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JPH06505963A - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤

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Publication number
JPH06505963A
JPH06505963A JP4501319A JP50131992A JPH06505963A JP H06505963 A JPH06505963 A JP H06505963A JP 4501319 A JP4501319 A JP 4501319A JP 50131992 A JP50131992 A JP 50131992A JP H06505963 A JPH06505963 A JP H06505963A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
amino
compound according
alkyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4501319A
Other languages
English (en)
Inventor
クレアー，マイクル
デクレスセンツオ，ゲイリー，アンソニー
フレスコス，ジョン，ニコラス
ゲットマン，ダニエル，ポール
ハインツ，ロバート，マーチン
リン，コ−　チュング
ミューラー，リチャード　オーガスト
リード，キャスリン　リー
タリー，ジョン　ジェフリィ
バスクエツ，マイクル　ローレンス
Original Assignee
モンサント　カンパニー
ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by モンサント　カンパニー, ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー filed Critical モンサント　カンパニー
Publication of JPH06505963A publication Critical patent/JPH06505963A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤 本出願は１９９０年１１月９日提出の米国特許出願番号０７／６１５．２１０号 の一部継続出願である。
本発明はレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤、特にレトロウィルスプロテアーゼ を阻害する新規化合物および組成物および方法に関する。特に、本発明は尿素含 有ヒドロキシエチルアミンプロテアーゼ阻害剤化合物、組成物およびヒトの免疫 欠失ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼのようなレトロウィルスプロテアーゼの阻 害方法およびレトロウィルス感染、例えばＨＩＶ感染の治療方法に関する。本発 明はこれらの化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体にも関する。
２、　関連技術 レトロウィルスの複製サイクル中、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子生産物は タン白として翻訳される。これらのタン白は次にウィルスにコードされたプロテ アーゼ（またはブロティナーゼ）によりプロセシングされ、ウィルス酵素および ウィルスコアの構造タン白を得る。もっとも普通には、ｇａｇ前駆前駆体タンク アタン白にプロセシングされ、ｐｏｌ前駆前駆体タン中ィルス酵素、例えば逆転 写酵素およびレトロウィルスプロテアーゼにプロセシングされる。レトロウィル スプロテアーゼによる前駆体タン白の正しいプロセシングは感染ウィルス粒子の 集合体に対し必要であることが示された。例えば、ＨＩＶのｐｏｌ遺伝子のプロ テアーゼ領域のフレームシフト変異はｇａｇ前駆前駆体タンクロセシングを予防 することが示された。ｇａｇ前駆前駆体タンクロセシングは予防されることがＨ ＩＶプロテアーゼのアスパラギン酸残基の特定部位の突然変異誘発により示され た。こうして、レトロウィルスプロテアーゼの作用を阻害することによりウィル スの複製を阻害する試験が行われた。
レトロウィルスプロテアーゼの阻害は代表的には遷移状態類似体を含み、それに よってレトロウィルスプロテアーゼはｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌタン白と拮抗 して酵素に結合（代表的には可逆的方法で）し、それによって構造タン白、一層 重要にはレトロウィルスプロテアーゼ自体の複製を阻害する類似化合物に暴露さ れる。この方法で、レトロウィルス複製プロテアーゼは有効に阻害できる。
特にプロテアーゼの阻害に対し、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するような数種の類 似化合物が提案されている。
これらの類似体はヒドロキシエチルアミンイソステレス（イソステリズムの性質 を存する化合物）および還元アミドイソステレスを含む。例えばＥＰＯ３４６８ ４７号、ＥＰ０３４２５４１号明細書、Ｒｏｂｅｒｔｓｏら、ｒＲａｔｉｏｎａ ｌＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　 Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ｊ、５ｃｉｅｎｃｅ、２４８，３５８　（１９９０）、 およびＥｒ１ｃｋｓｏｎら、ｒＤｅｓｉｇｏ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　２． ８人Ｃｒｙｓｔａｌ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆ　ａ　Ｃｍ　Ｓｙｍｓ＋ｅｔｒｉ ｃ　［ｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｃｏａ＋ｐｌｅｘｅｄ　ｔｏ　ＨＩ　Ｖ　−１Ｐｒｏ ｔｅａｓｅＪ　、５ｃｉｅｎｃｅ、２４９．　５２７　（１９９０）参照。
数種の類似化合物はタン白加水分解酵素レンニンの阻害剤として有用であること が知られる。例えば、Ｕ　Ｓ　４゜５９９．１９８号、ＵＫ２．１８４，７３０ 号、ＣＢ２，２０９゜７５２号、ＥＰ０２６４．７９５号、ＣＢ２，２００．１ １５号およびＵＳ　ＳＩＲＨ７２５号明細書参照。これらのうちＣＢ２，２００ ，１１５号、ＣＢ２，２０９，７５２号、ＥＰ０２６４，７９５号、ＵＳ　ＳＩ ＲＲ７２５号およびＵＳ４，５９９，１９８号明細書は尿素含有ヒドロキシエチ ルアミンレンニン阻害剤を開示する。しかし、レンニンおよびＨＩＶプロテアー ゼは双方共アスパルチルプロテアーゼとして分類されているが、有効なレンニン 阻害剤である化合物は一般に存効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であると予知でき ない。
発明の簡単な記載 本発明はウィルス阻害化合物および組成物を特徴とする特に、本発明はレトロウ ィルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、レトロウィルスプロテアーゼの阻 害方法、化合物の製造方法およびこれらの方法に有用な中間体を目的とする。主 体化合物は尿素含有ヒドロキシエチルアミン阻害剤化合物として特徴化される。
発明の詳細な記載 本発明によれば、式： 〔式中、Ａは式 （Ａ１） （式中、Ｒは水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキル カルボニル、シクロアルキルカルボニル ロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、アリール オキシカルボニルキシアルカノイル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイ クリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルカノイル、ヘテロサイクリルア ルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカ ルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ アルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミ ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノアルキルカルボニ ル、アミノアルカノイル、アルキルアミノアルキルカルボニル、およびモノ−お よびジ置換アミノアルカノイル基（置換基はアルキル、アリール、アラルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル 、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択する）を表 わし、 Ｒ′は水素およびＲ８に対し規定した基を表わし、またはＲおよびＲ′は結合す る窒素と共にヘテロシクロアルキルまたはへテロアリール基を形成し、ｔは０ま たはｌを表わし、 Ｒ＋は水素、−ＣＨ２ＳＯ．ＮＨ，　、ＣＯ．ＣＩ２、ＣＯＮＨ．　、アルキル 、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基およびアスパラギン、Ｓ−メ チルシスティンおよび相当するスルホキシドおよびそのスルホン誘導体、グリシ ン、ロイシン、イソロイシン、アローイソロイシン、±ーロイシン、フェニルア ラニン、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリ ン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、β−シアノアラニン、およびアロス レオニン側鎖から選択したアミノ酸側鎖を表わし、ＲＩ′およびＲＩ＃は別個に 水素およびＲ１に対し規定した基を表わし、 Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア ラルキル基を表わし、これらの基は場合により、−ＮＯ□，　−ＯＲ”　、　− ＳＲ”　（ＲＳは水素およびアルキル基を表わす）およびハロゲン基から選択し た基により置換され、 Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ ルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表わし、 Ｘ′はＯ，　Ｃ（Ｒ′７）　（Ｒ１７は水素およびアルキル基を表わす）および Ｎを表わし、 Ｙ．Ｙ’およびＹ＃は別個にＯ．ＳおよびＮＲｉ，（　Ｒ　Ｉ　６は水素および Ｒ２に対し規定した基を表わす）を表わし、Ｒ４およびＲＳは別個に水素および Ｒ８により規定した基を表わし、またはＲ４およびＲ６は結合する窒素原子と共 にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表わし、 Ｒ６は水素およびＲ２に対し規定した基を表わし、Ｒ”ｌ　Ｒ”ｌ　Ｒ２０，　 Ｒ”およびＲ”はＲ＋に対し規定した基を表わし、またはＲ１およびＲ”のうち の１つはＲ″′およびＲ”のうちの１つおよび結合する炭素原子と共にシクロア ルキル基を形成し、およびＲ１およびＲ”は別個に水素およびＲｓに対し規定し た基を表わし、またはＲ１およびＲｓ４はＸ′と共にシクロアルキル、アリール 、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基を表わし、但しＸ′が０である場合 、Ｒ′４は存在しないことを條件とする〕を存するレトロウィルスプロテアーゼ 阻害化合物、または医薬的に許容しつる塩、プロドラッグまたはそのエステルが 供される。
本発明の好ましい種類のレトロウィルス阻害剤化合物は式： （式中、Ｒは水素、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキル カルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル 、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、ア リールオキシカルボニル、アリールオキジアルカノイル、ヘテロサイクリルカル ボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルカノイル、 ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ヘテ ロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリール、アラルキ ル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヒドロキシアル キル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミ ノアルキルカルボニル、アミノアルカノイル、アルキルアミノアルキルカルボニ ル、およびモノ−およびジ置換アミノアルカノイル基（置換基はアルキル、アリ ール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基 から選択する）を表わし、 Ｒ′は水素およびＲ３に対し規定された基を表わし、またはＲおよびＲ′は結合 する窒素と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表わし、Ｒ１は 水素、−ＣＨ，ＳＯ，ＮＨ，、ＣＯ，ＣＨ，、Ｃ０ＮＨ，、アルキルおよびシク ロアルキル基、およびアスパラギン、Ｓ−メチルシスティンおよびそのスルホキ シド（ＳＯ）およびスルホン（５ａｔ）誘導体、イソロイシン、アローイソロイ シン、アラニン、ロイシン、を−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、ヒ スチジン、ノルロイシン、グルタミン、スレオニン、グリシン、アロスレオニン 、セリン、アスパラギン酸、β−シアノアラニルおよびバリン側鎖から選択した アミノ酸側鎖を表わし、 Ｒ′′およびＲ１′は別個に水素およびＲ１に対し規定した基を表わし、 Ｒ１はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および アラルキル基を表わし、これらの基は任意にはアルキル基、ＮＯ２，ＯＲ”およ びＳＲ”　（Ｒ”は水素およびアルキル基、およびハロゲン基を表わす）から選 択した基により置換する、 Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアル キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル およびヘテロアラルキル基を表わし、および Ｒ４およびＲ８は別個に水素およびＲ２により規定された基を表わし、または結 合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表わし、 ｔは０またはｌを表わし、 よびＲ３に対し規定した基を表わす）を表わし、好ましくは、ＹおよびＹ′は０ を表わす）により表わされる化合物、または医薬的に許容しうる塩、プロドラッ グまたはそのエステルであり、好ましくはヒドロキシ基に関する立体化学は（Ｒ ）として示される。
好ましくはＲ３は上記規定の基を表わし、例えばイソプロピル基またはｔ−ブチ ル基におけるようなα−分技を含有しない。好ましい基は尿素の窒素と基の残り の部分間に−ＣＨ２一部分を含むものである。これらの好ましい基は限定されな いが、ベンジル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソアミル、シクロヘキシルメチル などである。
別の好ましい種類の化合物は式： （式中、ｔ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’。
Ｒ’ｌＲ”およびＲ”は上記規定の通りである）により表わされる化合物、また は医薬的に許容しつる塩、プロドラッグまたはそのエステルである。
面別の好ましい種類の化合物は式： （式中、ｔ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３°ｌ　Ｒ”ｌ　Ｒ”ｌ　Ｒ”およびＲ”ｌｔ上記規定の通りで ある）により表わされる化合物、または医薬的に許容しうる塩、プロドラッグま たはそのエステルであり、好ましくはヒドロキシ基に関する立体化学はＲとして 示される。
単独または組合せて使用する「アルキル」とは１〜約１０個、好ましくは１〜約 ８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。これらの基の 例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどであ る。単独または組み合せた「アルコキシ」とはアルキルエーテル基（アルキルは 上記規定の通りである）を意味する。適当なアルキルエーテル基の例はメトキシ 、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ 、Ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどである。「シクロアルキルＪとは約３〜約８ 個の炭素原子を有し、環状であるアルキル基を意味する。「シクロアルキルアル キル」とは約３〜約８個、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を有するシクロア ルキル基により置換される上記規定のアルキル基を意味する。これらのシクロア ルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ ルなどである。単独または組合せた「アリール」とは場合によりアルキル、アル コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどから選択した１個以上の置 換基を有するフェニルまたはナフチル基、例えばフェニル、ｐ−）リル、４−メ トキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４− クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ｌ−ナフチル、２−ナフチルなどを 意味する。単独または組合せた「アラルキル」とは１個の水素原子が上記規定の アリール基により置換される上記規定のアルキル基、例えばベンジル、２−フェ ニルエチルなどを意味する。単独または組合せた「アラルコキシカルボニル」と は式−Ｃ（０）−０−アラルキルを意味し、「アラルキル」は上記規定の意味を 有する。アラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。「 アリールオキシ」とは式アリールー〇−基を意味し、アリールは上記意味を存す る。単独または組合せた「アルカノイル」とはアルカンカルボン酸由来のアシル 基を意味し、その例はアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチ ルバレリルなどである。［シクロアルキルカルボニル」とはシクロプロパンカル ボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニルのような単環また は架橋シクロアルカンカルボン酸、または任意には例えば１．２，３．４−テト ラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ −２−ナフトイルのようなアルカノイルアミノにより置換されるベンズ−融合単 環シクロアルカンカルボン酸由来のアシル基を意味する。「アラルカッイル」と はフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４− フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル 、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなどのよう なアリール置換アルカンカルボン酸由来のアシル基を意味する。「アロイル」と は芳香族カルボン酸由来のアシル基を意味する。これらの基の例は芳香族カルボ ン酸、場合により置換されたベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキ シベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、ｌ−ナフトイル 、２−ナフトイル、６−カルポキシー２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカ ルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒド ロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイ ルなどのような安息香酸またはナフトエ酸である。ヘテロシクロカルボニル、ヘ テロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ま たはへテロサイタリアルキル基などのヘテロサイクリルまたはへテロシクロアル キル部分は窒素、酸素および硫黄から選択した１個以上のへテロ原子を有する飽 和または部分不飽和の単環、二環または二環へテロ環であり、これらは場合によ り１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより 、および／または第２窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上でアルキル、アラルコ キシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキルにより、また は第３窒素原子（すなわち、−Ｎ−）上でオキシドにより置換され、炭素原子に より結合する。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテ ロアラルコキシカルボニル基などのへテロアリール部分はへテロ原子を有し、お よび任意にはヘテロサイクリルの定義について上記規定のように置換した芳香族 単環、二環、または二環へテロ環である。これらのヘテロサイクリルおよびヘテ ロアリール基の例はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル 、チアモルホリニル、プロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール４−イル 、ｌ−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル、など）、ピラゾリル 、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チェニル、トリアゾリル、オ キサシリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル、など）、キノ リニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−才キシト−２−キノリ ニル、など）、イソキノリニル（例えば、■−イソキノリニル、３−イソキノリ ニル、など）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３゜４−テトラヒド ロ−２−キノリル、など）、１，２．３゜４−テトラヒドロイソキノリニル（例 えば、ｌ、２．３゜４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、など）、 キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、１−．２− ．４−または５−ベンズイミダゾリルなどである。［シクロアルキルアルコキシ カルボニル」とは式シクロアルキルアルキル−〇　−Ｃ００Ｈ（シクロアルキル アルキルは上記意味を有する）のシクロアルキルアルコキシカルボン酸由来のア シル基を意味する。「アリールオキジアルカノイルＪとは式アリールオキジアル カノイル（アリールおよびアルカノイルとは上記意味を存する）のアシル基を意 味する。「ヘテロサイクリルオキシ力ルボニル」とはヘテロサイクリル−０−Ｃ ＯＯＨ（ヘテロサイクリルは上記規定の通りである）由来のアシル基を意味する 。「ヘテロサイクリルアルカノイル」とはヘテロサイクリル−置換アルカンカル ボン酸（ヘテロサイクリルは上記意味を有する）由来のアシル基である。［ヘテ ロサイクリルアルコキシカルボニル」とはヘテロサイクリル−置換アルカン−〇 　−Ｃ００Ｈ（ヘテロサイクリルは上記意味を有する）由来のアシル基を意味す る。「ヘテロアリールオキシカルボニル」とはへテロアリール−〇　−Ｃ０ＯＨ （ヘテロアリールは上記意味を有する）により表わされるカルボン酸由来のアシ ル基を意味する。「アミノアルカノイル」とはアミノ−置換アルカンカルボン酸 （アミノ基は水素、およびアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル基などから選択した置換基を有する第１、第２または第 ３アミノ基であることができる）由来のアシル基を意味する。「ハロゲン」とは 弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。「脱離基」とはアミン、チオールまた は請求核性のような核性物質により容易に置換しうる基を一般に意味する。これ らの脱離基は周知であり、カルボキシレート、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、 Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート−Ｏ Ｒおよび−ＳＲなどである。好ましい脱離基は適当な場合明細書に示す。
式ｌの化合物の製造方法は下記する。例えば、ヒドロキシル基に関する立体化学 は（Ｒ）として示す、特定立体化学を有する化合物の製造に関するとは云え一般 方法を示すことは注目すべきである。しかし、これらの方法は例えば、ヒドロキ シル基に関する立体化学が（Ｓ）である場合の反対の配置を有するこれらの化合 物に対し例４５で示すように一般に適用できる。
式２の化合物の製造 上記式２により示す本発明化合物は次の一般方法を利用して製造できる。式： （式中、ｐはアミノ保護基を表わし、Ｒ２は上記規定の通りである）を有するア ミノ酸のＮ−保護クロロケトン誘導体は適当な還元剤を利用して相当するアルコ ールに還元する。適当なアミノ保護基は当業者に周知で、カルボベンゾキシ、ブ チリル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルなどを含む。好ましい アミノ保護基はカルボベンゾキシである。好ましいＮ−保護クロロケトンはＮ− ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。
好ましい還元剤はナトリウムボロヒドリドである。還元反応は−１０’〜約２５ °Ｃ１好ましくは約Ｏ″Ｃで、適当な溶媒系、例えばテトラヒドロフランなど中 で行う。Ｎ−保護クロロケトンはＢａｃｈｅｍ、Ｉｎｃ、、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、 　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａから商品として入手できる。別法では、クロロケトンは Ｓ、　Ｊ、　Ｆｉｔｔｋａｕ。
Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、、３１５．　１０７３　（１９７３）に示す方 法により製造し、次に当業者に周知の方法を使用してＮ−保護することができる 。
次に形成アルコールは好ましくは室温で、適当な溶媒系中で適当な塩基と反応さ せ、式： （式中、ＰおよびＲ２は上記規定の通りである）を有するＮ−保護アミノエポキ シドを製造する。アミノエポキシドを製造する適当な溶媒系はエタノール、メタ ノール、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、その混合物など を含む。還元クロロケトンからエポキシドを製造する適当な塩基は水酸化カリウ ム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどを含む。
好ましい塩基は水酸化カリウムである。
次にアミノエポキシドは適当な溶媒系で等量、または好ましくは過剰量の式： ％式％ （式中、Ｒ２は水素または上記規定の通りである）の所望するアミンと反応させ る。反応は広範囲の温度、例えば約ｌθ°〜約１００℃にわたって行うことがで き、必須ではないが、溶媒が還流し始める温度で行うことが好ましい。適当な溶 媒系は溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール、テ トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテルおよびトルエン、Ｎ、　Ｎ−ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびその混合物であるものを含む 。好ましい溶媒はイソプロパツールである。式Ｒ”ＮＨ，に相当する好例はベン ジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン、イソ アミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミンなどを含 む。形成生成物は３−（Ｎ−保護アミノ）　−３−（Ｒ”　）　−１−（ＮＨＲ ”）−プロパン−２−オール誘導体（以下にアミノアルコールとして引用する） であり、式（式中、Ｐ、Ｒ”およびＲ２は上記の通りである）により表わすこと ができる。
Ｒ６が水素である式２の化合物を製造するために、上記形成アミノアルコールは 次に適当な溶媒系で、式Ｒ’ＮＣ０Ｃ式中、Ｒ４は上記規定の通りである）のイ ソシアネートと反応させる。上記式ｌのＹが硫黄である場合、形成アミノアルコ ールは同じ條件下で式Ｒ’ＮＣＳのイソチオシアネートと反応させる。適当な溶 媒系はテトラヒドロフラン、メチレンクロリドなどおよびその混合物を含む。形 成生成物はアミノアルコールの尿素誘導体またはその相当する硫黄類似体であり 、式 （式中、Ｐ、　Ｙ、　Ｒ”　、　Ｒ’およびＲ４は上記規定の通りである）によ り表わすことができる。式Ｒ’ＮＧＯのイソシアネートは当業者に周知の條件下 でアミン（Ｒ”ＮＨｚ）とホスゲン、トリホスゲン、カルボジイミダゾール、ま たはカーボネート（（ＲＯ）ｔｃＯ）とを反応させて製造できる。
式Ｒ，ＮＣ３のイソチオシアネートは同じ方法、例えば当業者に周知の方法、ア ミンとチオホスゲンとの反応により製造できる。さらに、イソシアネートおよび イソチオシアネートはＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙから 商品として入手できる。
Ｒ５が水素以外である場合式２の化合物の製造に対し、上記形成アミノアルコー ルは次に適当な溶媒系で式（例中、Ｒ４およびＲ″は上記規定の通りであり、Ｌ はハライド、例えばクロリド、イミダゾール基、基Ｐ　ＮＯ！　（ＣＪ、）　Ｏ −などのような脱離基を表わす）により示す化合物と反応させる。この式により 示す好ましい化合物はカルバモイルクロリドである。相当する硫黄類似体は式２ のＹがＳである場合利用できる。
アミノアルコールの尿素誘導体および相当する硫黄類似体は式： により表わすことができる。
尿素誘導体、またはＹがＳである場合の相当する類似体の製造後、アミノ保護基 Ｐは分子の残りの部分に影響を与えない條件下で除去する。これらの方法は当業 者に周知で、酸加水分解、水添分解などを含む。好ましい方法はアルコール、酢 酸など、またはその混合物のような適当な溶媒系で炭素上のパラジウムを利用す る水添分解により保護基、例えばカルボベンゾキシ基の除去を含む。
保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、適当な溶媒系、例えばジオキサ ンまたはメチレンクロリド中で、無機酸または存機酸、例えばＨＣＩまたはトリ フルオロ酢酸を使用して除去できる。形成生成物はアミン塩誘導体である。塩の 中和後、アミンはアミノ酸または式（ＰＮ　（ＣＲ”　Ｒ”　）　ＣＩ　（Ｒ’ 　）　Ｃ００Ｈ）　（式中、ｔ、Ｒ’。
Ｒ”およびＲ”は上記規程の通りである）により示すその相当する誘導体と反応 させ、式：（式中、ｔ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”　、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’。
Ｒ６およびＹは上記規定の通りである）を有する本発明の抗ウィルス化合物を製 造する。この場合の好ましい保護基はベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブ トキシカルボニル基である。アミンを例えば、ｔ＝１および、Ｒ”およびＲ１“ の双方が水素である場合、従ってアミノ酸がβ−アミノ酸であるアミノ酸の誘導 体と反応させる場合、これらのアミノ酸は同時係属出願米国０７／３４５．８０ ８号明細書に示す方法に従って製造できる。
ｔが１であり、Ｒ１＋およびＲ１″のうちの１つが水素であり、Ｒ１が水素であ る場合、従ってアミノ酸はホモ−β−アミノ酸である場合、これらのホモ−β− アミノ酸は同じ方法により製造できる。ｔが０であり、Ｒ１がアルキル、シクロ アルキル、ＣＨｚＳＯｔＮＨｔまたはアミノ酸側鎖である場合、これらの物質は 周知であり、多くのものはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから商品として入手でき る。
Ｎ−保護基は必要の場合上記方法を使用して除去し、（式中、Ｒは上記規定の通 りであり、Ｌはハライドのような適当な脱離基である）により表わしたカルボキ シレートと反応させることができる。好ましくは、Ｒ１は天然に存在するα−ア ミノ酸の側鎖である場合、ＲはＮ−ヒドロキシザクシンイミド−２−キノリンカ ルボキシレート由来の２−キノリンカルボニル基であり、すなわちＬはヒドロキ シサクシンイミドである。遊離アミン（またはアミン酢酸塩）溶液および約１． ０当量のカルボキシレートは適当な溶媒系で混合し、場合により約室温で例えば Ｎ−メチルモルホリンのような５当量までの塩基により処理する。適当な溶媒系 はテトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド など、その混合物を含む 式３の化合物の製造 式Ｒ’　ＳＨのメルカプタンは式： を有する置換メタクリレートとＭｉｃｈａｅｌ付加により反応させる。Ｍｉｃｈ ａｅｌ付加は適当な溶媒で、適当な塩基の存在で行い、式： （式中、Ｒ′およびＲ１は上記規定の基を表わし、Ｒ”およびＲ”は水素および Ｒ１に対し規定された基を表わし、Ｒ”はＲ′により規定された基を表わす）に より表わした相当するチオール誘導体を製造する。Ｍｉｃｈａｅｌ付加を行うこ とができる適当な溶媒はアルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノー ルなど、およびエーテル、例えばＴＨＦ、およびアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭ ＳＯなど、その混合物である。適当な塩基は■属金属アルコキシド、例えばナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシドなどおよび■ 属金属ハライド、例えばナトリウムハライド、その混合物である。
チオール誘導体は適当な溶媒中で適当な酸化剤によりチオール誘導体を酸化する ことにより式：を有する相当するスルホンに転換する。適当な酸化剤は例えば過 酸化水素、メター過硼酸ナトリウム、オキソン（カリウムパーオキシモノサルフ ェート）、メタ−クロロパーオキシ安息香酸など、その混合物である。適当な溶 媒は酢酸（メター過硼酸ナトリウムに対し）および他の過酸に対しＴＨＦおよび ジオキサンのようなエーテル、およびアセトニトリル、ＤＭＦなど、その混合物 である。
次にスルホンは適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなど、そ の混合物を含む適当な塩基を、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、Ｄ ＭＦ。
ＤＭＳＯ，メチレンクロリドなど、その混合物を含む溶媒中で使用して式： を有する相当する遊離酸に転換する。
次に遊離酸は上記のように当業者に周知の方法を使用して式２の化合物の製造に 対し上記したアミノアルコールの尿素誘導体、またはその類似体に連結する。形 成生成物は式３により表わす化合物である。
別法では、尿素イソステレを商品として入手しつる酸に連結し、 チオアセチル基を水酸化物、またはアンモニアのようなアミンなとの適当な塩基 により除去し、次にアルキルノ１ライド、トシレートまたはメシレートのような アルキル化剤と形成チオールを反応させて次の構造：の化合物を得る。
次に硫黄は上記した適当な酸化剤を使用して相当するスルホンに酸化し、次の構 造： の所望化合物を得る。
