JPH06500550A - アザ二環式化合物、その製造方法および製造用中間体ならびにその化合物含有の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザニ環式化合物、その製造方法および製造用中間体ならびにその化合物含有の 医薬組成物 本発明は医薬活性を有する化合物、それらの製法および医薬としてのそれらの使 用に関する。

ＥＰ−０３３８７２３およびＥＰ−０３９２８０３（１９９０年１０月１７ヨ公 開）はムスカリン様受容体での作用を介してアセチルコリン機能を強化するある 種のアザニ環式化合物を開示している。

今回、さらに中枢神経系内にあるムスカリン様受容体での作用を介してアセチル コリン機能を強化し、従って、哺乳動物の痴呆症の治療および／または予防に有 用な一群の新規な化合物が見いだされた。

本発明によれば、式（■）： ［式中、Ｒ１は ここで、ｐは２または３を意味し二Ｒ２は基０Ｒ４（ここで、Ｒ４はＣ１，４ア ルキツノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルである）、基○Ｃ０Ｒ５（ ここで、Ｒ５は水素またはＲ４である）または基ＮＨＲ６あるいはＮＲ７Ｒｆｉ （ここて、Ｒ６、Ｒｏおよ二（Ｒ８は、独立して、Ｃ１２アルキルである）であ り、およびＲ３は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シクロプロピル、Ｃｌ−４ アルキル、１．２または３１面のハロゲン原子によって置換されているＣｌ−３ アルキルであるか、またはＲ３は基（ＣＨｘ）ｎＲｓ　（ここで、Ｒ９は−ＣＮ 、−〇Ｈ，−０ＣＨｓ、−３Ｈ，−５ＣＨ３、−Ｃ＝ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ， であり、ｎは０または１である）を意味する；ただしｎがＯの場合、Ｒ９は−Ｏ Ｈまたは一３Ｈ以外の基であるか、またはＲ２が０ＣＯＲ，またはＮＨＲ，であ る場合、Ｒ３は水素以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容さ れる塩が得られる。

ハロゲンなる語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素、好ましくはフッ素を包含 する。

式（Ｉ）の化合物は、ｓｙｎおよびａｎｔｉのような幾何異性体およびエナンチ オマーを包含する多くの立体異性体形にて存在しうる。本発明はこれらの立体異 性体形の各々に、およびその混合物（ラセミ体を包含する）に及ぶものである。

種々の立体異性体形は常法によりある異性体を他の異性体から分離してもよく、 またはいずれか所定の異性体は立体特異的合成または非対称合成により得ること ができる。

式（Ｉ）の化合物は、通常の医薬上許容される酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、 リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、 シュウ酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成しうる。

医薬上許容される塩なる語は、溶媒和物および水和物を包含する。かくして、式 （Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が溶媒和物または水和物を形成す る場合、これらの化合物もまた本発明の態様を構成する。

好ましくは、ｐは２である。

Ｒ２にある基Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、メチル、エチル、アリルおよびプ ロパルギルから選択される。Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、メチルであ る。

Ｒ２について適当な基は、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、プロパルギルオ キシ、アセトキシおよびジメチルアミノ、好ましくはメトキシを包含する。

Ｒ８について適当な例は、水素、シクロプロピル、クロロ、フルオロおよびブロ モを包含し、Ｒ３が基（ＣＨｚ）ｎＲｓであって、ｎがＯである場合、Ｒ９の適 当な例は−ＣＮ、−０ＣＨｓまたは−ＣＥＣＨを包含する。ｎが１である場合、 Ｒ１の例はＣＮである。

さらに、本発明は、 （ａ）式（■）： で示される化合物を、式（■）： Ｒｚ’　ＮＨ４（ｍ） で示される化合物 ［式中、Ｒ１゛はＲ，またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２゛はＲ２またはヒ ドロキシであって、Ｒ３゛はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する］と反応 させ、ヒドロキシの場合はＲ２゛をＲ２に変え、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ ｌｏおよびＲ８゛をＲ，およびＲ３に変える、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は式 （Ｉ）の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成さ せてもよく； （ｂ）式（■）。

で示される化合物を、式（Ｖ）。

Ｍ−Ｒ３’　（Ｖ） で示される請求核分子生成能を有する化合物［式中、Ｒ１゛はＲ１またはそれに 変換可能な基であり、Ｒ３゛はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する］ と反応させ、Ｒ１およびＲ５以外の場合はＲ１゛およびＲ３゛をＲ１およびＲ３ に変える、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の記載と同じであって、その 後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよ（。

（Ｃ）式（ｒＶａ）： ［式中、Ｒ１゛およびＲ２は式（ｒＶ）の記載と同じである〕で示される化合物 を、塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤と反応させ、Ｒ１以外の場合はＲ１゛ をＲ１に変え、所望により、クロロまたはブロモである場合はＲ。

を他のＲ３に変える、ここでＲ８は式（１）の記載と同じであって、その後、所 望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；（ｄ）式（ＩＶｂ）または（ ｒＶｃ）：［式中、Ｒ１゛およびＲ３゛は式（Ｉ［）の記載と同じであり、ｐは 式（１）の記載と同じであるコ で示される化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２に変 える、ここでＲ２は式（Ｉ）の記載と同じであって、Ｒ，およびＲ３以外の場合 はＲ２゛およびＲ３゛をＲ１およびＲ３に変え、その後、所望により医薬上許容 される塩を形成させてもよく；または （ｅ）式（ＩＶｄ）　： ［式中、Ｒ１゛およびＲ３゛は式（Ｉ）に記載のＲ，およびＲ３と同じであるか またはそれに変換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、そのヒドロキシ基を式（１）に記載のＲ２に変え 、その後、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲｌｏおよびＲ３゛をＲ，およびＲ３に 変え、所望により医薬上許容される塩を形成させることからなる、式（Ｉ）の化 合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供するものである。

式（ｒＶ）の化合物は、Ｒ３がＲ１゛で、Ｒ８がクロロまたはブロモである式（ １）の化合物と同一であって、その化合物自体が本発明の一部であることは明ら かであろう。

式（ＩＩ）と式（ＩＩ＋）の化合物の間の反応は、好ましくは、メタノールまた はエタノールのようなヒドロキシル溶媒中、室温にて、または適宜、高温にて実 施する。

式（Ｉ）の化合物中のＲ２が基ＯＲ４、ＮＨＲ６またはＮＲ７Ｒ５である場合、 式（ＩＩ）の化合物を、都合よくは、Ｒ２゛がＲ２である式（ＩＩ［）の化合物 と反応させる。

式（Ｔ）の化合物中のＲ２が基０ＣＯＲ５である場合、式（Ｉ［）の化合物をＲ ２゛がヒドロキシである式（ＩＩ［）の化合物と反応させ、その後、得られた式 （ｒＶｄ）のオキシムを、ハロゲン化アシル、例えば、塩化アセチルのような適 当なアシル化剤で処理することによりアンル化してもよい。

式（ＴＶ）と式（Ｖ）の化合物の開の反応は、ハロゲンを核分子によって置換す る標準条件下で実施することができる。

式（＋）の化合物中のＲ３がフルオロである場合、残基Ｍは適当にはセシウムで あり、そのフッ化センウム試薬は、ツメチルホルムアミド中、高温にて長期間、 フン化カルシウム上で維持される。

式（ｒＶｂ）または式（ＩＶｃ）の化合物のニトロソ化は、好ましくは、亜硝酸 ｔ−ブチルおよびナトリウムエトキシド、さらに好ましくはカリウムｔ−ブトキ シドのような塩基を用いて実施し、Ｒ３’は、好ましくは、ＣＮのようなハロゲ ン以外の電子吸引基である。

式（ｒＶｄ）のオキシム中の得られた＝ＮＯＨ基は、前記のアシル化、またはメ チルトシラートまたはハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルのようなアル キル化剤でのアルキル化のような常套手段により＝ＮＲ２に変えることができる 。

Ｒ３’が、好ましくは、ＣＮのようなハロゲン以外の基であることは明らかであ ろう。

式（ＩＩ）と（Ｉ［［）および式（ｒＶ）と（Ｖ）の化合物の反応生成物ならび に式（ＩＶｂ）または式（ＩＶｃ）の化合物のニトロソ化物は、式（ＩＩａ）： （ＩＩａ） ［式中、Ｒ２゛はＲ２またはヒドロキシであり、Ｒ１゛およびＲ３゛はＲ２およ びＲ３またはそれに変換可能な基であって、Ｒ３、Ｒ２およびＲ８は式（１）の 記載と同じ］で示される化合物である。

