、Ｒ１はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状のアルキル基それぞれ１個、およびＸはｎ＝１．２．３のアルキレン基−（ＣＨｔ） −の化合物の製造方法に関し、一般式１１〔式中、Ｙはアルキル−またはアリール置換シリル基を表す）の化合物を、式ＩＩＩＬは脱離基Ｂ　ｒ、Ｊ、ＣＨｓ−Ｃ＠Ｈ４５Ｏ２０−１Ｘはｎ＝１．２および３のアルキレン基−（ＣＨＩ）。

Ｒは炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分校状のアルキル基、Ｒ”およびＲＩ　＋は同じくそれぞれ基ＯＲまたはＲＩ　ＯおよびＲ１は一緒になって酸素原子を表す〕の化合物と一緒にして、一般式ＩＶの化合物を得るようにエーテル化させ、そのカルボニル基に一般式ＶＲ３−Ｚ　（Ｖ）Ｃ式中、Ｒ１は炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状のアルキル基およびＺはＭｇＨａｌ　（Ｈａｌ＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｊ）またはアルカリ金属原子（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を表す〕の核性試薬を付加させ、またはＲ１が水素原子でなければならない場合には、カルボニル基は、錯水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムと一緒にして、一般式Ｖｌの化合物を生成するように変換させ、がっこれをトリエンシステムの光化学的異性化により三重項安定化剤の存在で一般式ＶＭの化合物に変換させ、ならびにシリル保護基を脱離させ、引き続き必要ならば遊離のヒドロキシ基を部分的にまたは完全に、アシル基中に炭素原子１〜９個を有するカルボン酸塩化物または− 無水物を用いてエステル化させることを特徴とする方法に関する。

一般式Ｖの核性試薬の一般式ＩＶの化合物のカルボニル基への付加は、本発明により相関移動条件下で行う。

一般式Ｖｌの化合物の一般式ＶＩＩの化合物への変換は、例えば紫外線の照射により、いわゆる「三重項増感剤Ｊの存在で行われる０本発明の範囲内では、この目的にアントラセンが使用される。５．６−二重結合のπ結合の分裂、Ａ環の５，６−単結合回りの１８０°回転および５，６−結合の再生成により、５．６− 二重結合の立体化学的構造は反転する。

引き続き、存在するヒドロキシ保護基を脱離させるが、有利にはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物を用い、ならびに希望する場合には遊離のヒドロキシ基を慣用の方法により部分的にまたは完全に、相応するカルボン酸ハロゲン化物（ハロゲン化物夕塩化物、臭化物）またはカルボン酸無水物を用いてエステル化させる。

以下の実施例は、本発明の詳細な説明のためのものである。

２０（Ｓ）−ヒドロキシメチル化合物−？−の製造のために必要な２０（Ｓ）− ホルミル化合物は、Ｍ、Ｊ。

カルパリ−（Ｃａｌｖｅｒｌｅｙ）　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３４６０９頁（１９８７）中に記載されてる。

一寒」１例− １α、３β−ビス（〔ジメチル（１，ｌ−ジメチルエチル）シリル〕オキシｌ　 −２０（Ｓ）−ヒドロキシメチル−９，１０−セ）−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、ｔ。

（１９）−プレグナトリエン、２１α、３β−ビス（〔ジメチル（１，ｌ−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）− ２０（Ｓ）−ポルミル−９，１０−七：Ｉ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−プレグナトリエン４．４ｇを、エタノール２０　ｍ　ｌおよびテトラヒドロフラン２　ｍ　ｌ中に溶かし、０℃でホウ水素化ナトリウム１００ｍｇと混合する。１時間室温で撹拌し、引き続き塩化ナトリウム溶液２０ｍ１を加える。これを塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し濃縮する０表題化合物４．４ｇを無色結晶として得る。