別法では式３の化合物を製造するために、式：（Ｌは上記規定の脱離基を表わし 、Ｒ１およびＲ”は水素およびＲ１に対し規定した基を表わし、およびＲ”はア ルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を表わす ）を有する置換メタクリレートは、適当なスルホン化剤、例えば式Ｒ’　ＳＯ， Ｍ　（式中、Ｒ′は上記規定の基を表わし、Ｍは酸塩、例えばナトリウム塩を形 成するのに適応した金属を表わす）により示されるスルフィン酸と反応させ式： （式中、Ｒ’　Ｉ　Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は上記規定の通りである）により示す 相当するスルホンを製造する。次にスルホンは適当な塩基、例えば水酸化リチウ ム、水酸化ナトリウムなどの存在で式： （式中、Ｒ’ｌＲ”およびＲ”は上記規定の基を表わす）により示す化合物に加 水分解する。次に形成化合物は不斉水素添加触媒、例えばルテニウム−ＢＩＮＡ Ｐ複合体を使用して不斉水素添加し、式： （式中、Ｒ’ｌＲ”およびＲ”は上記規定した基を表わす）により表わした、実 質的に一層活性の異性体の還元生成物を製造する。一層活性の異性体がＲ−立体 化学を有する場合、Ｒｕ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）不斉水素添加触媒を使用できる。反 対に、一層活性の異性体がＳ−立体化学を有する場合、Ｒｕ（Ｓ　−ＢＩＮＡＰ ）触媒を使用できる。異性体双方が活性である場合、または２つのジアステレオ マーの混合物を有することを望む場合、炭素上の白金、またはパラジウムのよう な水素添加触媒を使用して上記化合物を還元できる。次に還元化合物は上記のよ うに尿素イソステレに連結して式３の化合物を製造する。
式４の化合物を製造するために、式： （式中、Ｐ＃はアルキル基、例えばエチル、メチル、ベンジルなどを表わす）の ラクテートにより出発する。ラクテートのヒドロキシル基は適当な溶媒系で、適 当な酸の存在でメチルイソプロペニルエーテル（ｌ、２−メトキシプロペン）と 反応させてそのケタールとして保護する。適当な溶媒系はメチレンクロリド、テ トラヒドロフランなどおよびその混合物を含む。適当な酸はＰＯＣＩｓなどを含 む。メチルイソプロペニルエーテル以外の周知の基は使用してケタールを形成で きることは注目すべきである。次にケタールは一７８℃でジイソブチルアルミニ ウムハライド（Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ）により還元して相当するアルデヒドを製造し、 次にエチリデントリフェニルホスフ十ランにより処理して（Ｗｉｔｔｉｇ反応） 式：により示す化合物を製造する。
次にケタール保護基は温和な酸加水分解によるような当業者に周知の方法を使用 して除去する。次に形成化合物はイソブチルクロリドによりエステル化して式： の化合物を製造する。
次にこの化合物は一７８℃でリチウムジイソプロピルアミドにより処理し、次い で反応混合物を室温に加温し、Ｃ１ａｉｓｅｎ転位（（３，３））を行って式： により示した相当する酸を製造する。
第３アミン塩基、例えばＤＢＵの存在でベンジルプロミドによる酸の処理により 相当するエステルを製造し、次に酸化開裂してトリ置換コハク酸： 次にトリ置換コハク酸は上記の尿素イソステレに連結する。遊離酸を製造するた めに、ベンジルエステルは水添分解により除去して相当する酸を製造する。次に 酸は当業者に周知の方法により第１アミドに転換できる。
トリ置換コハク酸の別の製造方法は式：（式中、Ｒはメチル、エチル、ベンジル またはｔ−ブチルのような適当な保護基である）により示すアセト醋酸エステル を適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で、ナトリウムハライドおよびヒドロカルビルハ ライド（Ｒ”Ｘまたはにより示す相当するジ置換誘導体を製造する。このジ置換 アセト酢酸誘導体は次に約−１θ℃で、ＰｈＮ（）リフレート）２の存在でリチ ウムジイソプロピルアミドで処理して式： のビニルトリフレートを製造する。
次にビニルトリフレートはアルコール（Ｒ’　ＯＨ）または水（Ｒ’　＝Ｈ）お よび塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、ＤＭＦのような適当な溶媒中でパ ラジウム触媒、例えばＰｄ、（ＯＡｃ）ｔ（Ｐｈｓ）Ｐを使用してカルボニル化 し、式： のオレフィンエステルまたは酸を製造する。次にオレフィンは上記のように不斉 水素添加して式：のトリ置換コハク酸誘体を製造する。
Ｒ＃がＨでない場合、Ｒ＃は加水分解、酸分解、または水添分解により除去し、 相当する酸を得ることができ、これは次に上記のように尿素イソステレに連結し 、次に場合によりＲ基は除去して相当する酸を製造し、場合によりアミドに転換 する。
別法では、尿素イソステレは適当にモノ保護したコノ１り酸または次の構造： のグルタル酸と反応させ、次いで保護基を除去し、形成酸をアミドに転換できる 。次の構造： の無水物を尿素イソステレと反応させ、次に任意の異性体を分離し、または形成 酸をアミドに転換し、次に任意の異性体を分離できる。
Ｒ６を有する式の化合物の製造に対し、化合物は上記方法に従い、尿素誘導体ま たはその類似体をアミノ酸ＰＮＨ（ＣＨ，）、　ＣＨ（Ｒ’）ＣＯＯＨに連結す る前に、還元アミノ化として当業者が引用する方法により製造できることは期待 される。こうしてナトリウムシアノボロヒドリドおよび適当なアルデヒドＲ’Ｃ （０）ＨまたはケトンＲ＠Ｃ（０）Ｒ＠は室温で尿素誘導体化合物または適当な 類似体と反応させ、式１〜４の任意の化合物を還元アミノ化することができる。
アミノアルコール中間体のＲ３が水素である場合、阻害剤化合物はアミノアルコ ールとアミン間、または阻害剤化合物を製造する合成の任意の他の工程で反応の 最終生成物の還元アミノ化により製造できることも期待される。
抗ウィルス化合物および誘導体および中間体に対する上記一般式の期待される同 等物は、１つ以上の各種Ｒ基がここに規定した置換基の簡単な変形である場合、 例えばＲが示したものより高いアルキル基である場合、同じ一般性に相当し、お よび有する別の化合物である。さらに、置換基は水素として示され、またはあり うる場合、その位置で水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基、またはハロ ゲン、ヒドロキシ、アミノなど官能基の正確な化学性は全般的活性および／また は合成方法に悪影響のない限り重要ではない。
上記化学反応は一般に本発明化合物の製造に対しもっとも広い適用の見地から開 示される。時々、反応は開示範囲に含まれる各化合物に対し記載のように適用で きない。これが生ずる化合物は当業者により容易に認められるであろう。これら のすべての場合、反応は当業者に既知の通例的改変、例えば妨害基の適当な保護 により、別の通例的試薬に変更することにより、反応條件の日常的改変により、 などによりうまく行うことができ、またはここに開示の、または別には通例的の 他の反応は本発明の相当する化合物の製造に適用できる。すべての予備方法では 、すべての出発物質は既知であるか、または既知出発物質から容易に製造できる 。
さらに詳述せずに、当業者は上記記載を使用して完全な程度まで本発明を利用で きると信じられる。従って、以下の好ましい特定態様は単に例示として解釈し、 たとえどんな風であっても開示の残りを限定するものではない。
すべての試薬は精製せずに受けたまま使用した。すべてのプロトンおよび炭素Ｎ ＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＶＸＲ−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴 分光光度計で得た。
７５．０ｇ（０，２２６モル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニル アラニンクロロメチルケトンの８０７ｍ１のメタノールおよび８０７ｍ１のテト ラヒドロフラン混合溶液に一２℃で、１００分にわたって１３．１７ｇ（０，３ ４８モル、１．５４当量）の固体ナトリウムボロヒドリドを添加した。溶媒は減 圧下に４０℃で除去し、残留物は酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解した。溶液は連続 して１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和食塩溶液により 洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、溶液は減圧除去した。形 成池にヘキサン（約ＩＬ）を添加し、混合物は渦巻きさせながら６０℃まで加温 した。室温に冷却後、固体を集め、２Ｌのへキサンで洗浄した。形成固体は熱酢 酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、３２．３ｇ（４３％収量）のＮ−ベンジ ルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ） −ブタノール、ｍｐ１５０〜１５１℃およびＭ＋Ｌｉ”＝３４０を得た。
部　Ｂ　： ６．５２ｇ　（０，１１６モル、１．２当量）の水酸化カリウムの９６８ｍ１の 無水エタノール溶液に室温で３２．３ｇ（０，０９７モル）　ｃ７）Ｎ−ＣＢＺ −３（Ｓ）　−７ミノー１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを添 加した。１５分撹拌後、溶媒を減圧除去し、固体はメチレンクロリドに溶解した 。水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ストリッピングし、２７． ９ｇの白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して２２．３ｇ （７７％収量）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（ Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２〜１０３℃およびＭＨ”　２ ９８を得た。
部Ｃ： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１゜２−（Ｓ）−エポキシ− ４−フェニルブタン（１，００ｇ。
３．３６ミリモル）およびイソブチルアミン（４，９０ｇ。
６７．２ミリモル、２０当量）の１０ｍ１イソプロピルアルコール溶液を加熱し て１．５時間還流した。溶液は室温に冷却し、真空濃縮し、１００ｍＬの撹拌へ キサン中に注加し、そこで生成物は溶液から再結晶させた。生成物は濾過により 単離し、空気乾燥して１．１８ｇ、９５％のＮ＝（（３（Ｓ）−フェニルメチル カルバモイルコアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（ ２−メチルプロピル）〕アミン、ｍｐｌ　０８．０〜１０９．５°Ｃ，ＭＨ”　 ｍ／ｚ　〜３７１を得た。
部Ｄ： （２（Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミ ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（２−メチルプロピル）〕 アミンの１０ｍ１テトラヒドロフラン溶液は室温で５分ｔ−ブチルイソシアネー ト（２６７ｍｇ、　２．７０ミリモル）で処理した。溶媒は真空除去し、酢酸エ チルで置換した。酢酸エチル溶液は５％クエン酸、水、およびブラインで洗浄し 、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空濃縮して１．１９　ｇ、９７％の（２（ Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２−メチルプロピル）〕〕アミノー ２−１．１−ジメチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、ＭＨ”　ｍ／ｚ　−４７ ０を得た。
部　Ｅ　： （１，ＯＯｇ、２．２１　ミ！Ｊモル）　（２（Ｒ）　、３　（Ｓ））−Ｎ−（ （３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニ ル）−１−〔（２−メチルプロピル）〕〕アミノー１，１−ジメチルエチル）ア ミノ〕カルボニル〕ブタンの２０ｍ１のメタノール溶液は炭素上の１０％パラジ ウム上で４時間水素添加して（２（Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−’（（３−７ミノ 〕−２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２−メチルプロピル）アミノ− （１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン７２０ｍｇ、９７％を 得た。
３ｍｇ、３．２２ミリモル）の２ｍｌジメチルホルムアミド溶液をＯ′Ｃに冷却 し、ＥＤＣ（４７３ｍｇ、　２．４７ミリモル）で処理した。溶液は０°Ｃで２ ０分撹拌し、１ｍｌのジメチルホルムアミド中の（２（Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ −〔〔３−アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フエニノし〕−１−（（２−メチル プロピル）〕〕アミノー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブ タン（７２０ｍｇ、２．１５　ミリモル）で処理した。溶液は室温まで加温し、 この温度で７時間保持した。次に反応混合物は１００ｍ１の６０％飽和重炭酸ナ トリウム水溶液中に注加し、そこで白色沈澱が形成し、濾過により単離した。濾 過ケーキは水、５％クエン酸水溶液、水により洗浄し、次に真空乾燥して１．０ ４ｇ、８３％の（ＩＳ−（ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（ １，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミ ノ）　、ｍｐｌ　６４．０〜１６６．５°Ｃ，ＭＨ”　ｍ／ｚ＝５８４を得た。
部Ｇ： （ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメ チルエチル）アミノ〕カルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（：（フェニルメチルカル バモイル）アミノコ−ブタンジアミド（１゜００ｇ１１．７２ミリモル）の１０ ｍＬメタノール溶液は１０％の炭素上のパラジウム上で４時間水素添加して〔ｌ Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”　’）、２３”　））−Ｎ’　（３−（（（（Ｌｌ−ジメ チルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−アミン〕−ブタンジアミド 、７８４ｍｇ、９９％を得た。
部　Ｈ： ５０］１のジクロロメタン中の（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）。
２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（２−メチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル〕−２−アミノ〕−ブタンジアミド、（７８４ｍｇ、　１゜７０ミ リモル）、２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル（４ ５９ｍｇ、　１．７０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３４３ｍｇ、３．４ ０ミリモル）の混合物を室温で１５分撹拌した。溶媒は真空除去し、酢酸エチル で置換し、溶液は５％水性クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗 浄し、無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物はアセトン／ ヘキサンから再結晶して７９０ｍｇ、７７％の（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２ Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル 〕　（２−メチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド 、ｍｐ１０７．０〜１０９．８℃、ＭＨ”＝６０５を得た。
例　２ 例１、部Ｃ−Ｈに記載の方法を使用して（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”） ）−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（ ３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−、（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造 した。
ａ）１．０６ｇ（３，５６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ） −アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび６．２５ｇ（ ７１，７ミリモル）のイソアミルアミンの反応から、１．２７　ｇ（９２％）の Ｃ２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　）　−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイ ル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（３−メチルブチ ル）〕アミン、ｍｐ１３０〜１３２℃およびＭＨ”　３８５を得る。次にこのア ミン（４００ｍｇ、１．０４ミリモル）はｔ−ブチルイソシアネート（１１０ｍ ｇＳ１．１１ミリモル）と反応させて５００ｍｇ（１００％）のＣ２（Ｒ）、３ 　（Ｓ））　−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−４−フェニル）−１−（（３−メチルブチル）〕〕アミノー１−１． １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタンを油として得る。ＭＨ”４８ ４゜ｂ）ＣＢＺ保護化合物（５３０ｍｇ、　１．１０ミリモル）は次に炭素上の １０％パラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（２９０ｍｇ、　２．１５ミリモル）の存在でＮ−ＣＢＺ− Ｌ−アスパラギン（３７７ｍｇ、　１．４２ミリモル）と連結して４３０ｍｇ（ ５３％）の〔ｌＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ＠））−Ｎ’　（３−（（（（ ｌ、１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕（３−メチルブチル）アミノコ −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（フェニルメチ ルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド、ＩＩＩｐ１４８〜１５１″Ｃ（分 解）およびＭＨ”５９８を得る。
次にこの化合物（３７０ｍｇ、０．６１９ミリモル）は１０％の炭素上のパラジ ウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−メチルモルホリンの存在 で、２−キツリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシンイミドエステル（１９３ ｍｇ、　０．７１４ミリモル）と連結して３１０ｍｇ（７０％）の純粋（ＩＳ− （ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ＠））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ− １−’　（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２〜キノリニルカルボニル） アミノコ−ブタンジアミド、ｍｐ　９３．５〜９５，５°ＣおよびＭＨ”６１９ を得る。
例　３ 例１、部Ｃ−Ｈに記載の方法を使用して（ＩＳ−（ＩＲ’　（Ｒ’）、２Ｓ’） ）−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕２− ナフチルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル ）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造する 。
ａ）１．８０ｇ（６，０５ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ） −アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび１．１５ｇ　 （７，３１ミリモル）の２−１（アミノメチル）ナフタレンの反応から、２．ｌ Ｉｇ（７７％）の（２（Ｒ）、３（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカル バモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル３Ｎ−〔（２−ナフ チルメチル）〕アミン、ＭＨ”４５５を得る。次にこのアミン（３６６，８ｍｇ １０．８０７ミリモル）は１−プチルイソシアネー）　（６６，４ｍｇ、　０． ６７ミリモル）と反応させて３５０．０ｍｇ（９４％）の〔２（Ｒ）、３　（Ｓ ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ −４−フェニル）−１−（（２−ナフチルメチル）〕〕アミノー１−１．１−ジ メチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、ＭＨ”５５４を油として得る。
ｂ）ＣＢＺ保護化合物（３３０ｍｇ、　０．５９６ミリモル）は次に炭素上の１ ０％パラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（１４２，３ｍｇ、０．９３ミリモル）およびＥＤＣ（１３０ ，７ｍｇ、　０．６８ミリモル）の存在でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１６ ５，１ｍｇ、　０．６２ミリモル）と連結して１６１．７ｍｇ（４１％）の（Ｉ Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１゜ｌ−ジメチル エチル）アミノコカルボニル〕　（２−ナフチルメチル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（フェニルメチルカルバモイ ル）アミノコ−ブタンジアミド、ｍｐ１５１〜１５２°Ｃ（分解）およびＭＨ” ６６８を得る。次にこの化合物（９１，０ｍｇ、　０．１３６ミリモル）は１０ ％の炭素上のパラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−メチ ルモルホリンの存在で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ ステル（３６，８ｍｇ、０．１３６ミリモル）と連結して６５゜８ｍｇ（７０％ ）の純粋（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１， １−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−ナフチルメチル）アミンツ ー２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニ ルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド、ｍｐＨ９〜１２０°ＣおよびＭＨ” ６８９、を得る 例　４ 例１、部Ｃ−Ｈに記載の方法を使用して（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”） ）−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（ ２−フェニルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造 した。
ａ）１．ＯＯｇ（３，３６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ） −アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび８．１９ｇ（ ６７，０ミリモル）の２−フェネチルアミンの反応から、１．１０ｇ（７９％） の（２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　）　−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモ イル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（２−フェニル エチル）〕アミン、ｍｐ１３７〜１３８℃およびＭＨ”　４１９を得る。次にこ のアミン（７５０ｍｇ、　１゜７９ミリモル）はｔ−プチルイソシアネー）（１ ７８ｍｇ、　１．７９ミリモル）と反応させて８９７ｍｇ　（，９７％）の（２ （Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ −２−ヒドロキシ−４−フェニル）−１−（（２−フェニルエチル）〕〕アミノ ー１−１．１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、ＭＨ”　５１８ を油として得た。
ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（８９７ｍｇ、　１．７３ミリモル）は１０％の炭素 上のパラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（５０９，５ｍｇ、　３．３３ミリモル）およびＥＤＣ（４８ ８，０ｍｇ、　２．５５ミリモル）の存在でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６ ２０，７ｍｇ、　２．３３ミリモル）と連結して１．００ｇ（９２％）の（Ｉｓ −（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１゜１−ジメチルエ チル）アミノコカルボニル〕　（２−フェニルエチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル−２−〔（フェニルメチルカルバモイル） アミノコ−ブタンジアミド、ｍｐ１４５℃（分解）およびＭＨ”６３２を得た。
この化合物（８６０ｍｇ、１．３６ミリモル）は次に１０％の炭素上のパラジウ ム上で水素添加により脱保護し、形成遊離アミンはＮ−メチルモルホリンの存在 で２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル（３３８ｍｇ 、１．２５ミリモル）と連結して４５０．４ｍｇ（５５％）の純粋（ＩＳ−（Ｉ Ｒ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’　（３（（（（１，１−ジメチルエチル ）アミノコカルボニル〕　（２−フェニルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミ ノコ−ブタンジアミド、ｍｐＨ９〜１２０°ＣおよびＭＨ”６５３を例１、部Ｃ −Ｈに記載の方法を使用して（ＩＳ−（１Ｒ”　（Ｒ”）、２Ｓ’））　−Ｎ’ 　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）（２，２−ジ メチルプロピル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル ）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造した 。
ａ）　１．００　ｇ　（３，３６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３ （Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび７．９ 　ｍＬ　（約ロアミリモル）のネオペンチルアミンの反応から、０．６９ｇ（４ ９％）の（２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　）−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカル バモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（２，２− ジメチルプロピル）〕アミン、ＭＨ”３８５を得る。次にこのアミン（６８６ｍ ｇ、　１．７８ミリモル）は１−ブチルイソシアネート（１８０ｎ＋ｇ、　１． ７８ミリモル）と反応させて８６０ｍｇ（１００％）の（２（Ｒ）　、３　（Ｓ ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ −４−フェニル）−１−（（２，２−ジメチルプロピル）〕〕アミノー１−１゜ １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、ＭＨ”４８４を得た。
ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（８６０ｍｇ、　１．７８ミリモル）は１０％の炭素 上のパラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（４０６ｍｇ１２．６６ミリモル）およびＥＤＣ（３７４ｍｇ 、　１．９５ミリモル）の存在でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（４７１ｍｇ、 　１．７７ミリモル）と連結して３２６ｍｇ（３４％）の（ＩＳ−（Ｒ”　（Ｒ ”）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカ ルボニル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル）−２−（（フェニルメチルカルバモイル）アミノコブ タンジアミド、ｍｐ１７７〜Ｉ７８°ＣおよびＭＨ”５８９を得た。次にこの化 合物（２４５ｍｇ、　０．４１ミリモル）は１０％の炭素上のパラジウム上で水 素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−メチルモリホリンの存在で２−キノ リンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシンイミドエステル（１１１ｍｇ、０．４ １ミリモル）と連結し、１５０ｍｇ（５９％）の純粋（ＩＳ−（Ｒ”　（Ｒ”） 、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−［［（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）ブ呂ビル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタン ジアミド、ｍｐＨ５〜１１７℃およびＭＨ“６１９を得た。
例　６ 例１、部Ｃ−Ｈに記載の方法を使用して（ＩＳ−（Ｒ”　（Ｒ”）、２Ｓ”）） −Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（４ −メトキシフェニルメチル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミド を製造した。
ａ）１．ＯＯｇ（３，３６ミリモル）のベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−ア ミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび９．２ｇ（ロアミ リモル）の４−メトキシベンジルアミンの反応から、１．１２ｇ（７ａ％）の（ ２（Ｒ）、３（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ） −２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル３Ｎ−（（４−メトキシフェニルメチル ）〕アミン、ＭＨ″″４３５を得る。次にこのアミン（１，１２ｇ、２．５８ミ リモル）はｔ−ブチルイソシアネート（２６０ｍｇ、２．５８ミリモル）と反応 させテ１．３５　ｇ　（９８％）　ｃ７）　（２（Ｒ）　、３　（Ｓ））−Ｎ− （（３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェ ニル）−１−〔（４−メトキシフェニルメチル）〕〕アミノー１−１．１−ジメ チルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタン、ＭＨ”５３４を得た。次にＣＢＺ保 護化合物（１，３５ｇ、２．５３ミリモル）は１０％の炭素上のパラジウム上で 水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ５９０ｍｇ、３゜８５ミリモル）およびＥＤＣ（５４３ｍｇ、　２．８３ミリモ ル）の存在でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（６８４ｍｇ、２．５７ミリモル） と連結して４４２ｍｇ（２９％）の（Ｉ　Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）　、　２Ｓ ”　）　）　−Ｎ’（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（４−メトキシフェニルメチル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フェ ニルメチル）プロピル）−２−（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタ ンジアミド、ｍｐ１７５°Ｃ（分解）およびＭＨ’６４８を得た。次にこの化合 物（３４５ｍｇ、０．５３ミリモル）は１０％の炭素上のパラジウム上で水素添 加して脱保護し、形成遊離アミンは、Ｎ−メチルモルホリンの存在で、２−キノ リンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシーサクシンイミドエステル（１１８ｍｇ、０．４ ４ミリモル）と連結して１０８ｍｇ（３１％）の純粋〔ｌ５−（ＩＲ’　（Ｒ” ）、２Ｓ”））−Ｎ’　（３−ＣＣＣ（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル〕（４−メトキシフェニルメチル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブ タンジアミド、ｍｐ２２０°Ｃ（分解）およびＭＬｉ”　６７５を得た。
例　７ 例１、部Ｃ−Ｈに記載の方法を使用して（Ｉｓ−（ＩＲ’　（Ｒ”）、２Ｓ”） ）−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル）（ｎ −ブチル）アミノツー２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２ −（（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造した。
ａ＞　１４８ｇ（５，０ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）− アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンおよび７．３１４　ｇ 　（２００，０ミリモル）のｎ−ブチルアミンの反応から、１．５０　ｇ（８０ ％）の（２（Ｒ）　、　３　（Ｓ）　）　−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカル バモイル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（ｎ−ブチル アミンを得る。次にこのアミン（１，４８ｇ、４．０ミリモル）はｔ−プチルイ ソシアネー）　（３９６ｍｇ、　４．０ミリモル）と反応させて１．８７ｇ（１ ００％）の〔２（Ｒ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（（３−（フェニルメチルカルバモ イル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−フェニル）！−（（ｎ−ブチル）〕〕ア ミノー１−１゜１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブタンを油として得 た。
ｂ）　ＣＢＺ保護化合物（１，８７ｇ、　４．０　ミ’）　モル）　ｌｅｔ次に １０％の炭素上のパラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ− ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３５ｍｇ、　７．９ミリモル）およびＥＤＣ （７５９ｍｇ、　３．９６ミリモル）の存在でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（ １，０５ｇ、３．９６ミリモル）と連結して１．７５ｇ（７６％）の（ＩＳ−（ ＩＲ”　（Ｒ”）。