Ｒ２゛およびＲ３゛がＲ２およびＲ３である場合、Ｒ１゛がＲ１以外の基である 式（ＩＩａ）の中間体もまた、本発明の一部分を構成する。

式（ＩＶａ）の化合物と塩素化剤、臭素化剤またはフッ素化剤の反応が、Ｒ３が クロロ、ブロモまたはフルオロである式（Ｉ）の化合物を生成するのは明らかで あろう。

適当な塩素化剤は、ニトロメタン中、低温、例えば、０℃にて反応に付される五 塩化リン、およびアセトニトリル中、高温、例えば、溶媒の沸点で反応に付され るジクロロトリフェニルホスフィンまたは四塩化炭素／トリフェニルホスフィン を包含する。適当な臭素化剤は、アセトニトリル中、高温、例えば、溶媒の沸点 で反応に付されるジブロモトリフェニルホスフィンまたは四臭化炭素／トリフェ ニルホスフィンを包含する。適当なフッ素化剤は、また、アセトニトリル中、高 温で反応に付されるジエチルアミノサルファー　トリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙ ｌａｍｉｎ。

５ｕｌｐｈｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）　（ＤＡＳＴ）を包含する。

得られたＲ、ハロゲン基がクロロまたはブロモである場合の他のＲ５基への変換 は、前記（ｂ）の反応によって行うことができる。

式（ｎ）の化合物と式（ＴＶ）および（ｒＶａ）の化合物は、式（ＶＩ）［式中 、Ｌは脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、０１−４アルコキンまたはＮ−メトキ シ−Ｎ−メチルアミノであり、Ｒ１゛は式（ＩＩ）の記載と同じである］で示さ れる中間化合物から製造することができる。Ｌが、好ましくは、クロロまたはブ ロモである式（ＶＩ）の化合物をＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応さ せ、得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド誘導体を式（Ｖ）の化 合物、適当には、水素化ジイソブチルアルミニウムあるいは水素化アルミニウム リチウムまたはメチルリチウムのようなオルガノリチウムあるいはグリニヤール 試薬と反応させて式（ｎ）の化合物を得る。Ｒ８がエチニルである場合、それは 、適当には、リチウム（トリメチルシリル）アセチレンである式（Ｖ）の化合物 に３いて保護されていることが好ましい。該トリメチルシリル保護基は、式（ｎ ）と式（ｍ）の化合物の反応後、水性水酸化ナトリウムで処理することによって 除去することが好ましい。

Ｒ３がシクロプロピルである場合、Ｌが、好ましくは、クロロまたはブロモであ る式（Ｖｌ）の化合物を、ノクロロメタン中、三塩化アルミニウムの存在下、ン クロブロビルトリメチル７ランで処理してもよい。

Ｒ３がＣＨ２ＣＮである場合、Ｌが、好ましくは、Ｃ１−４アルコキンまにはＮ −メトキノーＮ−メチルアミノである式（Ｖｌ）の化合物を、適当なオルガノリ チウムまたはグリニヤール試薬、例えば、アセトニトリルとリチウムンイソブコ ピルアミドの反応生成物で処理することができる。得られた式（ｎ）の化合物が リチウムエノラート塩の形態であることが明らかであろう。

また、式（ＶＩ）の化合物を、溶媒としてクロロホルムあるいはアセトニトリル または混合物中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｒ２ ゛がＯＲ，である式（Ｉ［［）の化合物と反応させ、得られた式（ＩＶａ）の誘 導体を塩素化剤または臭素化剤で処理し、Ｒ２がＯＲ４である式（ＩＶ）の化合 物を得てもよい。

式（Ｉ［）、（ＩＶ）、（ｒＶａ）、（ｒＶｂ）、（ｒＶｃ）、（ＩＶｄ）およ び（ＶＩ）の新規な化合物もまた、本発明の一部分を構成する。

特に、本発明は、その塩を包含する、式（ＸＩ［［）：Ｒ＋’　Ｑ　（ＸｎＩ） ［式中、ＲｌｏはＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｑは−ＣＯＲ３°、− ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）　ＯＣＨｓ、−Ｃ（Ｒ３’）＝ＮＲ２°お よび−ＣＨ２Ｒ８°から選ばれ、Ｒ０゛およびＲ８゛はＲ，およびＲ３またはそ れに変換可能な基であり、Ｒ２゛はＲ２またはヒドロキシを意味する；ただし、 Ｑが−Ｃ（Ｒｓ’）＝ＮＲ２°であり、Ｒ２゛およびＲ３゛がＲ２およびＲ８で ある場合、ＲｌｏはＲ１以外の基である］で示される中間体を提供するものであ る。

式（Ｖｌ）と式（ｒＶｂ）の化合物および式（ＩＩ）のある種の化合物は、都合 よくは、式（■）： （ＶＩＩＩ ［式中、Ｆは−（ＣＨ２）Ｉ）−および−ＣＨ２−のうちの一方で、Ｇはそのう ちの他方であるか、またはそれに変換可能な基であり、ＹｌはＣＮまたはＣＯＬ 、であって、Ｙｌは−（ＣＨ２）２Ｗである、ここで、ＷはＣＮまたはＣＯＬ、 であり、Ｌｌは脱離基を意味する］ で示される化合物を環化し、その後、要すれば、いずれか適当な順序で、環化生 成物のカルボニル基をヒドロキシに還元して得られたアルコールを脱水し、Ｗを ＣＯＬ、ＣＯＲ３’またはＣＨ２Ｒ３’に変換し、ＦおよびＧを、適宜、−（Ｃ Ｈｚ）ｐ−および−ＣＨ２−に変換することによって製造することができる。

脱離基り、の例は、エトキシのようなＣ１−４アルコキンを包含する。

環化方法において、ＹｌおよびＹｌが共にカルボキシエステル基を含有する場合 、その環化反応は、トルエンのような溶媒中、高温でカリウムｔ−ブトキシドの ような塩基によって引き起こされるディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）反応で あり、その生成物はβ−ケトエステルである。

環化方法において、ＹｌおよびＹｌが共にシアン基を含有する場合、その環化反 応は、トルエンのような溶媒中、高温でカリウムｔ−ブトキシドのような塩基に よって引き起こされるソープ（Ｔｈｏｒｐｅ）反応であり、列後処理後、その生 成物はβ−ケトニトリルである。

β−ケトエステルまたはニトリルの環化生成物は、常法により、エタノールのよ うな低級アルコール中、水素化ホウ素ナト」ノウムのような水素化ホウ素アルカ リ金属で還元し、通常、軸および赤道系アルコールの混合物として４−ヒドロキ シ化合物を得る。該混合物を、例えば、濃硫酸と氷酢酸を用いる強酸性条件下の ような不飽和系を形成するための通常の条件下、溶媒の沸点のような高温で、所 望により、酸性試薬を溶媒として作用させて脱水してもよい。さらに好ましくは 、脱水は、従来のメンラードへの変形により行うことができる。軸および赤道系 アルコールは通常のクロマトグラフィーにより分離し、溶媒としても機能しつる 乾燥ピリジンの存在下、メタンスルホニルクロリドのような標準条件下でメジラ ードに変形してもよい。これらの条件下、軸系アルコールは、系内にて脱水反応 に付される。赤道系アルコールのメジラードは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド のような適当な溶媒中、高温で酢酸ナトリウムを用い、アセタートのような軸系 エステル誘導体に変形することができる。その中間体を単離しないで、脱離させ て所望の生成物を得る。別法として、軸および赤道系アルコールの混合物を、逐 次、各異性体の脱水に要する条件に付してもよい。還元および脱水工程を、Ｗを Ｃ（Ｒｓ　）　＝　Ｎ　Ｒ２基に変形する前後で実施しうろことは明らかであろ う。

したがって、４−ケトおよび４−ヒドロキシアザビシクロアルカン基が、Ｒ１に 変換可能なＲ１’の例である。

ＷのＣＯＬ、ＣＯＲ３’またはＣＨ２Ｒ３’への変換は、従来どおり実施するこ とができる。

カルボキシ基は、アルコキシカルボニルまたはシアノ基Ｗを通常の脱エステル化 に付すことにより得られる。カルボキシ基を、高温で塩化チオニルで処理してク ロロカルボニル基、ＣＯＣｌを得るか、または臭化チオニルで処理してブロモカ ルボニル基、Ｃ０Ｂｒを得ることができる。