’）ｌ−ＮＭＲ（（：ＤＣＩ、）　：δ＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、　１２Ｈ，５ｉ−（：Ｈ，）　；　０．５１（ｓ、３Ｍ、Ｈ−１８）　；　０．８＋および０．８３　（ｓ、それぞれ９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）　ｒ　１．０１　（ｄ、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　３．３６（ｎ、　＋８．Ｈ−２２）　；３、６１　（ｄｄｂｒ、　Ｊ＝ｌｌ、　５Ｈｚ、ＩＨ，）ｌ−２２’　）　；　４．　＋７（ｍ、　１）１．　Ｈ−３）　；　４゜４Ｂ（ｄｄ、Ｊ−１０，４Ｈｚ、　ＩＩ（、）ｌ−１）　；　４．８９および４．９３　（ｓ、それぞれＩＩ（、＋（−１９）　；　５．７８オヨび６．４０　（ｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ、それぞれＩＨ。

Ｈ−６およびＨ−７）融点・１０７−１０９℃ ［α］ｏ”　：　＋５４．２’　；　ｃ＝０．５　；　ＣＨＣｌ５ｌα、３β− ビス（〔ジメチル（ｌ、１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）−２３〜オキサ −９，１０−セ：ｌ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−’：Ｊテトラエンー２４−カルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル、ユ化合物主の２．５ｇをトルエン５０ｍ１中に溶かし、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル６．３ｇを加え、引き続き２５％水酸化ナトリウム溶液２０ｍ１ならびに硫酸水素テトラブチルアンモニウム９３ｍｇと混合する。２４時間室温で撹拌し、あらためて触媒５０ｍｇを加え、さらに６時間撹拌する。混合物を塩化ナトリウム溶液の上に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮する。製品はクロマトグラフによりヘキサン／酢酸エステルを用いシリカゲル上で精製し、これにより表題化合物１．３７５ｇを無色の発泡体として得る。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　δ＝Ｏ，Ｏ１ｐｐｍ　（ｓ、　＋２Ｈ，５ｉ−ＣＨ，）　；　０．５０（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８０および０．８４　（ｓ、それぞれ９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）　＋　１．０３　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．４２（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチルエステル）；３．２１　（ｄｄ、　Ｊ＝９．７．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）　；　３．４２（ｍ。

ＩＨ，Ｈ−２２’　）　；　３．８８（ｓ、　２Ｈ，Ｈ−２４）　＋　４．１８（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）　；４．４９（ｎ、ＩＨ，Ｈ−１）；４．８８および４．９４　（ｓ、それぞれＩＨ，Ｈ−１９）　＋　５゜７８および６．４０　（ｄ、に１ｌＨｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）１α、３β−ビス（〔ジメチル（１，ｌ−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）−２４−（１−エチル−ヒドロキシプロピル）−２３−オキサ−９，ｌＯ−セコ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９ン−コラトリエン、ブロムエタン０．５４ｍ１およびマグネシウム粉１７４　ｍ　ｇから、テトラヒドロフラン５ｍｌ中でグリニヤール試薬を調製する。０℃でテトラヒドロフラン２ｍｌ中の化合物−≦−の５００　ｍ　ｇを加え、さらに１時間撹拌する。引き続き塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解し、酢酸エステルを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。ヘキサン／酢酸エステルを用いシリカゲル上のクロマトグラフ処理すると表題化合物２４６ｍｇを無色の発泡体として得る。

’］（−ＮＭＪｔ（ＣＤＣＩ、）　：δ＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、　１２Ｈ，５ｉ−ＣＨ，）　；　０．５０（ｓ、３Ｍ、）Ｉ−１８）　；　０．７ｇ才よび０．８２　Ｃｓ、ソれぞれ９Ｈ，５ｉ−ｔ−プチルン；Ｏ，Ｓｔおよび０．８７　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、それぞれ３Ｈ，Ｈ−２８および）ｌ−２９）　；　０．９８＜ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　３．１３（ｄｄ、Ｊ＝９゜６Ｈｚ、　１）１．Ｈ−２２）　；　３．１４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４）　；　３．２２（ｄ、Ｊ＝９、５）１ｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；　３．３５（ｄｄ、　Ｊ＝９．３．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２’　）　；　４゜１５（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）　：　４．４８（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　；４．８８および４．９３　（ｓ。

