JPH06345773A - ペネム化合物の製造法 - Google Patents
ペネム化合物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ペネム類の工業的に有利な製造法の提供。
【構成】下式の化合物（II）Ａとアリル受容体とを２価
のパラジウム塩とその還元剤との存在下に反応させる化
合物（I）Ａの製造法、および化合物（II）Ａの製造
法。 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基保護基
を、Ｒ2は有機基を示す。〕
のパラジウム塩とその還元剤との存在下に反応させる化
合物（I）Ａの製造法、および化合物（II）Ａの製造
法。 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基保護基
を、Ｒ2は有機基を示す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特開昭６２−２６３１
８３、米国特許第４６３４５５６号、ＥＰ−Ａ−４９９
２７４に記載されている様な抗菌活性を有し医薬品とし
て有用な式
８３、米国特許第４６３４５５６号、ＥＰ−Ａ−４９９
２７４に記載されている様な抗菌活性を有し医薬品とし
て有用な式
【化１２】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、Ｒ2は有機基を、Ｒ3aは水素原子またはアセトキシ
メチル基を示す。〕で表されるペネム化合物またはその
塩あるいはその合成中間体（新規化合物を含む）の工業
的に有利な製造法に関する。
を、Ｒ2は有機基を、Ｒ3aは水素原子またはアセトキシ
メチル基を示す。〕で表されるペネム化合物またはその
塩あるいはその合成中間体（新規化合物を含む）の工業
的に有利な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペネム系抗生物質（I）は広範囲の抗菌
スペクトルを有することから抗菌剤として注目をあび、
種々のペネム合成法が開発されている。 （Ａ）これらのペネム化合物の合成法においては、３位
カルボキシル基の保護基としてアリル基が頻用されてい
るが、このアリル基の脱保護はペネム化合物が酸、アル
カリに対して不安定なため中性の条件下で行うことが必
要であり、そのためにテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムを触媒として使用してアリル基の脱離
反応を行う方法が従来とられてきた。例えば、特開昭６
１−２０７３８７には、式
スペクトルを有することから抗菌剤として注目をあび、
種々のペネム合成法が開発されている。 （Ａ）これらのペネム化合物の合成法においては、３位
カルボキシル基の保護基としてアリル基が頻用されてい
るが、このアリル基の脱保護はペネム化合物が酸、アル
カリに対して不安定なため中性の条件下で行うことが必
要であり、そのためにテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムを触媒として使用してアリル基の脱離
反応を行う方法が従来とられてきた。例えば、特開昭６
１−２０７３８７には、式
【化１３】 〔式中、−Ａ−は酸素又はメチレン基を表し、−Ｂ−は
メチレン、エチレン基又はカルボニル基を表す。〕で表
される化合物に対してトリアリールホスフィンおよびパ
ラジウムテトラキストリアリールホスフィンまたはトリ
−ブチルチンヒドリドおよびパラジウムテトラキストリ
アリールホスフィンを作用させて、式
メチレン、エチレン基又はカルボニル基を表す。〕で表
される化合物に対してトリアリールホスフィンおよびパ
ラジウムテトラキストリアリールホスフィンまたはトリ
−ブチルチンヒドリドおよびパラジウムテトラキストリ
アリールホスフィンを作用させて、式
【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩を得る方法、特開昭６３−４１４８１の
実施例６には、式
物またはその塩を得る方法、特開昭６３−４１４８１の
実施例６には、式
【０００３】
【化１５】 で表される化合物に対してトリフェニルホスフィン、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムを作用させて式
−エチルヘキサン酸ナトリウム及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムを作用させて式
【化１６】 で表される化合物を得る方法、ＥＰＣ公開特許番号４６
２５２１には、式
２５２１には、式
【化１７】 で表される化合物にトリフェニルホスフィン、２−エチ
ルヘキサン酸カリウム及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムを作用させて式
ルヘキサン酸カリウム及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムを作用させて式
【化１８】 で表される化合物を得る方法、
【０００４】テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters），３３巻，３７３３−３７３６頁（１９９２
年発行）には式
Letters），３３巻，３７３３−３７３６頁（１９９２
年発行）には式
【化１９】 で表される化合物を２−エチルヘキサン酸ナトリウム及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを
用いた触媒反応により式
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを
用いた触媒反応により式
【化２０】 で表される化合物に転換する方法、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Che
mistry）, ４７巻，５８７−５９０頁（１９８２年発