２Ｓ’″））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル）（ｎ−ブチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ−ブタンジアミド、ｍ ｐ１６６〜１６７℃およびＭＨ”５８４を得た。
例　８ 例！、部Ｃ−Ｈに記載の方法を使用して（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ＠） ）−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（ フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル 〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノコ−ブタンジアミドを製造した 。
ａ）　１．４８　ｇ　（５，０ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（ Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４７エ：−ルブタンおよび１０．６ ８ｇ（１００，０ミリモル）のベンジルアミンの反応から、１．８８　ｇ（９５ ％）　（７）　（２（Ｒ）、　３　（Ｓ）　）　−Ｎ−（（３−（フェニルメチ ルカルバモイル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）Ｎ−（（フ ェニルメチル）〕アミンを得る。次にこのアミン（１，８８ｇ、　４゜６５ミリ モル）はｔ−プチルイソシアネー）（４６０゜０ｍｇ、４．６ミリモル）と反応 させて２．２４ｇ（９６％）　ｃＤ　（２（Ｒ）　、３　（Ｓ）　）　−Ｎ−（ ［：３−　（７ｚニルメチルカルバモイル）〕〕アミノー１−１．１−ジメチル エチル）アミノ〕カルボニル〕ブタンを得た。
ｂ）次にＣＢＺ保護化合物（２，２２ｇ、４．４ミリモル）は１０％炭素上のパ ラジウム上で水素添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−ヒドロキシベンゾト リアシー／Ｉ、　（１，１９ｇ、８．８ミリモル）およびＥＤｃ（８４３ｍｇ、 ４．４ミリモル）の存在でＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン（１，１７ｇ１４．４ ミリモル）と連結して２．ＩＩｇ　（７８％）　ｒＤ　（Ｉｓ　−（ＩＲ”　（ Ｒ”　）　、　２Ｓ”））−Ｎ’　（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）ア ミノコカルボニル〕　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル〕−２−（（フェニルメチルカルバモイル）アミノコ− ブタンジアミド、ｍｐ１５６〜１５８℃およびＭＨ”　６１８を得た。次にこの 化合物（１，０ｇ、１．６２ミリモル）は１０％の炭素上のパラジウム上で水素 添加して脱保護し、形成遊離アミンはＮ−メチルモルホリンの存在で２−キノリ ンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシサクシ結して６４０ｍｇ（６２％）の純粋（ＩＳ− （ＩＲ”（Ｒ”）、２Ｓ”〕）−Ｎ’　（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル ）アミノコカルボニル〕　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル］　−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ コ−ブタンジアミド、ｍｐｌ　１０．５〜１１２゜５℃およびＭＨ”６３９を得 た。
例　９ 本発明の付加的例示化合物は表１に表示する。これらの化合物は次の一般方法に より製造した。
乾燥イソプロピルアルコール中のアミンＲ”Ｎｌ２　（２０当量）の混合物（転 換される２０ｍ１／ミリモルのエポキシド）は加熱して還流し、次に１０〜１５ 分間固体添加漏斗から式： のＮ−Ｃｂｚアミノエポキシドにより処理した。添加完了後、溶液はさらに１５ 分還流を続け、反応の進行はＴＬＣにより監視した。次に反応混合物は真空濃縮 して油を得、急速撹拌しなからへキサンにより処理すると開環物質が溶液から沈 澱した。沈澱は一般に１時間以内に完了し、次に生成物はグツフナ−漏斗上で濾 過して単離し、次いで空気乾燥した。生成物はさらに真空乾燥した。この方法に より大部分の目的に対し十分な純度を有するアミノアルコールを得る。
アミノアルコールのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　溶液は窒素下で、室温で、 シリンジにより式Ｒ’ＮＧＯの適当なイソシアネートにより処理した。反応は５ 分撹拌後、反応の進行はＴＬＣにより監視した。溶媒は真空除去し、得た生成物 は大部分の目的に対し十分な純度のものであった。生成物はさらに酢酸エチルに 溶解し、５％水性クエン酸、水およびブラインで洗浄して精製できる。溶媒は無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して純粋尿素を得る。
Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体はメタノール（約２０ｍ１／ミリモル）に溶解し、 炭素上の１０％パラジウム触媒を窒素雰囲気下で添加する。反応容器は密封し、 窒素により５回、次に水素により５回フラッシュする。圧は１〜１６時間５０ｐ ｓｉｇに維持し、次に水素は窒素で置換し、溶液はセライトのパッドを通して濾 過して触媒を除去した。溶媒は真空除去して次の工程に直接使用するのに適当な 純度を有する遊離アミノ誘導体を得る。
Ｂ、　酢酸溶媒 Ｃｂｚ−保護ペプチド誘導体を氷酢酸（２０ｍｌ／ミ’Ｊモル）に溶解し、炭素 上の１０％パラジウム触媒を窒素雰囲気下に添加する。反応容器は窒素により５ 回および水素により５回フラッシュし、次に約２時間４０ｐｓｉｇに維持する。
次に水素は窒素と置換し、反応混合物はセライトのパッドを通して濾過し、触媒 を除去した。濾液は濃縮し、形成生成物は無水エーテルに採取し、３回蒸発して 乾燥した。最終生成物、酢酸塩は真空乾燥し、次の転換に対し適当な純度を有す る。
Ｂｏｃ−保護基をジオキサン中で４Ｎ塩酸により除去する一般方法 Ｂｏｃ−保護アミノ酸またはペプチドは室温で撹拌しながらジオキサン中で４Ｎ 塩酸により処理する。一般に脱保護反応は１５分間以内に完了し、反応の進行は 薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により監視する。完了すると、過剰のジオキサ ンおよび塩酸は真空蒸発して除去する。
ジオキサンおよびエーテルの最後の痕跡量は蒸無水エーテルまたはアセトンから 再度蒸発して除去するのが最善である。こうして得た塩酸塩は完全に真空乾燥し 、その後の反応に対し適する。
Ｃｂｚ−アスパラギンのＥＤＣ／ＨＯＢＴ連結（−膜性）Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アス パラギン（１，１０当量）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ ）（１，５当量）は乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２〜５ｍｌ／ミリモ ル）に溶解し、水浴中で冷却する。１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１，１０当量）を撹拌溶液 に添加し、０°Ｃに１０分維持する。ＤＭＦ　（１−２ｍｌ／ミリモル）中のア ミノ成分（遊離アミン）■、０当量溶液を添加する。〔アミン塩酸塩または酢酸 塩の場合、Ｎ−メチルモルホリンの当量も添加する。〕反応混合物は０°Ｃで１ 時間、次に室温で〜５−６時間撹拌する。次に反応混合物は６０％飽和重炭酸ナ トリウム水溶液（約５０ｍ１／ミリモル）の急速撹拌溶液中に注加する。直ちに 白色沈澱が形成し、これはブフナー濾斗上に集め、固体は飽和重炭酸ナトリウム 水溶液、水、５％クエン酸水溶液および水により完全に洗浄した。生成物は完全 に真空乾燥し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、水に添加して再沈澱させた。沈澱精 製物は濾過して単離し、水で再度洗浄し、真空乾燥した。
２−キノリンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルによりアシル化 する一般方法 遊離アミン（またはアミン酢酸塩）および１．０当量のＮ−ヒドロキシザクシン イミド２−キノリンカルボキシレートの無水ジクロロメタン溶液を室温で１．５ 当量のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）により処理した。反応の進行はＴＬＣに より監視し、反応が完了すると反応混合物は追加ジクロロメタンにより稀釈し、 溶液は飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水およびプラインで 洗浄した。溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。こ うして得た生成物はアセトンおよびヘキサン混合液から再結晶した。
表１ 番号　ＲＲ’　Ｒ’ ８　Ｃｂｚ　−ＣＨ２−（）　ｎ−ブチル９　Ｃｂｚ　−ＣＨ２−Ｑ）　ｎ−ブ 饋１０　Ｑ　−ＣＨ２−く＝〉　”−１千に１４　Ｃｂｚ　（Ｒ）−（：Ｈ（Ｃ Ｈ３）　−（＝〉　ｎ−ブチル１５　Ｃｂｚ　−ＣＩ（２−（）　ｉ　−１Ｕピ ル１６　ＣｂＺ　−０［２−Ｃ＞−ＣＩ（２ｃｕ２ｃＨ（ｃＨｌ）２表　１（続 き） １９　Ｃｂｚ　ｉ　−ブチｈ　−。
２０　Ｑ　１　−ブチル　−＜＝） ２１　Ｃｂｚ　−ＣＨ２−く＝）　−（Ｃｌ、）、ＣＨ（ＣＨ山２６　ｃｂｚ　 −ＣＨ２−ｏｏ　−Ｃ（Ｃ）ｔ、ｌ。
”　Ｑ　−ＣＨｚ　−ｏｏ　−Ｃ（”３）３３１　Ｃｂｚ　−ＣＭ、−（）　− Ｃ（ＣＦＩ、）。
３、　：に＋ｚ　−Ｃ）ｔ２Ｃ（０１３）・　−Ｃ晒）３−ＣＨ，Ｃ（ＣＨ，） 、　−Ｃ（ＣＨ，）。
Ａｌｌ　Ｃｂｚ　−ＣＭ２Ｃ，Ｈ，０ＣＲ３（ｐａｒａ）　−Ｃ（ＣＨ，１３４ ３Ｃｂｚ　−ＣＨ２−（、−Ｃ’（Ｃ１ｉ３）３表　１（続き） 表　１（続き） 表　１（続き） 例９に示す一般化方法に従って、表２に示す化合物を製造した。
表２ ３、　Ｃｂｚ−工１ａ　ｉ　−７ミｈ　ｇ−Ｂｕ４、　Ａｃ−Ｄ−一−Ｐｈｅ　 ｉ　−Ｂｕ　ｎ−Ｂｕｓ、Ｑｕｉ−Ｏｒｎ（７−Ｃｂｚ）　−ＣＨ２−０，１− Ｂｕ６、　Ｃｂｚ−Ａｓｎ　−ＣＭ２ＣＭ−ＣＨ２，ｔ−Ｂｕ７、　Ａｃｅｔｙ ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ　ｉ　−アミ６　ｉ、−Ｂｕ８、　Ａｃａｔｙｌ−Ｐｈｉ　 ｆ−−アミル　ｐ−ＢｕＩＬ　Ｃｂｚ−Ａｌａ　ｉ　−了ミル　ｔ−Ｂｕ表　２ （続き） 番−ｊ！　Ａ　Ｒ’　Ｒ’ ２□、　Ｑ−Ａｓｐ　ｌ　−了ミル　、１−Ｂｕ２４＋　Ｃｂｚ−ＥｔＧｌｙ　 ｉ　−了ミル　ｆ、−Ｂｕ２５、　Ｃｂｚ−ＰｒＧｌｙ　ｊ　−了ミル　ｇ−Ｂ ｕ２ｉ　Ｃｂｚ−Ｔｈｒ　上−了ミル　ｇ−Ｂｕ２７、　Ｑ−Ｐｈａ　ｉ　−了 ミル　ｇ−Ｂｕ２Ｂ、　Ｃｂｚ−Ｐｈａ　ｉ　−アミル　ｇ−Ｂｕ例９の一般化 方法に従って、表３表示の化合物を製造した。
表３ 例１２ 例９の一般化方法に従って、表４に示す化合物を製造した。
表４ ２、　シクロヘキシルメチル　Ｃｂｚ−Ａｓｎ：Ｌ　Ｊｌ−Ｂｕ　ａｏａ ４−　ｎ−Ｂｕ　ｃｂＺ ７　＋　Ｃ，Ｈ，ＣＨ。
８−　シフａへ）シルメチル　Ｃｂｚ ９　＋　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−Ａｓｓｎ ｌｏ、　ンク０ヘキシルメチル　Ｑ−Ａｓｎ！ＬＬ＋　Ｃ６Ｈ，ＣＨ，ｃｂｚ− 工ｌ＠１２、　Ｃ６Ｈ，ＣＭ、　Ｑ−工１ｅ １、　Ｃ，Ｈ，ＣＨ２Ｃｂｚ−ｔ−ＢｕＧｌｙ１４、　Ｃ６Ｈ，ＣＨ２Ｑ−ｔ− ＢｕＧｌｙ１５＋　Ｃ，Ｈ，ＣＨ，Ｃｂｚ−Ｖａ工１８、　２−＋７チルメチル 　Ｑ−Ａｓｎ１９・　２−ナフチルメチル　Ｃｂｚ ２（Ｌ　ｎ−Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ｖａ１ ２１、　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−Ｖａ１ ２２、ｎ−ＢｕＱ−工１ｅ 表　４（続き） ２：１．　ｎ−Ｂｕ　Ｃｂｚ−セーＢｕＧｌｙ２４、　ｎ−Ｂｕ　Ｑ−ｔ−Ｂｕ Ｇｌｙ２５、　ｐ−Ｆ（Ｃ６Ｍ、）ＣＨ２Ｑ−Ａｓｎ２６、　ｐ−Ｆ（Ｃ６Ｈ４ ）　ＣＨ，Ｃｂｚ２７、　ｐ−Ｆ（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２Ｃｂｚ−Ａｓｎ表５に表示 の化合物を例９の一般化方法に従って製造した。
番号　ＸＲ’　Ａ １、　−ＮＨ’Ｂｕ　Ｃｂｚ−Ａｓｎ ２−　−ＮＥｔ２　Ｃｂｚ ３＋−ＮＨＣ（Ｃ）ｆ、）２ＣＩ％ＣＨ，Ｃｂｚ例１５ 表６の化合物は例９に示す一般化方法に従って製造した。但しイソシアネートの 代りにイソチオシアネート当量を使用した。
表６ １　ＮＨＥｔ 例１３および１４に示す化合物のＣｂｚ基は例９記載のように除去できる。形成 化合物は所望するα−またはβ−アミノ酸に連結し、本発明化合物を製造できる 。
例１５ 表７に示す化合物は次の一般方法に従って製造した。
この−膜力法はＣｕｒｔｉｕＳ転位および例９の一般方法に従って製造したアミ ノアルコール誘導体との反応を表わす。
１ミリモルのカルボン酸の１２ｍ１のトルエンおよび３ミリモルのトリエチルア ミンの溶液に９０℃、窒素雰囲気下で１ミリモルのジフェニルホスフォリルアジ ドを添加した。１時間後、１ミリモルのアミノアルコール誘導体の３．５　ｍｌ のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンの溶液を添加した。１時間後、 溶媒は減圧下に除去し、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離した。有機層は ５％クエン酸、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し て粗生成物を得た。次にこれは再結晶し、またはシリカゲル上でクロマトグラフ して精製最終生成物を得た。
表７ −ＣＨ２ＣＨ（ＣＩ、）、　−ｃ（ａｎ、）２例１６ 恒圧添加漏斗、還流コンデンサー、窒素導入口、および機械攪拌機を備えた５Ｌ の３頚丸底フラスコに無水イタコン酸（６６０，８ｇ、５．８８モル）およびト ルエン（２３００ｍｌ）を入れた。溶液は加温還流し、２．６時間にわたって４ −メトキシベンジルアルコール（８１２，４ｇ。
５．８８モル）を滴加し処理した。溶液はさらに１．５時間還流を続け、次に内 容物は３個の２Ｌエルレンマイヤーフラスコに注加し結晶化させた。溶液は室温 に冷却し、そこで所望するモノ−エステルを結晶化させた。生成物はブフナー漏 斗上で濾過して単離し、空気乾燥して８３〜８５°Ｃのｍｐを有する８５０．２ ｇ、５８％の物質を得、第２産物として１７％を水浴中で濾液の冷却後単離した 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝）３００ＭＨｚ　７．３２　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２ Ｈ）　、　６．９１　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）　、　６．４９（ｓ、ＩＨ ）、５．８５　（ｓ、ＩＨ）、５．１２　（ｓ、２製造 還流コンデンサー、窒素導入口、恒圧添加漏斗および機械攪拌機を備えた５Ｌ　 ３頚丸底フラスコに４（４−メトキシベンジル）イタコネート（４５３，４ｇ、 　１．８１モル）を入れ、温度を１５℃以上に上げないように滴下してｌ、５− ジアザバイシクロ（４，３，０）ノン−５−エン（２７５，６ｇ、１．８１モル ）、（ＤＢＵ）により処理した。この攪拌混合物に沃化メチル（２５６，９ｇ、 １゜８１モル）の２５０ｍ１）ルエンの溶液を４５分にわたって滴下漏斗から添 加した。溶液は室温に加温し、さらに３．２５時間攪拌した。
沈澱したＤＢＵヒドロヨーダイトを濾過して除去し、トルエンで洗浄し、濾液は 分液漏斗に注加した。溶液は飽和ＮａＨＣＯ＊水溶液（２Ｘ５００ｍ１）　、０ ．２Ｎ　ＨＣＩ　（１ｘ５００ｍｌ）、およびプライン（２Ｘ　５００ｍ１）で 洗滌し、無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、溶媒は真空除去した。
透明無色油４５０．２ｇ、９４％を得、このＮＭＲは指定構造に一致した。　’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）３００ＭＨｚ　７．３０　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ ）　、　６．９０　（’ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ。
２Ｈ）、６．３４　（Ｓ、ＩＨ）、５．７１　（８，１８）、５゜０９　（ｓ、 ２Ｈ）、３．８２　（ｓ、３Ｈ）、３．７３　（ｓ。
３Ｈ）、３．３８　（ｓ、２Ｈ）、’″ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）１７０．４６． 　１６６．４７．　１５９．５１．　１３３．５５．　１２９．９７．　１２８ ．４５．　１２７．７２．　１１３．７７、　６６．３６、　５５．１２．　５ １．９４．　３７．６４゜５００ｍ１のフィッシャー−ボータ瓶にメチル４（４ −メトキシベンジル）イタコネート（７１，１ｇ、　０．２６９モル）、ロジウ ム（Ｒ，Ｒ）　ＤｉＰＡＭＰ触媒（２０４ｍｇ、　０．２６９ミリモル、０．１ モル％）および脱ガスメタノール（２１５ｍｌ）を入れた。瓶は窒素で５回、水 素で５回、４０ｐｓｉｇの最終圧までフラッシュした。直ちに水素添加を始め、 約１時間後、吸収量は次第に少なくなり始め、３時間後水素の吸収は終わり、瓶 は窒素によりフラッシュし、開け、内容物は回転蒸発機で濃縮して褐色部を得、 沸騰イソ−オクタン中に採取しく約２００ｍ１．２回反復）、セライトのパッド を通して濾過し、濾液は真空濃縮して６６．６ｇ、９３％の透明無色部を得た。
　ｌ）（ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）３００ＭＨｚ　７．３０　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ 、２Ｈ）　、６．９１　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）　、５．０８　（ｓ。
２Ｈ）、３．８２　（ｓ、３Ｈ）、３．６７　（ｓ、３Ｈ）、２゜９５　（ｄｄ ｑ、Ｊ＝５．７．　７．５．　８．７Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　２．７９（ｄｄ、Ｊ ＝８．１．　１６．５Ｈｚ、ＩＨ）　、２．４５　（ｄｄ、Ｊ＝５．７．　．１ ６．５Ｈｚ、ＩＨ）　、１．２３　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ、　メチル２（Ｒ）−メチルサクシネートの製造窒素導入口、機械攪拌機、還 流コンデンサーおよび恒圧添加漏斗を備えた３Ｌの３頚丸底フラスコにメチル４ （４−メトキシベンジル）　２　（Ｒ）−メチルサクシネート（４３２，６ｇ、 １．６５モル）およびトルエン（１２００ｍｌ）を入れた。攪拌を始め、溶液は ０．２５時間にわたって滴下漏斗からのトリフルオロ酢酸（６００ｍｌ）により 処理した。溶液は濃紫色に変わり、内部温度は４５°Ｃに上昇した。２．２５時 間攪拌後温度は２７℃となり、溶液は桃色になった。溶液は回転蒸発機で濃縮し た。残留物は水（２２００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ，水溶液（１０００ｍｌ ）で稀釈した。酸を中和するまでさらにＮａＨＣＯｓを添加した。水性相は酢酸 エチル（２Ｘ　１０００ｍ１）で抽出して副生物を除去し、水性層は濃ＨＣＩで ｐＨ＝１．８に酸性化した。この溶液は酢酸エチル（４Ｘ１０００ｍｌ）で抽出 し、ブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、回転蒸発機で濃縮 して無色液体２５１ｇ、〉１００％を、短路装置カットｌ：浴温１２０″Ｃ＠＞ 　１　ｍｍ、　ｂｐ２５〜２９°Ｃ、カット２：浴温１４０℃　＠＞０．５ｍｍ 、ｂｐ９５〜１０８℃、１５１ｇ、［：α）　ｏ　＠　２５°Ｃ＝＋１゜３８° Ｃ（ｃ＝　１５，４７５．　ＩＪｅＯＨ）　、　（（Ｚ）　Ｄ　＝＋８．４８” Ｃに−ト）、カット３：浴温１４０°Ｃ，ｂｐｌ　０８°Ｃ１３６ｇ、　（α） 　ｏ　＠　２５°Ｃ＝＋１．４９℃（Ｃ＝１５．００゜ＭｅＯＨ）、（（Ｚ）　 ｏ　＝＋８．９８°Ｃに−ト）により真空蒸留して得た。カット２および３は合 せて１８９ｇ、７８％の生成物を得た、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）３００ＭＨ ｚ　１１．６　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、　３．７２　（ｓ、３Ｈ）　、　２．９２ 　（ｄｄｑ。
Ｊ＝５．７．６．９．８．０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　２．８１　（ｄｄ、　Ｊ＝８ ゜０、　１６．８Ｈｚ、ＩＨ）　、　２．４７　（ｄｄ、Ｊ＝５．７．　１６． ８Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　１．２６　（ｄ、Ｊ＝６．９１（ｚ、３Ｈ）　。
還流コンデンサー、窒素導入口およびマグネチックスターラバーを備えた５０ｍ １の丸底フラスコにメチル４（４−メトキシベンジル）イタコネー）（４，ＯＯ ｇ、１６ミリモル）を入れた。溶液は室温に１８時間保持し、次いで揮発物は真 空除去した。残留物は酢酸エチル中に採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によ り３回抽出した。合せた水性抽出液は重硫酸カリウム水溶液によりｐＨ＝１に酸 性化し、次いで酢酸エチルにより３回抽出した０合せた酢酸エチル溶液は飽和食 塩水溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し た。次に残留物は真空蒸留して１．２３　ｇ、７５％の純粋生成物、ｂｐ８５〜 ８７　＠０．１　ｍｍを得た。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）３００ＭＨｚ　６． ３４　（ｓ、ＩＨ）　、　５．７３　（ｓ。
２Ｈ）、３．７６　（ｓ、３Ｈ）、３．３８　（ｓ、２Ｈ）。
ＩりＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）１７７．０３．　１６６．６５．　１２９゜２２０ ．１３２．９９．５２．２７，３７．４６゜Ｆ、　メチル２（Ｒ）−メチルサク シネートのＣｕｒｔｉｕｓ転位：メチルＮ−Ｍｏｚ−α−メチルβ−アラニンの 製窒素導入口、還流コンデンサー、機械攪拌機、恒圧添加漏斗、および温度計ア ダプターを備えた５Ｌの４頚丸底フラスコにメチル２（Ｒ）−メチルサクシネー ト（１８４，１ｇ、１．２６モル）、トリエチルアミン（１６５，６ｇ、２１８ ｍ１．１．６４モル、１．３当量）、およびトルエン（１０６３ｍｌ）を入れた 。溶液は８５℃に加温し、次いて１．２時間にわたってジフェニルホスフオリル アジド（３４６，８ｇ、１．２６モル）溶液を滴下して処理した。
溶液はこの温度に１．０時間保持し、次いで混合物は０．３３時間にわたって滴 下漏斗から４−メトキシベンジルアルコール（１７４，１ｇ、１．２６モル）に より処理した。
溶液は８８℃でさらに２．２５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。フラスコの 内容物は分液漏斗に注加し、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液（２ｘ５００ｍ１）　、　 ０．２Ｎ　ＨＣＩ　（２ｘ５００ｍｌ）、ブライン（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し 、無水Ｍｇ５Ｏｉで乾燥し、濾過し、真空濃縮して微褐色油として３０２．３ｇ 、８５％の所望生成物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）３００ＭＨｚ　７．３ ２　（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）　。
６．９１　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）　、　５．２　（ｂｒｍ、　Ｉ　Ｈ） 　。
５．０５　（ｓ、２Ｈ）、３．８３　（ｓ、３Ｈ）、３．７０　（ｓ。
３Ｈ）、３．３５　（ｍ、２Ｈ）、２．７０　（ｍ、２Ｈ）、１゜２０　（ｄ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
還流コンデンサー、窒素導入口および機械攪拌機を備えた５Ｌの３頚丸底フラス コにメチルＮ　−Ｍｏｚ−α−メチルβ−アラニン（２１８，６ｇ、　０．７８ モル）、氷酢酸（９７５ｍｌ）および１２Ｎ塩酸（１９６０ｍｌ）を入れた。
次に溶液は３時間加熱して還流した。溶液を室温に冷却後（約１時間）、水性相 は存機残留物（ポリマー）からデカントし、水性相は回転蒸発機で濃縮した。濃 縮残留物にアセトンを添加すると微黄色固体が形成し、アセトンによりスラリー 化し、白色固体をブフナー漏斗上で濾過して単離した。アセトンの最後の痕跡量 を排気して除去し、９７．７ｇ、９０％の純粋生成物、ｍｐ１２８．５〜１３０ ．５°Ｃ〔α）ｏ＠２５℃＝９．０℃（Ｃ＝２．５３５．メタノール）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）３００ＭＨｚ　３．２９　（ｄｄ、　Ｊ＝８．６．　１３ ．０Ｈｚ、ＩＨ）　、　３．１６　（ｄｄ、　Ｊ＝５．０．　１３、Ｏｍ　Ｈｚ 、Ｉ　Ｈ）　、　２．９４　（ｄｄｑ、’Ｊ＝７．２゜５．０．８．６Ｈｚ、Ｉ Ｈ）　、　１．３０　（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）　；　”ＣＮＭＲ（Ｄ！ Ｏ）ｌ　８０．８４．　４４．５６．　４０゜２７．１７．４９゜ α−メチルβ−アラニン塩酸塩（９７，７ｇ、０．７０モル）の水（１０５０ｍ ｌ）溶液およびジオキサン（１０５０ｍＬ）はｐＨを２．９　Ｎ　ＮａＯＨによ り８．９に調整した。次にこの攪拌溶液はジ−ｔ−ブチルピロカーボネート（１ ８３，３ｇ、０．８４モル、１．２当量）により一度に処理した。
溶液のｐＨは２．５　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を周期的に添加して８．７〜９．０に維 持した。２．５時間後、ｐＨは安定化し、反応は完了したと判断した。溶液は回 転蒸発機で濃縮した（温度はく４０°Ｃに維持した）。過剰のジ−ｔ−ブチルピ ロカーボネートはジクロロメタンにより抽出して除去し、次いで水溶液は冷ｌＮ ＨＣｌにより酸性化し、直ちに酢酸エチル（４Ｘ１０００ｍｌ）により抽出した 。合せた酢酸エチル抽出物はブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏｉで乾燥し、濾過 し、回転蒸発機で濃縮して１２７．３ｇの濃厚部、９０％粗収量を得、ｎ−へキ サンと攪拌し、そこで純粋生成物の結晶が形成した、９５．６５ｇ、６７％、ｍ ｐ７６〜７８°Ｃ，（α）、＠２５°Ｃ＝−１１，８°Ｃ（ｃ＝２．４．エタノ ール）。第２産物は濾液を濃縮し、ヘキサンで稀釈して得た、１５．４　ｇ、合 せた収量の１１１．０５ｇに対し、７８％。　’ＨＮＭＲ（アセトンＤｓ）　３ ００ＭＩ（ｚ　ｌ　１．７（ｂｒｓ、ＩＨ）　、　６．０５　（ｂｒｓ、ＩＨ） 　、　３．３５　（ｍ、ＩＨ）、３．２２　（ｍ、ＩＨ）、２．５０　（ｍ、Ｉ Ｈ）、１．４５　（Ｓ、９Ｈ）　、　１．１９　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ） ；”ＣＮＭＲ（アセトンＤｓ）　１７７．０１．　７９．２８．　４４．４４， ４０．９２，２９．０８．１５．５０．元素分析　計算値ｆｏｒ　ＣｓＨ＋□Ｎ Ｏ４：　ｃ、５３．１９．　Ｈ，８，４２；Ｎ、　６゜８９、実測値：　Ｃ，５ ３，３６，Ｈ，８，４６，Ｎ、６．９９゜Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカル ボニルα−メチルβ−アラニンメチルエステル（２，８１ｇ、１０．０ミリモル ）の３０ｍＬ２５％水性メタノールの溶液は室温で２時間水酸化リチウム（１， ３当量）により処理した。溶液は真空濃縮し、残留物は水およびエーテルの混合 物に採取し、相を分離し、有機相は捨てた。水性相は水性硫酸水素カリウムによ りＰＨ＝１．５に酸性化し、次いで３回エーテルで抽出した。合せたエーテル相 は飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮した２、　６０　ｇ、９７％のＮ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルα −メチルβ−アラニン（Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡ）を得、酢酸エチルおよびヘキサ ンの混合物から再結晶により精製し、２．４４　ｇ、９１％の純粋生成物、ｍｐ ９６〜９７°Ｃ，ＭＨ”　＝２６８を得た。　ＩＨＮＭＲ（Ｄ、−アセトン／３ ００ＭＨｚ　）　１．１６　（３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　２．７０　（ＩＨ，ｍ）　、　３．３１　（２Ｈ。
ｍ）、　３．３１　（３Ｈ，ｓ）、　４．９９　（２Ｈ，ｓ）、　６．９２　（ ２Ｈ，４，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ル）アミノコ−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２−メチル−（ＩＳ−（ＩＲ ”（Ｓ”）、２Ｓ”））−の製造 Ｎ−Ｍｏｚ−ＡＭＢＡを５ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ　（３５５ｍｇ、　 ２．６ミリモル）を添加し、溶液はＯ″Ｃに冷却した。溶液は１５分ＥＤＣ（３ ３６ｍｇ、　１．７５ミリモル）により処理した。これに１０ｍＬのＤＭＦ中の （６１２ｍｇ、　１．７５ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ３−アミノ−ｔ−イソアミ ル−１−（ｔ−ブチルカルボニル）アミノ４−フェニル−２−ブタノールを添加 し、反応物は１６時間室温で攪拌した。ＤＭＦは５ｍＬに濃縮し、生成物は６０ ％飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液に添加して沈澱させた。固体は酢酸エチルに採取し、 ＫＨＳＯ３、Ｎａｆ（ＣＯｓ、Ｎａ１ｌ　（飽和）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥 し、濃縮して６８０ｍｇの粗生成物を得、ＣＨ２Ｃｌ２．　Ｅｔ２０．ヘキサン から再結晶して３００ｍｇの純粋生成物を得た。
例１７ 表８の化合物を下記方法に従って製造し、これは例１６で利用した。
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−メチル−３−アミノプロピオン 酸（３７２ｍｇ、　１．８３ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（３７１ｍｇ、　２．７５ミリモル）の５ｍｌジメチルホルムアミド溶液を０ °Ｃに冷却した。これにＥＤＣ（３５１ｍｇ、　１．８３ミリモル）を添加し、 溶液は１５分攪拌した。この冷却溶液に３−（（（（１，１−ジメチルエチル） アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノ）　−２（Ｒ）　−ヒドロ キシ−１（Ｓ）（フェニルメチル）プロピルアミンの５ｍｌジメチルホルムアミ ド溶液を添加し、１５時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、５０ｍ１ の酢酸エチルで置換し、有機相は５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム 溶液およびブラインで抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、および濃縮して酢酸エチル、ヘキサンから再結晶後６１３ｍｇの生成物 を得た。（６３％収量）　、　Ｍ＋Ｌｉ５４１部　Ｂ プロパンアミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（（（（１゜１−ジメチルエチル）ア ミノコカルボニル〕−（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピルツー２−メチル−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｓ”）、２ Ｓ”）−ヒドロクロリドの製造部Ａからの生成物（５７７ｍｇ、　１．０８ミリ モル）をジオキサン中の４０ｍ１　４Ｎ　ＨＣＩに溶解し、溶液は２時間攪拌し 、濃縮して定量的収量でヒドロクロリドを得た。
部Ｃ プロパンアミド、３−（２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（ １，１−ジメチルエチル）−アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２−メチル−、（ ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｓ”）、２Ｓ”）−の製造 テトラヒドロフランに溶解し、これにＮ−メチルモルホリン 成した。このサスペンションにイソブチルクロリド（５３、　５ｍｇ．　０．　 ５　ミリモル）を添加し、サスペンションは１５時間攪拌した。サスペンション は酢酸エチルで稀釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブ ラインにより洗浄した。存機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して １９５ｍｇの粗生成物を得、シリカゲル上で５％メタノールメチレンクロリドに よりクロマトグラフして１２１．５ｍｇ（５０％収量）の純粋生成物を得た。Ｍ ＋Ｌｉ５１１ 表８ 表　８（続き） 表　８（続き） 例１８ 一般に例１６に示す方法に従って、表９に示す化合物を製造した。
表９ 例１９ 下記例２３に示す方法は一般に表１０に示す化合物の製造に使用した。
表ＩＯ Ｒ＝Ｍａ　Ｒ’ｍＭ＠Ｘ：Ｈ Ｒ胃ＨＲ’暉Ｈ ＲＷＨＲ’＋ｇＭｅ　Ｘ＝Ｈ・ ？Ｍａ　Ｒ’−Ｍｅ　Ｘ二’！、。
Ｒ＝ＨＲ’ｗｏｅ Ｒ＜ｂｚ　Ｒ’＝Ｍｅ　ＸｓｗＨ Ｒ”ＨＲ’＝ＢＺ　Ｘ＝Ｈ Ｒ＋Ｒ・冨ビロール・　Ｘ−Ｈ ＊　ｔ−ブチルグリシンの代りに 例２０ 本例はＲ４およびＲ６がＮと共にヘテロシクロアルキル基を形成する化合物の製 造を説明する。
ａ）　ピロリジンカルバモイルクロリドトリホスゲン（２７，７８ｇ、　０．１ ０３モル）の４０ｍ１トルエンの攪拌溶液は窒素のガスシール下に氷／塩浴中で 一２０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２７，３ｇ。
０．２７モル）の２０ｍ１）ルエン溶液により１時間にわたり滴下して処理した 。次にこの溶液はピロリジン（１９゜８ｇ、０．２７モル）の３０ｍ１）ルエン 溶液により３０分にわたって処理した。溶液は室温に加温し、濾過し、濾液は真 空濃縮して油を得、１２　’　Ｖｉｇｅｒａｕｘカラムを通して真空蒸留により 精製し、２０゜７ｇ、５６％、ｂｐ５８℃＠ｏ、ｅｍｍの純粋生成物を得た。
ｂ）　ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（４−フルオロフェニル）メチル） 〕　（〕ｌ−ピロリジニルカルボニルアミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニルー （Ｉｓ　（ＩＲ”　（Ｒ＠）、２Ｓ”））−Ｎ’　−（３−〔〔（４−フルオロ フェニル）メチル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２−゛　〔（２−キノリニルカルボニル）アミノブタンジアミド（１，０ ８ｇ、１．９１ミリモル）（例３１におけるように製造）の７ｍｌ無水ＤＭＦ攪 拌溶液はピロリジンカルバモイルクロリド（２６０ｍｇ、　１．９５ミリモル） 、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（３８ ０ｍｇ、　３．７６ミリモル）により処理した。溶液は室温で３時間攪拌し、次 いで真空濃縮してセミ−コロイドを得、メタノール／水、約２：ｌに溶解した。
固体はブフナー漏斗上で濾過して単離し、形成した固体は、水、５％クエン酸水 溶液および水により洗浄し、空気乾燥して１３０ｍｇの純粋生成物を得た。酢酸 エチル中の７％メタノールにより溶離する５ｉｆｔ上のＴＬＣによりＲ。
＝０．６４．１１％を有するｌスポットを存することが分かった。