それぞれＬＨ，Ｈ−１９）　；　５．７７および６．４０　（ｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ、それぞれ１Ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）［α］ｏ”　：　＋６２．３°　；　ｃ　＝　０．２１５．　ＣＨＣｌ５ｌα、３β−ビス（［ジメチル（１，ｌ−ジメチルエチル）シリル］オキシ）−２４− （１−エチル−ｌ−ヒドロキシブロビル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラ）・リエ４ａ２４６ｇをアントラセン３５ｍｇおよびトリエチルアミンｌＯμｌと一緒にトルエン８０ｍ１中に溶かし、６時間パイレックス浸漬反応器（Ｔａｕｃｈｒｅａｋｔｏｒ）中で水銀高圧ランプ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ　ＨＰＫ　１２５）を用いて窒素雰囲気中で照射する。濃縮の後、物質をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ処理し、表題化合物２０２ｍｇを無色の発泡体として得る。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　＋６＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、　１２Ｈ，５ｉ −Ｃｌ、）　；　０．５０（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８３　（ｓ、１８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）　、　０．８１および０．８５　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、それぞれ３Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）　；　０．９８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６）１ｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）　；　３゜＋３　（ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４）　；　３．２２（ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；３、３５（ｄｄ、　Ｊ＝１０，３．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２’　）　；　４．１３（ｍ、　ｌＨ，Ｈ− １）　；　４゜３１（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８０および５．１２（ｓ、それぞれＬＨ，ト１９）　；５．９６および６．１８　（ｄ、Ｊ＝ＩＮｌｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［α］ｏ”　：　＋４１．３°　；　ｃ＝ｏ、２３．ＣＨＣｌ５２４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）。

１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール、に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中］、Ｍ）］、、１３ｍｌと混合する。１時間６０℃で撹拌する。反応混合物を１０分間炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にして撹拌し、酢酸エステルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。製品をクロマトグラフによりシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを用いて精製し、表題化合物６６ｍｇを無色発泡体で得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ−０．５６ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　：　０．８５　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ，Ｈ−２８およびｌ−２９）　；　１．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；３、１８　（ｄｄ、　Ｊ＝９．５．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）　；　３．２０　（ｄ、　Ｊ　＝ＩＯＨｚ、　ＬＨ，Ｈ−２４）　＋　３．２８（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４’　）　；　３．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．４．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２’）　；　４．２４（ｍ、ＩＨ，Ｈ− ３）　；　４．４４（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　５．００および５．３２　（ｓ、それぞれＩＨ，）Ｉ−１９）　；　６．０３および６．３８　（ｄ。

Ｊ＝ｌＩＨｚ、それぞれＩＨ，）ｌ−６およびＨ−７）［αコ、”　：　＋２０．３’　；　ｃ＝０．２６５．ＣＨＣｌ３１α、３β−ビス（〔ジメチル（ｉ、ｔ−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）　−２４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエニーブロモプロパン０．５２ｍ１から調製したグリニヤール試薬と一緒にして、土工と同様にして変換させる。表題化合物１６０ｍｇを無色の発泡体として得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ＝Ｏ，Ｏ１ｐｐｍ　（ｓ、　＋２Ｈ，Ｓｉ−にＨ，）　；　０．５０（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８０および０．８５　（ｓ、それぞれ９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．８１および０．８３　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６）１．Ｈ−３０およびＨ−３１）　；　０．９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．７．５Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−２２）　；　３．３５（ｍ、　３Ｈ，Ｈ−２２’およびＨ−２４）　；　４．１８（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）、　４．４９（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８８および４．９４（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１９）　；　５．７８および６．４０　（ｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ、それぞれ１）！、Ｈ−６およびＨ−７）［αコＤ２ｏ　：　＋ｓｓ、ｚｅ　；　Ｃ＝０．４６．ＣＨＣｌ３１α、３β−ビス（〔ジメチル（ｌ、１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）−２４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエエチルアミン５．８μｍと一緒にして５ａと同様にして変換させ、これにより表題化合物１２５ｍｇを無色の発泡体として得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　：δ＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、６Ｈ，５ｉ− ＣＨ，）　；　０．４９（ｓ。

３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８０　（ｓ、１８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．８０　（ｔ、に７）１ｚ。