Ｒ３゛がＣｌ−４アルキルであるＲ１’Ｃｏ−基は、エーテル中、低ａ　（ｄｅ ｐｒｅｓｓｅｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で適当なアルキルリチウムで処理する ことによりシアノ基Ｗから得てもよく、またはアルコキシカルボニル基Ｗを、水 中、水酸化リチウムで加水分解することにより得られるＬｉ０ＯＣ基をアルキル リチウムで処理することにより得ることができる。また、Ｒ３゛がＣ１−４アル キルであるＲ３’Ｃ〇−基は、クロロカルボニル基をＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキ シルアミンと反応させ、アルキルリチウムで処理することにより得ることができ る。

シアノまたはアルコキシカルボニルまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドのよ うなカルボン酸誘導体基Ｗは、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活 性溶媒中、低温で、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウム リチウムのような適当な還元剤を用いる制限された還元反応により−ＣＨＯ（す なわち、Ｒ８゛が水素であるＲ３’Ｃ０−）に変換してもよい。ついで、そのホ ルミル基を、塩基性条件下、低温にてｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニ ドで処理することによりＣＨ２ＣＮに変形してもよい。

式（］Ｖｃ）の化合物は、ＥＰ　０４１４３９４に記載されているように、例え ば、式（■ａ）： で示される化合物を、式（Ｘ）または（Ｘ）：［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは 、独立して、Ｃ０−６アルキル、了り−ルまたはアラルキルであり、ＺはＣＮの ような電子吸引基またはカルボン酸を意味する］で示されるリン・イリド化合物 またはそのエステルあるいはアミド誘導体と反応させることにより、式（Ｘｌ［ ）　： ［式中、Ｚは式（Ｘ）および（Ｘ［）の記載と同じコで示される化合物を得、そ の後、要すれば、ＺをＲ３′に変換する。

式（■ａ）の化合物と式（Ｘ）または（ＸＩ）のリン・イリドの反応は、ケトン をオレフィンに変換するのと同じであり、ウィノチヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ　Ｒｅ ａｃｔｉｏｎ）として知られており、一般にこのような反応に用いる条件下で実 施することができる。

好ましくは、式（■ａ）の化合物を、ＲａおよびＲｂが各々、Ｃ１−６アルキル 、例えば、エチルであり、Ｚがシアノである式（Ｘ［）の化合物と反応させる。

Ｚ基がアルコキンカルボニル基のようなカルボキン誘導体である場合、それは常 法によりノアノ基に変換することができる。

しかし、前記のように、Ｚはシアノであることが好ましく、変換は必要ではない 。

式（■）および（■ａ）の中間体は公知化合物であり（例えば、チル（Ｔｈｉｌ ｌ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｍ、　）　、１９６８．３３．４３７６に記載されている）、または同様に 製造することができる。

例えば、式（４戸 ［式中、ＹＩＳＦおよびＧは式（■）の記載と同じ、Ｒ１゜は水素またはＮ−保 護基を意味する］ で示される化合物を、要すれば、パラジウム／炭素上にて、または好ましくはギ 酸アンモニウムの存在下でＰｄ／Ｃを用いて水素添加することにより脱保護し、 つづいてエタノール中、高温にてアクリル酸エチルと反応させることができる。

式（■）の化合物は公知化合物であるかまたは公知化合物を製造する方法に類似 する方法によって製造することができる。Ｆが−（ＣＨ２）２−で、Ｇが−ＣＨ ２−であってＲ１０がベンジルである式（■）の化合物は、適当なアルカノール 中、イタコン酸ジーＣ１−４アルキルを、高温でベンジルアミンで環化し、つづ いて得られたピロリジン環の２−位にあるオキソ基を、テトラヒドロフラン中、 室温ないし高温にてＢＨ３で還元することにより製造することができる。

また、好ましくは、Ｃ１−４アルキルアクリラートを、触媒量のトリフルオロ酢 酸の存在下、式（ＩＸ） ［式中、ＲｌｏはＮ−保護基を意味する］で示される化合物で双極性付加環化に 付し、直接、式（■）の化合物を得る。

式（ＩＸ）の化合物は、通常、第１級アミンＲ３゜ＮＨ２を、逐次、クロロメチ ルトリメチルンラン、ついでホルムアルデヒド１、エタノールおよび無水炭酸カ リウムと反応させることにより製造することができる。

式（Ｉ［［）の化合物は公知化合物であるかまたは公知化合物の製造方法に類似 する方法により製造することができる。式（Ｉ［［）のある種の化合物は商業上 入手可能である。

式（１）の化合物の種々の立体異性体形は、常法、例えば、クロマトグラフィー 操作を用いることにより一の異性体を他の異性体から分離することができる。エ ナンチオマーはキラル分割剤またはキラルクロマトグラフィーを用いて分離して もよ（、またはいずれか所定の異性体を立体特異的または非対称合成により得て もよい。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、通常、前記の式（１）の下方に記載 されているような適当な酸との反応により形成させることができる。

本発明の化合物は、中枢神経系内にあるムスカリン様受容体での作用を介してア セチルコリン機能を強化するものであり、そのため痴呆症の治療および／または 予防において有用である。

さらに、本発明は、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許 容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

その組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐剤、復元可能な粉末 または経口あるいは滅菌非経口溶液あるいは懸濁液のような液体調製物の形態で あってもよい。

投与の一貫性を得るためには、本発明の組成物は単位投与形であることが好まし い。

経口投与の場合の単位用量供給形は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤 、例えば、ンロツブ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたは ポリビニルピロリドン：充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱 粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン：錠剤化滑剤、例えば、ス テアリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えば、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナト リウム澱粉グリコラートまたは微結晶セルロース二またはラウリル硫酸ナトリウ ムのような医薬上許容される湿潤剤のごとき通常の賦形剤を含有していてもよい 。

固形経口内組酸物は、混合、充填、錠剤化などの常套手段により製造することが できる。混合操作を繰り返し、活性剤を多量の充填剤を使用するこれらの組成物 全体に分配することができる。このような操作は、勿論、その分野における常套 手段である。錠剤は通常の製薬操作においてよく知られた方法、特に腸溶被覆法 に従って被覆することができる。

経口内液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態 であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥 生成物として提供することができる。このような液体調製物は、沈澱防止剤、例 えば、ソルビトール、７０ツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルま たは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン・モノオレエートまた はアカシア：非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、扁桃油、 分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールの エステル類のような油状エステル、保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ− ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸：および所望により、通常のフレーバ ー剤または着色剤のような通常の添加剤を含有していてもよい。

非経口投与の場合、流体単位投与形を該化合物および滅菌ビヒクルを用いて製造 し、用いる濃度に依存して該ビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させるかのい ずれかとすることができる。溶液を製造するにおいて、化合物を注射用水に溶か し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過して密封することが できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをそ のビヒクル中に溶かすことができる。バイアルに充填し、水を真空下で除去した 後、該組成物を凍結させてその安定性を強化することができる。非経口用懸濁液 は、該化合物をビヒクル中に溶かす代わりに懸濁させること、および滅菌処理は 濾過手段により達成することができないことを除いて、実買的に同一方法にて製 造される。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露する ことにより滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該 組成物中に含め、該化合物の均一な分配を容易にする。

組成物は、投与方法に依存して、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重 量％の活性物質を含有していてもよい。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者 に投与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物における痴呆症の治療および ／または予防方法を提供する。

このような障害の治療に用いる化合物の用量は、通常の場合、その障害の重度、 その患者の体重および該化合物の相対的効能に従って変化するであろう□しかし 、一般的な指針として、適当な単位用量は、０，０５〜１００ｍｇ、例えば、領 ２〜５０ｍｇであり、このような単位用量を一日に一回以上、例えば、−ヨの全 用量が約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にあるように一日に２または３回投与し てもよ（、このような治療が数週間または数カ月にわたってもよい。

本発明に従って投与する場合、本発明の化合物で許容できない毒物学的効果は考 えられない。

さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として用いる式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明は、さらに、痴呆症の治療および／または予防において用いる式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、痴呆症の治療および／または予防用の医薬を 製造する場合の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供す る。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、以下の記載例はそれに至る中間体 の製造を説明する。

