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JPH0635479B2 - ペプチド - Google Patents

ペプチド

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Publication number
JPH0635479B2
JPH0635479B2 JP59213257A JP21325784A JPH0635479B2 JP H0635479 B2 JPH0635479 B2 JP H0635479B2 JP 59213257 A JP59213257 A JP 59213257A JP 21325784 A JP21325784 A JP 21325784A JP H0635479 B2 JPH0635479 B2 JP H0635479B2
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JP
Japan
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phe
cys
thr
lys
acid
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JP59213257A
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English (en)
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JPS60149599A (ja
Inventor
デービツド・エツチ・コイ
ウイリアム・エイ・マーフイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSU
ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSUUREIN EDEYUKEISHONARU FUANDO
Original Assignee
ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSU
ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSUUREIN EDEYUKEISHONARU FUANDO
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Filing date
Publication date
Application filed by ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSU, ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSUUREIN EDEYUKEISHONARU FUANDO filed Critical ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSU
Publication of JPS60149599A publication Critical patent/JPS60149599A/ja
Publication of JPH0635479B2 publication Critical patent/JPH0635479B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/16—Somatostatin; related peptides

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  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療用ペプチドに関する。
数多くの、生長ホルモン放出阻害活性を示すソマトスタ
チン同族体が報告されてきた。例えば、ヴエイル(Vale)
外の米国特許第4,133,782号には、第８アミノ酸が天然
に産するＬ−TrpよりむしろＤ−Trpであることができ、
しかも第14アミノ酸がCysの代りにＤ−Cysであることが
できる種々のソマトスタチン同族体が記載されている。
以下、配置が指示されていないときはＬ−形を意味して
いる。
ハースト(Hirst)外（１９８０）、レギュラトリイ・ペ
プタイズ(Regulatory Peptides)１，９７には、第８ア
ミノ酸が（ＬまたはＤ）−５Ｆ−Trpであることがで
き、第１４アミノ酸がＤ−Cysであることができるソマ
トスタチン同族体が記載されている。
メイヤーズ(Meyers)外、米国特許第4,224,199号には、
第８アミノ酸が（ＬまたはＤ）−５Ｘ−Trp（ただしＸ
はＦまたはＢｒである）であることができるソマトスタ