６）１．Ｈ−３０および）Ｉ−３１）　；　０．９６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　３．０６（ｄｄ、　Ｊ＝８．５．７．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）　；　３．３４　（ｍ、　３Ｈ，Ｈ−２２’およびＨ−２４）　；　４．　＋３（ｍ、ＩＨ，＋（−３）　：　４．３０（＋ｃ、ＬＨ，Ｈ−１）　；　４．８０および５．１２（ｓ、それぞれＩＨ，Ｈ−１９）　；　５．９６および６．１８　（ｄ、Ｊ＝ｌｌＨ２，それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［αコ。′。

　＋　３６．８°　：　Ｃ冨０．２２．Ｃ）ＩｃＩ。

２４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−２３−オキサ−９，ｌＯ−セコ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）　。

１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール、」−医溶液（ＴＨＦ中ＬＭ）１．２ｍｌと一緒にして６ａと同様にして変換させる０表題化合物４７ｍｇを無色の発泡体として得る。

’　Ｈ４ＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　：δ＝０．５７ｐｐｍ　（ｓ、３）１．Ｈ−１８）　；　０．９１　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ，Ｈ−３０および）ｉ−３１）　：　１．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　：３、１４　（ｄｄ、　Ｊ＝ＩＯ，６Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）　；　３．１８（ｄ、　、ｂ９Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４）　；３、２６　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２４’　）　；　３．４０　（ｄｄ、　Ｊ＝　１０．４Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）；　４．２４（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）　；　４．４４（ｍ、ＬＨ，Ｈ−１）　；　５．００および５．３３（ｓ、それぞれＬＨ，Ｈ−１９）　；　６．０３および６．３８　（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ。

それぞれｌ）［、）Ｉ−６およびＨ−７）［α］。″・＋２２．２°　；　ｃ　＝　０．１７５．　ＣＨＣｌ。

１α、３β−ビス（〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル〕オキシｌ− ２４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ −５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエン、マグネシウム粉２９０ｍｇおよびヨウ化メチル０．７４ｍ１から成るグリニヤール試薬と一緒にして４ａと同様にして変換させる。表題化合物３６０ｍｇを無色の発泡体として得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ＝０．Ｏ１ｐｐｍ　（ｓ、　＋２Ｈ，５ｉ− ＣＨ，）　；　０．５０（ｓ、３Ｍ、Ｈ−１８）　；　０．８１および０．８３　（ｓ、それぞれ９Ｈ，Ｓｉ−ｔ−ブチル）；１．００（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．１６（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２６およびＨ−２７）　；　３．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２４）　；　３．１６（ｎ、ＩＨ，Ｈ −２２）　；　３．２１（ｄｊ＝９．５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２４’　）　；　３．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２’　）　；　４．１８（＋ｍ、　ＬＨ，Ｈ−３）　；　４．４８（ｍ、　ＩＨ，）ｌ−１）　；　４．８９および４．９４　（ｓ、それぞれＩＨ，Ｈ−１９）　；　５．７８および６．４０　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［αコ、、２０　・　＋５１．２°　；　ｃ　＝　０．５０５．ＣＨＣｌ５１α、３β−ビス（〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）−２４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエン、エチルアミン１５μｌと一緒にしてトルエン８０ｍ１中で５ａと同様にして変換させる０表題化合物２８０ｍｇを無色の発泡体として得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣＩ、）　：δ＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、　＋２Ｈ，５ｉ −ＣＨ，）　；　０．４９（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８２　（ｓ、１８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．１５（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２６およびＨ−２７）　；　３．　ＩＩ（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４）　；　３．１７（ｍ、　１８．Ｈ−２２）　；　３．２０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−２４°）　；　３．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、　ＬＨ，ト２２’ 　）　；　４．１４（ｍ、　ＩＨ。

Ｈ−３）　；　４．３＋（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８１および５．１２（ｓ、それぞれＩＨ，Ｈ−１９）　、　５．９６および６．１９　（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［α］ｏ”　：　＋４６．６°　；　ｃ＝０．１２．Ｃ：）ＩＣＩｓ２４−　（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）　、１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール、１且５ｃ２６９ｍｇをフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中ＩＭ）１．６ｍｌと一緒にして６ａと同様にして変換させる１表題化合物１］、７ｍｇを無色の発泡体として得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ＝０．５６ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　１．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．２２（ｓ、６Ｈ，１（−２６およびＨ−２７）　；　３．１６（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２４）　；　３．２２（ｍ、　ＬＨ，Ｈ−２２）　；　３．２６（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ。

