JPH0635467B2 - 新規なグリコシル化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は糖アノマーの新規なグリコシル化方法に関す
る。

［従来技術］ グリコシル化法は糖アノマーの水酸基をハロゲン化した
ハロゲン化糖を銀塩あるいは水銀塩の存在下、他のアル
コール類とカップリングさせるいわゆるＫｏｅｎｉｇ−
Ｋｎｏｒｒ反応を利用する方法が主であった。

また、トリエチルアミンの存在下、メタノールのピラノ
シルブロミドによるグリコシル化法が知られているが、
より複雑なアルコール類を受容体とする反応では、収率
が非常に低い結果が得られている［Ｃ．Ｓｃｈｕｅｒｃ
ｈ等“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．”第３９巻第３３
頁（１９７５年）］。

［発明が解決しようとする問題点］ Ｋｏｅｎｉｇ−Ｋｎｏｒｒ反応に代表される従来のグリ
コシル化方法を利用する場合、活性化剤として過剰の銀
あるいは水銀のような重金属塩を使うため経済的でない
という点に問題点があった。

また、前述のＳｃｈｅｕｒｃｈらの方法では、重金属塩
を使わないという点では優れた方法であるが、メタノー
ルのような低級アルコール以外の基質には適用できな
い。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、アルコール類のグリコシル化法に関して
鋭意研究を行なった結果、高圧条件下において種々の水
酸基を有する受容体をグリコシル化を可能にするような
新規グリコシル化反応を見いだし、本発明を完成した。

本発明のハロゲン化糖誘導体としては、例えばグルコピ
ラノシルブロミド、ガラクトピラノシルブロミド、マン
ノピラノシルブロミド等の通常のヘキソースのピラノシ
ルブロミド、キシロピラノシルブロミドあるいはアラビ
ノピラノシルブロミド等の通常のペントースのピラノシ
ルブロミド、これらの糖のデオキシあるいはアミノデオ
キシ誘導体などである。なお、これらのハロゲン化糖の
水酸基またはアミノ基は保護基で保護しておく。ハロゲ
ン化糖は、アルコール類に対して１．２〜１．５当量の
範囲で使用する。

本発明の受容体化合物であるアルコール類としては、例
えばメタノール、エタノール、シクロヘキサノール、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、ガラクト
ース、グリコース、マンノース等の単糖類、コレステロ
ール等のステロール類、セリン、トレオニン等のアミノ
酸類などがあげられる。

即ち、一般式Ｒ−０Ｈで表されるような水酸基を有する
種々の化合物が受容体となりうる。なお、これらの受容
体化合物に他の官能基がある場合、これらは保護基によ
り保護しておく。

本発明で使用する三級アミン類としては、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ピリジン、２，４，６−コリジンあるいはテトラメチル
尿素などがあげられる。三級アミン類は、アルコール類
に対して１．２〜３．０当量、好ましくは１．２〜１．
５当量の範囲で使用する。

本発明グリコシル化は、ハロゲン化糖、アルコール類、
上記の三級アミン類及びモレキュラシーブ４Ａを溶媒に
溶かし、テフロン製のカプセルに封じ込み、高圧反応容
器にセットし、カプセルに圧力をかけて反応させる。溶
媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル
類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル類
などがあげられる。

反応圧力については、４０００〜１５０００気圧の範囲
で設定できるが、８０００〜１５０００気圧の範囲が望
ましい。反応温度については、室温から１００℃の範囲
で目的物に応じて設定できるが、室温から４０℃が適当
である。反応時間は受容体の反応性、反応温度により左
右され一定しないが、通常は、２０〜４０時間程度で充
分である。

本発明において得られた化合物は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー、再結晶などの通常の手段により精製
することができる。

［発明の効果］ 本発明の方法に従い、高圧条件下、ハロゲン化糖誘導体
とアルコール類から、対応するグリコシル化合物が得ら
れる。本発明の方法は操作が簡便であり、銀あるいは水
銀などの重金属塩を一切用いる必要がない点で従来の方
法に比較して、安全で経済的方法である。また、後述す
る実施例に示すとおり、本発明の方法に従えば、α−Ｏ
−グリコシド結合を高い選択性で得ることができる。

［実施例］ 次に本発明を実施例に基づき、さらに詳細に説明する。

実施例１ Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グ
ルコピラノシル）コレステロール（１） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（１８１．３mg，０．３０１mmo
l）、コレステロール（９６．７mg，０．２５１mmo
l）、２，６−ルチジン（３５μ，０．３００mmol）
及びモレキュラシーブ４Ａ（約１００mg）を測りとり、
これに塩化メチレン（２ｍ）を加えて溶かし、テフロ
ン製のカプセルに封じ込み、高圧反応容器にセットし
た。カプセルに約８０００気圧の圧力をかけ、室温で２
０時間反応させた。圧力を常圧にもどし、不溶物をセラ
イトで濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ１０
ｇ、５→１０％酢酸エチル−ヘキサン）に供し、αとβ
の混合物（１） （１５１．７mg，６７％）を得た。

ＨＰＬＣ（８％酢酸エチル−ヘキサン、流速１ｍ／mi
n） ｔｒ（ｔｒは液クロのリテンションタイムを示す） α：１０．４min，β：７．９min α／β＝９３／７ さらに分取薄層クロマトグラフィーによりα体を分取
し、エタノールら再結晶した。