チン同族体が記載されている。
一般に、一つの観点においては、本発明は式：Ｎ−アセ
チル−Cys-Lys-Asn-A-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-
B-NH2
(1) のドデカペプチド、その環状１−１２ジスルフイド同族
体；またはその薬学的に受容できる塩を提供する。式
中、ＡはPheまたは４−Ｘ−Phe（ここでＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、またはＦである）であり、ＢはCysまたはＤ−Cysで
ある。
他の観点では、本発明は式： Ｈ−Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-4-X-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Ph
e-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH，(2) のテトラデカペプチド（式中ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＦ
である）；その環状３−１４ジスルフイド同族体；また
はその薬学的に受容できる塩、を提供する。
このドデカペプチドの好ましい具体化では、Ａが４−Ｃ
ｌ−Pheであり、ＢがＣｙｓであるか；またはＡが４−
Ｃｌ−PheでありＢがＤ−Cysである。
テトラデカペプチドの好ましい具体化では、ＸはＣｌで
ある。
その他の好ましい具体化においては、治療上有効な量の
治療用化合物と薬学的に受容できるキヤリャー物質（例
えば炭酸マグネシウムまたは乳糖）とを一緒にして治療
用組成物、例えば人間の患者に経口投与するための丸
剤、錠剤、カプセル剤、または液体、本化合物の必要な
人間の患者の皮膚に施用するための塗布できるクリー
ム、ゲル、ローション、または軟膏、滴剤または噴霧剤
として鼻に投与することのできる液体、または静脈内、
腸管外、皮下、または腹腔内投与することのできる液
体、を形成させる。丸剤、錠剤、またはカプセル剤はこ
の組成物が患者の小腸まで分解されずに通過するに十分
な時間、患者の胃の中で胃酸からこの組成物を保護する
ことができる物質で被覆することができる。
本発明の化合物は、生長ホルモン（ＧＨ）、インシュリ
ン、およびグルカゴンの分泌を阻害するのに有効であ
る。さらに、ドデカペプチドの構造は標的のホルモン、
グルカゴンおよびインシュリンに対して多少特異的な阻
害活性を与えるように調節することができる。例えば、
１２位のCysは３つのホルモンのすべてに対して高い阻
害活性を与え、一方１２位のＤ−Cysはグルカゴンおよ
びインシュリンについて選択的により大きい抑制を与え
る。４−位に４−Cl−Pheを有するドデカペプチドは、
ソマトスタチンよりも長い生物学的半減期を有する。
本発明のその他の特徴および利点は、以下のその好まし
い具体化についての記述および特許請求の範囲から明ら
かであろう。
ここで、本発明の好ましい具体化に記述に移る。
構造 本発明の化合物は、先に挙げた２つの一般式のどちらか
を有している。これらの化合物は、式１および２に示し
た直鎖状ペプチドまたは相当する１−１２または３−１
４ジスルフイド環状同族体のどちらかとして存在するこ
とができる。これらの一般式の範囲内の好ましい化合物
の例は先に好ましい具体化として言及したものである。
ドデカペプチド類はすべて、アミノ基末端にアセチル基
を有し、カルボキシ基末端にＮＨ２を有している。その
上、これらはすべて６位にＤ−Trpを有し、４位のPheは
ハロゲン化されている。テトラデカペプチド類はすべ
て、６位のPheがハロゲン化されているソマトスタチン
の同族体である。
これらの化合物は薬学的に受容できる塩の形で得ること
ができる。好ましい塩の例は、タンニン酸またはカルボ
キシメチルセルロースのような重合体酸並びに治療上受
容できる有機酸、例えば酢酸、乳酸、アレイン酸、クエ
ン酸、りんご酸、アスコルビン酸、こはく酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、またはパモエ酸(Pamoic acid)、との塩、およびハ
ロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、または燐酸のような無機
酸との塩、である。
合成 の合成を次に示す。
本発明の他のドデカペプチドおよびテトラデカペプチド
は、次の合成法を当分野において通常の技術を有する人
の能力の範囲内で適当な変更を行なうことによつて製造
することができる。
第一段階は、次の通りの、Ｎ−アセチル−Ｓ−メチルベ
ンジル−Ｌ−Cys−Ｎε−４−クロルベンジルオキシカ
ルボニル−Lys-Asn−４−Ｃｌ−Phe-Phe−Ｄ−Trp−Ｎ