Ｃ）　ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（４−フルオロフェニル）メチル） 〕　（〕４−モルホリニルカルボニルアミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−（Ｉｓ 　（ＩＲ”　（Ｒ＠）、２Ｓ”））−（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　 ））−Ｎ’　−（３−（（（４−フルオロフェニル）メチル〕アミノ〕−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボ ニル）アミノブタンジアミド（５２０ｍｇ、　０．９２２ミリモル）、トリエチ ルアミン（１７２ｍｇ、１．７０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（５ ０ｍｇ）およびモルホリンカルバモイルクロリド（１５７，３ｍｇ、　１．０５ ミリモル）の５ｍｌクロロホルム攪拌溶液に。初めに異成分から成る混合物は６ 時間加熱して還流した。次に溶液は追加クロロホルムにより稀釈し、分液漏斗に 注加し、Ｉ　Ｎ　ＫＨＳＯ３、飽和水性ＮａＨＣＯ。
により洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して白色固体を得 、ＳｉＯｘ上のカラムクロマトグラフィによりエタノール／酢酸エチルで溶離し て精製し、３８０ｍｇ、６１％の純粋生成物を得た。
例２１ 本例はＲ４およびＲ５の双方共Ｈ以外である化合物の製造を説明する。
ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（ジメチルアミノ）カルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル） −２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）　−（Ｉｓ　（ＩＲ“　（Ｒ” ）、２Ｓ”〕〕− （Ｉｓ　（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ’　−（３−（メチルブチル ）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２ −キノリニルカルボニル）アミノ−ブタン−ジアミド）　（１１９，ｍｇ、　０ ゜２１ミリモル）、トリエチルアミン（５９ｍｇ、　０．５８ミリモル）、４− ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ）およびジエチルカルバモイルクロリド（１５ ７，３ｍｇ、　１．０５ミリモル）の４ｍｌクロロホルムの攪拌溶液に。混合物 は室温で２６時間保持した。次いで溶液は追加のクロロホルムで稀釈し、分液漏 斗に注加し、ＩＮ　Ｋｌ（ＳＯ４、飽和水性ＮａＨＣＯ，で洗浄し、無水Ｍｇ５ Ｏａで乾燥し、濾過し、真空濃縮して白色固体を得、５ｉＯｚ上でカラムクロマ トグラフィによりメタノール／ＣＩ、Ｃ１ｌにより溶離して精製し、２０ｍｇ、 １５％の純粋生成物を得た。
例２２ 例２０および２１に示す方法に従って、表１１に表示した化合物を製造した。
表１１ −Ｎ　（ＣＨ２Ｃｌち）２ 表ＩＩ（続き） Ｎ（Ｃ８４）　（ｔ−Ｂｕ） 例２３ 本例はＲ１が天然に存在するアミノ酸側鎖を有するアルキル基以外のアルキル基 である式２の化合物の製造を説明する。特にＲ１がｔ−ブチル基である。
部Ａ： ３−（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチ ル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボ ニル）（フェニルメチル）プロピルアミン）（４，７ｇ、９．７ミリモル）は炭 素上の１０％Ｐｄ　（２００ｍｇ）およびエタノール（３５ｍｌ）中の濃ＨＣＩ 　（３ｍｌ）と合せ、水素の５０ｐｓｉで２．５時間水素添加した。反応混合物 は珪藻土を通して濾過し、回転蒸発機で濃縮して黄色吸湿性固体、３゜７ｇ、１ ００％を得た。
ブタンアミド、２−（（フェニルメチルオキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−（３ −（（［（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチ ル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−３，３− ジメチル−（ｉｓ　（ＩＲ”　（Ｒ”）、２７２ｍｇ、　０．６５ミリモル）お よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、　０．６５ミリモル）を Ｏ″Ｃに冷却し、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、　０．６０ミリモル）を添加した。
４５分後パートＡからのアミン（１９３ｍｇ、０．５０ミリモル）およびＮ−メ チルモルホリン（６０μＬ、０．５５ミリモル）を添加した。反応は環境温度で １８時間攪拌し、５０％飽和ＮａＨＣＯ＊溶液（２５ａ＋１）中に注加した。固 体は吸引濾過して集め、水で洗浄し、真空乾燥した。固体はＣＨｔＣ１ｔ中の２ ％メタノールを使用し、５ｉｆｔ上でクロマトグラフした。適当な両分はプール し、濃縮して白色固体を得た。２２０ｍｇ、ＭＨ”　５９７、Ｔ　Ｌ　Ｃ（５ｉ Ｏｚ）２％ＭｅＯＨ／　ＣＨ＊Ｃ１ｔ）　Ｒｔ　＝　０．２、ＣＨＮ必要値：Ｃ ２６８，４２，Ｈ，８，７８，Ｎ、　９．３９　、実測値：Ｃ，６８，０３、Ｈ ，８，８３，Ｎ、９．３３゜ 部Ｃニ ブタンアミド、２−アミノ−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミ ノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−、（ＩＳ−（ＩＲ＠　（Ｒ”） 、２Ｓ”））− エタノール（３０ｍｌ）中のバートＢからの生成物（５７０ｍｇ、　０．９５ミ リモル）および炭素上の４％Ｐｄ（１５０ｍｇ）を５ｐｓｉで２．７５時間水素 添加した。反応混合物は珪藻土を通して濾過し、回転蒸発機で油に濃縮した、４ ３８ｍｇ、１００％。
部Ｄ＝ ブタンアミド、２−（アセチルアミノ）’−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチ ルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−１（Ｉ　Ｓ−（ ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　）一部Ｃからの生成物（２０６ｍｇ、　０．４１ ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（４５μＬ、０．４１ミリモル）をｃｔ ｔｔｃｔｔ　（２，５ａｌｌ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。次に無水酢酸（３ ９μＬ、０．４１ミリモル）を添加し、反応は０℃で３０分攪拌し、次いで環境 温度に加温し、３０分攪拌した。溶媒は回転蒸発機で除去し、残留物はエタノー ル（２ｍＬ）に溶解した。エタノール溶液は５０％飽和ＮａＨＣＯｓ　（２０ｍ Ｌ）中にゆっくり注加し、烈しく攪拌した。
固体は吸引濾過して集め、水、５％クエン酸および再度水で洗浄した。１５７ｍ ｇ、７５％。ＣＨＮ／１．５　Ｈ！０必要値：Ｃ，６３，２４，Ｈ，９，６７、 Ｎ、１０．５４．実測値：　Ｃ，６３，４０，Ｈ，９，４１，Ｎ、１０．３９゜ ブタンジアミド、２−アミノ−Ｎ−（３−（（（（１゜ｌ−ジメチルエチル）ア ミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−１〔ｌ５−（ＩＲ”　（Ｒ＠ ）、２Ｓ”）−も表１２に示すアシル基によりキャップされる。
表１２ アシル基（Ｒ） ベンジルオキシカルボニル ２−キノイルカルボニル メチルオキサロイル ピバロイル トリフルオロアセチル プロモアセチル ヒドロキシアセチル モルホリニルアセチル Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノアセチル Ｎ−ベンジルアミノアセチル Ｎ−フェニルアミノアセチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル）アミノアセチル Ｎ−メチルカルバモイル ３−メチルブチリル Ｎ−イソブチルカルバモイル サクシノイル（３−カルボキシブビオニル）カルバモイル 下記方法により式３の化合物の製造を説明する。
プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル〕−２−メチル−３−（２−フェニルエチルスルホニル）−１（Ｉ Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））およびそのジアステレオマー。
部　Ａ メチルメタクリレート（７，２５ｇ、７２．５ミリモル）およびフェネチルメル カプタン（１０，０ｇ、７２．５ミリモル）の１００ｍ１メタノール溶液を水浴 中で冷却し、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、　１．８５　ミリモル）で処理し た。溶液は窒素下で３時間攪拌し、次に真空濃縮して油を得、エーテルに採取し 、ＩＮ硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１６．８３ｇ、９７．５％のメチル２ −　（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエートを油として得 た。２０：ｌヘキサン：酢酸エチル（Ｖ　：　Ｖ）で溶離するＳｉＯ□上のＴＬ ＣはＲ，＝０．４１であった。
メチル２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−４−チア−６−フェニルヘキサノエート（４， ００ｇ、１６．８ミリモル）の１００ｍ１ジクロロメタン溶液を室温で攪拌し、 約４０分にわたってＬ！−クロロパーオキシ安息香酸（７，３８ｇ。
３９．２ミリモル）により少しづつ処理した。溶液は室温で１６時間攪拌し、次 いで濾過し、濾液は飽和水性重炭酸ナトリウム、ＩＮ水酸化ナトリウム、飽和水 性塩化ナトリウムにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃 縮して４．５０ｇ、９９％の所望するスルホンを得た。未精製スルホンは１００ ｍ１テトラヒドロフランに溶解し、水酸化リチウム（１，０４ｇ、２４．５ミリ モル）の４０ｍ１の水溶液で処理した。溶液は室温で２分攪拌し、次いで真空濃 縮した。次に残留物はＩＮ硫酸水素カリウム水溶液でｐｌ＝１に酸性化し、次い で３回酢酸エチルにより抽出した。合せた酢酸エチル溶液は飽和水性塩化ナトリ ウムにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固 体を得た。固体は沸騰酢酸エチル／ヘキサン中に採取し、静かに放置して針状体 を形成させ、濾過して単離し、空気乾燥して３．３８ｇ、７９％の２−（Ｒ，Ｓ ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸、ｍｐ、９１’〜 ９３２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３（β−フェネチルスルホニル）−プロピオン酸 （１６６，１ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ＨＯＢＴ）（１４６、９ｍｇ、　０．９７ミリモル）、および１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１ ４５，８ｍｇ、０．７５ミリモル）の４ｍｌ無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）溶液を０°Ｃに冷却し、窒素下で０．５時間攪拌した。次にこの溶液は３−〔 〔（ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノ−２ （Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミン（２０１， ９ｍｇ、　０゜５９ミリモル）により処理し、室温で１６時間攪拌した。
溶液は３０ｍＬの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注加した。次に水溶液 に有機残留物からデカントした。
有機残留物はジクロロメタン中に採取し、１０％クエン酸水溶液、ブラインで洗 浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１１０．０ｍｇ、　 ３２％の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−２−（Ｒ）−メチル−３−（β−フェネチ ルスルホニル）プロピオニルコアミド−１−イソアミル−１−（ｔ−ブチルカル バモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノールおよび（２Ｒ，３Ｓ）−−３ −（Ｎ−２−（Ｓ）−メチル−３−（β−フェネチルスルホニル）プロピオニル コアミド−１−イソアミル−１−（ｔ−ブチルカルバモイル）アミノ−４−フェ ニル−２−ブタノール、ＦＡＢマススペクトル（ＭＨ＋）＝５８８を得た。１： ｌヘキサン：酢酸エチルで溶離したシリカゲル上の混合物のフラッシュクロマト グラフィにより判別のジアステレオマーを得た。
例２４Ｂ プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミン〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−〔ＩＳ−（ＩＲ”　 （Ｒ”　）、２Ｓ”　））、およびそのジアスメチル２−（ブロモメチル）−ア クリレート（２６，４ｇ、０．１４８モル）の１００ｍＬメタノール溶液を室温 で１０分にわたり少しづつメタンスルフィン酸ナトリウム（１５，１ｇ、０．１ ４８モル）により処理した。次いで溶液は室温で１．２５時間攪拌し、溶液は真 空濃縮した。次に残留物は水中に採取し、酢酸エチルで４回抽出した。
合せた酢酸エチル溶液は飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体、２０．７ｇを得、沸騰アセトン／メチルｔ −ブチルエーテル中に採取し、放置して純粋メチル２−（メチルスルホニルメチ ル）アクリレート１８．０ｇ、６８％を形成させた、ｍｐ６５〜６８．０℃。
部　Ｂ メチル２−（メチルスルホニルメチル）アクリレート（９７０ｍｇ、　５．４４ ミリモル）の１５ｍ１のテトラヒドロフラン溶液は水酸化リチウム（２７０ｍｇ 、　６．４ミリモル）の７ｍｌの水溶液により処理した。溶液は室温で５分攪拌 し、次いでＩＮ水性硫酸水素カリウムによりｐｌ＝　１に酸性化し、溶液は酢酸 エチルで３回抽出した。合せた酢酸エチル溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮して７９３ｍｇ、８９％の２−（メチルスルホニルメチル）ア クリル酸、ｍｐ１４７°〜１４９．０°Ｃを得た。
部　Ｃ ２−（メチルスルホニルメチル）アクリル酸（７００ｍｇ、４．２６ミリモル） の２０ｍ１メタノールの溶液をＦｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ瓶中に窒素雰囲気 下で炭素上の１０％パラジウム触媒と一緒に入れた。反応容器は密封し、窒素を ５回、次に水素を５回フラッシュした。圧は１６時間５０　ｐｓｉｇに保持し、 次いで水素は窒素と置換し、溶液はセライトのパッドを通して濾過して触媒を除 去し、濾液は真空濃縮して６８２ｍｇ、９６％の２−　（Ｒ，Ｓ）−メチル−３ −メチルスルホニルプロピオン酸を得た。
部Ｄ ２−　（Ｒ，Ｓ’）−メチル−３（メチルスルホニル）プロピオン酸（２６３， ５ｍｇ、　１．５８５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ Ｔ）（３２２，２ｍｇ。
２．１３ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（３３９，１ｍｇ、１．７４ミリモル ）の４ｍｌ無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を０°Ｃに冷却し、窒素 下で０．５時間攪拌した。次にこの溶液は３−〔〔（１，１−ジメチルエチル） アミノコカルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−■ （Ｓ）−（フェニルメチル）プロピルアミン（５４３，５ｍｇ、　１．５８　ミ リモル）により処理し、室温で１６時間攪拌した。溶液は６０ｍＬの６０％飽和 重炭酸ナトリウム水溶液中に注加した。次に水溶液は有機残留物からデカントし た。有機残留物はジクロロメタン中に採取し、１０％水性クエン酸、ブラインに より洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して４７１．８ｍｇ 、　６０％のプロパンアミド、Ｎ−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコ カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピルツー２−メチル−３−（メチルスルホニル）−、（ＩＳ−（ ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−およびそのジアステレオマーを得た。
プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピルツー２−メチル−３−３−アセチル）−（ＩＳ−（ＩＲ”）、２Ｓ ”））−１ 丸底フラスコに（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−イソアミル−１−（ｔ−ブチ ルカルバモイル）アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（９０１，５ｍｇ、　 ２．５７５ミリモル’）　、Ｌ−（＋）−３−アセチル−ｂ−メルカプトイソ酪 酸（１６４，５Ｂ、　２．５７５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロ１ ビル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）　（３３９，１ｍ ｇ、１．７４ミリモル）および１０ｍ１のＣＨ，Ｃ１！を入れ、室温で１６時間 攪拌した。溶液は真空濃縮し、残留物は酢酸エチル中に採取し、ＩＮＫＨ３Ｏ， 、飽和水性ＮａＨＣＯｓ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、濃縮して油を得、酢酸エチルにより溶離し５ｉｆｔ上でラジアルクロ マトグラフィにより精製して純粋生成物、８００　ｍｇ。
６３％を得た。
部　Ｂ　： プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピルツー２−メチル−３−メルカプト）−１〔ｌ５−（ＩＲ’　（Ｒ”） 、２３”））−０ （ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジ メチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルゴー２−メチル−３−９モル）の１ ０ｍＬのメタノール溶液を０°Ｃで約１分無水アンモニアで処理した。溶液はそ の温度で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮して３８０ｍｇ、９９％の所望生成物 を得、さらに精製せずに直接次の工程で使用した。
部　Ｃ： プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピルツー２−メチル−３−３−メチル−１（Ｉ　５−（ＩＲ”　（Ｒ” ）、２Ｓ’））−０ （ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジ メチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒ ドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２−メチル−３−メルカプト） −プロパンアミド（３８０ｍｇ、　０．８４１ミリモル）の１０＋ｎＬのトルエ ン溶液は窒素下で１．　８−ジアザバイシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エ ン（ＤＢＵ）　（１２８，１ｍｇ、　０．８４１ミリモル）およびヨードメタン （１１９，０ｍｇ、　０．８４１ミリモル）により急速連続で処理した。室温で ０．５時間後、反応は完了したことが分かり、溶液は酢酸エチルで稀釈し、Ｉ　 Ｎ　ＫＨＳＯ，、飽和水性ＮａＨＣＯｓ、ブラインにより洗浄し、濾過し、真空 濃縮して所望生成物を白色フオームとして得た、３７０ｍｇ、９４．５％、次の 工程に直接使用した。
プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピルツー２−メチル−３−（メチルスルホニル）−９（ＩＳ−（ＩＲ” 　（Ｒ”）、２Ｓ”））−０（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ’　））−Ｎ −（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチ ルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー２ −メチル−３−８−メチル）−プロパンアミド（３４０ｍｇ、　０．７３ミリモ ル）および過硼酸ナトリウム（５００ｍｇ、　３．２５ミリモル）の３０ｍＬの 氷酢酸溶液を５５°Ｃに１６時間加温した。溶液は真空濃縮し、次いで残留物を 酢酸エチル中に採取し、水、飽和水性ＮａＨＣＯｓ、ブラインにより洗浄し、無 水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、濃縮して所望生成物を白色固体として得た、３ ５０ｍｇ、９６％。
例２６ 表１２および１３に示す化合物を例２４および２５に示す方法に従って一般に製 造した。
表１２ Ｂ ロー− ロちｃＢ、− Ｑ（３ＣＨ，口〜− ｐｈ口ＶΣ２− ｐｈｃｕ□− ｈ− （ＣＨ，）２ＣＨ− ＨＯＧＩ２ＣＨ２− α ＣＩ２ｍＣＭ−ＣＩ（ｚ− 組８ １０ｇのＤ−（−）−３−ベンゾイル−ｂ−メルカプトイソ酪酸ｔ−ブチルエス テルの２０ｍ１のメタノール溶液に０°Ｃでアンモニアガスを泡立てた。反応は 次に室温に加温し、−夜攪拌し、減圧濃縮した。固体（ベンズアミド）および液 体の形成混合物は濾過して５．２１ｇの淡色油を得、次に固形化した。これは２ （Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとして確認し た。
５．２１ｇの２（Ｓ）−メチル−３−メルカプトプロピオン酸ｔ−ブチルエステ ルの７５ｍ１のトルエン溶液に０°Ｃで４．５０ｇ（７）１．８−ジアザバイシ クロ（５，４，０）ランチグーツーエンおよび１．９４　ｍｌの沃化メチルを添 加した。室温で２．５時間攪拌後、揮発物を除去し、酢酸エチルを添加し、稀塩 酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥し濃縮して２．８２　ｇの淡色油を得た、２（ Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルとして確認 した。
２、８２　ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（チオメチル）プロピオン酸ｔ−ブチル エステルの５０ｍ１の酢酸溶液に５゜５８ｇの過硼酸ナトリウムを添加し、混合 物は５５°Ｃに１７時間加熱した。反応物は水に注油し、メチレンクロリドによ り抽出し、水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、濃縮して２．６８　ｇ の２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステ ルを白色固体として得た。
２、６８　ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニル）プロピオン酸ｔ− ブチルエステルに２０ｍＬの４Ｎ塩酸／ジオキサンを添加し、混合物は室温で１ ９時間攪拌した。溶媒は減圧除去して２．１８ｇの粗生成物を得、酢酸エチル／ ヘキサンから再結晶して１．４４ｇの２（Ｓ）−メチル−３−（メチルスルホニ ル）プロピオン酸を白色固体として得た。
例２８ 本例は式４の化合物（ｔ＝１）の製造を説明する。
４−Ｎ−ベンジルイタコンアミド 滴加漏斗、機械攪拌機、窒素導入口および環流コンデンサーを備えた５００ｍ１ ３頚丸底フラスコに無水イタコン酸（３３，６ｇ、０．３モル）および１５０ｍ １のトルエンを入れた。この溶液に室温で３０分にわたってベンジルアミン（３ ２，１ｇ、０．３モル）の５０ｍ１のトルエン溶液を滴加した。溶液はこの温度 でさらに３時間攪拌し、次いで固体生成物はグツフナ−漏斗上で濾過して単離し た。
粗生成物、６４．６ｇ、９８％を３００ｍＬのイソプロピルアルコールから再結 晶して２回の収穫後５２．１ｇ、７９％の純粋生成物、ｍｐ１４９°〜１５０° Ｃを得た。
２（Ｒ）−メチル４−Ｎ−ペンジルサクシンアミドＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ 大瓶に上記反応からの酸（１０，９５ｇ。
０．０５モル）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）　−ＤｉＰＡＭＰ　（２２０ｍｇ。
０．２９１ミリモル）および１２５ｍ１の脱ガスメタノールを入れた。次に溶液 は室温、４０　ｐｓｉｇで１６時間水素添加した。水素吸収が終った後、容器を 開け、溶液は真空濃縮して黄色固体、１１．０５ｇ、１００％を得た。次に生成 物は無水エタノール中に採取し、放置して所望生成物の結晶を形成させた、７． ９８ｇ、７２％、ｍｐ１２７−１２９°Ｃ（ａ）　ｏ　＠２５℃＝＋１４．９° 　（ｃ＝１．３３２゜ＥｔＯＨ）　、’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＩｍ）３００ＭＨｚ 　７．３０　（ｍ、５Ｈ）　、　６．８０　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、　４．４１　 （ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ。
２Ｈ）　、　２．９４　（ｍ、ＩＨ）　、　２．６２　（ｄｄ、　Ｊ＝８．１゜ １４．９Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　２．３３　（ｄｄ、Ｊ＝５．５．　１４．９Ｈｚ 。
Ｉ　Ｈ）　、　１．２３　（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）　。
４−Ｎ（４−メトキシベンジル）イタコンアミド滴加漏斗、機械攪拌機、窒素導 入口および環流コンデンサーを備えた５００ｍ１３頚丸底フラスコに無水イタコ ン酸（４４，８ｇ、０．４モル）および１５０ａ＋１のトルエンを入れた。この 溶液に室温で３０分にわたって４−メトキシベンジルアミン（５４，８ｇ、０． ４モル）の５０ｍＬのトルエン溶液を滴加した。溶液はこの温度でさらに２時間 攪拌し、次いで固体生成物をグツフナ−漏斗上で濾過して単離した。粗生成物は 酢酸エチル／エタノールから再結晶して２回の収穫後６４．８ｇ、６５％の純粋 生成物、５ｅｐ１３２°〜１３４℃を得た。　’Ｈｎａ＋ｒ　（ＣＤＣＩｍ）３ ００ＭＨｚ　７．０９　（ｄ、　Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）　、　６．９０　（ｂ ｒｔ。
Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ）　、　６．７４　（ｄ、　Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）　。
６．２２　（ｓ、ＩＨ）、５．６９　（ｓ、ＩＨ）、４．２４　（ｄ。
Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）　、　３．６９　（ｓ、３Ｈ）　、　３．１５　（ｓ。
２Ｈ）、　”Ｃｎ１ｌｌｒ　（ＣＤＣＩｓ）　１７０．５２．　１６９．２９゜ １５９．２４，１３５．６１，１３１．０Ｂ、１２９．３７，１２８．９７，１ １４．３６．．５５．７２．４３．３７，４０．５８゜２（Ｒ）−メチル４−’ Ｎ（４−メトキシベンジル）サクシンアミド Ｆｉｓｈｅｒ　−Ｐｏｒｔｅｒ大瓶に上記反応からの酸（５，ＯＯｇ、　０゜０ ２モル）、ロジウム（Ｒ，Ｒ）　−ＤｉＰＡＭＰ　（１１０ｍｇ。
０、１４６ミリモル）および５０ｍ１の脱ガスメタノールを入れた。出発酸は最 初完全に溶解しなかったが、反応の進行につれて溶液は均質化した。次に溶液は 室温、４０ｐｓｉｇで１６時間水素添加した。水素の吸収が終った後、容器を開 け、溶液は真空濃縮して黄色固体を得た。次いで粗生成物は酢酸エチル中に採取 し、３回飽和水性ＮａＨＣＯｓ溶液で洗絡した。合せた水性抽出液は３ＮＨＣ１ によりｐｌ＝１に酸性化し、次いで３回酢酸エチルにより抽出した。合せた酢酸 エチル抽出液はブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、濃縮して 予期生成物を白色固体として得た、４．８１ｇ、９５％。この物質はメチルエチ ルケトン／ヘキサンの混合液から再結晶して３．８０ｇ、７５％の純粋生成物を 得た、（ａ）ｏ＠２５°Ｃ＝＋１１．６　°　（ｃ＝１．５　７　２．　ＭｅＯ Ｈ）　、　’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）３００ＭＨｚ　１１．９　（ｂｒｓ、ＩＨ ）　、　７．１８　（ｄ。
Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）　、　６．８２　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）　。
６．６８　（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　４．３３　（ｄ、Ｊ＝５ ゜６Ｈｚ、２Ｈ）　、　３．７７　（ｓ、３Ｈ）　、　２．９２　（ｄｄｑ、Ｊ ＝７、９．５．４．７．３Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　２．６０　（ｄｄ、Ｊ＝５．４ ゜１５．０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、　２．３０　（ｄｄ、Ｊ＝７．９．　１５．０Ｈ ｚ。
ＩＨ）、１．２２　（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−ＭＣ（１，１−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロピル）−Ｎ−４−メトキシフェニルメチル−２−メチル、（Ｉｓ−（ ＩＲ”　（２Ｒ’）、２Ｓ”））−５０ｍＬ丸底フラスコに２（Ｒ）−メチル４ −Ｎ（４−メトキシベンジル）サクシンアミド（５８８ｍｇ、　２．３５ミリモ ル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１１ｍｇ、　３．３４ミリモル） および６ｍｌのＤＭＦを入れた。溶液は０°Ｃに冷却し、２０分間１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５０２＋ ｎｇ、　２．６２ミリモル）により処理した。（２Ｒ２３Ｓ）−３−アミノ−１ −（３−メチルブチル）−１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニ ル〕−４−フェニル−２−ブタノール（７８２ｍｇ、　２．２４ミリモル）の２ ｍｌのＤＭＦ溶液を添加し、溶液は室温で２４時間攪拌した。溶液は真空濃縮し 、５０ｍ１の５０％飽和水性ＮａＨＣＯｓ中に住血し、水性相はＣ１，Ｃ１，に より抽出した。
有機相は５％クエン酸、ＮａＨＣＯｓ、ブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ１で乾 燥し、濾過し、濃縮して油を得、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ□上で ラジアルクロマトグラフィにより精製して７９０ｍｇ、５９％の純粋生成物を白 色フオームとして得た。
プタンジ°アミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，１−ジメチ（ルエチル）アミノ コカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェ ニルメチル）プロピル）−Ｎ−フェニルメチル−２−メチル、（ＩＳ−（ＩＲ“ 　（２Ｒ”）、２Ｓ”））− ５０ｍＬの丸底フラスコに２（Ｒ）−メチル４−Ｎ−（ベンジル）サクシンアミ ド（２４３ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ ３ｍｇ、　１．３９ミリモル）および３ｍｌのＤＭＦを入れた。溶液は０℃に冷 却し、２０分間１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ドヒドロクロリド（２２８ｍｇ。
１．１７ミリモル）により処理した。（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３− メチルブチル）−１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル）−４ −フェニル−２−ブタノール（３２７ｍｇ、　０．９５ミリモル）の２ｍｌ　Ｄ ＭＦの溶液を添加し、溶液は室温で２４時間攪拌した。溶液は真空濃縮し、５０ ｍ１の５０％飽和水性ＮａＨＣＯｓ中に注油し、水性相はＣＨ−Ｃ１ｔで抽出し た。有機相は５％クエン酸、ＮａＨＣＯｓ、ブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得、ヘキサン／酢酸エチルで溶離する５ｉ ｆｔ上のラジアルクロマトグラフィにより精製してａ７ｏｍｇ、７０％の純粋生 成物を白色フオームとして得た。
例２８および例３１〜４５に示す一般方法に従って、表１４に示す化合物を製造 した。
表１４ ！ＩＩ　Ｂ　ＨＨＯｃＢｓ− Ｃ１１３ＨＨＩ　ＩＩ　ＩＩ　Ｈ ＣＢ３ＨＩＩ　ＩＩ　Ｏ１ 表１４（続き） ＣＩＬ３　Ｍ　０１３Ｍ　１１　Ｍ　Ｂへ　Ｈ馬　Ｒ譚　履　馬 ％　ＨｃＩＬ５　ＨＭ”ｓ％ ＣＢ３Ｂ　ｃ！１３ＨＯＭ 轡　ＨＣＢｌ　言　冥　■　くψ６ち■へ０１１１ＩＢ１１ＢＨ ＯＨＨＩ！１０１１ ＨＩＩ　Ｏｆｆ　ＩＩ　１１　１　Ｂ １１１０１１１１０　１ｆ ０１２ＨＨＨＩｆ　Ｉ　！１ ａ！２ＣＩＯ声町 Ｂｉｔ　１１０　ＩＩ へＰｂＨＢ　Ｍｙ　ｌ　１１ 例２８および例３１〜４５に示す方法に一般に従って、表１５に示す化合物を製 造した。
表１５ 表１５（続き） ３　（Ｓ）−（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミ ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチ ル）。
パートＡ： Ｎ−３（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル）の製造。２０ｇ（ロア ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２−（Ｓ ）−エポキシ−４−フェニルブタンの１４０ｍＬイソプロピルアルコールの溶液 を８３ｇ（９５２ミリモル）のイソアミルアミンにより処理し、１時間還流した 。溶液を冷却し、濃縮し、ヘキサンを添加し、形成固体を濾過して２２．４ｇの 所望生成物を得た。
ノー２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチ ル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の製造。２２．４ｇ（５８，３ミリ モル）の上記部Ａからの生成物、６．４８ｇ（６４，１ミリモル）のトリエチル アミンおよび１５０ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの２００ｍ１ テトラヒドロフランの溶液に０°Ｃで１０ｍ１　ＴＨＦ中の１２．７ｇ（５８， ３ミリモル）のジ−ｔ−ブチルピロカーボネートを添加した。室温で３．５時間 後、揮発物を・除去し、酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯｓ で洗浄し、乾燥し、濃縮して３０ｇの粗生物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサ ンを使用しシリカゲル上のクロマトグラフィにより２２．５ｇ（７９％）の所望 生成物を得た。
部　Ｃ： Ｎ−３（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギニルコアミノ −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブチル ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の製造。２２．５ｇの上記部Ｂからの 生成物の２００ｍ１エタノールの溶液は５０　ｐｓｉｇの水素下で１時間５．９ ｇの炭素上の１０％パラジウム上で水素添加した。触媒は濾過し、溶媒は減圧除 去して１５．７ｇの遊離アミンを得た。これは１３０ｍ１のＤＭＦに溶解し、４ ．５４ｇ（４４，９ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを添加し、１２０ｍ１の ＤＭＦ中の１３．３ｇ（４９，９ミリモル）のＮ−ベンジルオキシ−カルボニル −し−アスパラギン、１１．５ｇ（７４，９ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾ トリアゾールおよび１０．５ｇ（５４，９ミリモル）のＨＤＣＩの混合物に０℃ で添加した。これは添加前１時間予備活性化した。混合物は０℃で２時間、次に 室温で１２時間攪拌した。反応物はＩＬの飽和水性重炭酸ナトリウム中に注油し 、固体を集め、酢酸エチルに溶解し、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、５％クエ ン酸およびブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮して１６゜７ｇの所望生成物を 得た。