一５℃でジクロロメタン（２，５リツトル）中、アクリル酸エチル（１４１ｇ、 １．４１モル）とＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチル シリル）メチルコアミン（ＥＰ　０３６３０８５のＤｌ７の化合物、４３５ｇ。

約７５にのＤｌ７を含有、１．４モル）の撹拌溶液に、温度が０℃以上に上がら ないように注意して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１ ６，１ｇ５０．１４モル）を加えた。ついで、この混合物を、カニユーレを用い て、静かな還流が維持されるそのような速度にて、撹拌した還流ジクロロメタン （５る前にさらに１時間還流した。ついで、飽和水性炭酸カリウムで洗浄し、乾 燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、真空下で濃縮してガムを得、それを蒸留させて標記化 合物（Ｄｌ）（２８６ｇ、８８％）を無電池として得た（４　ｍｍＨｇで沸点１ ２０−１５０℃）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １．２３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．０１−２．１２　（２１１１ｍ） 　、２．３４−２．７５　（３Ｈ，ｍ）、２、８３−３．０７　（２Ｈ，ｍ）　 、３．５９　（２Ｈ，ｓ）　、４．１０　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、７． １６−７、３３（５Ｈ，ｍ） エタノール（８００ｍｌ）中、（±）エチルＮ−ペンシル−３−ビロリジニルカ ルボキシラート（ＤＩ）（１００ｇ、０．４３モル）の溶液を、ギ酸アンモニウ ム（１３５，３２ｇ、２．１５モル）および１０％Ｐｄ／炭素（２５ｇ）で処理 し、ついで７０℃で２時間加熱した。１時間後、さらに１０％Ｐｄ／炭素（１０ ｇ）の添加を行った。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下て濃 縮した。残渣をクロロホルムと飽和水性炭酸カリウム溶液の間に分配した。有機 相を分離し、乾燥（ＮａｚｓｏＪ　Ｌ、真空下で濃縮した。残渣をエタノール（ ５００ｍｌ）に溶かし、アクリル酸エチル（５１，５６ｇ、０，５２モル）で処 理し、ついで１時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和水性炭酸 カリウムで処理し、ついでクロロホルム中に抽出した。合した有機抽出液を乾燥 （ＮａｚＳＯ４）　シ、真空下で濃縮し、その残渣を蒸留させて標記化合物（Ｄ ２）（６０，５３ｇ、５８％）を油として得た（４關Ｈｇで沸点１３５−１４５ ℃）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １、２８　（６１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．０３−２．１４　（２Ｈ，ｍ） 　、２．４７−２．５７　（３Ｈ，ｍ）、２．６１−２．８６　（４）１．ｍ） 　、２゜８７−３．１２　（２Ｈ，ｍ）　、４．１５　（４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ）乾燥トルエン（１０ｍｌ）中、（±）エチルＮ−（２−エトキシカルボニル エチル）−３−ピロリジニルカルボキシラート（Ｄ２）（５，７７ｇ、２５２ミ リモル）の溶液を、窒素下、還流温度で乾燥トルエン（５０ｍｌ）中、カリウム ｔ−ブトキシド（７，５７ｇ、５５．４ミリモル）の溶液に１時間にわたって滴 下した。還流温度でさらに２時間後、その反応混合物を一１５℃に冷却し、つい で温度を０°Ｃ以下に維持しながら酢酸（３，３３ｍ　ｌ、５５．４ミリモル） を加えることでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して標記化 合物（Ｄ３）（２，６ｇ、４７％）を白色固体として得、それをさらに精製する ことなく乾燥エタノール（１００ｍｌ）中、（±）エキソ−エチル−４−オキソ −１−アザピンクロ［３，２，１］オクト−３−イルカルボキシラート（Ｄ３） （１７゜７１ｇ、９０ミリモル）の溶液を窒素下で水冷し、１５分間にわたって 水素化ホウ素ナトリウム（１，７ｇ、４５ミリモル）で少しずつ処理した。反応 混合物を１時間にわたって室温に加温した。ついで真空下で濃縮し、飽和水性炭 酸カリウム（２０ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３Ｘ１５ｍｌ）中に抽出した 。抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ＜）　シ、ついで真空下で濃縮し、残渣をＯ−３％ メタノール／クロロホルムの勾配にて塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに 付し、溶出順において、ンス異性体（Ｄ４）を無電池として（４，７３ｇ、２６ ％）、トランス異性体（Ｄ５）を灰白色固体として（３，８１ｇ、２１％）を得 た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： １．２６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ’７Ｈｚ）　、１．５７−１．７３　（ＩＩＩＩ、ｍ ）　、１．８５−２．０１　（ＩＨ，ｍ）、２、２７−２．５３　（２Ｅ、　ｍ ）　、２．５９−２．８２　（４Ｂ、ｍ）　、２．８７−３．０９　（２Ｈ，ｍ ）、３、９７−４．０５　（ＩＨ，ｍ）　、４．１６　（２Ｌ　ｑ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ）＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ。

１４．５４．２５．４ｇ、４０７０．４６．０１．５１．９５．５５．８７．５ １６６．６１．２５．７１６８．１７４、２０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ）δ １、２６　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．４５−１．６０　（ＩＨ，ｍ） 　、１．７２−１．８６　（Ｉｎ、ｍ）、２、２８−２．４１　（２Ｈ，ｍ）　 、２．６１−２．７１　（ＩＨ，ｍ）　、２．７８−３．０２　（３Ｈ，ｍ）、 ３、０９−３．１１１１　（ＬＨ，ｍ）　、３．３７−３．４５　（ＬＨ，ｍ） 　、４．０６−４．２０　（３Ｈ，ｍ）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ・ １４、１９．２７．７２．３９８１．３９．８４．５０．２９．５２．９６．５ ３．３２．６０．９１．６８゜９８．１７４、３１ 方法（ａ） ０℃で乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中、（±）シス−エキソ−エチル４−ヒドロキ シ−１−アザビシクロ［３，２，１１オクト−３−イルカルボキシラード（Ｄ４ ）（２ｇ、１０．１ミリモル）の溶液を、１５分間にわたってメタンスルホニル クロリド（３，４５ｇ、３０．２ミリモル）で滴下処理した。反応混合物を３時 間にわたって室温まで加温し、真空下で濃縮し、ついで飽和水性炭酸カリウム（ １００ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合した 有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、蒸発させて残渣を得、それをＯ−２％ メタノール／クロロホルムの勾配で中性アルミナ上のクロマトグラフィーに付し 、標記化合物（Ｄ６）（Ｉｇ、５３％）をガムとして得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ １．２６（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．８０−２．１２　（２Ｈ，ｍ）　、 ２．５７−３．０１　（４Ｈ，ｍ）、３、０６−３．２２　（１８，ｍ）　、３ ．３５　（ｌｆｌ、　ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）　、３．９３　（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ ＝１７Ｈｚ）、４、１６　（２Ｈ９ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、７．１９−７．２８ 　（ＬＨ，ｍ）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ １４２５．３３．６０．３６．５３．５４．５２．５５．８５．５ｇ、　３２． ６０．２５．１２６．９６．１４５．６０．１６６、３５ 方法（ｂ）− 窒素下、乾燥ピリジン（５０ｍ　ｌ　）中、（±）トランス−エキソ−エチル４ −ヒドロキシ−１−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルカルボキンラ ード（Ｄ５）（３，９ｇ、０．０１９６モル）の溶液を、０７５時間にわたって 水冷しながらメタンスルホニルクロリド（３，８ｍＬ　０．０４９モル）で滴下 処理した。混合物を室温にて３時間撹拌し、ついで、真空下で濃縮した。乾燥ト ルエンとの共蒸留により揮発分を除去し、残渣をさらに高真空下で乾燥した。得 られたガムを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かし、無水 酢酸ナトリウム（８，２ｇ、　０．１モル）で処理し、１時間にわたって１００ °Ｃに加熱した。反応物をこの温度でさらに０．７５時間維持し、ついで真空下 で濃縮した。

トルエンと共蒸留に付した後、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（２５ｍｌ）で処理 し、クロロホルム（４Ｘ２５ｍｌ）中に抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎ ａ２ＳＯ４）　Ｌ／％真空真空製縮して粗油を得た。２−６％メタノール／クロ ロホルムの勾配にてシリカゲル上で精製し、標記化合物（Ｄ６）（１，９ｇ、５ ４％）シスおよびトランス異性体（Ｄ４）および（Ｄ５）の混合物（３：１）（ ９゜８９ｇ、領０５０モル）を方法（ｂ）に記載の反応条件に付し、標記化合物 （Ｄ６）（６，２３ｇ、７１％）を得た。