Ｈ−２４’）　；　３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．４．５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２２° ）　；　４．２２（ｆｆｌ、　ＩＨ，Ｈ−３）　；　４．４３（ｍ、　ＩＨ，Ｈ −１）　；　５．０１および５．３３　（ｓ、それぞれｌＨ，Ｈ−１９）　；　６．０３および６．３９　（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ −７）［αコ。”　：　＋２２°　；　ｃ　＝０．１５．ＣＨＣ１ｘ３−〔１α、３β −ビス（〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）−２３−オキサ−９゜１０−セコ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエン− ２４−イル〕−プロパン酸メチルエステチル３．７５ｇおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム２１２ｍｇと一緒にして水酸化ナトリウム水溶液（５０％）５．４ｍｌ中で一晩室温で撹拌する。水で希釈し、酢酸エステルで抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ処理し、これにより表題化合物１．４２ｇが生成する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ＝０．０１ｐ四（ｓ、１２Ｈ，５ｉ−ＣＨ，）　；　０．５０（ｓ、３Ｈ，）！−１８）　；　０．８０および０．８２　（ｓ、それぞれ９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．９６（ｄ、Ｊ４Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ− ２１）　；　２．１１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−２５）　；　２．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−２６）　；　３．３２（ｎ、２Ｈ，Ｈ−２２）　；　３゜４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−２４）　；　３．６１（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）；４、１７（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）　；　４．４８（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８８および４．９３（ｓ。

それぞれＩＨ，）Ｉ−１９）　；　５．７６および６．４０　（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［α］。”　：　＋５２．７°　；　ｃ　＝０．４．　ＣＨＣｌ３１α、３β− ビス（〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル〕シリル〕オキシ）　−２４−（３ −ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエン、１ニジエチルエーテル１３ｍ１中のマグネシウム粉２５３ｍｇおよびヨウ化メチル０．６５ｍ１から成るグリニヤール試薬をＬの７００ｍｇと一緒にして、土工と同様にして変換させる。表題化合物３８０ｍｇを無色の発泡体として得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）　δ＝０．Ｏ８ｐｐｍ　（ｓ、　＋２Ｈ，５ｉ −ＣＨ＋）　；　０．５５（ｓ、３Ｈ，Ｃ−１８）　；　０．８９　（ｓ、１８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；１．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．２２（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）　；　３．１３および３．４３（ｍ、４Ｈ，Ｈ−２２およびＨ−２４）　；　４．２２（＋＊、　１）１．＋（ −３）　；　４．５４（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．９６および５．００　（ｓ、それぞれＬＨ，Ｈ−１９）　。

５．８３および６．４６　（ｄ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［αコ、 ”　：　＋２８．ピ　；　ｃ　−０，５１５，ＣＨＣｌ３１α、３β−ビス（〔ジメチル（ｌ、１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）　−２４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、ｌｏ　（１９）−コラトリエン、ユ１主１３７０ｍｇをアントラセン８８ｍｇおよびトリエチルアミン２０μｌと一緒にしてトルエン８０ｍ１中で５ａと同様にして変換させる３表題化合物２２１ｍｇを無色の発泡体として得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：　ｌ、　）　：δ＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、　１２Ｈ，５ｉ−ＣＨｓ）　；　０．４８（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８０　（ｓ、１８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．９８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３）１．Ｈ−２１）　；　１．１６（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）　；　３．０６（ｄｄ。

Ｊ＝８．５．７．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２２）　；３．３５（ｍ、　３Ｈ，Ｈ− ２２’およびＨ−２４）　；４、＋３（ｎ＋、ＬＨ，Ｈ−１）　；　４．３１（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８０および５．１１（ｓ、それぞれＩＨ，Ｈ−１９）　；　５．９６および６．１７　（ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ。

それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［α］ｏ”　：　＋　２４’　；　ｃ；ｏ、３４５．（：ＨＣＩ。