部Ｄ： Ｎ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル）ア ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブ チル）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）の製造。１６．７ｇ（２８，０ミ リモル）の部Ｃからの生成物の２５０ｍＬメタノールの溶液を５０　ｐｓｉｇ水 素下で１時間６．０ｇの炭素上の１０％パラジウム上で水素添加した。触媒は濾 過し、溶液を濃縮して１０．０　ｇの遊離アミンを得た。これは１００ｍ１のメ チレンクロリドに溶解し、４．３５　ｇ（４３ミリモル）のＮ−メチルモルホリ ンを添加し、次いて５．５３ｇ（２０，５ミリモル）のキノリン−２−カルボン 酸、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルを添加した。これは室温で１夜攪拌 し、溶媒を除去し、酢酸エチルを添加し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム 、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１４ｇの粗生成物を得た。酢酸エチルお よびヘキサンから再結晶して１０゜５ｇ（８３％）の所望生成物を得た。
部Ｅ： Ｎ−３（Ｓ）−（Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコア ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（３−メチルブ チル）の製造。ジオキサン中の８０ｍＬの４Ｎ塩酸に９．１７ｇ（１４，８ミリ モル）の上記部りからの生成物を添加した。１時間後、生成物はガム状になる。
溶媒は除去し、ジエチルエーテルを添加し、除去し、残留物は２０ｍ１のメタノ ールに溶解した。この溶液は４００ｍ１の飽和水性重炭酸ナトリウムに添加し、 固体を集め、アセトンおよびヘキサンで洗浄し、Ｐ、０．上で真空乾燥して４． ７５ｇの所望生成物を得た。
メチル（Ｓ）−ラクテート、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの製造。ＣＨ ｚＣｌｔ　（１５０ｍｌ）中のメチル＝（−）−ラフチー）　（１３，２ｇ、１ ００ミリモル）および２−メトキシプロペン（２１，６ｇ、３００ミリモル）の 混合物に室温でＰＯＣｌ、　（７滴）を添加し、形成混合物はこの温度で１６時 間攪拌した。ＥｔｓＮ　（ｔ　ｏ滴）の添加後、溶媒を真空除去して２０．０ｇ 、９８％の所望生成物を得た。
部　Ｂ　： ２（Ｓ）−ヒドロキシプロパナル、２−メトキシ−２−プロピルエーテルの製造 。部Ａからの化合物（２０，０ｇ）のＣＨｚＣｌｚ　（１００ｍｌ）の溶液にＤ ＩＢＡＬ（）ルエン中の６５１０１の１．５Ｍ溶液）を７８℃で４５分滴加し、 次にその温度で別の４５分攪拌を継続した。この冷溶液にＭｅＯＨ（２０ｍｌ） 　、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、エ ーテル（２００ｍｌ）で稀釈し、ＭｇＳＯ４（１５０ｇ＞を添加し、別に２時間 攪拌した。混合物を濾過し、固体は２回エーテルで洗浄した。
合せた濾液は回転蒸発して１１．２ｇ（７８％）の所望アルデヒドを得た。
部　Ｃ・ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−シス−３−ブテン、２−メトキシ−２−プロピルエーテ ルの製造。エチルトリフェニルホスフォニウムプロミド（２８ｇ、７５．５ミリ モル）ｃｌＤＴＨＦ　（１２５ｍ１）サスペンションにｏ″ＣＣテＫＮＴＭＳ） ｔ　（１５，７ｇ、９５％、７５ミリモル）を少しづつ添加し、その温度で１時 間攪拌した。この赤色反応混合物は一７８°Ｃに冷却し、これに部Ｂからのアル デヒド（１１ｇ、７５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を添加した。添加完 了後、形成反応混合物は室温まで加温し、１６時間攪拌した。この混合物に飽和 ＮＨ，ＣＩ　（７，５ｍｌ）を添加し、上部にシリカゲルの薄層を有するセライ トのパッドを通して濾過した。固体は２回エーテルで洗浄した。合せた濾液は真 空濃縮して１１．５　ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリ カゲル、ｌＯ：ｌ　ヘキサン／ＥｔｏＡｃ　）により粗生成物を精製して８．２ ｇ（６９％）の粗製アルケンを得た。
部Ｄ＝ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−シス−３−ブテンの製造。部Ｃからのアルケン（８，２ ｇ）および３０％水性酢酸（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。この 混合物にｐＨ〜７までゆっくりＮａＨＣＯｓを添加し、次にエーテル（１０ｍｌ Ｘ５）で抽出した。合せたエーテル溶液は乾燥しくＮａ２ＳＯ２）　、濾過した 。濾液は蒸留してエーテルを除去し、２．８５ｇ（６４％）の純粋アルコールを 得た、ｍ／ｅ　＝　８７　（Ｍ＋Ｈ）。
部Ｅ： ２．２．３−）ジメチル−４−ヘキセノン酸−（トランス）の製造。ＣＨｚＣｌ ｚ　（６０ｍｌ）中の部りからのアルコール（２，５ｇ、２９ミリモル）および ピリジン（２，５０１１）の混合物に０°Ｃでゆっくりイソブチリルクロリド（ ３，１ｇ、２９ミリモル）を添加した。形成混合物は室温で２時間攪拌し、次い でＨｔＯ（３０ｍｌＸ２）および飽和ＮａＣ１（２５ｍｌ）で洗浄した。合せた 有機相は乾燥しくＮａｔＳＯａ）　、濃縮して４．２ｇ（９３％）のエステル２ （Ｓ）−ヒドロキシ−シス−３−ブテニルイソブチレートを得た。このエステル はＴＨＦ　（１０’ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ　ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中（７）２ ．ＯＭ　ＬＤＡ溶液の１３、５　ｍｌおよび１３．５　ｍｌのＴＨＦ）に−７８ °Ｃでゆっくり添加した。形成混合物は室温まで加温し、２時間攪拌し、５％Ｎ ａＯＨ（４０ｍｌ）で稀釈した。有機相は分離し、水性層はＥｔｚＯ（１０ｍｌ ）で洗浄した。水溶液は集め、６ＮＨＣ１でｐＨ〜３まで酸性化した。混合物は エーテル（３０ｍｌＸ３）で抽出した。合せたエーテル層は飽和ＮａＣ１（２５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａｚｓｏａ）　、濃縮して２．５ｇ（６０％）の所 望酸、ｍ／ｅ　＝　１５７　（Ｍ＋Ｈ）ベンジル２，２．３　（Ｓ）−トリメチ ル−トランス−４−ヘキセノエートの製造。アセトン（２０ｍｌ）中の部Ｅから の酸（２，５ｇ、１８ミリモル）　、ＢｎＢｒ　（２，７ｇ。
１５．８ミリモル）　、Ｋ２ＣＯｓ　（２，２ｇＳｌ　６ミリモル）、Ｎａｌ　 （２，４ｇ）の混合物を７５°Ｃ（油浴）で１６時間加熱した。アセトンはスト リッピングして除去し、残留物はＨＪ　（２５ｍｌ）およびエーテル（３５ｍｌ ）に溶解した。
エーテル層は分離し、乾燥しくＮａｚｓｏａ）　、濃縮して３．７ｇ（９５％） のベンジルエステル、ｍ／ｅ　＝２４７　（Ｍ＋Ｈ）を得た。
部　Ｇ　： ベンジル２．２．３　（Ｒ）−）リメチルサクシネートの製造。ＫＭｎＯ４（５ ，４ｇ、３４．２ミリモル）、ＨＪ（３４ｍｌ）　、ＣＨ２Ｃｌ２　（６ｍｌ） およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２００ｍｇ）の十分に攪拌し た混合物に部Ｆからのエステル（２，１ｇ、８．５４ミリモル）および酢酸（６ ｍｌ）のＣＨｚＣｌｚ　（２８ｍｌ）溶液をＯ′Ｃでゆっくり添加した。形成混 合物はその温度で２時間、次に室温で１６時間攪拌した。混合物は氷水浴で冷却 し、これに６　Ｎ　ＨＣＩ　（３ｍ１）および固体ＮａＨＳＯｓを少しづつ赤色 の消失するまで添加した。透明溶液はＣＨＩＣＩ！　（３０ｍｌＸ　３　）で抽 出した。合せた抽出物は飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯａ）　 、濃縮して油を得た。この油はＥｔ、０　（５０ｍｌ）に溶解し、これに飽和Ｎ ａＨＣＯｓ　（５０ｍｌ）を添加した。水性層は分離し、６ＮＨＣ１でｐＨ〜３ まで酸性化し、次いでＥｔｚＯ（３０ｍ１ｘ　３）で抽出した。合せた抽出物は 飽和ＮａＣ１溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏａ）、濃縮して７ ２５ｍｇ（３４％）の乾燥酸、ベンジル２，２゜３（Ｒ）−）リメチルサクシネ ート、ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
ベンジル２．２．３　（Ｒ）−トリメチルサクシネート（２２５ｍｇ、　０．９ ミリモル）のＤＭＦ　（１，０ｍ１）中の十分に攪拌した溶液にＨＯＢ　ｔ　（ ２３０ｍｇ、　１．５ミリモル）を添加した。次に透明反応混合物を０℃に冷却 し、これにＥＤＣ（２１０ｍｇ、　１．１ミリモル）を添加し、その温度で１時 間攪拌した。この冷却混合物に（３５０ｍｇ、１．０ミリモル）の粉末およびＤ 　Ｍ　Ｆ　（０，５ｍｌ）を添加した。形成反応混合物は０℃で２時間、室温で １６時間攪拌した。ＤＭＦの除去（５４０℃）後、６０％飽和ＮａＨＣＯ＊溶液 （１０ｍｌ）を添加した。この混合物は８ｔＯＡｃ（１０ｍｌｘ２）で抽出した 。抽出物は合せ、飽和ＮａＨＣＯ＊（１０ｎ＋１Ｘ２）　、５％クエン酸（１０ ｍ１Ｘ　２）　、ＨｔＯ（１０ｍｌ）、飽和ＮａＣ１（１０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥しくＮａｔＳＯ４）　、次に濃縮して５１２ｍｇ（９８％）の所望生成物ブタ ン酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕 　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピルコアミノ）−２，２，３−トリメチル−４−オキソ、（ＩＳ−（ＩＲ”　 （３Ｓ”　）、２Ｓ”　））−ベンジルエステルを白色固体として得た、ｍ／ｅ 　＝　５８２　（Ｍ＋ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の部へからのベンジルエステル（ ４８０ｍｇ、０．８２５ミリモル）、１０％　Ｐｄ／ｃ　（４５０ｍｇ）の混合 物を室温で１／２時間水素添加（Ｈ，，５゜ｐｓｉ　）　した。混合物は濾過し 、固体はＭｅａｌ　（１０ｍｌ）で洗浄した。集めた濾液は濃縮して白色固体と して粗酸を得た。粗酸はＢｔｚＯＢｔＯＡｃ　（１０：　１．２５ｍ１）に溶解 し、溶液は飽和ＮａＨＣＯ＊　（２５ｍｌ）　、次いで５％ＮａＯＨ（１０ｍ１ ）で洗浄した。合せた水性層は０℃に冷却し、濃ＨＣＩ（Ｃｏりでｐｔｔ−１ま で酸性化し、次にＢｔｚＯＥｔＯＡｃ　（１０：Ｌ　２５ｍ１Ｘ３）で抽出した 。合せた抽出物は飽和ＮａＣ１（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ＊５Ｏ４） 　、濃縮して３０７ｍｇ（７５，７％）の純粋酸ブタン酸、４−（（３−（（（ （１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコアミノ）−２，２゜ ３−トリメチル−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ”））− 、を白色固体として得た、ｍ／ｅ＝４９１　（Ｍ十Ｈ）。
部　Ｃニ ブタン酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピルコアミノ）−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−２（ＩＳ−（Ｉ Ｒ”　（３Ｓ”）、２Ｓ”））−、白色固体として、ｍ／ｅ　＝　４９１　（Ｍ ＋Ｈ）。
部Ｂからの酸（２４５ｍｇ、　０．５ミリモル）のＤＭＦ（０，５ｍｌ）の十分 に攪拌した溶液に０°ＣでＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、　１．０ミリモル）およびＥ ＤＣ（１４３ｍｇ、　０．７５ミリモル）を添加した。０℃で２時間攪拌後、Ｎ Ｈ，０Ｒ（０，６３ｍ１の２８％ＮＨ，ＯＨ、５ミリモル）を添加し、０°Ｃで ２時間、室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去（５４０°Ｃ）して白色固体を 得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１ ｚ）　ニより粗生成物を精製して１７２ｍｇ（７０％）の純粋アミドを白色固体 として得た、ｍ／ｅ　＝　４９１　（Ｍ＋Ｈ）。
例　３３ メチル２，２−ジメチル−３−メチルサクシネート、メチル２，２−ジメチル− ３−オキソ−ブタノエートの製造。マグネチックスターラバーおよびＮ２導入口 を備えた２５０ｍ１丸底フラスコに１００ｍ１乾燥ＴＨＦおよび４．５７ｇ（１ ８０ミリモル）の９５％ＮａＨを入れた。スラリーは２０°Ｃに冷却し、１０ｇ （８７ミリモル）のメチルアセトアセテート、次に１１．３ｍ１（１８１ミリモ ル）のＣＨ，ｌを滴加した。反応物は０℃で２時間攪拌し、１夜室温に冷却した 。反応物は濾過してＮａｌを除去し、１２５ｍ１のＥｔ２０で稀釈した。有機相 は１ｘ１００リットル５％ブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮して暗黄金色部 を得、ヘキサンにより３０ｇのシリカゲルブラッグを通して濾過した。真空濃縮 して淡黄色油として１０．０５ｇの所望メチルエステルを得、これはさらに精製 せずに使用するのに適する。
部　Ｂ　： メチル２．２−ジメチル−３−０−（’）リフルオロメタンスルホネート）−プ ツト−３−エノエートの製造。
マグネチックスターラバーおよびＮ２導入口を備えた２５０ｍ１丸底フラスコに ＴＨＦおよび５．２５ｍ１（３７，５ミリモル）のジイソプロピルアミンの８０ ｍ１を添加した。溶液は一２５℃（ドライアイス／エチレングリコール）に冷却 し、ヘキサン中の１５ｍ１（３７，５ミリモル）の２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉを添 加した。１０分後、５ｇ（３５ミリモル）の土の８ｍｌ乾燥ＴＨＦの溶液を添加 した。濃黄色溶液は一２０℃で１０分攪拌し、次に１２．４　ｇのＮ−フェニル ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３５ミリモル）を添加した。反応 物は＠−１θ℃で２時間攪拌し、真空濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯｓ間 に分配した。合せた有機相はＮａＨＣ（Ｌ、ブラインで洗浄し、コハク色部に濃 縮し、３００ｍＬ５％酢酸エチルアセテート／ヘキサンにより６０ｇのシリカゲ ルブラッグを通して濾過し、真空濃縮して９．０ｇの淡黄色油を得、６５ｍ１の 酢酸エチルで稀釈し、２Ｘ５０ｍｌの５％水性に２ＣＯＩ　、Ｉ　Ｘ　１０ｍ１ ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して７．５ｇ（８７ ％）のビニルトリフレート、ｍ／ｅ＝　２７７　（Ｍ＋Ｈ）を得た。これはさら に精製せずに使用するのに適する。
部　Ｃ： メチル２．２−ジメチル−３−カルボキシル−プツト−３−エノエートの製造。
２５０ｍ１のＦｉｓｈｅｒ　Ｐｏｒｔｅｒ瓶にＢで製造した７、５ｇ（２７ミリ モル）の化合物、５０ｍ１の乾燥ＤＭＦ、３６０ｍｇ　（１，３７ミリモル）の トリフェニルホスフィンおよび１５５ｍｇ（０，６９ミリモル）Ｐｄ（１１）　 （ＯＡＣ）！を入れた。反応混合物は２回Ｎ、をパージし、次に３０　ｐｓｉ　 ＣＯをチャージした。２０ｍ１乾燥ＤＭＦおよび７．５６ｍ１（５４ミリモル） 　Ｎｅｔｓ溶液を０°Ｃに冷却する間に、これに２．０ｇ（４３ミリモル）の９ ９％蟻酸を添加した。混合物は渦巻きさせ、換気Ｆｉｓｈｅｒ　Ｐｏｒｔｅｒ管 に添加した。反応容器は４０ｐｓｉにＣＯを再チャージし、＠室温で６時間攪拌 した。反応混合物は真空濃縮し、１００ｍ１の酢酸エチルと７５ｍＬの５％水性 ＫｔＣＯｓ間で分配した。水性相はｌＸ４０ｍ１の追加酢酸エチルで洗浄し、次 いで濃ＨＣＩ／氷で酸性化した。水性相は２Ｘ７０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、 存機相は乾燥し、濃縮して３．５ｇ（７５％）の白色結晶、ｍｐ７２〜７５°Ｃ を得、所望生成物ｍ／ｅ　＝　１７３　（Ｍ＋Ｈ）として確認した。
部　Ｄ　＝ メチル２，２−ジメチル−３−メチルサクシネート、異性体＃ｌの製造。鋼鉄水 素添加容器に部Ｃからの５１０ｍｇ（３，０ミリモル）のアクリル酸、および１ ０ｍ１脱ガスＭｅＯＨ中の６ｍｇ　Ｒｕ（ａｃａｃ）、（Ｒ−Ｂ　ＩＮＡＰ）を 入れた。反応は５０ｐｓｉ／室温で１２時間水素添加した。次に反応物はセライ トを通して濾過し、５００ｍｇの透明油に濃縮した。５０Ｍ　β−シクロデキス トリンカラム：１５０°Ｃ−１５分、次にランプ２°Ｃ／分：異性体＃ｌ。
１７．８５分、異性体＃２．１８〜２０分、を使用してＧＣ分析により測定して 異性体＃ｌおよび＃２のそれぞれの９３ニア混合物であることが分かった。
部　Ｅ　： メチル２．．２−ジメチル−３−メチルサクシネート、異性体＃２の製造。鋼鉄 水素添加容器に部Ｃからの５００ｍｇ（２，９ミリモル）のアクリル酸および１ ０ｍ１の脱ガスＭｅＯＨ中の６ｍｇ　Ｒｕ（ＯＡＣ）（ａｃａｃ）　（Ｓ−Ｂ　 ＩＮＡＰ）を入れた。反応は５０ｐｓｉ／室温で１０時間水素添加した。
反応物はセライトを通して濾過し、真空濃縮して４９０ｍｇの生成物を、上記の ようにキラルＧＣにより測定して異性体＃ｌおよび＃２のそれぞれの１＝９９混 合物とし８０７ｍ１のメタノールおよび８０７ｍ１のテトラヒドロフラン混合物 中の７５．０　ｇ　（０，２２６モル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−し− フェニルアラニンクロロメチルケトン溶液に一２°Ｃで１００分にわたって１３ ．１７ｇ（０，３４８モル、１．５４当量）の固体ナトリウムボロヒドリドを添 加した。溶媒は４０℃で減圧除去し、残留物は酢酸エチル（約ＩＬ）に溶解した 。溶液は連続して１Ｍ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩 化ナトリウム溶液により洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後 、溶液は減圧除去した。
形成池にヘキサン（約ＩＬ）を添加し、混合物は渦巻きさせながら６０℃に加温 した。室温に冷却後、固体を集め、２Ｌのヘキサンで洗浄した。形成固体は熱酢 酸エチルおよびヘキサンから再結晶して３２．３ｇ（４３％収量）のＮ−ベンジ ルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ） −ブタノール、ｍｐ１５０〜１５１°ＣおよびＭ＋Ｌｉ”＝３４０を得た。
部　Ｂ　： ６．５２ｇ　（０，１１６モル、１．２当量）の水酸化カリウムの９６８ｍＬ無 水エタノールの溶液に室温で３２．３ｇ（０，０９７モル）のＮ−ＣＢＺ−３（ Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノールを添加した。
１５分攪拌後、溶媒は減圧除去し、固体はメチレンクロリドに溶解した。水で洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ストリッピングし、２７．９ｇの白 色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して２２．３ｇ（７７％ 収量）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エ ポキシ−４−フェニルブタン、ｍｐ１０２〜１０３°ＣおよびＭＨ”　２９８を 得た。
部　Ｃ： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ）−アミノ−１゜２−（Ｓ）−エポキシ− ４−フェニルブタン（３０，１ｇ。
０．１０モル）および１６５ｍＬのイソアミルアミンの１５０ｍ１イソプロピル アルコールの溶液は２．５時間加熱して還流した。溶液は室温に冷却し、真空濃 縮し、次いで再結晶した。生成物は濾過して単離し、酢酸エチル／ヘキサンから ３１．７ｇ（８１％）のＮ　（３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ （Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕Ｎ−イソアミルアミンを得た。
部Ｄ： Ｎ　（３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４ −フェニルブチル）、Ｎ−イソアミルアミンの１０ｍ１テトラヒドロフランの溶 液を室温で５分ｔ−ブチルイソシアネート（２６７ｍｇ、　２．７０ミリモル） により処理した。溶媒は真空除去し、酢酸エチルで置換した。酢酸エチル溶液は ５％クエン酸、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 真空濃縮して１．１９ｇ、９７％のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（（（ （１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミ ノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピルアミン 、ＭＨ”　ｍ／ｚ　＝４７０を得た。
部　Ｅ　： 部りからの（３７，３ｇ１７７ミリモル）の生成物の１００ｍ１メタノールの溶 液を４時間炭素上の１０％パラジウム上で水素添加して２６．１ｇの所望生成物 を得た。
ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチル例３４、部ＥのＩ　Ｏ２ ｍｇ（０，２９ミリモル）および７０ｍｇ（０，８９ミリモル）のピリジンの２ ｍＬメチレンクロリドの溶液に２９ｍｇ　（０，２９ミリモル）の無水コハク酸 を添加した。２時間後、酢酸エチルを添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯｓで抽出し た。水性相は酸性化し、酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して７８ｍｇ（６０％）のブタン酸、４ −（（３−（（（（１，ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メ チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコア ミノ−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ｌＲ”、２Ｓ”））−。
を得た。
部　Ｂ　： これはＥＤＣおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−ヒドロキシベンゾト リアゾールにより活性化し、次にアンモニアと反応させて最終化合物を得た。
４．６０ｇ（２４，７ミリモル）のトランス−ジエチル１゜２−シクロプロパン ジカルボキシレートのｌｏＯｍＬ５０：５０　ｖ：ｖ　テトラヒドロフラン／水 の溶液に１゜２４ｇ（２９，６ミリモル）の水酸化リチウムを添加した。
１７時間後、テトラヒドロフランは真空除去し、水層は酢酸エチルで洗浄し１、 ＩＮ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。有機層□は乾燥し、ストリッピ ングして２゜１ｇの粗生成物を得た。ジエチルエーテル／ヘキサン、次いでメチ レンクロリド／ヘキサンから再結晶後、１．１ｇ（２８％）のトランス−モノエ チル１．　２−シクロプロパンジカルボキシレート、ｍ／ｅ　＝　１５９　（Ｍ ＋Ｈ）を得る。
部　Ｂ　： ３ｍＬの無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２９７ｍｇ（１，８ ７ミリモル）のトランス−モノエチル１．２−シクロプロパンジカルボキシレー トおよび４２９ｍｇ（２，８ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ＨＯＢＴ）の溶液に３９４ｍｇ（２，０ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）をＯ″Ｃで添 加した。３０分後、部Ａからの５９１ｍｇ（１，７ミリモル）の生成物の２ｍｌ ＤＭＦの溶液および１７１ｍｇ（１，６９ミリモル）のＮ−メチルモルホリン（ ＮＭＭ）を添加した。
０°Ｃで２時間後、反応は室温で１夜攪拌し、水中に注加し、酢酸エチルで抽出 し、水、５％水性クエン酸、飽和５〜２０％メタノール／メチレンクロリドを使 用しシリカゲル上でクロマトグラフして６７０ｍｇ（８０％）のシクロプロパン カルボン酸、２−　（（（３−（（（（１゜１−ジメチルエチル）アミノコカル ボニル）　（３−メチルブチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−，エチルエステル、ｍ／ｅ　＝　４９ ０　（Ｍ十Ｈ）を得た。
部　Ｃ： 部Ｂからの６５８ｍｇ（１，３２ミリモル）の生成物の５ｍｌ　５０：５０　Ｔ ＨＦ／水の溶液に６６ｍｇ　（１，５８ミリモル）の水酸化リチウムを添加した 。１９時間後、ＴＨＦは真空除去し、水は酢酸エチルで洗浄し、酸性化し、酢酸 エチルで再抽出した。有機層は乾燥し、ストリッピングして３２８ｍｇ（５４％ ）の相当する酸、ｍ／ｅ＝４６２　（Ｍ十Ｈ）を得た。
部　Ｄ　： 部Ｃからの３０４ｍｇ（０，６６ミリモル）の生成物、１５１ｍｇ（０，９９ミ リモル）のＨＯＢＴの２ｍｌＤＭＦの溶液にＯ″Ｃで１３９Ｂ（０，７３ミリモ ル）のＥＤＣを添加した。３０分後、０°Ｃで濃アンモニア水１．１ｍＬを添加 した。０°Ｃで２時間、室温で２０時間攪拌後、反応物はブライン中に注加し、 酢酸エチルで抽出した。飽和ＮａＨＣＯｓ　。
ブラインで洗浄後、乾燥し、ストリッピングし、１４１ｍｇの粗生成物を得る。
これは１〜５％メタノール／メチレンクロリドによりシリカゲル上でクロマトグ ラフして４０ｍｇ（１３％）の所望最終生成物、ｍ／ｅ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）を得 た。
１３７ｍｇ（０，９５ミリモル）のフマル酸モノエチルエステルの１ｍｌＤＭＦ の溶液に０°Ｃで１８３ｍｇ（０，９５ミリモル）　ＥＤＣＩを添加した。１５ 分後、３３３ｍｇ（０，９５ミリモル）の例３４部Ｅの化合物の１ｍｌＤＭＦの 溶液を添加し、反応は室温で１４時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、飽和ブラ イン、０．２ｎ　ＨＣＩ　、飽和ＮａＨＣＯｓで抽出し、乾燥し、ストリッピン グして０．３２　ｇの粗生成物を得た。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用 しシリカゲル上のクロマトグラフィにより０．２６ｇ（５８％）の２−ブテン酸 、４−（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３ −メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル 〕アミノ〕−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ”、２Ｓ”））−、エチルエステル 、ｍ／ｅ　＝　４７６　（Ｍ＋Ｈ）を得た。
２６、８ｍｇ　（０，５６ミリモル）の部Ａからの生成物の３ｍ）　５０：５０ 　ＴＨＦ／水の溶液に３４ｍｇ（０，８２ミリモル）の水酸化リチウムを添加し 、反応は室温で１時間攪拌した。ＴＨＦは真空除去し、水性層はｌ　Ｎ　ＨＣＩ で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、乾燥し、スト リッピングして２３３ｍｇ（９３％）のトランス−２−ブテン酸、４−（（３− （（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕（３−メチルブチル） アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−４− オキソ−２（Ｉｓ−（ＩＲ”　、２Ｓ”　））−、ｍ／ｅ　＝４４８　（Ｍ＋Ｈ ）を得た。
部Ｃ： ２２５ｍｇ（０，５０ミリモル）の部Ｂからの生成物の１ｍｌＤＭＦの溶液に９ ５ｍｇ　（０，５０ミリモル）のＥＤＣを添加した。室温で１５分後、０．５０ 　ｍＬの濃アンモニア水を添加し、反応は１５時間攪拌した。酢酸エチルを添加 し、０．２Ｎ　ＨＣＩ　、ブラインで洗浄し、乾燥し、ストリッピングして１７ ０ｍｇの粗生成物を得た。０〜４０％メタノール／メチレンクロリドを使用しシ リカゲル上でクロマトグラフィにより５０Ｂ（２２％）のトランス−３−ブテン ジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕 　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピル）−、（Ｉｓ−（ＩＲ”、２Ｓ”））−、ｍ／ｅ＝４４７　（Ｍ＋Ｈ）を 得る。
エチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）ア２４．７ｇ（０，２２ モル）の無水イタコン酸の１００ｍ１無水トルエン中のサスペンションに窒素雰 囲気下で還流下に３０分にわたって２３．９ｇ（０，２２モル）のベンジルアル コールを滴加した。不溶性物質を溶解して均質溶液を得、１．５時間還流した。
溶液は室温に水浴中で冷却し、形成白色沈澱を濾過して集め２４．８ｇ（５１％ ）の４−ベンジルイタコネートを得た。
部Ｂ： ２、ｆ３ｇ（９，５ミリモル）の部Ａからの生成物の１２ｍＬメチレンクロリド の溶液に０℃で４．０２ｇ（２９，１ミリモル）のパラ−メトキシベンジルアル コール、６０５ｍｇ（４，９５ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチル４−アミノピリジ ン、１２８ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチル４−アミノピリジンヒドロクロリド、次に２ ．０２ｇ（４，７ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添 加した。
０°Ｃで１時間、次に室温で２時間攪拌後、沈澱を集め、廃棄した。濾液は０． ５Ｎ　ＨＣＩ　、飽和ＮａＨＣＯ＊で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして４． ７６ｇの粗生成物を得た。
０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフして１ ．２４　ｇの純粋４′−メトキシベンジル−４−ベンジルイタコネート、ＭＨ” 　ｍ／ｚ　＝１．２４　ｇ　（３，６５ミリモル）の部Ｂからの生成物および２ ０ｍｇの（（Ｒ，Ｒ）−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニルロジウムコテトラ フルオロボレートの３０ｍ１メタノールの溶液を完全に脱ガスし、窒素、次に水 素をフラッシュし、次いで５０　ｐｓｉｇの水素下で１５時間攪拌した。溶液は 濾過し、ストリッピングし、メチレンクロリドに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ＊で洗 浄し、乾燥し、ストリッピングして０．９９　ｇの褐色部を得た。次に４０ｍ１ のメチレンクロリドに溶解し、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、溶液は室温 で３．５時間攪拌した。水を添加し、分離し、有機層は飽和ＮａＨＣＯ＊により 抽出した。水性層は酸性化し、酢酸エチルで再抽出し、分離し、有機層はブライ ンで洗浄し、乾燥し、ストリッピングして３２０ｍｇ（５０％）の２（Ｒ）−メ チル−４−ベンジルコハク酸を得た。
部　Ｄ　＝ ３２０ｍｇ（１，４４ミリモル）の部Ｃからの生成物および３１４ｍｇ（２，０ ５ミリモル）のＨＯＢＴのＤＭＦ溶液に０°Ｃで３０３ｍｇ（１，５８ミリモル ）のＥＤＣを添加した。３０分攪拌後、４６７ｍｇ（１，３４ミリモル）の例３ ４部Ｅからの生成物の４ｍＬ　ＤＭＦの溶液を添加した。
０°Ｃで１時間、室温で１４時間攪拌後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ ，，５％水性クエン酸で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして０．９７　ｇの粗 生成物を得た。０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマ トグラフして４２０ｍｇの純粋ブタン酸、４−（［：３−（（（（１，１−ジメ チルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒド ロキシ＝１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−３−メチル−４−オキソ −、［１Ｓ−（ＩＲ”、（３Ｓ”）、２Ｓ”）−、ベンジルエステルを得た。
部　Ｅ二 １５０ｍｇ（０，２７ミリモル）の部りからの生成物の１５ｍ１メタノールの溶 液を５０　ｐｓｉｇ水素下水素子時間炭素上の１０％パラジウム上で水素添加し た。反応物は濾過し、ストリッピングして１２５ｍｇ（１００％）のブタン酸、 ４−（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕 アミノ〕−３−メチル−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ”。
（３３”　）、２Ｓ”　）−０ 部　Ｆ　： １２５ｍｇ（０，２７ミリモル）の部Ｅからの生成物および６５ｍｇ（０，４２ ミリモル）のＨＯＢＴの５ｍＬ　ＤＭＦの溶液に０°Ｃで５９ｍｇ　（０，３１ ミリモル）のＥＤＣを添加した。３０分後、０℃でＬｌの濃アンモニア水を添加 した。０℃で２時間、室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨ ＣＯｊ、　５％水性クエン酸で洗浄し、乾燥し、ストリッピングして９０ｍｇの 粗生成物を得た。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して４０ｍｇ（３２％）の純粋ブタンジアミド 、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツ ー２−メチル、（ＩＳ−（ＩＲ”、（２Ｓ”）、２３”）−を得た。
１．４１ｇ（４，１ミリモル）の４′−メトキシベンジル４−ベンジルイタコネ ートおよび２５ｍｇの（（Ｓ、Ｓ−Ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニルロジウ ムコテトラフルオロボレートの２０ｍ１メタノールの溶液は完全に脱ガスし、窒 素、次に水素をフラッシュし、４０　ｐｓｉｇの水素下で７２時間攪拌した。溶 液は濾過し、濃縮して１．３４　ｇの褐色油を得た。これは４０ｍＬのメチレン クロリドに溶解し、３ミリのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間攪拌後、水を 添加し、分離し、有機層は飽和ＮａＨＣＯ＊で抽出した。水性層を分離し、再酸 性化し、酢酸エチルで抽出し、これは分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、スト リッピングして４４０ｍｇの２（Ｓ）−メチル−４−ベンジルコハク酸を得た。
部　Ｂ　： ４４０ｍｇ（１，９８ミリモル）の部Ａからの生成物および４３７ｍｇ（２，８ ６ミリモル）のＨＯＢＴの９ｏ＋ｌＤＭＦの溶液に０℃で４２７ｍｇ（２，２３ ミリモル）のＥＤＣＩを添加した。０℃で３０分後、６５３ｍｇ（１，８７ミリ モル）の例３４、部Ｅからの生成物の３ミリＤＭＦの溶液を添加した。０℃で１ 時間、室温で１５時間後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯｓ、５％水性ク エン酸で抽出し、乾燥し、濃縮して０．９８　ｇの粗生成物を得た。０−１０％ 酢酸エチルを使用しシリカゲル上のクロマトグラフィにより６１０ｍｇＣ５９％ ）の純粋ブタン酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコ カルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル〕アミノ〕−３−メチル−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ” 、（３Ｒ”）、２Ｓ”　）−、ベンジルエステルを得た。