ｍｐ １４５−１４５．５℃ （式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。） 実施例２ シクロハキシル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−グルコピラノシド（２） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（１７９．２mg，０．２９７mmo
l）、シクロヘキサノール（２４．９mg，０．２４６mmo
l）、２，６−ルチジン（３５μ，０．３００mmol）
及びモレキュラシーブ４Ａ（約１００mg）を測りとり、
これに塩化メチレン（２ｍ）を加えて溶かし、テフロ
ン製のカプセルに封じ込み、高圧反応容器にセットし
た。カプセルに約８０００気圧の圧力をかけ、室温で２
０時間反応させた。圧力を常圧に戻し、不溶物をセライ
トで濾過し、クロロホルムで希釈後、０．５Ｍ塩酸水溶
液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカ１５ｇ、１：５→１：４ 酢
酸エチル−ヘキサン）に供し、αとβの混合物（２） （１２２．７mg，７９％）を得た。

ＨＰＬＣ（１０％酢酸エチル−ヘキサン、流速１ｍ／
min） ｔｒ α：１０．６min，β：９．０min α／β＝９２／８ （式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。） 実施例３ ｔｅｒｔ−ブチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−グルコピラノシド（３） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（２０３．１mg，０．３３７mmo
l）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０．６mg，０．
２７８mmol）、２，６−ルチジン（３９μ，０．３３
５mmol）及びモレキュラシーブ４Ａ（約１００mg）を塩
化メチレン（２ｍ）に溶かし、テフロン製のカプセル
に封じ、８０００気圧の圧力をかけ、室温で２０時間反
応させた。実施例２と同様の後処理を行ない、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カ１５ｇ，１：５→１：４ 酢酸エチル−ヘキサン）に
供し、αとβの混合物（３） （９８．５mg，５９％）を得た。

ＨＰＬＣ（１０％酢酸エチル−ヘキサン，流速１ｍ／
min） ｔｒ α：１０．９min，β：９．９min α／β＝９３／７ （式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。） 実施例４ メチル ２，３，４，−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（４） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（２３２．２mg，０．３８５mmo
l）、メチル ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−
Ｄ−グルコピラノシド （１１７．６mg，０．２５３mmol）、ジイソプロピルエ
チルアミン（７０μ，０．４０２mmol）及びモレキュ
ラシーブ４Ａ（約１００mg）を塩化メチレン（２ｍ）
に溶かし、テフロン製のカプセルに封じ、４０℃、８０
００気圧で２０時間反応させた。実施例２と同様の後処
理を行ない、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカ１０ｇ，１０→２０％ 酢酸エ
チル−ヘキサン）に供し、αとβの混合物（４） （１７１．８mg，６９％）を得た。

ＨＰＬＣ（ヘキサン／ＴＨＦ＝５／１，流速１ｍ／mi
n） ｔｒ α：１５．７min，β：１３．９min α／β＝８５／１５ （式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。） 実施例５ １，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−α−Ｄ−カラクトピラノシド（５） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（１８５．０mg，０．３０７mmo
l）、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α
−Ｄ−ガラクトピラノース（６５．７mg，０．２５２mm
ol）、ジイソプロピルエチルアミン（５３μ，０．３
０４mmol）及びモレキュラシーブ４Ａ（約１００mg）を
塩化メチレン（２ｍ）に溶かし、テフロン製のカプセ
ルに封じ、２５℃、約８０００気圧で４４時間反応させ
た。実施例２と同様の後処理をし、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、
１０→２０％ 酢酸エチル−ヘキサン）に供し、αとβ
の混合物（５） （１５６．０mg，７９％）を得た。

ＨＰＬＣ（２０％酢酸エチル−ヘキサン，流速１ｍ／
min） ｔｒ α：１０．２min，β：１１．６min α／β＝８８／１２ （式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。） 実施例６ １，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノース（６） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（１８２．５mg，０．３０３mmo
l）、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラノース（８７．０mg，０．２５０mmol）、
２，６−ルチジン（３５μ，０．３００mmol）及びモ
レキュラシーブ４Ａ（約１００mg）を塩化メチレン（２
ｍ）に溶かし、テフロン製のカプセルに封じ、２５
℃、約８０００気圧で２０時間反応させた。実施例２と
同様の後処理をし、得られた粗成生物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ２０ｇ、３０→３５％
酢酸エチル−ヘキサン）に供し、αとβの混合物（６）
（１０４．８mg，４８％）を得た。

ＨＰＬＣ（３％エタノール−ヘキサン，流速１ｍ／mi
n） ｔｒ α：１０．７min，β：９．８min α／β＝９４／６ （式中、Ｂｎはベンジル基、Ａｃはアセチル基を表わ
す。） 実施例７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−（２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−Ｌ−セリン メチルエステル（７） ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド（１８９．３mg，０．３１４mmo
l）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン メ
チルエステル（６５．３mg，０．２５８mmol）、２，６
−ルチジン（３６μ，０．３０９mmol）及びモレキュ
ラシーブ４Ａ（約１００mg）を塩化メチレン（２ｍ）
に溶かし、テフロン製のカプセルに封じ込み、２５℃、
約８０００気圧で２０時間反応させた。実施例２と同様
の後処理を行ない、得られた粗成生物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ１５ｇ、５→１０％ エ
ーテル−ベンゼン）に供し、αとβの混合物（７）（１
１９．２mg，６０％）を得た。

ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＝５／１，流速１ｍ／
min） ｔｒ α：１０．１min，β：１１．５min α／β＝９５／５ （式中、Ｂｎはベンジル基を表わす。）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ハロゲン化糖誘導体を三級アミン類の存在
   下、アルコール類と高圧条件下（４０００気圧以上）反
   応させることを特徴とするグリコシル化法。