エタノール（６ｍｌ）中、（±）エチル１−アザビシクロ［３，２，１ニオクト −３−エン−３−イルカルボキシラード（Ｄ６）（０，５２ｇ、２．９ミリモル ）の溶液を８５％水酸化カリウム（０，３８ｇ、５．７ミリモル）で処理し、つ いで９時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、５Ｎ塩酸（１，７２ｍ １．８．６ミリモル）で処理し、ついで真空下で濃縮し、トルエンとの共蒸留に 付して最後の水の痕跡を除去した。残渣を塩化チオニル（１０ｍｌ）で処理し、 窒素下で２５分間加熱還流し、ついで真空下で濃縮し、トルエンと共蒸留に付し て、粗列クロリドを得た。窒素下、乾燥アセトニトリル（１２ｍｌ）と乾燥クロ ロホルム（１０ｍｌ）の混合物中、この物質の溶液を、メトキシルアミン塩酸塩 （０゜４８ｇ、５．８ミリモル）で処理し、ついで−３０℃に冷却し、アセトニ トリル（２ｍｌ）中のピリジン（１，０９ｇ、２９ミリモル）を−回速やかに添 ｌして処理した。反応混合物を室温まで加温し、室温にて一夜撹拌した。ついで 、飽和水性炭酸カリウム（２５ｍｌ）で処理し、有機相を分離し、水相をクロ： ホルム（８Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（１’＋ａｉＳＯ ４）　Ｌ／、真空下で濃縮し、残渣を０−１０％メタノール／クロロホルムの勾 配にて中性アノ、ミナ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（Ｄ７）（０ ，１７ｇ、３４％）を褐色油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ）δ： １．８２−２．１２　（２Ｂ、ｍ）　、２．５７−３．０２　（４Ｈ，ｍ）　、 ３．１１”３．２６　（Ｉｌｌ、　ｍ）　、３．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈ ｚ）　、３．６８　（３）ｌ、　ｓ）　、３．９４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈ ｚ）　、６．８４（ＩＨｌｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ） 記載例８ （±）１−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メト キシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（Ｄ８）５Ｍ塩酸（２５ｍｌ）中、（±）エ チル１−アザビシクＯ［３，２，１コオクト−３−エン−３−イルカルボキシラ ード（Ｄ６）（１，９ｇ、１０．５ミリモル）の溶液を１００℃で７時間加熱し た。反応液を真空下で濃縮し、トルエンとの共蒸留に付した。得られた褐色固体 （２，０ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に懸濁させ、すべての酸が溶解するま で（約１０分間）、加熱還流した。その反応液を真空下で濃縮した後、残りの揮 発性物質の痕跡をトルエンとの共蒸留により除去し、最終的に残渣を高真空下で 乾燥した。無水クロロホルム（５０ｍｌ）中の酸クロリドの懸濁液を、Ｎ、Ｏ− ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１，１３ｇ。

１１．５ミリモル）で処理し、水塩浴中にて冷却しだ。ピリジン（４，２ｍｌ、 ５゜３ミリモル）を１時間にわたって十分に撹拌しながら滴下した。反応物を室 温まで加温して一夜撹拌した。水浴中にて冷却後、反応液を炭酸カリウムの飽和 水溶液（２５ｍ　ｌ　）でクエンチした。水層をクロロホルム（３Ｘ２５ｍｌ） で抽出し、合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、真空下で濃縮して油 を得、それをエーテル中に抽出し、ついでクーゲルレール（ｋｕｇｅｌｒＱｈｒ ）上にて蒸留させ（１７５°Ｃ／　０　、２　ｍｍＨｇ）　、標記化合物（Ｄ８ ）（１，１ｇ、５４％）を淡黄色油として得、それを冷却して固形化させた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ。

１．９　（ＩＨ，ｍ）　、２．１　（ＩＨ，ｍ）　、２．５５　（ＩＬｍ）　、 ２．６８　（ＩＨ，ｍ）　、２゜９（ＩＨ，ｍ）　、３．０５　（ＩＨ，ｍ）　 、３．１５　（ＩＨ，ｍ）　、３．２０　（３Ｂ、ｓ）　、３．３２　（１■、 ｄ。

Ｊ＝１７．５Ｈｚ）　、３．６４　（３Ｂ、ｓ）　、４．０２　（ＩＢ、ｄ、Ｊ ＝１７．５Ｈｚ）　、６．６４　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ） 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、（±）１−アザビシクロ［３，２，１ ］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド（ Ｄ８）　（０，２５ｇ、１２８ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で一７０℃に冷 却し、１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（１，１ｍｌ、１． ６６ミリモル）で５分間にわたって処理した。反応物を１時間にわたって０℃ま で加温し、ついで−６０℃に冷却し、０℃に冷却し、激しく撹拌した５Ｎ塩酸（ ２５ｍｌ）中に注いだ。テトラヒドロフランを真空下にて除去し、水溶液を炭酸 カリウムおよびロッシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ　５ａｌｔ）で飽和させ、つい でクロロホルム（３×３０ｍ１）中に抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ ２ＳＯ４）　シ、真空下で濃縮し、残渣を蒸留して標記化合物（Ｄ９）（１２８ ｍｇ、７３％）を無色油として得た（１６０℃／１ｍｍｆ１ｇ（クーゲルレール （ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ １、８９−２．１５　（２Ｈ，ｍ）　、２．６７−３．９８　（４Ｈ，ｍ）　、 ３．０９−３．２０　（ＩＨ，ｍ）　、３．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　 、３．８７　（１Ｂ、ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）　、７．１１−７．１９　（ＩＬｍ ）　、９．３３（ＩＨ，ｓ） ＋３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ ３４、４５．３６６２．５４５６．５６．１２．５６２６．１３７．３４．１５ ５．８６．１９３．１２記載例１０ （±）３−アセチル−１−アザビシクロ［３，２，１コオクト−３−エン（ＤＩ Ｏ）乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、（±）１−アザビンクロ［３，２ ，１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メトキン−Ｎ−メチルカルボキシアミ ド（Ｄ８）（０，４０ｇ、２．０ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、−７０℃ に冷却し、１５分間にわたってメチルリチウム（臭化リチウムとの複合体として ジエチルエーテルの１．５ｍ溶液１．４７ｍＬ　２．２ミリモル）で滴下処理し た。温度を一７０℃に３０分間維持し、ついで１．７５時間にわたって０℃に加 温した。反応液を一２０℃に冷却し、０℃以下に冷却した１Ｍオルトリン酸（２ ０ｍｌ）溶液中に注いだ。有機層を分離し、水相を炭酸カリウムで飽和させ、ク ロロホルムで徹底的に抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ 、真空下で濃縮して淡黄色油（０，３３ｇ）を得、それを１５０℃１０．１＋＋ ｌｌｌｌｌ１ｇでクーゲルレールを用いて蒸留し、標記化合物（０，２８ｇ、９ ３％）を無色液体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ）δ： １．９−２．２３　（２Ｂ、ｍ）　、２．２　（３［１，ｓ）　、２．６−３． ２　（５Ｈ，ｍ）　、３．３５　（ＬＨ，ｄ。