ε−４−クロルベンジルオキシカルボニル−Lys−Ｏ−
ベンジル−Thr-Phe−Ｏ−ベンジル−Thr−Ｏ−ベンジル
−Ser−Ｓ−４−メチルベンジル−Cys−ベンズヒドリル
アミン樹脂の製造である。
塩化物イオン形のベンズヒドリルアミンポリスチレン樹
脂〔カリフオルニア州、トランス、バツチエム社(Bache
m,Inc.)〕（1.58ｇ、0.50ミリモル）を以下の加工−洗
浄サイクル： (a)CH2Cl2；(b)CH2Cl2中の３３％トリフルオル酢酸（各
々１時間２５分づつ２回）； (c)CH2Cl2；(d)C2H5OH；(e)CH2Cl2；(f)CHCl3中の１０
％(C2H5)3N（各々２分間づつ２回）；および(g)CH2C
l2、を実施するようにプログラムしたベツクマン(Beckm
an)９９０型９９０自動ペプチド合成装置の反応容器中
に入れる。
中和した樹脂をCH2Cl2中でアルフア−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル(Boc)−Ｓ−４−メチルベンジル−システイ
ン〔Boc-Cys(MeBzl)〕およびジイソプロピヒルカルボジ
イミド（３ミリモル）とともに１時間かくはんして生ず
るアミノ酸樹脂を次に上記の洗浄プログラムの段階(a)
から(g)まで通して循環させる。次に、以下のアミノ酸
（３ミリモル）を同じ反応サイクルによつてひき続き結
合させる：Boc-Ser(Bzl)、Boc-Thr(Bzl)、Boc-Phe、Boc-Th
r(Bzl)、Boc-Lys(Cl-Z)、Boc-D-Trp、Boc-4-Cl-Phe、Boc-Ph
e、Boc-Asn、Boc-Lys(Cl-Z)、Boc-Cys(MeBzl)。
ただし、Ｂｏｃ−Ａｓｎはジメチルホルムアミド溶液と
して１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ミリモル）
の存在において結合させる。
Ｎ−末端のBoc基を除去した完成されたペプチド−ベン
ズヒドリルアミン樹脂を、CH2Cl2中の１０％無水酢酸−
(C2H5)3Nで１５分間処理して遊離のＮ−アミン基をアセ
チル化する。次にこの樹脂をCH3OHで洗浄して空気乾燥
させる。
上記の樹脂から次のようにして、所望のドデカペプチド
生成物、すなわち、Ｎ−アセチル−Cys-Lys-Asn-4-Cl-P
he-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2の環状１−
１２ジスルフイド、を製造する。
上記のドデカペプチド樹脂（1.04ｇ）と、弗化水素（３
７ml）中の１０％アニソールおよびジチオスレイトール
１００mgの溶液、との混合物を０℃で１時間かくはんす
る。過剰な弗化水素を乾燥窒素流下で迅速に蒸発させ、
樹脂と遊離ペプチドとを大量の酢酸エチルで洗浄してア
ニソールを除去する。
次に、このペプチドを９０％酢酸／水５００ml中に抽出
し、不変の褐色が得られるまでメタノール中の１０％沃
素を滴加することによりシステイン残基によつて環化さ
せる。次いで、この混合物を１時間かくはんし、亜鉛粉
末の添加によつて過剰な沃素を除去する。
濾過した溶液を真空中で容量を減少させて、セフアデツ
クスＧ−１５のカラム（2.5×９５cm）上に載せ、これ
を５０％の酢酸水溶液で溶離する。２８０nmで観測され
る主ピークを含む分画をプールし、これを少容量となる
まで真空蒸発させる。この溶液をオクタデシルシラン−
シリカ〔ワツトマン(Whatman)ＬＲＰ−１、１５−２０
μＭメツシユサイズ〕のカラム（2.5×４５cm）に適用
して、これを２０％酢酸−水中の１５−３５％アセトニ
トリルの直線勾配で溶離する。主ピークを含む分画を高
圧液体クロマトグラフイー及び薄層クロマトグラフイー
により検査し、最高純度を得るようにプールする。この
溶液を凍結乾燥させると、綿毛状の白色粉末が２５mg得
られる。
アセトニトリル／0.1％トリフルオル酢酸−水系で溶離
するオクタデシルシラン−シリカ〔ビダツク(Vydac)５
μＭ、0.4×２５cm〕上の分析高圧液体クロマトグラフ
イー(hplc)およびシリカゲル板上の４溶媒系中の薄層ク
ロマトグラフイー(tlc)により、この物質は均質である
ことがわかる。酸水解物のアミノ酸分析は、次のとうり
予想と一致するアミノ酸比率を与える：Cys,1.78；Lys,
1.82；Asp,1.05；Phe,1.94；Trp,0.88；４−Ｃｌ−Phe,
0.91；Thr,2.11；Ser,0.83。
上述したように、本発明の他のペプチド類は、上記の方
法を適当に変更することによつて製造することができ
る。例えば、４位に４−Ｃｌ−PheではなくPheを有する
本発明のドデカペプチドを製造するには、４−Ｃｌ−Ph
eをPheで置き換えて上記のようにしてベンズヒドリルア
ミン樹脂を製造し、そしてこの樹脂を上述のようにして