部　Ｃ： ３１０ｍｇ　（０，５６ミリモル）の部Ｂからの生成物の２０ｍＬメタノールの 溶液を５０　ｐｓｉｇ水素下で１９時間炭素上の１０％パラジウムの２０ｍｇ上 で水素添加した。溶液は濾過し、濃縮して２２０ｍｇ（８５％）のブタン酸、４ −　〔〔３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕 アミノ〕−３−メチル−４−オキソ−、（ＩＳ−（ＩＲ”　、（３Ｒ”）、２Ｓ ”）−を得た。
部　Ｄ　： １９０ｍｇ（０，４１ミリモル）の部Ｃからの生成物および９０ｍｇ　（０，５ ８ミリモル）のＨＯＢＴの５ミリＤＭＦの溶液にＯ″Ｃで８８ｍｇ　（０，４６ ミリモル）のＥＤＣを添加した。Ｏ″Ｃで３０分後、２＋＋＋１の濃アンモニア 水を添加した。０℃で１時間、室温で１５時間後、酢酸エチルを添加し、飽和Ｎ ａ１（Ｃｏｔ、５％水性クエン酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２０ｍｇ（１１％）のブタンジアミド、Ｎ −（（３−Ｃ（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メ チルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルツー ２−メチル。
（ＩＳ−（ＩＲ”、（２Ｒ”）、２Ｓ”）−を得た。
エチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピルツー３−メチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ’、（ ３Ｓ”）。
部Ａ： 上記使用方法と同じ方法で、ｐ−メトキシベンジルアルコールと無水イタコン酸 を還流トルエン中で反応させ４−（ｐ−メトキシベンジル）イタコネートを得た 。
部　Ｂ　： ３．３０ｇ（１３，２ミリモル）の部Ａからの生成物の１７ｍ１）ルエンの溶液 に２．０８ｇ（１３，７ミリモル）の１゜８−ジアザバイシクロ（５，４０）ウ ンデク−７−エン、次いで２．３５ｇ（１３，７ミリモル）のベンジルプロミド を添加した。２時間後、溶液は濾過し、濾液は飽和ＮａＨＣＯ，，３ＮＨＣ１， ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して３．１２　ｇの油を得た。０〜５％の酢酸 エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上のクロマトグラフィにより２．１９ｇ（ ４９％）のベンジル４−（４−メトキシベンジル）イタコネートを得る。
部　Ｃ： １．２２ｇ（３，６ミリモル）の部Ｂからの生成物および１５０ｍｇの（（（Ｒ ，Ｒ−Ｄｉｐａｍｐ）　）シクロオクタジェニルロジウムコテトラフルオロボレ ートの１５ｍ１メタノールの溶液は完全に脱ガスし、窒素、次に水素をフラッシ ュし、５０ｐｓｉｇ下で１６時間水素添加した。溶液は濾過し、濃縮して１．２ ｇの褐色油を得た。これは５ｍＬのメチレンクロリドに溶解し、５１１１１のト ルエンおよび３ミリのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間後、溶媒は真空除去 し、残留物はメチレンクロリドに溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯｓで抽出した。
分離後、水性層は酸性化し、メチレンクロリドで再抽出し、次いで乾燥し、濃縮 して４７０ｍｇ（６０％）の３（Ｒ）−メチル−４−ベンジルコハク酸を得た。
部Ｄ： ４７０ｍｇ（２，１１ミリモル）の部Ｃからの生成物および４６３ｍｇ（３，０ ３ｍｇ）のＨＯＢＴの５　ｍＬＤ　Ｍ　Ｐの溶液にｏ　’ｃで４５１ｍｇ（２， ３５ミリモル）のＥＤＣを添加した。０℃で３０分後、７２８ｍｇ（２，０８ミ リモル）の例３４、部Ｅからの生成物の３ｍＬＤＭＦの溶液を添加した。
０°Ｃで１時間、室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ ｓ、５％水性クエン酸、ブラインで抽出し、乾燥し、濃縮して９３０ｍｇの粗生 成物を得た。０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上のクロマト グラフィにより５７０ｍｇ（５０％）のブタン酸、４−　（（３−（（（（１， ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２−メチル−４ −オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ”。
（２Ｓ”　）、２Ｓ”　）−、ベンジルエステルを得る。
部Ｅ： 生成物は４０ｐｓｉｇの水素下で炭素上の１０％パラジウムを使用しメタノール 中で水素添加してブタン酸、４−（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）ア ミノ）カルボニル〕−（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル〕アミノ〕−２−メチル−４−オキソ−、（ＩＳ−（ ＩＲ”、（２４２７ｍｇ（０，９２ミリモル）の部Ｅからの生成物および２１０ ｍｇ（１，３７ミリモル）の３０］ＩＤＭＦの溶液に０℃で１９６ｍｇ（１，０ ２ミリモル）のＥＤＣを添加した。
０℃で３０分後、２ミリの濃アンモニア水を添加した。０°Ｃで１時間、室温で １５時間後、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯｓ、ブラインで抽出し、乾燥 し、濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して５０ｍｇ（ １２％）のブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１゜１−ジメチルエチル）アミ ノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピルツー３−メチル−、（ＩＳ−（ＩＲ”。
（３３”）、２Ｓ”）−を得た。
これは上記例と同じ方法で製造した。但し不斉水素添加工程は触媒として（（（ Ｓ、　Ｓ−ｄｉｐａｍｐ）シクロオクタジェニル）ロジウム〕−テトラフルオロ ボレートの存在で行った。
８６３ｍｇ（５，９１ミリモル）のメソ−２，３−ジメチルコハク酸の７ｍｌＤ ＭＦの溶液に室温で１．１３ｇ（５，９１ミリモル）のＥＤＣを添加した。１５ 分後、２．０７　ｇ（５，９１ミリモル）の例３４部Ｅからの生成物および１゜ ４ｍｌピリジンの７ｍｌ無水メチレンクロリドの溶液を添加した。１１時間後、 酢酸エチルを添加し、０．２　Ｎ　ＨＣＩ。
ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して２．７３ｇ（９７％）のジアステレオマー 酸のｌ＝１混合物を得た。
部　Ｂ　・ １．４５ｇ（３，０４ミリモル）の部Ａからのｌ＝１混合物および６１３ｍｇ（ ４，５１ミリモル）のＨＯＢＴの１０ｍ１Ｄ　Ｍ　Ｆの溶液に０°Ｃで６３５ｍ ｇ（３，３１ミリモル）のＥＤＣを添加した。０°Ｃで３０分後、５ミリの濃ア ンモニア水を添加した。０°Ｃで１時間、室温で１４時間後、酢酸エチルを添加 し、０．２ＮＨＣ１、飽和ＮａＨＣＯｓ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して ０．６４ｇ（４４％）のアミドの１：ｌ混合物を得た。
これらは８〜１４％イソプロパツール／−メチレンクロリドを使用しワットマン １０ミクロン分配カラム上で分離した。溶離する最初の異性体はブタンジアミド 、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３− メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル） −、（ＩＳ−（ＩＲ”　（２Ｒ”、３Ｓ”）、２Ｓ”）、ｍ／ｅ＝＝４７７　（ Ｍ＋Ｈ）として確認した。
溶離する第２異性体はブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエ チル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ −１−（フェニルメチル）プロピル）−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（２Ｓ”、３Ｒ” ）、２Ｓ”）、ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）として確認した。
２３２ｍｇ（０，６６ミリモル）の例３４部Ｅからの生成物および９８ｍｇ（１ ，２ミリモル）のピリジンの２ｍｌメチレンクロリドの溶液に室温で９５ｍｇ（ ０，６６ミリモル）の３，３−ジメチルグルタル酸無水物を添加した。１５時間 後、酢酸エチルを添加し、ｌＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して２ ６１ｍｇの粗生成物を、得た。５〜２０％メタノール／メチレンクロリドを使用 しシリカゲル上でクロマトグラフィにより１０８ｍｇの酸、ｍ／ｅ＝４９２　（ Ｍ＋Ｈ）を得た。
部　Ｂ　： ９２ｍｇ（０，１９ミリモル）の部Ａからの生成物および３８ｍｇ（０，２８ミ リモル）のＨＯＢＴの０．５ｍｌＤＭＦの溶液に０℃で３６ｍｇ　（０，１９ミ リモル）のＥＤＣを添加した。０℃で３０分後、０．２５　ｍｌの濃アンモニア 水を添加した。０℃で１時間、室温で１６時間後、酢酸エチルを添加し、０．２ ＮＨＣ１、飽和ＮａＨＣＯｓ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して７２ｍｇの 粗生成物を得た。これは１０％メタノール／メチレンクロリドにより塩基性アル ミナの１インチカラムを通し５３ｍｇの所望生成物、ｍ／ｅ＝４９１　（Ｍ＋Ｈ ）を得た。
アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２，３−ジメ チル−（Ｉｓ−（ＩＲ＠、（２１，４７ｇ（４，２０ミリモル）の例３４、部Ｅ からの生成物および１．４　ｍｌのピリジンの９ｍｌメチレンクロリドの溶液に 室温で５３８ｍｇ（４，２０ミリモル）の２，２−ジメチルコハク酸無水物を添 加した。１５時間後、酢酸エチルを添加し、０．２　Ｎ　ＨＣＩ、ブラインで洗 浄し、乾燥し、濃縮して１．８７ｇの粗生成物を得た（異性体の約３：ｌ混合物 ）。
部　Ｂ　： １．８５ｇ（３，９ミリモル）の部Ａからの粗生成物および８８７ｍｇ　（５， ８ミリモル）のＨＯＢＴの１０１０ｍ１Ｄの溶液に０℃で８０９ｍｇ　（４，２ ミリモル）のＥＤＣを添加した。Ｏ″Ｃで３０分後、６ｍＬの濃アンモニア水を 添加した。０℃で１時間、室温で１５時間後、酢酸エチルを添加し、０．２　Ｎ 　ＨＣＩ、飽和ＮａＨＣＯｓ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して９２３ｍｇ の粗生成物を得た。２つの異性体は８〜１４％イソプロパツール／メチレンクロ リドを使用しワットマンバーチシル５カラム上で分離した。
主要異性体は異性体＃　Ｌ　ｍ／ｅ　＝４７７　（Ｍ＋Ｈ）として確認した。
少量異性体は異性体＃２、ｍ／ｅ　＝　４７７　（Ｍ＋Ｈ）として確認した。
例　４５ 本例はヒドロキシル基についての立体化学が（Ｓ）である化合物の製造に使用す る方法を説明する。
部Ａ： ３　（Ｓ）−（１，ｌ−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−１，２−（Ｒ） −エポキシ−４−フェニルブタン（１，００ｇ、３．８０ミリモル）およびイソ ブチルアミン（５，５５ｇ、フロミリモル、２０当量）の１０ｍ１イソプロピル アルコールの溶液を６０℃で１時間加温した。
溶液は室温に冷却し、真空濃縮し、残留物はへキサン／メチレンクロリドから再 結晶して０．９３　ｇ、７３％の（２（Ｓ）、３　（Ｓ））−Ｎ−（［（３−（ （１，１−ジメチルエチル）カルバモイル〕アミノ〕〕−２−ヒドロキシ−４− フェニルブチル）Ｎ−（（３−メチルブチル）〕アミン、ｍｐ　９１．３〜９３ ．０°Ｃを得た。
部　Ｂ　： 部Ａからの生成物（４６，３ｍｇ、０．１４ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロ フランおよび２ｍＬのメチレンクロリドの混合物に溶解し、シリンジを経てｔ− ブチルイソシアネート（１３６，４ｍｇ、　１．３７６ミリモル）により処理し た。溶液は室温で０．５時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。ＳｉＯ□上の ＴＬＣｌ　１：１　ヘキサン：酢酸エチルによる生成物はＲｆ＝０．７４で、さ らに精製せずに次の工程に直接使用した。
部Ｂからの粗生成物はジオキサン中の１０ｍＬの４Ｎ塩酸中に採取し、室温で０ ．２５時間攪拌した。溶媒および過剰の塩酸は真空除去し、生成物を結晶化させ た。固体は濾過して単離し、アセトンで洗浄し、真空乾燥して３−（（（１，１ −ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチルプロピル）アミノ−２ （Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピルアミンヒドロク ロリドを得た。
部Ｄ： Ｎ−（ｂｚ−Ｌ−アスパラギン（２２５，５ｍｇ、０．８４７ミリモル）および Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８２，９ｍｇ、　１．２１ミリモル）の 溶液を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却し、次いで１０分間 ＥＤＣ（１７０，２ｍｇ、　０．８９８ミリモル）により処理した。次にこの混 合物は３−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（２−メチ ルプロピル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル） プロピルアミンヒドロクロリド（３００，０，ｍｇ、　０゜８０７ミリモル）、 次いでＮ−メチルモリホリン（９０゜０ｍｇ、０．８８８ミリモル）によりシリ ンジを経て処理した。溶液は室温で１６時間攪拌し、次いで急速攪拌しながら２ ０ｍ１の６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、５％クエン酸水溶液、水で洗 浄し、次いで真空乾燥して３１９ｍｇ、６８％のブタンジアミド、Ｎ”−（３− （（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボニル〕（２−メチルプロピル ）アミノ）　−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）　−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２（Ｓ）−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ｍρ１３９〜１４１ ℃、ＭＨ”　ｍ／ｚ　＝５８４を得た。
例　４６ 本発明化合物は有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。下記酵素アッセイを使 用して、開示例に示す化合物はＨＩＶ酵素を阻害した。本発明の好ましい化合物 およびその計算Ｉｃｅ。値（阻害濃度５０％、すなわち阻害剤化合物が酵素活性 を５０％だけ低減する濃度）を表１６に示す。酵素方法は下記する。基質は２− アミノベンゾイル−１ｉｅ　−Ｎｌｅ　−Ｐｈｅ　（ｐ−Ｎｏｔ）　−Ｇｉｎ　 −Ａｒｇ　ＮＨｘである。正の対照はＭＶＴ−１０１である（Ｍｉｌｌｅｒ、　 Ｍら、５ｃｉｅｎｃｅ、２４６　、ｌ　１４９　（１９８９）　）　ｏアッセイ 条件は次の通りである。
アッセイバッファ： ２００１Ｍ　リン酸ナトリウム、Ｉ）Ｈ６，４２０％グリセロール １　ｍＭ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ １ｍＭ　ＤＴＴ ０９１％　ＣＨＡＰＳ 上記基質はＤＭＳＯに溶解し、次いでアッセイバッファに１０倍稀釈する。アッ セイの最終基質濃度は８０μＭである。
ＨＩＶプロテアーゼは１０，７８０の分子量基準で１２゜３ナノモルの最終酵素 濃度にアッセイバッファ中で稀釈する。
ＤＭＳＯの最終濃度は１４％で、グリセロールの最終濃度は１８％である。試験 化合物はＤＭＳＯに溶解し、１０Ｘ試験濃度にＤＭＳＯで稀釈する。１０μｌの 酵素標品を添加し、物質を混合し、次いで混合物は環境温度で１５分インキュベ ートする。酵素反応は４０μｌの基質の添加により開始する。蛍光の増加を環境 温度で４時点（０，８，１６および２４分）で監視する。各アッセイは二重反復 試験で凹みで行なう。
表　１６ 化　合　物　Ｉｃｅ。（ナノモル） １　ａ）ブタンジアミド、Ｎｌ　−（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（２ 一メチルプロピル）アミノ〕− ２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル〕−２− （（Ｎ−ベンジルオキシカルボ ｌ　ｂ）ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（２ −フェニルエチル）アミノ〕− ２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル〕−２− 〔Ｎ−ペンジルオキシカルボニ ４　ｂ’）ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（２ 一フェニルエチル）アミノ〕− ２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル〕−２− 〔（２−キノリニルカルボニル） アミノ）＋、（Ｉ　Ｓ−（ＩＲ” （Ｒ”）、２Ｓ”））−１０ ５ａ）ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕　（３゜ ３−ジメチルプロピル）アミノ〕 −２−ヒドロキシ−１−（フェ ニルメチル）プロピル〕−２− （（Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ）、−（ＩＳ− （ＩＲ”　（Ｒ”　）、、２Ｓ＠））−１８５ｂ）ブタンジアミド、Ｎ’　−（ ３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノ〕カル７ボニル〕　（３゜ ３−ジメチルプロピル）アミノ〕 −２−ヒドロキシ−１−（フェ ニルメチル）プロピル〕−２− 〔（２−キノリニルカルボニル） アミノ）−、（ＩＪＳ−（ＩＲ” （Ｒ”）、２Ｓ”））−３，７ ６）　プロパンアミド、Ｎ−（３− （（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（３ 一メチルブチル）アミノ〕−２ 一ヒドロキシー１−（フェニル メチル）プロピルシー２−メチ ル−３−（メチルスルホニル） 一、（Ｉｓ−（１１Ｒ”　（Ｒ”）。
２Ｓ”））−２９ ７）　プロパンアミド、３−（アセチ ルアミノ）−Ｎ−（３− （（（（２，−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（３ −メチルブチル）アミノ〕−２ 一ヒドロキシー１−（フェニル メチル）プロピルシー２−メチ ル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｓ”）。
２Ｓ”））−１００ ８）　プロパンアミド、３−（４−メ トキシベンジルオキシカルボニ ル）アミノ−Ｎ−（３− （（（（Ｉｌ、−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（３ 一メチルブチル）アミノ〕−２ 一ヒドロキシー１−（フェニル メチル）プロピルシー２−メチ ル−、（Ｉｓ−（ＩＲ＠　（Ｓ”）。
２Ｓ”））−，６ ９）　ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ−３−（（４−フル オロフェニルメチル）（ｌ−ピ ロリジニルカルボニル）アミノ〕 −１−（フェニルメチル）プロ ピル）−２−（（２−キノリニ ルカルボニル）アミノ〕−２ （ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２ Ｓ”　）　）　−７ １０）　ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（３ 一メチルブチル）アミノ〕−２ 一ヒドロキシー１−（フェニル メチル）プロピル）−２，３゜ １１）　ブタン酸、４−ＣＣ３− （（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミン〕カルボニル〕（３ 一メチルブチル）アミノ〕−２ 一ヒドロキシー１−（フェニル メチル）プロピルコアミノ−２゜ １２）　ブタンアミド、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３− （（（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕（３ 一メチルブチル）アミノ〕−２ −ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル）−３，３− ジメチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ” （Ｒ”）、２Ｓ”））−’１８ 表９に表示の化合物の有効性は上記酵素アッセイおよびＣＥＭ細胞アッセイに記 載した。
急性感染細胞のＨＩＶ阻害アッセイ方法はＰａｕｗｌｅｓら、Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ 、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　２０．　３０９〜３２１　（１９８８）に報告された本質 的に比色アッセイに基づく自動制御のテトラゾリウムである。アッセイは９６個 の凹みの組織培養プレートで行った。ＣＥＭ細胞、ＣＤ４＋細胞系、は１０％仔 牛脂児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）に生育させ、次に ポリブレン（２ｕ　ｇ／ｍｔ）で処理した。ｌＸｌ０’細胞を含有する８０μｌ 容の培地を組織培養プレートの各凹み中に分配した。各凹みに組織培養培地に溶 解した１００μｌ容の試験化合物（または対照として試験化合物を含まない培地 ）を添加して所望最終濃度を得、細胞は３７℃で１時間インキュベートした。Ｈ ＩＶ−１の冷凍カルチャーを５Ｘ１０’ＴＣＩＤａ。／ｍｌ　（ＴＣＩＤｉｏ＝ 組織培養で５０％の細胞゛に感染させるウィルス用量）の濃度に培養培地に稀釈 し、２０μＬ容のウィルス試料（１０００ＴＣＩＤｉ。の試料を含有）を試験化 合物を含有する凹み、および培地のみ（感染対照細胞）を含有する凹みに添加し た。数個の凹みにウィルス（未感染対照細胞）を含まない培養培地を入れた。
同様に、試験化合物の固存毒性は試験化合物を含有する数個の凹みにウィルスを 含まない培地を添加することにより測定した。要約すれば、組織培養プレートは 次の試験を含んだ： 細　胞　薬　剤　ウィルス 試験２および４では試験化合物の最終濃度は１．１０゜１００および５００μｇ ／ｍｌであった。アジドチミジン（ＡＺＴ）またはジデオキシイノシン（ｄｄｌ ）を正の薬剤対照として含んだ。試験化合物はＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ 濃度は決して１．５％を超えないように組織培養培地中に稀釈した。ＤＭＳＯは 適当な濃度ですべての対照凹みに添加した。
ウィルスの添加後、細胞は３７°Ｃで含湿、５％Ｃ０２雰囲気で７日間インキュ ベートした。試験化合物は望む場合０．２および５日に添加できた。感染後７日 に、各凹みの細胞は再懸濁し、１００μｌの各細胞懸濁液試料はアッセイに対し 取り出した。２０μｌ容の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２ ，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド（ＭＴＴ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液を各１ ００μｌ細胞懸濁液に添加し、細胞は５％ＣＯ３環境で２７℃で４時間インキュ ベートした。このインキュベーション中、ＭＴＴは代謝的に生活細胞により低減 され細胞に着色ホルマザン生成物が産生ずる。各試料に０．０ＩＮＨＣＩ中の１ ００μｌの１０％ドデシル硫酸ナトリウムを添加して細胞を溶解させ、試料は１ 夜インキユベートした。５９０ｎｍの吸収は各試料に対しモレキュラーデバイス ミクロプレートリーダーを使用して測定した。各凹みセットに対する吸収値はウ ィルス対照感染、未感染対照細胞応答および試験化合物を細胞毒性および抗ウイ ルス効果により比較し評価した。
化合物　ＩＣ，。　ＥＣ６゜　ＴＤｓ。
ブタンジアミド　Ｎ’　Ｃ３− 〔〔〔ｎ−ブチルアミノフカ ルボニル〕　（２−メチルプロ ピル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−１−（フェニルメチル） プロピル）−２−（（フェニ ルメチルカルバモイル）アミ ノ）、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ＠）、　１７０〜２Ｓ”　）　）　−９４０ｎＭ 　１７ｕＭ　１８０ｕＭブタンジアミド　Ｎ’　（３− 〔〔〔ｎ−ブチルアミノフカ ルボニル〕　（２−メチルプロ ピル）アミノコ−２−ヒドロ キシ−１−（フェニルメチル） プロピル）−２−（（２−キ ノリニルカルボニル）アミノ〕 −（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）。
２　Ｓ　＠）　）　−１２６ｎＭ　２６ｎＭ　５３ｕＭブタンジアミド　Ｎ’　 −（３ −（（（１，１−ジメチルエ チル）アミノコ−カルボニル〕 （２−フェニルエチル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル〕 −２−（（２−キノリニル力 ルボニル〕アミノ）（ＩＳ− （ＩＲ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−１０ｎＭ　２８ｎＭ　１３ｕＭ ブタンジアミド　Ｎ’　（３− （（（１，１−ジメチルエチ ル）アミノコカルボニル〕 （２−メチルプロピル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル〕 −２−（（２−キノリニル力 ルボニル）アミノ）（ＩＳ− （ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））　−７ｎＭ　１０ｎＭ　１６ｕＭ一般記載と共 に例に示す方法を使用して、下記化合物を製造し、これらの化合物は例に示す化 合物の活性と同様の実質的にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての活性を有するこ とが期待される。
ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カ ルボニル〕ペンチルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（ Ｒ”）、２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ’　−（３−（（（（１，を−ジメチルエチル）アミノコカ ルボニル〕へキシルアミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（ Ｒ”　）、、２Ｓ＠））−プロパンアミド、Ｎ’−（３−（（（（１，１−ジメ チルエチル）アミノコ力、ルボニル〕ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル〕〜２−メチル−３−（メチル、スルホニル）＋、（ ＩＳ−（ＩＲ”（Ｒ＠）、２Ｓ”））− プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボ ニル）　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキーシー１−（フェニルメチ ル）プロピルゴー２−メチル−３−（メチルスルホニル）−、（ＩＳ−（ＩＲ” 　（Ｒ”　）、、２Ｓ”　））−プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１− ジメチルエチル）アミノ）カルボニル〕　（４−フルオロフェニルメチル）アミ ノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−メチル−３− （メチルスルホニル）−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−プロパン アミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　 （４−メトキシフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメ チル）プロピルゴー２−メチル−３−（メチルスルホニル）〜、（Ｉｓ−（ＩＲ ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−プロパンアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメ チルエチル）アミノ）カルボニル）　（シクロヘキシルメチル）アミノコ−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルゴー２−メチル−３−（メチルス ルホニル）〜、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−プロパンアミド、Ｎ −（３−Ｍ（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチル ブチル）アミン〕−２−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシルメチル）プロピルゴ ー２−メチル−３−（メチルスルホニル）−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”　）、 ２Ｓ”　））−ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ−３−（（３−メチ ルブチル）（ｌ−ピロリジニルカルボニル）アミノ）−１−（フェニルメチル） プロピル）　−２−７（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−、（ＩＳ−（ ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ−３−（（３−メチルブチル）（１ −ピロリジニルカルボニル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニルメチル）プ ロピル〕−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−９（Ｉ　Ｓ−（ＩＲ ”　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ− ３−（（３−メチルブチル）（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ）−１−（ シクロヘキシルメチル）プロピル〕−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミ ノ）−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）（４− モルホリニルカルボニル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）　−２ −（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−、（Ｉｓ〜〔ｌＲ”　（Ｒ”）、 ２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ−３−（（３−メチルブチル）（ｌ −ピペリジニルカルボニル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−２ −（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、 ２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ’　−（２−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）（１− ピペリジニルカルボニル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）　−２ −（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−、’（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”） 、２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボ ニル〕ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）− ２，３゜３−トリメチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（２Ｓ”）、２Ｓ”））− ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）カルボ ニル〕　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル）−２，３，３−トリメチル−、（ＩＳ−（ＩＲ”（２Ｓ’）、２Ｓ ”））− ブタンジアミド、Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボ ニル〕　（４−フルオロフェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル）−２，３，３−トリメチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（ ２Ｓ”　）、２Ｓ”　））−ブタンジアミド、Ｎ−Ｃ３−（（（（１，１−ジメ チルエチル）アミノコカルボニル〕　（シクロヘキシルメチル）アミノコ−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２，３，３−トリメチル−、 （ＩＳ−（ＩＲ”　（２Ｓ”　）、２Ｓ”　））　−ブタンジアミド、Ｎ−（３ −（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチ ル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシルメチル）プロピル）−２ ，３，３−）リメチルー、（ＩＳ−（ＩＲ’　（２Ｓ”　）、２Ｓ”　））−ブ タン酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル 〕ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコアミノ −２゜２．３−）ジメチル−４−オキソ−、（ＩＳ−（ＩＲ”（３Ｓ”）、２Ｓ ”））− ブタン酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニ ル〕　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル） プロピルコアミノ−２，２，３−１リメチル−４−オキソ−９〔ｌＳ−（ＩＲ” 　（３Ｓ”）、２Ｓ’））−ブタン酸、４−　（（３−（（（（１，１−ジメチ ルエチル）アミノコカルボニル〕　（４−フルオロフェニルメチル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピルコアミノ−２，２，３−）ジ メチル−４−オキソ−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（３Ｓ”）、２Ｓ”））ブタン酸、 ４−（（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（シク ロヘキシルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ ルコアミノ−２，２，３−トリメチル−４−オキソ−９（ＩＳ−（ＩＲ”　（３ Ｓ”　）、２Ｓ”　））　−ブタンアミド、 ２−（アセチルアミノ’）−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミ ノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（シ クロヘキシルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（ Ｒ”　）、２Ｓ”　））−ブタンアミド、 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ 〕カルボニル〕ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピルツー３，３−ジメチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））− ブタンアミド、 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ コカルボニル〕　（フェニルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−、’（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、 ２Ｓ”））− ブタンアミド、 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ ）カルボニル〕　（シクロヘキシルメチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（ フェニルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ” ）、２Ｓ”））− ２−（（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミノ〕−Ｎ−（３−〔〔（（１， １−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミノコ− ２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニルメチル）プロピル）−３，３−ジ メチル−、（Ｉｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）。