（±）３−シアノメチレン−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（Ｄｌｌ ）ＴＨＦ　（７５ｍｌ）中のジエチルシアノメチルホスホナート（５，６７ｇ、 　０゜０３２モル）を、０℃でＴＨＦ　（７５ｍｌ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブ トキシド（３゜６０ｇ、０．０３２モル）の撹拌溶液に１０分間にわたって加え た。ついで、ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の１−アザビシクロ［３，２，１コオクタ ン−３−オン本（３゜６４ｇ、０．０２９モル）を１５分間にわたって滴下する 前に、その反応混合物を一２０℃に冷却した。混合物を室温に加温し、１時間撹 拌し、ついで２０％水性炭酸カリウム（１５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、蒸 発させて標記化合物（Ｄｌｌ）をＥおよびＺ異性体の混合物（６：５）（３，８ ８ｇ、９０％）として得た。この異性体は、溶出液として３％メタノール／クロ ロホルムを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより分離することが可能であ り、溶出順にＺ−異性体およびＥ−異性体を油として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ： １．５９　（ＩＢ、ｍ）　、　１．７７　（ＬＨ，ｌ１１）　、　２．３０　（ ＩＨ，ｍ）　、　２．４８−３．０６　（６Ｈｍ）　、３．５０　（ＩＨ，ｄ、 　Ｊ−１５Ｈｚ）　、３．８１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、５．１６　（ ＩＨ，ｄ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ： ２９、９７．３６．１２．４１．７１．５２．３９．５９．７８．５９．９６． ９６．４７．１１５．７８．１６５、００ Ｅ−異性体 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： １．６１　（ＩＨ，ｍ）　、１．２８　（ＬＨ，ｍ）　、２．４８−２．６０　 （２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．９４　（４Ｈ，ｍ）、３、０３　（Ｉｎ、　ｄ、 　Ｊ＝１１Ｈｚ）　、３．２７　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−１５Ｈｚ）　、３．５９ 　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）A ５、２２　（Ｉｌｌ、　５） Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ３０、０５．３５．８８．３９．１６．５２．２４．５９．７６．６２．４４． ９６．４８．１１５．９４．１６４、７９ 本：ディー・ビー・チルおよびエッチ・ニス・アアロン（Ｄ、　Ｐ、Ｔｈ１ｌｌ およびＢ、　Ｓ。

＾ａｒｏｎ）　、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、）　、１（±）１−アザビシクロ［３，２，１１オクト−３−エン −３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルプロミド（Ｅｌ）乾燥エーテル （４５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物中、（±）１−アザビシクロ ［３，２，１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（ Ｄ７）（６９０ｍｇ、３．７９ミリモル）の溶液を、水中で冷却しながら過剰の 臭化水素（１ｇ）で処理した。その溶液を真空下で濃縮し、ついでアセトニトリ ルとの共蒸留に付し、メタノールの最後の痕跡を除去した。乾燥アセトニトリル （１００ｍｌ）中、その残渣の溶液を四臭化炭素（１，３８ｇ、４゜１７ミリモ ル）で処理し、ついで窒素下で加熱還流した。ついで、それをトリフェニルホス フィン（１，０９ｇ、４．１７ミリモル）で処理し、５時間加熱還流した。

この期間の経過後、さらに、四臭化炭素（１，３８ｇ、４．１７ミリモル）およ びトリフェニルホスフィン（１，０９ｇ、４．１７ミリモル）の添加を行った。

反応混合物を真空下にて濃縮し、飽和水性炭酸カリウム（２０ｍｌ）で処理し、 ついでクロロホルム（２５ｍ　ｌ　Ｘ　３）中に抽出した。合した有機抽出液を （Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、蒸発させて残渣を得、それを０−７％メタノール／ クロロホルムの勾配にてシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（Ｅ ｌ）（２４０ｍｇ。

２６％）を灰白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ： １、７６−２．０３　（３Ｈ，ｍ）　、３．５８−２．６６　（２Ｈ，ｍ）　、 ２．６９−２．８１　（ＩＨ，ｏ）　、２．８６−２、９５　（ＩＨ，ｍ）　、 ３．０７−３．１９　（ＩＬｍ）　、３．３８　（ＩＨ，ｄＪ＝１７Ｈｚ）　、 ３．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　、３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、６．７９ 　（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例２ （±）１−アザビシクロ［３，２，１コオクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メト キシカルボキンイミドイルクロリド・シュウ酸塩（Ｅ２）窒素下、乾燥アセトニ トリル（１５ｍｌ）中、（±）１−アザビシクロ［３゜２．１］オクト−３−エ ン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド（Ｄ７）（８０ｍｇ、０．４３ミ リモル）および四塩化炭素（１２５ｍｇ、０．８２ミリモル）の還流溶液を、ト リフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４５ミリモル）で処理し、ついで７分 間加熱還流した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残渣を０−４％メタノール／ クロロホルムの勾配にてシリカ上のクロマトグラフィーに付し、イミドイルクロ リド（３４ｍｇ、３９％）を白色固体として得、それをンユウ酸塩（Ｅ２）に変 えた（融点１７２℃（分解）（メタノール−エーテルから））。

ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ・ ２．０１−２．２７　（２Ｈ，ｍ）　、２．９８−３．４１　（４Ｈ，ｍ）　、 ３．４８−３．６７　（ＬＨ，ｍ）　、３．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　 、３．９５　（３Ｈ，ｓ）　、４．２６　（ＩＨ，ｄＪ＝１７Ｈｚ）　、６．９ ６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ） Ｉ３ＣＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ・ ３２、８７．３３．１４．５２．４９．５４．１ｇ、５５．１８．６３．１５． １２３．７５．１３４．４９．１３７、９８ 元素分析・Ｃ１□Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｃ１として計算値（％）　：Ｃ，４ ５，４５；Ｈ，５，１１；Ｎ、９．６４測定値（％）　：Ｃ，４５，５４：Ｈ， ５，１１；Ｎ、９．３３方法（１）（反応経路（Ｃ）） （±）１−アザビシクロ［３，２，１コオクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メト キシカルボキシアミド（Ｄ７）（８０ｍｇ、０．４４ミリモル）を、フッ化水素 −ビリジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）を添加することによりそのフ ッ化水素酸塩に変えた。酸塩を還流アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、アセ トニトリル（１ｍｌ）中のジエチルアミンサルファーートリフルオリド（ｄｉｅ ｔｈｙｌａｍｉｎ。

５ｕｌｐｈｕｒ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）　（ＤＡＳＴ）　（７４ｍｇ、　０ ．４６ミリモル）を一度に加え、ついで反応混合物を３０秒間加熱還流した。つ いで、それを真空下で濃縮し、飽和水性炭酸カリウム（５０ｍｌ）で処理し、ク ロロボルム（３Ｘ７５ｍｌ）中に抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ Ｏａ）　Ｌ、真空下で濃縮し、残渣を０−４％メタノール／クロロホルムの勾配 にてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。これにより、そのイミドイルクロ リドを白色固体として得た（１２ｍｇ。

１５％）。

方法（ｉｉ）（反応経路（ｂ）） 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中、（±）１−アザビシクロ［３ 、２，１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ−メトキシカルボキシイミドイルプ ロミド（Ｅｌ、０．１ｇ、０．４ミリモル）の溶液を、フッ化カルシウム上に支 持したフッ化セシウム（４ｇ）＊で処理し、ついで窒素下、１４０℃にて４日間 加熱した。反応混合物を濾過し、その固体をさらなるＮ、Ｎ−ジメチルホルムア ミドで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。それを、ついで飽和水性炭酸カリウム （５０ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３ｘ７５ｍｌ）中に抽出した。合した有 機抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　シ、ついで真空下で濃縮し、残渣を０−３％ メタノール／クロロホルムの勾配にてシリカ上のクロマトグラフィーに付し、約 ２５％の（Ｅｌ）を混合したイミドイルフルオリド（１０ｍｇ、１３％）を得た 。この化合物を方法（ａ）を用いて得られた物質と合し、そのシュウ酸塩に変え 、それをメタノール／水から再結晶し、約９％の（Ｅｌ）を含有する標記化合物 （Ｅ３）を得た。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ： ２、１２−２．２１　（２Ｈ，ｍ）　、３．０８−３．７３　（５Ｌ　ｍ）　、 ３．７５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）、３、９０　（３Ｂ、　ｓ）　、４． １６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）　、６．９２　（ＩＥＩ、ｄ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ）’３ＣＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　′３２、７４．３２．９８．５２． ６７．５３．６２．５４．２５．６２９７．１１ｇ、　１２　（ｄ、　”ＪＣＦ ＝２９Ｈｚ）、１３６、５０．１４７．４０　（ｄ、　’ＪＣＦ＝３２０［］Ｚ ）ＭＳ　：Ｃ９Ｈ１３ＯＮ、Ｆとして 計算値：１８４．１０１４ 測定値・１８４．１０１１ ＊・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ−（ケミカル・コミユニケーン Ｂン）　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、）　、　７９１ 　（１９８６）方法（ｉｉｉ）（反応経路（Ｃ）） アセトニトリル（５ｍｌ）中、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡ ＳＴ）（１，５８ｇ、９．８０ミリモル）を、還流温度でアセトニトリル（８０ ｍ　ｌ　）中の（±）１−アザピノクロ［３，２，１］オクト−３−エン−３− イル−Ｎ−メトキンカルボキシアミド（Ｄ７）（１，７ｇ、９．３４ミリモル） に一度に加えた。ついで、その反応混合物を、直ちに飽和水性炭酸カリウム（７ ５ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽 出液を乾燥（Ｎａｚｓｏ４）　Ｌ、ガム状にまで蒸発させ、それを２％メタノー ル／クロロホルムを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、そのイミドイ ルフルオリド（０，３９ｇ、２３％）を結晶化油として得た。この物質の一部を シュウ酸塩に変え、標記化合物（Ｅ３）を白色結晶固体として得た（融点１５３ −１５５℃（分解））。