弗化水素で処理すると式：Ｎ−アセチル−Cys-Lys-Asn-
Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-NH2を有する
均質な綿毛状の白色粉末生成物が得られるが、このもの
の酸水解物のアミノ酸分析は次のとうり予想と一致する
アミノ酸比率を与える：Cys,1.78；Lys,1.87；Asp,1.0
4；Phe,2.85；Trp,0.90；Thr,2.09；Ser,0.82。
１２位にCysではなくＤ−Cysのある別のドデカペプチド
では、第一段階ではCys(MeBzl)ではなくＤ−Cys(MeBzl)
を用いて上述したようにしてベンズヒドリルアミン樹脂
を製造する。次にこうして得られる樹脂ペプチドを弗化
水素処理してドデカペプチド生成物を製造する。この生
成物は式：Ｎ−アセチル−Cys-Lys-Asn−４−Ｃｌ−Phe
-Phe−Ｄ−Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser−Ｄ−Cys-NH2を有
する均質な綿毛状白色粉末であつて、次の予想と一致す
るアミノ酸比率を与える：Cys,1.80；Lys,2.03；Asp,1.
05；Phe,2.06；Trp,0.91；４−Ｃｌ−Phe,0.91；Thr,2.
12；Ser,0.92。
用法 哺乳動物に投与したとき（例えば経口的、局所的、静脈
内、腸管外、鼻に、または坐薬として）これらの化合物
はインシュリンおよびグルカゴンを抑制し、並びにＧＨ
の解放を阻害するのに有効である。
これらの化合物は、ソマトスタチンについて用いられる
用量で哺乳動物、例えば人間、に投与することができ
る。本発明の化合物はガン（例えば骨、軟骨、膵臓、前
立腺、または乳癌）、先端巨大症および関連する内分泌
過多状態の治療、または救急患者および膵炎または下痢
に苦しんでいる患者の出血性潰瘍の治療に使用すること
ができる。これらの化合物はまた、糖尿病の処置および
硬変症または肝炎に苦しむ患者の肝臓を保護するものに
も使用することができる。
これらの化合物は哺乳動物、例えば人間に、0.01ないし
１０００mcg／Kg／日、好ましくは0.1ないし１００mcg
／Kg／日の用量で投与することができる。
その他の具体化は前記の特許請求の範囲の範囲内にあ
る。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： Ｎ−アセチル−Cys-Lys-Asn-A-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-
    Thr-Ser-B-NH2 〔式中、ＡはPheまたは４−XPhe（ここでＸはＣｌ、Ｂ
    ｒまたはＦである）であり、ＢはCysまたはＤ−Cysであ
    る〕ドデカペプチド；その環状１−１２ジスルフィド同
    族体；またはその薬学的に受容できる塩。
  2. 【請求項２】Ａが４−Ｃｌ−Pheであり、ＢがCysであ
    る、特許請求の範囲第１項記載のドデカペプチド；その
    環状１−１２ジスルフィド同族体；またはその薬学的に
    受容できる塩。
  3. 【請求項３】Ａが４−Ｃｌ−Pheであり、ＢがＤ−Cysで
    ある、特許請求の範囲第１項記載のドデカペプチド；そ
    の環状１−１２ジスルフィド同族体；またはその薬学的
    に受容できる塩。
JP59213257A 1983-10-11 1984-10-11 ペプチド Expired - Lifetime JPH0635479B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/540,380 US4485101A (en) 1983-10-11 1983-10-11 Peptides
US540380 1983-10-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60149599A JPS60149599A (ja) 1985-08-07
JPH0635479B2 true JPH0635479B2 (ja) 1994-05-11

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JP59213257A Expired - Lifetime JPH0635479B2 (ja) 1983-10-11 1984-10-11 ペプチド

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US (1) US4485101A (ja)
EP (1) EP0142272B1 (ja)
JP (1) JPH0635479B2 (ja)
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