２Ｓ“〕〕− ブタンアミド、 ２−（（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミン〕−Ｎ−［３−（（（（１， １−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（３−メチルブチル）アミンゴー ２−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシルメチル）プロピル〕−３゜３−ジメチル −、（ＩＳ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”〕〕− ブタンアミド、 ２−（（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミノ〕−Ｎ−（３−（（（（１， １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−９（Ｉ　５−（ＩＲ” 　（Ｒ”　）、２Ｓ”　））−ブタンアミド、 ２−（（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミノ〕−Ｎ−（３−（（（（１， １−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（フェニルメチル）アミノコ−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−３，３−ジメチル−、（Ｉ ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ”））−ブタンアミド、 ２−（（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミノ〕−Ｎ−（３−（（（（１， ｌ−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（４−フルオロフェニルメチル） アミノコ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−３，３−ジメ チル−、（Ｉｓ−（ＩＲ＠　（Ｒ”、）。
２Ｓ”　））− ブタンアミド、 ２−（（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミノ〕−Ｎ−（３−（（（（１， １−ジメチルエチル）アミノコカルボニル〕　（シクロヘキシルメチル）アミノ コ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−３゜３−ジメチル− 、（１，Ｓ−（ＩＲ”　（Ｒ”）、２Ｓ＠〕〕一 本発明化合物は有効な抗ウィルス化合物であり、特に上記のように有効なレトロ ウィルス阻害剤である。主題化合物は有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
主題化合物はＨＩＶ、ヒトＴ細胞白血病ウィルス、呼吸シンシチウムウィルス、 ヘパドナウィルス、シトメガロウイルス、ピコルナウィルスのような他のウィル スも阻害する。
本発明化合物は無機または有機酸由来の塩で使用できる。これらの塩は限定され ないが次のものを含む：アセテート、アジペート、アルギネート、サイトレート 、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、パイサルフェート、 ブチレート、カムホレート、カムホスルホネート、ジグルコネート、シクロペン タンプロピオネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプ タノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキ サノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロプロミド、ヒドロヨーダイト 、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスル ホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキザレート、パルモ エート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピク レート、ビバレート、プロピオネート、サクシネート、タータレート、チオシア ネート、トシレート、メシレートおよびウンデカノエート。塩基性窒素含有基は 低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド 、プロミドおよびヨーダイト；ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエ チル、ジブチル、およびシアミルサルフェート；長鎖ハライド、例えばデシル、 ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、プロミドおよびヨーダイト ；アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルプロミド、およびその 他のような剤で４級化できる。水または油−溶性または分散性生成物がこれによ り得られる。
医薬的に許容しつる酸付加塩の形成に使用できる酸の例は塩酸、硫酸、およびリ ン酸のような無機酸および蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような 有機酸を含む。他の例はナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属、または有機塩基による塩を含む 。
１回または分割用量で宿主に投与される１日の全体用量は、例えば１日当り０． ００１〜１０　ｍｇ／ｋｇ体重、一層通例的には０．０１〜１ｍｇの量でよい。
単位用量組成物はその約数量を含み１日用量に作成できる。担体材料と合せて１ 回用量を形成できる活性成分量は治療宿主および特別の投与様式により変動する 。
しかし、特別の任意の患者に対し特別の用量レベルは特定使用化合物の活性、年 齢、体重、一般健康、性、食事、投与時間、投与経路、排泄割合、薬剤の組み合 せおよび治療を受ける特別の病気の重さを含む多種の因子による。
本発明化合物は経口、非経口、吸入スプレーにより、経腸、または局所的に通例 非毒性の医薬的に許容しうる担体、助剤および所望のビヒクルを含む単位用量処 方で投与できる。局所投与は皮膚粘剤またはイオン電気導入装置のような経皮投 与法の使用を含むことができる。ここで使用する非経口とは皮下注射、静脈、筋 肉内、膓骨内注射または注入技術を含む。
注射しつる製剤、例えば無菌水性または油製注射懸濁液は適当な分散剤または濡 れ剤および懸濁剤を使用し既知技術に従って処方できる。無菌注射製剤は無毒性 の非経口的に許容しうる稀釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例え ば１．３−ブタンジオール溶液であることができる。許容しつるビヒクルおよび 溶媒のうち、使用できるものは水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液であ る。さらに無菌の、不揮発油は通例溶媒または懸濁媒体として使用される。この ために合成モノまたはジグリセリドを含む任意の温和な不揮発油は使用できる。
さらにオレイン酸のような脂肪酸は注射液の調製にリエチレングリコールのよう な適当な非刺激性賦形剤（これは常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、 従って直腸で溶融し、薬剤を遊離する）と薬剤を混合することにより製造できる 。
経口投与に対する固体用量形はカプセル、錠剤、火剤、粉末および顆粒を含むこ とができる。これらの固体用量形では、活性化合物はシュクロース、ラクトース またはでん粉のような少なくとも１種の不活性稀釈剤と混合するのがよい。これ らの用量形は通常の実際の場合のように不活性稀釈側以外の追加物質、例えばス テアリン酸マグネシウムのような滑剤を含むこともできる。カプセル、錠剤、火 剤の場合、用量形は緩衝剤も含むことができる。
錠剤および火剤はさらに腸溶皮により製造できる。
経口投与に対する液体用量形は医薬的に許容しつる乳濁液、溶液、懸濁液、シラ ツブおよび水のような当業者が通常使用する不活性稀釈剤を含有するエリキシル を含むことができる。これらの組成物は濡れ剤、乳化剤、懸濁剤および甘味料、 フレーバ付与剤および香料のような助剤を含むこともできる。
本発明化合物は単一活性薬剤として投与できるが、これらは１種以上の免疫調節 剤、抗ウィルス剤、または他の抗感染剤と併用することもできる。併用投与する 場合、治療剤は同時または異る時間に与える別の組成物として処方でき、または 治療剤は単一処方として考えることができる。
上記は単に本発明を説明するもので、発明を開示化合物に限定するためのもので はない。当業者に明らかな変形および変更は請求範囲に規定する発明の範囲およ び性質内にあるつもりである。
上記例は総称的または特定的に記載した反応体を置換し、および／または上記例 で使用したものに対し発明の条件を操作することにより同じよう上結果で反復で きる。
上記記載から、当業者は本発明の必須特徴を容易に確認でき、その精神および範 囲から逸脱せずに発明の各種変更および修正を行い各種使用法および条件に適応 させることができる。
補正書の写しく翻訳文）提出書（曲法帽８４虹７組組

Claims (170)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは下記式により示される基を表わし、▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ａ１）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ２）▲数式、化学式、表等 があります▼（Ａ３）Ｒは水素およびアルコキシカルボニル、アラルコキシカル ボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアル コキシカルボニル、シクロアルキルアルカノイル、アルカノイル、アルカノイル 、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシアルカノイル、ヘテロ サイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリル アルカノイル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカ ルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル、アルキル、アリ ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、 アラルキルアミノアルキルカルボニル、アミノアルカノイル基、アルキルアミノ アルキルカルボニルおよびモノ−およびジ置換アミノアルカノイル基（置換基は アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルア ルキル基から選択する）を表わし、 Ｒ′は水素およびＲ２に対し規定した基を表わし、またはＲおよびＲ′は結合す る窒素と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、ｔは０ま たは１を表わし、 Ｒ１は−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、水素、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、アルキルおよ びシクロアルキル基およびアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよび相当する スルホキシドおよびそのスルホン誘導体、グリシン、グルタミン、アロ−イソロ イシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、 イソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、スレオニン、アロ−スレオ ニン、セリン、アスパラギン酸およびベーターシアノアラニン側鎖から選択した アミノ酸側鎖を表わし、Ｒ１′およびＲ１′′は別個に水素およびＲ１に対し規 定した基を表わし、 Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア ラルキル基を表わし、これらの基は場合により−ＮＯ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９（ Ｒ９は水素およびアルキル基を表わす）およびハロゲン基から選択した基により 置換され、 Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキル、およびヘテロアラルキル基を表わし、Ｘ′はＯ，ＮおよびＣ （Ｒ１７）（Ｒ１７は水素およびアルキル基を表わす）を表わし、 Ｙ，Ｙ′およびＹ′′は別個にＯおよびＳを表わし、Ｒ４およびＲ５は別個に水 素およびＲ２により規定した基を表わし、またはＲ４およびＲ５は結合する窒素 原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表わし、 Ｒ８は水素およびＲ２に対し規定した基を表わし、Ｒ２０，Ｒ２１，Ｒ２０，Ｒ ２１およびＲ２２はＲ１に対し規定した基を表わし、またはＲ１およびＲ２０の うちの１つはＲ３１およびＲ３２のうちの１つおよび結合する炭素原子と共にシ クロアルキル基を形成し、またはＲ３０およびＲ２２は結合する炭素原子と共に ３〜６員シクロアルキル基を形成し、 および Ｒ３３およびＲ３４は別個に水素およびＲ２に対し規定した基を表わし、または Ｒ２３およびＲ２４はＸ′と共にシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル およびヘテロアリール基を表わし、但しＸ′が０である場合、Ｒ２４は存在しな いことを條件とする〕により表わされる化合物。
  2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒはアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シ クロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキ ルアルカノイル、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルキルアルカノ イル、アルカノイル、アロイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシア ルカノイル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘ テロサイクリル、アルカノイル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテ ロアラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアロイル 、アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールア ミノカルボニル、アラルキルアミノアルキルカルボニル、およびアミノアルカノ イル基、アルキルアミノアルキルカルボニルおよびモノーおよびジ置換アミノア ルカノイル基（置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、 ヘテロシクロアルキルアルキル基から選択する）を表わし Ｒ′は水素およびＲ２に対し規定した基を表わし、またはＲおよびＲ′は結合す る窒素と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、Ｒ１は− ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、水素、ＣＯ２ＣＨ２、ＣＯＮＨ２、アルキルおよびシクロ アルキル基、およびアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびスルホキシド（ ＳＯ）およびそのスルホン（ＳＯ２）誘導体、ヒスチジン、ノルロイシン、グル タミン、グリシン、アロ−イソロイシン、アラニン、スレオニン、イソロイシン 、ロイシン、ｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アロ−スレオニン 、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノアラニンおよびバリン側鎖の基から 選択したアミノ酸側鎖を表わし、 Ｒ１′およびＲ１′′は別個に水素およびＲ１に対し規定した基を表わし、 Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および アラル基を表わし、これらの基は場合によりハロゲン基およびＮＯ２、−ＯＲ９ およびＳＲ９（Ｒ９は水素およびアルキル基を表わす）から選択した基により置 換され、 Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基を表わし、 Ｒ４およびＲ５は別個に水素およびＲ２により規定した基を表わし、または結合 する窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル 基を表わし、 ｔは０または１を表わし、および ＹおよびＹ′は別個にＯおよびＳを表わす）により表わす化合物。
  3. ３．Ｒはアラルコキシカルボニルおよびヘテロアロイル基を表わす、請求の範囲 第２項記載の化合物。
  4. ４．Ｒはカルボベンゾキシ、２−ベンゾフランカルボニルおよび２−キノリニル カルボニル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. ５．Ｒはカルボベンゾキシを表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. ６．Ｒは２−キノリニルカルボニルおよび２−ベンゾフランカルボニル基を表わ す、請求の範囲第２項記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１はアルキル基およびアスパラギン、バリン、スレオニン、アロ−スレオ ニン、イソロイシン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホキ シド誘導体、アラニンおよびアロ−イソロイシンから成る群から選択したアミノ 酸側鎖を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１はメチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、およびｓｅｃ−ブチル基および アスパラギン、バリン、Ｓ−メチルシステイン、アロ−イソ−ロイシン、イソ− ロイシン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノアラニン、お よびアロ−スレオニン側鎖から成る群から選択したアミノ酸側鎖を表わす、請求 の範囲第２項記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１はメチルおよびｔ−ブチル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物 。
  10. １０．Ｒ１はｔが０である場合ｔ−ブチル基を表わす、請求の範囲第２項記載の 化合物。
  11. １１．Ｒ１はアスパラギン、バリン、アラニンおよびイソロイシン側鎖から選択 したアミノ酸側鎖を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  12. １２．Ｒ１はアスパラギン、イソロイシンおよびバリン側鎖から選択したアミノ 酸側鎖を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  13. １３．Ｒ１はアスパラギン側鎖を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  14. １４．Ｒ１はｔ−ブチル基およびアスパラギン側鎖を表わす、請求の範囲第２項 記載の化合物。
  15. １５．Ｒ１はｔが１である場合メチル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合 物。
  16. １６．ｔは０である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  17. １７．ｔは１である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  18. １８．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表わし、 これらの基は場合によりハロゲン基および式−ＯＲ９および−ＳＲ９（Ｒ９はア ルキル基を表わす）により示される基により置換される、請求の範囲第２項記載 の化合物。
  19. １９．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表わす、 請求の範囲第２項記載の化合物。
  20. ２０．Ｒ２はアラルキル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  21. ２１．Ｒ２はＣＨ８ＳＣＨ２ＣＨ２−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、 ４−フルオロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表 わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  22. ２２．Ｒ２はｎ−ブチルおよびイソ−ブチル基を表わす、請求の範囲第２項記載 の化合物。
  23. ２３．Ｒ２はベンジル、４−フルオロベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表 わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  24. ２４．Ｒ２はシクロヘキシルメチル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物 。
  25. ２５．Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は別個にアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表 わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  26. ２６．Ｒ５は水素を表わす、請求の範囲第２５項記載の化合物。
  27. ２７．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキルおよびアルケニル基を表わす、請求の範 囲第２５項記載の化合物。
  28. ２８．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表わす、 請求の範囲第２６項記載の化合物。
  29. ２９．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル アルキル基を表わす、請求の範囲第２６項記載の化合物。
  30. ３０．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシ クロアルキルアルキル基を表わす、請求の範囲第２６項記載の化合物。
  31. ３１．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、アリールおよびアラルキル基を表わす 、請求の範囲第２６項記載の化合物。
  32. ３２．Ｒ４はｔ−ブチル、エチル、イソプロピルおよび１，１−ジメチルプロピ ル基を表わす、請求の範囲第２６項記載の化合物。
  33. ３３．Ｒ２は約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求の範囲 第２項記載の化合物。
  34. ３４．Ｒ２はｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオ− ペンチル、ｉ−アミル、およびｎ−ブチル基を表わす、請求の範囲第２項記載の 化合物。
  35. ３５．Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は別個に約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル 基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル 基およびヘテロアラルキル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  36. ３６．Ｒ３はベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラーメトキシベンジル、パ ラ−メチルベンジルおよび２−ナフチルメチル基を表わし、Ｒ４はｔ−ブチルを 表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  37. ３７．Ｒ２はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範 囲第２項記載の化合物。
  38. ３８．Ｒ２はｉ−アミルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第２項記 載の化合物。
  39. ３９．Ｒ２はｉ−ブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第２項記 載の化合物。
  40. ４０．Ｒ２はｎ−ブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第２項記 載の化合物。
  41. ４１．Ｒ３はネオ−ペンチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第２ 項記載の化合物。
  42. ４２．Ｒ４はアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求の範囲第２項記載 の化合物。
  43. ４３．Ｒ５は水素およびアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求の範囲 第２項記載の化合物。
  44. ４４．Ｒ４およびＲ５は結合する窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、モル ホリニル、およびピペラジニル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  45. ４５．Ｒ３はヘテロアラルキル記を表わし、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範 囲第２項記載の化合物。
  46. ４６．Ｒ２はｐ−フルオロベンジル基であり、Ｒ４はｔ−ブチル基である、請求 の範囲第２項記載の化合物。
  47. ４７．Ｒ３は４−ピリジルメチル基またはそのＮ−オキシドであり、Ｒ４はｔ− ブチル基である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  48. ４８．Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と共に５または６員ヘテロサイクリル 基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  49. ４９．Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と共に１〜約３個の炭素原子を有する アルキル基により置換した５または６員ヘテロサイクリル基を表わす、請求の範 囲第２項記載の化合物。
  50. ５０．Ｒ１およびＲ１′は双方共水素であり、Ｒ１′′は１〜約４個の炭素原子 を有するアルキル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  51. ５１．Ｒ１およびＲ１′は双方共水素であり、Ｒ１′′は−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２ ，ＣＯ２ＮＨ２，ＣＯ２ＣＨ２，アルキルおよびシクロアルキル基およびアスパ ラギン、Ｓ−メチルシステインおよびそのスルホンおよびスルホキシド誘導体、 ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、グリシン、アロ−イソロイシン、アラ ニン、スレオニン、イソロイシン、ロイシン、ｔ−ロイシン、フェニルアラニン 、オルニチン、アロ−スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベーターシアノア ラニンおよびバリン側鎖から選択したアミノ酸側鎖を表わす、請求の範囲第２項 記載の化合物。
  52. ５２．ｔは０であり、Ｒ１はアスパラギンのアミノ酸側鎖を表わす、請求の範囲 第２項記載の化合物。
  53. ５３．Ｒはヘテロアロイル基を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  54. ５４．Ｒは２−キノリニルカルボニルまたは２−ベンゾフランカルボニル基を表 わす、請求の範囲第５２項記載の化合物。
  55. ５５．ｔは０であり、Ｒ１はｔ−ブチル基、またはバリンまたはイソロイシンの アミノ酸側鎖を表わす、請求の範囲第２項記載の化合物。
  56. ５６．Ｒはアリールアルカノイル、アリールオキシカルボニル、アルカノイル、 モノ置換アミノアルカノイル、またはジ置換アミノアルカノイル、またはモノ− またはジアルキルアミノカルボニル基を表わす、請求の範囲第５５項記載の化合 物。
  57. ５７．Ｒはアリールアルカノイル、アリールオキシカルボニルまたはアルカノイ ル基を表わす、請求の範囲第５５項記載の化合物。
  58. ５８．Ｒはモノ置換アミノアルカノイルまたはジ置換アミノアルカノイル基を表 わす、請求の範囲第５５項記載の化合物。
  59. ５９．Ｒはアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルまたはＮ−ベンジル−Ｎ −メチルアミノアセチルを表わす、請求の範囲第５５項記載の化合物。
  60. ６０．ｔは１であり、Ｒ１はメチル基である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  61. ６１．Ｒはアルカノイル、アリールアルカノイル、アリールオキシアルカノイル またはアリールアルキルオキシカルボニル基を表わす、請求の範囲第６０項記載 の化合物。
  62. ６２．Ｒはフェノキシアセチル、２−ナフチルオキシアセチル、ベンジルオキシ カルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を表わす、請求の範 囲第６０項記載の化合物。
  63. ６３．ｔは１であり、Ｒ１およびＲ１′は双方共水素であり、Ｒ１′′はＣＯＮ Ｈ２である、請求の範囲第２項記載の化合物。
  64. ６４．Ｒはアルキルアミノカルボニル基を表わす、請求の範囲第６０項記載の化 合物。
  65. ６５．ＲはＮ−メチルアミノカルボニル基を表わす、請求の範囲第６０項記載の 化合物。
  66. ６６．請求の範囲第１項記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む、医 薬組成物。
  67. ６７．請求の範囲第２項記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む、医 薬組成物。
  68. ６８．請求の範囲第６６項記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与することを 含むレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  69. ６９．レトロウイルスプロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである、請求の範囲第 ６８項記載の方法。
  70. ７０．請求の範囲第６６項記載の組成物の有効量を投与することを含むレトロウ イルス感染の治療方法。
  71. ７１．レトロウイルス感染はＨＩＶ感染である、請求の範囲第７０項記載の方法 。
  72. ７２．請求の範囲第６６項記載の組成物の有効量を投与することを含むエイズの 治療方法。
  73. ７３．請求の範囲第６７項記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与することを 含むレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  74. ７４．レトロウイルスプロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである、請求の範囲第 ７３項記載の方法。
  75. ７５．請求の範囲第６７項記載の組成物の有効量を投与することを含むレトロウ イルス感染の治療方法。
  76. ７６．レトロウイルス感染はＨＩＶ感染である、請求の範囲第７５項記載の方法 。
  77. ７７．請求の範囲第６７項記載の組成物の有効量を投与することを含むエイズの 治療方法。
  78. ７８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ′はＲ３に対し規定した基を表わし、Ｒ１は−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，アルキル およびシクロアルキル基およびアスパラギン、Ｓ−メチルシステインおよびその 相当するスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、アロ−イソロイシン、 アラニン、ロイシン、ｔ−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、スレオニ ン、アロ−スレオニン、イソロイシン、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、セ リン、アスパラギン酸、べーターシアノ側鎖から選択したアミノ酸側鎖を表わし 、Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およ びアラルキル基を表わし、これらの基は場合により−ＯＲ９，−ＳＲ９およびハ ロゲン基（Ｒ９は水素およびアルキル基を表わす）から選択した基により置換さ れ、 Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラル基を表わし、 Ｒ４およびＲ５は別個に水素およびＲ３により規定した基を表わし、またはＲ４ およびＲ５は結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー ル基を表わし、 Ｒ２０およびＲ２１はＲ１に対し規定した基を表わし、および、 ＹおよびＹ′は別個にＯおよびＳを表わす）により表わす化合物。
  79. ７９．ｔは０である、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  80. ８０．Ｒ１は水素およびアルキル基を表わす、請求の範囲７８項記載の化合物。
  81. ８１．Ｒ１は１〜約４価の炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求の範囲第 ７８項記載の化合物。
  82. ８２．Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル基を表わす、請求 の範囲第７８項記載の化合物。
  83. ８３．Ｒ２０およびＲ２１は別個に水素およびアルキル基を表わす、請求の範囲 第７８項記載の化合物。
  84. ８４．Ｒ２０およびＲ２１は別個に水素およびメチル基を表わす、請求の範囲第 ７８項記載の化合物。