元素分析：　ＣｓＨ＋５ＮｚＯＦ−ＣｚＨｚＣＬとして計算値（％）　：Ｃ，４ ８，１８：Ｈ，５，５１；Ｎ、１０．２１測定値（％）：Ｃ，４８，１０：Ｈ， ５，５３：Ｎ、１０．０５乾燥メタノール（７ｍｌ）中、（±）１−アザビシク ロ［３，２，１］オクト−３−エン−３−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ９）（ １０８ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液を、メトキシルアミン・塩酸塩（７３ｍ ｇ、０．８７ミリモル）で処理し、窒素下、室温で１７時間撹拌した。反応混合 物を真空下で濃縮し、飽和水性炭酸カリウム（２５ｍｌ）で処理し、ついでクロ ロホルム（３Ｘ３０ｍｌ）中に抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯ ４）　Ｌ、真空下で濃縮し、残渣を５％メタノール／クロロホルムで溶出するシ リカ上のクロマトグラフィーに付した。これによりアルドキシムエーテル（７６ ｍｇ、５８％）を得、それを塩酸塩に変え、メタノール／ジエチルエーテルから 再結晶し、標記化合物（Ｅ４）を白色結晶固体として得た（融点２１４℃（分解 ））。

ＩＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ２、１０−２．３５　（２Ｂ、ａ＋）　、３．２５−３．４９　（４１１，ｍ） 　、３．６１−３．７７　（ＬＨ，ｍ）　、３．８９（３Ｈ，ｓ）　、３．９１ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　、４．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）　、 ６．６７−６．７４（Ｉｎ、ｎ＋）　、８．９４　（ＩＨ，ｓ）”ＣＮＭＲ（ｄ ａ−ＤＭＳＯ）６　： ３２９７．３３．４１．５２７２．５４．３４．５４．６６．６１９４．１２４ ．７１．１３８．４ｇ、１４８．２５ 実施例５ （±）トランス３−アセチル−１−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−エ ンーＯ−メチルオキシム・塩酸塩（Ｅ５）メタノール（１５ｍｌ）中、（±）３ −アセチル−１−アザビシクロ［３２゜１］オクト−３−エン（ＤＩＯ）（０， ２７，ｇ、１．７９ミリモル）の溶液をメトキシルアミン・塩酸塩（０，１６ｇ 、１９６ミリモル）で処理した。室温で一夜撹拌後、反応物を真空下で濃縮し、 炭酸カリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で処理した。混合物をクロロホルム（４ Ｘ１０ｍｌ）で抽出し、その有機層を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、濃縮して粗油 を得、それを５−１５％メタノール／クロロホルムの勾配溶出液を用いるシリカ ゲルカラム上で精製した。生たる高速移動成分を含有する純粋なフラクションを プールし、所望のオキシムエーテル（０，１９ｇ１５９％）を油として得、それ を標記の塩酸塩（Ｅ５）に変えた（融点２４１−２４３℃（メタノール−エーテ ルから））。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ： １．９５　（３Ｈ，ｓ）　、２．１−２．４　（２８，ｍ）　、３．１−３．８ 　（６Ｈ，ｍ）　、４．０　（３Ｈ，ｓ）、４、２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６ Ｈｚ）　、６．７８　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）”ＣＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ ）δ。

９７９．３２．６５．３２．９８．５２．２５．５４０４．５４．８３．６１． ７４．１２６．１７．１３３．３ｇ、１５２、５８ 元素分析・Ｃ＋　＋　Ｈ（７Ｎ　２０Ｃ１として計算値（％）　：Ｃ，５５，４ ２：８．７．９１；Ｎ、１２．９３測定値（％）　：Ｃ，５５，０５；Ｈ，７， ９０；Ｎ、１２．７３実施例６ （±）−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［３，２，１］オク ト−３−エン−３−イル）アセトニトリル・ノユウ酸塩（Ｅ６）カリウムｔｅｒ ｔ−ブトキシド（０，８０７ｇ、７゜１９ミリモル）を、−７０℃でＴＨＦ　（ ４０ｍｌ）中の（±）３−シアノメチレン−１−アザビシクＯ［３，２゜１］オ クタン（Ｄｌｌ）（０，９６７ｇ、６．５３ミリモル）の溶液に少しずつ加えた 。得られた溶液を一６０℃にて０．５時間撹拌し、ついで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチ ル（約り０％純度物を０．８７ｍ１．６．５８ミリモル）を滴下した。反応混合 物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中のメチルｐ− トルエンスルホナート（１，２１５ｇ、６．５３ミリモル）を滴下し、得られた 混合物を室温にて一夜撹拌し、ついで炭酸カリウムの飽和水溶液（７５ｍｌ）中 に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（ Ｎａ２ＳＯ４）し、ガム状まで蒸発させ、それを１−５％メタノール／クロロホ ルムの勾配にてシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、溶出順にて結晶化 油の（±）−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［３，２，１］ オクト−２−エン−３−イル）アセトニトリル（０，６８３’ｇ、５５％）を、 油の（±）−α−（メトキンイミノ）−α−（１−アザビシクロ［３，２，１コ オクト−３−エン−３−イル）アセトニトリル（０，１９４ｇ、１６％）を得た 。後者の化合物をそのシュウ酸塩に変え、アセトン／メタノールから再結晶し、 標記化合物（Ｅ６）を白色結晶固体として得た（融点１９６−１９８℃）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ。

２、１４　（２Ｈ，ｍ）　、３．０７−３．３６　（４Ｈ，ｍ）　、３．５５　 （ＩＨ，ｍ）　、３．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、４．０６　（３Ｂ 、ｓ）　、４．２２　（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、６．８６　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）１３ＣＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ・ ３２９０．３３．３７．５２．５６．５４．１６．５４．３２．６４．４１．１ ０８．０６．１２３．２３．１３０、２４．１３９．３９ 元素分析：　Ｃ＋ｏＨ＋５Ｎ３０−Ｃ２Ｈ２０４として計算値（％）　：Ｃ，５ １，２４：Ｈ，５，３８；Ｎ、１４．９４測定値（％）　：Ｃ，５１，２４；Ｈ ，５，３８：Ｎ、１４．８８ホラデッド・リスター・ラット（Ｂｏｏｄｅｄ　Ｌ ｉ５ｔｅｒ　ｒａｔ）　（Ｏｌａｃ、ＵＫ）の大脳皮質を、２．５倍容量の水冷 ５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７，７）（２５℃）中で均質化する。２５，０００ ｘｇ、４℃で１５分間、遠心分離に付した後、そのペレットを２．５倍容量の緩 衝液に再懸濁させ、洗浄を３回以上繰り返す。最終の再懸濁液は２．５倍容量と し、その均質液を１ｍｌアリコートづつ、−２０℃で貯蔵する。

インキュベーション（総容量２ｍ１）を、３Ｈ−オキソトレモリンーＭ　（３Ｈ −ＯＸＯ−Ｍ）実験において、２ｍＭ塩化マグネシウムを加えた前記の緩衝液を 用いて調製する。３Ｈ−キヌクリジニル・ベンジラード（３Ｈ−Ｑｕｉｎｕｃｌ ｉｄｉｎｙｌＢｅｎｚｉｌａｔｅ）　（３Ｈ−Ｑ　Ｎ　Ｂ　）の場合、１ｍｌの 貯蔵膜を３０ｍ１に希釈し、領１ｍｌを試験化合物および０．２７ｎＭ　（ｃ、 ２５．ｏｏｏｃｐｍ）３Ｈ−ＱＮＢ（アメルシャム・インターナショナル）（＾ ｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）と混合する。

３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの場合、１ｍｌの膜を５ｍｌに希釈し、０．１ｍｌを試験化合 物および２ＨＭ　（ｃ、２５０．ｏｏｏｃｐｍ）３Ｈ−○Ｘ０−Ｍ　＜二：、− ・イングランド・ヌクレアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）と混 合する。