２４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ −５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、１０（１９）−コラトリエン−１α、３β−ジオール、溶液（ＴＨＦ中ＩＭ）１．１３ｍｌと一緒にして亙１と同様にして変換させる０表題化合物１１３ｍｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ−０，５５（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　１．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−２１）　；　１．２０（ｓ、６Ｈ，Ｈ−２８およびＨ−２９）　；　３．１２（ｄｄ、Ｊ＝８゜５、７．５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ− ２２）　；　３．３９　（ｍ、　３Ｈ，Ｈ−２２’およびＨ−２４）　、　４゜２２（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３）　；　４．４３（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１）　；　５．００および５．３２　（ｓ。

それぞれＩＨ，）Ｉ−１９）　、　６．０２および６．３８　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、それぞれｌＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［αコ。”　：　＋２０．９°　；　ｃ　＝　０．４１５．ＣＨＣｌ５１α、３ β−ビス（〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル〕オキシｌ　−２４− （３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエン２５３ｍｇおよびブロモエタン０．７８ｍ１から成るグリニヤール試薬を一緒にして、土工と同様にして変換させる。表題化合物３６０ｍｇを無色の発泡体として得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　δ＝Ｏ，Ｏ１ｐｐｍ　（ｓ、　１２Ｈ，５ｉ− ＣＨｓ）　；　０．５０（ｓ、Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８０および０．８５　（ｓ、それぞれ９Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）、０．８１および０．８３　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、それぞれ３Ｈ，Ｈ−３０およびＨ−３１）　；　０．９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−２１）　；　３．０ｇ（ｄｄ、Ｊ＝９．７．５Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−２２）　；３．３５（ｍ、　３Ｈ，Ｈ−２２’およびＨ−２４）　；　４．１８（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）　；　４．４９（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８８および４．９４　（ｓ、それぞれｌＨ，Ｈ−１９）　、　５．７８および６．４０　（ｄ、Ｊ：１１Ｈｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［αコ、）”　：　＋５５．２°　；　ｃ−０，４６，ＣＨＣｌ５１α、３β− ビス（〔ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）−２４−（３− エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエエチルアミン１８μｌと一緒にして５ｂと同様にして変換させる０表題化合物３００ｍｇを無色の発泡体として得る。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ＝０．０１ｐｐｍ　（ｓ、　１２Ｈ，５ｉ−ＣＨ，）　；　０．４９（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８０　（ｓ、　１８Ｈ，５ｉ−ｔ−ブチル）；０．８０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ，Ｈ−３０およびＨ−３１）　；　０．９６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　３゜０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ−２２）；３．３４（ｍ、３Ｈ，Ｈ−２２’およびＨ−２４）　；、４．１３（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−３）　；　４．３０（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）　；　４．８０および５．１２（ｓ、それぞれ１）１．Ｈ−１９）　；　５．９６および６．１８　（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、それぞれｌＨ，）！−６およびＨ−７）［αコロ”　：　＋３８．６°　；　ｃ＝０．２２．ＣＨＣｌ。

２４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）。

１０（１９）−コラトリエン−１αｌ　３β−ジオール、溶液（ＴＨＦ中ＩＭ）１．５４ｍ１と一緒にして６ｂと同様にして変換させる０表題化合物１０６ｍｇを無色の発泡体として得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δズ０．５５　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）　；　０．８４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ，Ｈ−３０およびＨ−３１）　；１．０７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−２１）　；　１．４８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４）１．Ｈ−２８およびＨ−２９）　；　３．　＋２（ｄｄ、Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ。

１８、Ｈ−２２）；３．４０（ｍ、３Ｈ，Ｈ−２２″およびＨ−２４）　；　４．２２（ｍ、　ＬＨ，Ｈ−３）　；　４．４３（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）　；　５．００および５．３３　（ｓ、それぞれｌＨ，Ｈ−１９）　；　６．０３および６．３８　（ｄ、Ｊ＝ｌｌＨｚ、それぞれＩＨ，Ｈ−６およびＨ−７）［αコロ”　：　＋１８．４°　；　ｃ＝０．１３．ＣＨＣｌ５ｌα、３β−ビス（〔ジメチル（ｌ、１−ジメチルエチル）シリル〕オキシ）　−２４−（１− エチル−ヒドロキシプロピル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｅ）、７　（Ｅ）、１０　（１９）−コラトリエン、エエヘソセ（Ｈｅｓｓｅ）の米国特許第４７７２４３３号およびヨーロッパ特許（ＥＰ）第００７８７０４号の各明細書に相応する製造の比較例。