  85. ８５．Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１はアルキル基である、請求の範囲第７８項記 載の化合物。
  86. ８６．Ｒ′はアルキル、アリールおよびアラルキル基を表わす、請求の範囲第７ ８項記載の化合物。
  87. ８７．Ｒ′はメチルおよびフェネチル基から選択する、請求の範囲第７８項記載 の化合物。
  88. ８８．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表わし、 これらの基は場合によりハロゲン基および式−ＯＲ９および−ＳＲ９（Ｒ９はア ルキル基を表わす）により示される基により置換される、請求の範囲第７８項記 載の化合物。
  89. ８９．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表わす、 請求の範囲第７８項記載の化合物。
  90. ９０．Ｒ２はアラルキル基を表わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  91. ９１．Ｒ２はＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、 ４−フルオロベンジル、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表 わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  92. ９２．Ｒ２はｎ−ブチルおよびイソ−ブチル基を表わす、請求の範囲第７８項記 載の化合物。
  93. ９３．Ｒ２はベンジル、４−フルオロベンジル、および２−ナフチルメチル基を 表わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  94. ９４．Ｒ２はシクロヘキシルメチル基を表わす、請求の範囲第７８項記載の化合 物。
  95. ９５．Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は別個にアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を表 わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  96. ９６．Ｒ５は水素を表わす、請求の範囲第９５項記載の化合物。
  97. ９７．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキルおよびアルケニル基を表わす、請求の範 囲第９５項記載の化合物。
  98. ９８．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表わす、 請求の範囲第９６項記載の化合物。
  99. ９９．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキ ルアルキル基を表わす、請求の範囲第９６項記載の化合物。
  100. １００．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロ シクロアルキルアルキル基を表わす、請求の範囲第９６項記載の化合物。
  101. １０１．Ｒ２およびＲ４は別個にアルキル、アリールおよびアラルキル基を表わ す、請求の範囲第９６項記載の化合物。
  102. １０２．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ア ラルキル、およびヘテロアラルキル基を表わす、請求の範囲第９６項記載の化合 物。
  103. １０３．Ｒ３は約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求の範 囲第７８項記載の化合物。
  104. １０４．Ｒ４はエチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロ ピル基を表わす、請求の範囲第９６項記載の化合物。
  105. １０５．Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は別個に約２〜約５個の炭素原子を有するアルキ ル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキ ル基およびヘテロアラルキル基を表わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  106. １０６．Ｒ２はベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラーメトキシベンジル、 パラ−メチルベンジル、および２−ナフチルメチル基を表わし、Ｒ４はｔ−ブチ ルを表わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  107. １０７．Ｒ２はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の 範囲第７８項記載の化合物。
  108. １０８．Ｒ３はｉ−アミルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第７８ 項記載の化合物。
  109. １０９．Ｒ３はｉ−ブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第７８ 項記載の化合物。
  110. １１０．Ｒ３はｎ−ブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第７８ 項記載の化合物。
  111. １１１．Ｒ３はネオ−ペンチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである請求の範囲第７ ８項記載の化合物。
  112. １１２．Ｒ４はアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求の範囲第７８項 記載の化合物。
  113. １１３．Ｒ５は水素およびアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求の範 囲第７８項記載の化合物。
  114. １１４．Ｒ４およびＲ５は結合する窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、モ ルホリニルおよびピペラジニル基を表わす、請求の範囲第７８項記載の化合物。
  115. １１５．Ｒ３はヘテロアラルキル基を表わし、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の 範囲第７８項記載の化合物。
  116. １１６．Ｒ３はｐ−フルオロベンジル基であり、Ｒ４はｔ−ブチル基である、請 求の範囲第７８項記載の化合物。
  117. １１７．請求の範囲第７８項記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む 医薬組成物。
  118. １１８．請求の範囲第１１７項記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与するこ とを含む、レトロウイルスプロテアーゼの阻害方法。
  119. １１９．レトロウイルスプロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである、請求の範囲 第１１８項記載の方法。
  120. １２０．請求の範囲第１１７項記載の組成物の有効量をを投与することを含むレ トロウイルス感染の治療方法。
  121. １２１．レトロウイルス感染はＨＩＶ感染である、請求の範囲第１２０項記載の 方法。
  122. １２２．請求の範囲第１１７項記載の組成物の有効量を投与することを含むエイ ズの治療方法。
  123. １２３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ１は−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、アルキルおよびシクロアルキル基およびアスパラ ギン、Ｓ−メチルシステイン、および相当するそのスルホキシドおよびスルホン 誘導体、グリシン、アロ−イソロイシン、アラニン、ロイシン、ｔ−ロイシン、 フェニルアラニン、オルニチン、スレオニン、アロ−スレオニン、イソロイシン 、ヒスチジン、ノルロイシン、バリン、グルタミン、セリン、アスパラギン酸お よびベーターシアノアラニン側鎖から成る群から選択したアミノ酸側鎖を表わし 、Ｒ２はアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およ びアラルキル基を表わし、これらは場合により−ＯＲ９，−ＳＲ９およびハロゲ ン基（Ｒ９は水素およびアルキル基を表わす）から選択した基により置換され、 Ｒ３はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリ ール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル基を表わし、 Ｒ４およびＲ５は別個に水素およびＲ３により規定した基を表わし、またはＲ４ およびＲ５は結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリー ル基を表わし、 Ｒ３０，Ｒ３１およびＲ３２はＲ１に対し規定した基を表わし、またはＲ１およ びＲ２０のうちの１つはＲ２１およびＲ２２のうちの１つおよび結合する炭素原 子と共にシクロアルキル基を形成し、またはＲ２０およびＲ２２は結合する炭素 原子と共に３〜６員シクロアルキル基を形成し、Ｒ３３およびＲ３４は別個に水 素およびＲ３に対し規定した基を表わし、またはＲ３２およびＲ３４はＸ′と共 にシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基を表わ し、但し、Ｘ′が０である場合、Ｒ３４は存在しないことを條件とする Ｘ′はＮ，ＯまたはＣ（Ｒ１７）（Ｒ１７は水素およびアルキル基を表わす）を 表わし、 Ｙ，Ｙ′およびＹ′′は別個にＯおよびＳを表わす）により表わす化合物。
  124. １２４．Ｙ，Ｙ′およびＹ′′は０である、請求の範囲第１２３項記載の化合物 。
  125. １２５．ｔは０であり、請求の範囲第１２３項記載の化合物。
  126. １２６．Ｘ′はＮを表わす、請求の範囲第１２３項記載の化合物。
  127. １２７．Ｒ１は水素および１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキ ル基、ヒドロキシル基、および式ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ′′（Ｒ′′はＲ３８，−Ｎ Ｒ３８Ｒ３８およびＲ２８−ＯＲを表わし、Ｒ２８およびＲ２９は別個に水素お よび１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）により表わされる基を 表わす、請求の範囲第１２６項記載の化合物。
  128. １２８．Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル、フェニルプロピル、ヒドロキ シルおよび式−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ′′（Ｒ′′は−ＣＨ３，ＮＨ２，および−Ｏ Ｈを表わす）により表わされる基を表わす、請求の範囲第１２３項記載の化合物 。
  129. １２９．Ｒ１およびＲ３１は双方共水素であり、Ｒ３０，Ｒ３２は双方共メチル である、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  130. １３０．Ｒ３０は水素であり、Ｒ１，Ｒ２１およびＲ２２はすべてメチルである 、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  131. １３１．Ｒ３０，Ｒ３１およびＲ３２は水素であり、Ｒ１はメチルである、請求 の範囲第１２５項記載の化合物。
  132. １３２．Ｒ１およびＲ３１は双方共水素であり、Ｒ３０およびＲ３２は結合する 炭素原子と共に３〜６員シクロアルキル基を形成する、請求の範囲第１２５項記 載の化合物。
  133. １３３．Ｘ′は０であり、Ｒ３２は水素またはアルキル基である、請求の範囲第 １２５項記載の化合物。
  134. １３４．Ｘ′は０であり、Ｒ２４は存在せず、Ｒ２２はアラルキル基を表わす、 請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  135. １３５．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアラルキル基を表わ し、これらの基は場合によりハロゲン基および式−ＯＲ９および−ＳＲ９（Ｒ９ はアルキル基を表わす）により表わされる基により置換される、請求の範囲第１ ２５項記載の化合物。
  136. １３６．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表わす 、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  137. １３７．Ｒ２はアラルキル基を表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  138. １３８．Ｒ２はＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル 、２−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基を表わす、請求の範囲第１ ２５項記載の化合物。
  139. １３９．Ｒ２はｎ−ブチルおよびイソ−ブチル基を表わす、請求の範囲第１２５ 項記載の化合物。
  140. １４０．Ｒ２はベンジル、４−フルオロベンジル、および２−ナフチルメチル基 を表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  141. １４１．Ｒ２はシクロヘキシルメチル基を表わす、請求の範囲第１２５項記載の 化合物。
  142. １４２．Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は別個にブルキル、アルケニル、ヒドロキシアル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基を 表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  143. １４３．Ｒ５は水素を表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  144. １４４．Ｒ２およびＲ４は別個にアルキルおよびアルケニル基を表わす、請求の 範囲第１４２項記載の化合物。
  145. １４５．Ｒ２およびＲ４は別個にアルキルおよびヒドロキシアルキル基を表わす 、請求の範囲第１４３項記載の化合物。
  146. １４６．Ｒ２およびＲ４は別個にアルキル、シクロアルキル、およびシクロアル キルアルキル基を表わす、請求の範囲第１４３項記載の化合物。
  147. １４７．Ｒ２およびＲ４は別個にアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテ ロシクロアルキルアルキル基を表わす、請求の範囲第１４３項記載の化合物。
  148. １４８．Ｒ２およびＲ４は別個にアルキル、アリール、およびアラルキル基を表 わす、請求の範囲第１４３項記載の化合物。
  149. １４９．Ｒ３およびＲ４は別個にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキル基を表わす、請求の範 囲第１４３項記載の化合物。
  150. １５０．Ｒ２は約２〜約５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす、請求の範 囲第１２５項記載の化合物。
  151. １５１．Ｒ２は別個にｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ネオーペンチル、ｎ−ペンチ ル、ｎ−ヘキシル、ｉ−アミル、およびｎ−ブチル基を表わす、請求の範囲第１ ２５項記載の化合物。
  152. １５２．Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は別個に約２〜約５個の炭素原子を有するアルキ ル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキ ル基およびヘテロアラルキル基を表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  153. １５３．Ｒ３はベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラーメトキシベンジル、 パラ−メチルベンジル、および２−ナフチルメチル基を表わし、Ｒ４はｔ−ブチ ルを表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  154. １５４．Ｒ２はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の 範囲第１２５項記載の化合物。
  155. １５５．Ｒ２はｉ−アミルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、 請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  156. １５６．Ｒ３はｉ−ブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第１２ ５項記載の化合物。
  157. １５７．Ｒ２はベンジルまたはｐ−フルオロベンジルであり、Ｒ４はｔ−ブチル である、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  158. １５８．Ｒ３はネオ−ペンチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の範囲第 １２５項記載の化合物。
  159. １５９．Ｒ４はアルキルおよびシクロアルキル基を表わす、請求の範囲第１２５ 項記載の化合物。
  160. １６０．Ｒ４はエチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロ ピル基を表わす、請求の範囲第１２５項記載の化合物。
  161. １６１．Ｒ４およびＲ５はこれらが結合する窒素と共にピロリジニル、ピペリジ ニル、モルホリニル、およびピペラジニル基を表わす、請求の範囲第１２５項記 載の化合物。
  162. １６２．Ｒ３はヘテロアラルキル記を表わし、Ｒ４はｔ−ブチルである、請求の 範囲第１２５項記載の化合物。
  163. １６３．Ｒ３はｐ−フルオロベンジル基であり、Ｒ４はｔ−ブチル基である、請 求の範囲第１２５項記載の化合物。
  164. １６４．請求の範囲第１２３項記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含 む医薬組成物。
  165. １６５．請求の範囲第１６４項記載の組成物のプロテアーゼ阻害量を投与するこ とを含むレトロウイルスの阻害方法。
  166. １６６．レトロウイルスプロテアーゼはＨＩＶプロテアーゼである、請求の範囲 第１６５項記載の方法。
  167. １６７．請求の範囲第１６４項記載の組成物の有効量をを投与することを含むレ トロウイルス感染の治療方法。
  168. １６８．レトロウイルス感染はＨＩＶ感染である、請求の範囲第１６７項記載の 方法。
  169. １６９．請求の範囲第１６４項記載の組成物の有効量を投与することを含むエイ ズの治療方法。
  170. １７０．請求の範囲第１項記載の化合物は：ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔 〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（２−メチルプロピル〕ア ミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キ ノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔ＩＳ−〔ＩＲ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブ タンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボ ニル〕プロピルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕 −２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊） ，２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕ブチルアミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕 −２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊） ，２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（フェニルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル ）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１ Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジ メチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（４−フルオロフェニルメチル）アミノ〕 −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニ ルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（４−メトキシフェニルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フ ェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、 〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔 １Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１− ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３，３−ジメチルプロピル）アミノ〕 −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニ ルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（４−ヒドロキシブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニル メチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ −〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１， １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（４−ピリジルメチル）アミノ〕− ２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニル カルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジア ミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（ ２−フェニルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（ Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチル エチル）アミノ〕カルボニル〕（２−ナフチルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル） アミノ〕−、〔１Ｓ−〔ＩＲ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１− 〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（シクロヘキシ ルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２ −〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔ＩＳ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２ Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）ア ミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４ −フルオロフェニルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル） アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシ ルメチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１ Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１ ，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕− ２−ヒドロキシ−１−（ブチル）プロピル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニ ル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔ＩＲ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド、Ｎ −〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチル ブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２− メチル−３−（メチルスルホニル）−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕 −プロパンアミド、Ｎ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−３−（メチルスルホニル）−、〔１ Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド、３−（アセチルアミノ） −Ｎ−〔３−〔〔〔（１１，−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メ チルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕− ２−メチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド、３− （アセチルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１１，−ジメチルエチル）アミン〕カ ルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオ ロフェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２ Ｓ＊〕〕−プロパンアミド、３−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１１ ，−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２ −ヒドロキシ−１−（シクロヘキシルメチル）プロピル〕−２−メチルー、〔１ Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンアミド、３−（フェノキシアセチ ルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１１，−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル 〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ ロピル〕−２−メチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕−プロパンア ミド、３−（２−ナフチルオキシアセチルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１１， −ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２− ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メチル−、〔１Ｓ−〔１ Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕− プロパンアミド、３−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノ−Ｎ− 〔３−〔〔〔（１１，−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブ チル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−メ チル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕− ２，６，１０，１２−テトラアザテトラデカンアミド、８−ヒドロキシ−Ｎ，４ ，１３，１３−テトラメチル−１０−（３−メチルブチル）−５，１１−ジオキ ソ−７−（フェニルメチル）−、〔４Ｒ−（４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ＊）〕− ２，６，１０，１２−テトラアザテトラデカンアミド、８−ヒドロキシ−Ｎ，４ ，１３，１３−テトラメチル−１０−（３−メチルブチル）−５，１１−ジオキ ソ−７−（４−フルオロフェニルメチル）−、〔４Ｒ−（４Ｒ＊，７Ｓ＊，８Ｒ ＊）〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔２−ヒドロキシ−３−〔（フェニルメチル）（１−ピ ロリジニルカルボニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２−〔 （２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ＊ 〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−フルオロフェニルメチ ル）（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｓ ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔２−ヒドロキシ−３−〔（３−メチルブチル）（４− モルホリニルカルボニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２− 〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔ＩＳ−〔１Ｒ＊（Ｓ＊），２Ｓ ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−フルオロフェニルメチ ル）（４−モルホリニルカルボニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔ＩＲ＊（Ｒ ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−フルオロフェニルメチ ル）（１−ピペリジニルカルボニル）アミノ〕−１−（フェニルメチル）プロピ ル〕−２−〔（２−キノリニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチ ル）プロピル〕−２，３，３−トリメチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（２Ｓ＊），２ Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ フェニルメチル）プロピル〕−２，３，３−トリメチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（ ２Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチ ルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−２，３−ジメチル−、〔１Ｓ−〔ＩＲ ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カル ボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ フェニルメチル）プロピル〕−２，３−ジメチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（２Ｓ＊ ，３Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタン酸、４−〔〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエ チル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル〕アミノ−２，３，３−トリメチル−４−オキ ソ−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（３Ｓ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタン酸、４−〔〔３−〔〔 〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミ ノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニルメチル）プロピル〕アミノ −２，２，３−トリメチル−４−オキソ−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（３Ｓ＊），２Ｓ ＊〕〕− ブタンジアミド、 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ 〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニ ルメチル）プロピル〕−３，３−ジメチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ ＊〕〕− ブタンジアミド、 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ 〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−（４−フ ルオロフェニルメチル）プロピル〕−３，３−ジメチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（ Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−ブタンアミド、 ２−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ 〕カルボニル〕（４−フルオロフェニルメチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−１ −（フェニルメチル）プロピル〕−３，３−ジメチル−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ ＊），２Ｓ＊〕〕− ブタンアミド、 ２−〔（２，２−ジメチルアミノアセチル）アミノ〕−Ｎ−〔３−〔〔〔（１， １−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミノ〕−２ −ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−３，３−ジメチル−、〔１ Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−またはブタンジアミド、Ｎ１−〔３−〔〔 〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕カルボニル〕（３−メチルブチル）アミ ノ〕−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル〕−３−〔（２−キノ リニルカルボニル）アミノ〕−、〔１Ｓ−〔１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊〕〕−発明 の詳細な説明
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