３Ｈ−ＱＮＢの非特異的結合を１μＭアトロピン硫酸塩（Ａｔｒｏｐｉｎｅ　ｓ ｕｌｐｈａｔｅ）（２μＭアトロビン（Ａｔｒｏｐｉｎｅ）　）を用い、３Ｈ− ＯＸＯ−Ｍの非特異的結合を１０μＭオキソトレモリン（Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉ ｎｅ）を用いて限定する。非特異的結合値は、各々、典型的には、全結合の５％ および２５％である。インキュベーションを３７℃で３０分間行い、試料をホワ ットマン（Ｖｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｂフィルターを用いて濾過する。（ ３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィルターを０．０５％ポリエチレンイミン／水に ３０分間、予め浸しておく）。フィルターを水冷緩衝液（３Ｘ４ｍｌ）で洗浄す る。放射能をパラカード（Ｐａｃｋａｒｄ）　Ｂ　Ｐ　Ｌ　Ｄシンチレーション カウンターを用い、シンチラントとして３ｍｌのビコーフルオラー３０　（Ｐｉ ｃ。

−Ｆ１ｉｏｒ３０）を用いて検定する。

この試験は、試験化合物のムスカリン様結合活性の適用性を提供するものである 。その結果を、ムスカリン様作動剤３ｍ−ｏｘｏ−Ｍとムスカリン様拮抗剤３Ｈ −ＱＮＢの置換についてのＩＣ５ｏ値（すなわち、リガンドの結合を５０％まで に抑制する濃度）として得る。ＩＣ，。（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣ，。（３Ｈ−Ｏ ＸＯ−Ｍ）の比率は、試験化合物の作動剤特性の適用性を付与する。作動剤は、 典型的には、大きな比率を示し；拮抗剤は、典型的には、単一に近い比率を示す 。結果を表１に示す。

国際調査報告 Ｐｃｔｍ　ＰＣＴ／１５Ｍ１ｏ　Ｉｌ＆１１１１１ｍｓ＋−１２１１−ｐｓｔ＋ 　ｕ　伽４＋国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＯ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ□ １７２）発明者　ブロミッジ、ステイーブン・マークイギリス国エセックス・シ ーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロ ード　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ カルズ内 １７２）発明者　フォークナー、リチャード・エリツクイギリス国エセックス・ シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ ロード　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューテ ィカルズ内

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ｐは２または３を意味し；Ｒ２は基ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−４ア ルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルである）、基ＯＣＯＲ５（こ こで、Ｒ５は水素またはＲ４である）または基ＮＨＲ６あるいはＮＲ７Ｒ８（こ こで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１−２アルキルである）であり； およびＲ３は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シクロプロピル、Ｃ１−４アル キル、１、２または３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−３アルキ ルであるか、またはＲ３は基（ＣＨ２）ｎＲ９（ここで、Ｒ９は−ＣＮ、−ＯＨ 、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−Ｃ＝ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ２であり、 ｎは０または１である）を意味する；ただしｎが０の場合、Ｒ９は−ＯＨまたは −ＳＨ以外の基であるか、またはＲ２がＯＣＯＲ５またはＮＨＲ６である場合、 Ｒ３は水素以外の基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．ｐが２である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ２にあるＲ４およびＲ５がメチル、エチル、アリルおよびプロパルギルか ら選択され、かつＲ２にあるＲ６、Ｒ７およびＲ８がメチルである請求項１また は２記載の化合物。
4. ４．Ｒ３が水素、メチル、シクロプロピル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＮ、 −ＯＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２ＣＮから選択される前記いずれかの請求 項に記載の化合物。
5. ５．（±）１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ− メトキシカルボキシイミドイルブロミドである化合物。
6. ６．（±）１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ− メトキシカルボキシイミドイルクロリドである化合物。
7. ７．（±）１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ− メトキシカルボキシイミドイルフルオリドである化合物。
8. ８．（±）ｓｙｎ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イ ルカルボキシアルデヒド−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
9. ９．（±）ｔｒａｎｓ３−アセチル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ３−エン−Ｏ−メチルオキシムである化合物。
10. １０．（±）−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［３．２．１ ］オクト−３−エン−３−イル）アセトニトリルである化合物。
11. １１．請求項５〜１０に記載のいずれか１つの化合物の医薬上許容される塩。
12. １２．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ） ： Ｒ２′−ＮＨ２（ＩＩＩ） で示される化合物 ［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２′はＲ２またはヒ ドロキシであって、Ｒ３′はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する］と反応 させ、ヒドロキシの場合はＲ２′をＲ２に変え、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ １′およびＲ３′を１およびＲ３に変える、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請求 項１の記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させ てもよく； （ｂ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）： Ｍ−Ｒ３′（Ｖ） で示されるＲ３′求核分子生成能を有する化合物［式中、Ｒ１′はＲ１またはそ れに変換可能な基であり、Ｒ３′はＲ３またはそれに変換可能な基を意味する］ と反応させ、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３ に変える、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１の記載と同じであって、その 後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよく；（ｃ）式（ＩＶａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）［式中、Ｒ１′およびＲ２は式（ ＩＶ）の記載と同じである］で示される化合物を、塩素化剤、臭素化剤またはフ ッ素化剤と反応させ、Ｒ１以外の場合はＲ１′をＲ１に変え、所望により、クロ ロまたはブロモである場合はＲ３を他のＲ３に変える、ここでＲ３は式（Ｉ）の 記載と同じであって、その後、所望により医薬上許容される塩を形成させてもよ く；（ｄ）式（ＩＶｂ）または（ＩＶｃ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｃ）［式中、Ｒ１′および Ｒ３′は式（ＩＩ）の記載と同じであり、ｐは請求項１の記載と同じである］ で示される化合物をニトロソ化し、その後、得られた＝ＮＯＨ基を＝ＮＲ２に変 える、ここでＲ２は式（Ｉ）の記載と同じであって、Ｒ１およびＲ３以外の場合 はＲ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に変え、その後、所望により医薬上許容 される塩を形成させてもよく； （ｅ）式（ＩＶｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｄ）［式中、Ｒ１′およびＲ３′は請 求項１に記載のＲ１およびＲ３と同じであるかまたはそれに変換可能な基を意味 する］ で示される化合物を反応させ、そのヒドロキシ基を請求項１に記載のＲ２に変え 、その後、Ｒ１およびＲ３以外の場合はＲ１′およびＲ３′をＲ１およびＲ３に 変え、所望により医薬上許容される塩を形成させることからなる、請求項１に記 載の化合物の製法。
13. １３．式（ＸＩＩＩ）： Ｒ１′−Ｑ（ＸＩＩＩ） ［式中、Ｒ１′はＲ１またはそれに変換可能な基であり、Ｑは−ＣＯＲ３′、− ＣＯＮＨＲ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｒ３′）＝ＮＲ２′および −ＣＨ２Ｒ３′から選ばれ、Ｒ１′およびＲ３′はＲ１およびＲ３またはそれに 変換可能な基であり、Ｒ２′はＲ２またはヒドロキシであって、ここで、Ｒ１、 Ｒ２およびＲ３は請求項１の記載と同じである；ただし、Ｑが−Ｃ（Ｒ３′）＝ ＮＲ２′であり、Ｒ２′およびＲ３′ゴがＲ２およびＲ３である場合、Ｒ１′は Ｒ１以外の基である］で示される化合物またはその塩。
14. １４．（士）１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ −メトキシカルボキシアミドである化合物。
15. １５．（±）１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イル−Ｎ −メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミドである化合物。
16. １６．（±）１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−イルカル ボキシアルデヒドである化合物。
17. １７．（±）３−アセチル−１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン である化合物。
18. １８．式（ＩＶｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｃ）［式中、Ｒ３′はＲ３またはそれ に変換可能な基であり、Ｒ３およびｐは請求項１の記載と同じである］ で示される化合物またはその塩。
19. １９．（±）３−シアノメチレン−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで ある化合物。
20. ２０．請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
21. ２１．活性治療物質として用いる請求項１記載の化合物。
22. ２２．痴呆症の治療および／または予防に用いる請求項１記載の化合物。
23. ２３．痴呆症の治療および／または予防用の医薬を製造するための請求項１に記 載の化合物の使用。
24. ２４．有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与す ることからなる、ヒトを包含する哺乳動物における痴呆症の治療および／または 予防方法。