主の４１０ｍｇを１．２−エポキシ−２−エチルブタン〔製造は、Ｊ、Ｓ、Ｚング（Ｎｇ）　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｗｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　２０．１１９３　（１９９０）による）１．４ｇ、ジペンゾ−１８−クラウン−６５０ｍｇおよびｔ−ブタノール酸カリウム２５２ｍｇと一緒にしてベンゼン５ｍｌ中で５５分間還流をしながら加熱する。水で希釈し、塩化メチレンを用いて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を除去した後、残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを用いて精製し、これにより唯一の特徴的製品として、表題材料３０ｍｇが生成する。

国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　キルシュ、　ゲラルトドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン３３　ルシウスシュトラーセ　６ベー（７２）発明者　シュヴアルツ、　カテイカドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン１０　ツィレシュトラーセ　１０９（７２）発明者　ハベライ、　マルチインドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン４６　ネッカーズルマー　シュトラーセ　１５（７２）発明者　ティーロフーエケルト、　ルートドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２８　アム　フィーアルーテンベルク　４７（７２）発明者　ラッパ、　ペトラドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン６５　アントヴエルペナー　シュトラーセ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は互いに独立して水素原子または炭素原子１〜９個を有するアシル基、Ｒ３はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状のアルキル基それそれ１個、およびＸはｎ＝１、２、３のアルキレン基 −（ＣＨ２）ｎ−であって、その際ｎ＝１の場合にはＲ３はいずれもメチル−またはプロピル基ではないものを表す〕のビタミンＤ系列の２３−オキサ誘導体。
２．２４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−２３−オキサ−９，１０ −セコ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−コラトリエン−１α，３β−ジオール、２４−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−コラトリエン−１α，３β−ジオール、２４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ −５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−コラトリエン−１α，３β−ジオール、２４−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−２３−オキサ−９，１０−セコ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−コラトリエン−１α，３β−ジオール。
３．一般式Ｉ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は互いに独立して水素原子または炭素原子１〜９個を有するアシル基、Ｒ３はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状のアルキル基それぞれ１個、およびＸはｎ＝１、２、３のアルキレン基 −（ＣＨ２）ｎ− を表す〕の化合物の製造方法であって、一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｙはアルキル−またはアリール置換シリル基を表す〕の化合物を、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｌは脱離基Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ，−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−、Ｘはｎ＝１、２または３のアルキレン基−（ＣＨ３）ｎ−、Ｒは炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｒ１０およびＲ１１は同じくそれぞれ基ＯＲまたはＲ１０およびＲ１１は−緒になって酸素原子を表す〕の化合物と一緒にして、一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物を得るようにエーテル化させ、そのカルボニル基に一般式ＶＲ３−Ｚ（Ｖ）〔式中、Ｒ３は炭素原子１〜４個を有する線状または分枝状のアルキル基およびＺはＭｇＨａｌ（Ｈａ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ）またはアルカリ金属原子（Ｌｉ，Ｎａ，ｋ）■を表す〕の求核性試薬を付加させ、またはＲ３が水素原子でなければならない場合には、カルボニル基は、錯水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムと一緒にして、一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物を生成するように変換させ、かつこれをトリエンシステムの光化学的異性化により三重項安定化剤の存在で一般式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の化合物に変換させ、ならびにシリル保護基を脱離させ、引き続き必要ならば遊離のヒドロキシ基を部分的にまたは完全に、アシル基中に炭素原子１〜９個を有するカルボン酸塩化物または− 無水物と一緒にしてエステル化される方法。
４．一般式Ｉの化合物を少なくとも一種および製薬学的に認容性の担持剤を含む薬剤。
５．医薬品製造への−般式Ｉの化合物の使用。表１顆粒層の刺激　　　　　Ｃａ２＋−血清化合物６ｂ（本発明）　４１％　２．７５ミリモル／ｌ化合物６ｃ（比較例）　４１％　３．６４５ミリモル／ｌ溶剤による対照例　　　　−　　２．７３ミリモル／ｌ（エタノール／ミリスチン酸イソプロピル９５／５体積比）