行）には、式
オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Che
mistry）, ４７巻，５８７−５９０頁（１９８２年発
行）には、式
【化２１】 で表される化合物に対してトリフェニルホスフィン、２
−エチルヘキサン酸カリウム及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムを作用させて式
−エチルヘキサン酸カリウム及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムを作用させて式
【化２２】 で表される化合物を得る方法、
【０００５】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Journal of Medicinal Chemistry），３５巻，
１８２８−１８３９頁（１９９２年発行）に記載の
トリー（Journal of Medicinal Chemistry），３５巻，
１８２８−１８３９頁（１９９２年発行）に記載の
【化２３】 〔式中、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基を示
す。〕で表される化合物からトリフェニルホスフィン、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム及びテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムを用いて式
す。〕で表される化合物からトリフェニルホスフィン、
２−エチルヘキサン酸ナトリウム及びテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムを用いて式
【化２４】 で表される化合物を得る方法等が知られていた。 （Ｂ）また従来、式
【化２５】 〔式中、Ｒ1aは保護されていてもよいヒドロキシアルキ
ル基を、Ｒ2は有機基を、Ｒ3はカルボキシル基の保護基
を示す〕で表される化合物の製造法は種々知られてお
り、例えば特開昭６１−２４３０８８には、式
ル基を、Ｒ2は有機基を、Ｒ3はカルボキシル基の保護基
を示す〕で表される化合物の製造法は種々知られてお
り、例えば特開昭６１−２４３０８８には、式
【化２６】 〔式中、Ｒ1はヒドロキシまたは被保護ヒドロキシによ
って置換された低級アルキルを、Ｒ2は環炭素原子を介
してペネム残基に結合し、１個または２個の環窒素原
子、または１個の環窒素原子のほかに１個の環酸素原子
または環硫黄原子を含む単環５員ヘテロアリール残基
を、Ｒ3はカルボキシルまたは作用変成カルボキシ基を
示す〕で表される化合物の製造法として、
って置換された低級アルキルを、Ｒ2は環炭素原子を介
してペネム残基に結合し、１個または２個の環窒素原
子、または１個の環窒素原子のほかに１個の環酸素原子
または環硫黄原子を含む単環５員ヘテロアリール残基
を、Ｒ3はカルボキシルまたは作用変成カルボキシ基を
示す〕で表される化合物の製造法として、
【０００６】
【化２７】 〔式中、Ｒ3′は被保護カルボキシル基を、Ｚは酸素ま
たは硫黄を、他の記号は前記と同意義を示す〕で 表さ
れる化合物を、３価リンの有機化合物を用いて、不活性
溶剤、即ち、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭
化水素、ジオキサンやテトラヒドロフランのようなエー
テル、または塩化メチレンやクロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素中で、約２０°〜１４０℃の温度で反応
させ、必要ならば、得られた化合物において被保護作用
基を遊離作用基に移行させる、及び／または、必要なら
ば、得られた化合物においてカルボキシル基Ｒ3を生理
的条件下で分解可能なエステ ル化カルボキシル基に移
行させる、及び／または、必要ならば、得られた化合物
において残基Ｒ2を他の残基Ｒ2に移行させる、及び／ま
たは、必要ならば、得られた造塩基を含む化合物を遊離
化合物または他の塩に移行させる、及び／または、必要
ならば、得られた異性化合物の混合物を個々の異性体に
分離して目的物を得る方法が、特開昭６２−２６３１８
３には、式
たは硫黄を、他の記号は前記と同意義を示す〕で 表さ
れる化合物を、３価リンの有機化合物を用いて、不活性
溶剤、即ち、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭
化水素、ジオキサンやテトラヒドロフランのようなエー
テル、または塩化メチレンやクロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素中で、約２０°〜１４０℃の温度で反応
させ、必要ならば、得られた化合物において被保護作用
基を遊離作用基に移行させる、及び／または、必要なら
ば、得られた化合物においてカルボキシル基Ｒ3を生理
的条件下で分解可能なエステ ル化カルボキシル基に移
行させる、及び／または、必要ならば、得られた化合物
において残基Ｒ2を他の残基Ｒ2に移行させる、及び／ま
たは、必要ならば、得られた造塩基を含む化合物を遊離
化合物または他の塩に移行させる、及び／または、必要
ならば、得られた異性化合物の混合物を個々の異性体に
分離して目的物を得る方法が、特開昭６２−２６３１８
３には、式
【０００７】
【化２８】 〔式中、Ｒ1はヒドロキシにより又は保護されたヒドロ
キシにより置換された低級アルキルを、Ｒ2′は保護さ
れたカルボキシを、そしてＲ3は場合によっては置換さ
れている３−ピリジル又は場合によっては置換されてい
る４−ピリジルを、Ｚは酸素又は硫黄を示す〕で表され
る化合物を３価リンの有機化合物を用いて、不活性溶
剤、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエ
ン、エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン、あるいはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン
又はクロロホルム中で、約２０℃〜１４０℃、好ましく
は約８０℃〜約１２０℃の温度において反応させ、所望
により又は必要であれば、得られた化合物中の保護され
た官能基を遊離官能基に転換し、そして／又は所望によ
り、得られた化合物中の遊離カルボキシ基Ｒ2′を生理
的条件下で開裂され得る エステル化カルボキシ基Ｒ2に
転換し、そして／又は所望により、得られた化合 物中
の基Ｒ3を異なる基Ｒ3に転換し、そして／又は所望によ
り、塩形成基を有する得られた化合物を塩に、又は得ら
れた塩を遊離化合物もしくは他の塩に転換することによ
り、式
キシにより置換された低級アルキルを、Ｒ2′は保護さ
れたカルボキシを、そしてＲ3は場合によっては置換さ
れている３−ピリジル又は場合によっては置換されてい
る４−ピリジルを、Ｚは酸素又は硫黄を示す〕で表され
る化合物を３価リンの有機化合物を用いて、不活性溶
剤、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエ
ン、エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン、あるいはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン
又はクロロホルム中で、約２０℃〜１４０℃、好ましく
は約８０℃〜約１２０℃の温度において反応させ、所望
により又は必要であれば、得られた化合物中の保護され
た官能基を遊離官能基に転換し、そして／又は所望によ
り、得られた化合物中の遊離カルボキシ基Ｒ2′を生理
的条件下で開裂され得る エステル化カルボキシ基Ｒ2に
転換し、そして／又は所望により、得られた化合 物中
の基Ｒ3を異なる基Ｒ3に転換し、そして／又は所望によ
り、塩形成基を有する得られた化合物を塩に、又は得ら
れた塩を遊離化合物もしくは他の塩に転換することによ
り、式
【化２９】 〔式中、Ｒ2はカルボキシ又は官能的に変形されたカル
ボキシを、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される
化合物を製造する方法が、
ボキシを、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される
化合物を製造する方法が、
【０００８】ケミカル ファーマシューティカル ブレ
ティン（Chemical PharmaceuticalBulletin）, ３１
（２），７６８〜７７１頁（１９８３年発行）には、式
ティン（Chemical PharmaceuticalBulletin）, ３１
（２），７６８〜７７１頁（１９８３年発行）には、式
【化３０】 〔式中、Ｍeはメチル基を、ＰＮＢはパラニトロベンジ
ルを示す〕で表される化合物を６５℃でトリメチルホス
ファイトと反応させ、式
ルを示す〕で表される化合物を６５℃でトリメチルホス
ファイトと反応させ、式
【化３１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
を得た後、トルエン中でさらに１０５℃で２０時間加熱
して、式
を得た後、トルエン中でさらに１０５℃で２０時間加熱
して、式
【化３２】 〔式中の記号は、前記と同意義を示す〕で表わされる化
合物を製造する方法が、テトラヘドロン レターズ（Te
trahedron Letters）２５巻，No.２２，２３９５〜２３
９８頁（１９８４年発行）には、式
合物を製造する方法が、テトラヘドロン レターズ（Te
trahedron Letters）２５巻，No.２２，２３９５〜２３
９８頁（１９８４年発行）には、式
【化３３】 〔式中、ＴＣＥはトリクロロエチル基を示す〕で表わさ
れる化合物を、トリエチルホスファイトと反応させた
後、キシレン中で還流して、式
れる化合物を、トリエチルホスファイトと反応させた
後、キシレン中で還流して、式
【０００９】
【化３４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物を製造する方法が記載されている。さらに、特開昭５
６−２５１１０には、式
物を製造する方法が記載されている。さらに、特開昭５
６−２５１１０には、式
【化３５】 〔式中Ｑは、フェニル又は（低級）アルキルであり、
Ｒ″は、易除去性エステル基でありそしてＸは水酸基、
脂肪族基、他であり、Ｙは水素原子、脂肪族基、他であ
る〕の化合物を、不活性有機溶媒中室温の直上から溶媒
の還流温度までの温度において環化し；それ自体既知の
方法によって易除去性エステル基及び、任意には、他の
保護基を除去し；そして、Ｙが水素でありかつ所望の場
合には、不活性溶媒中強塩基の存在下に該生成物を対応
する求電子剤で処理することによってＹが水素でない任
意の他の所望の生成物に変換することを特徴とする式
Ｒ″は、易除去性エステル基でありそしてＸは水酸基、
脂肪族基、他であり、Ｙは水素原子、脂肪族基、他であ
る〕の化合物を、不活性有機溶媒中室温の直上から溶媒
の還流温度までの温度において環化し；それ自体既知の
方法によって易除去性エステル基及び、任意には、他の
保護基を除去し；そして、Ｙが水素でありかつ所望の場
合には、不活性溶媒中強塩基の存在下に該生成物を対応
する求電子剤で処理することによってＹが水素でない任
意の他の所望の生成物に変換することを特徴とする式
【化３６】 〔式中Ｚは、水素又は易除去性エステル保護基であり、
他の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物の
製造法が記載されているが既製造法は、前記公知方法と
異なり反応にホスファイトではなく、ホスフィンが用い
られている。
他の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物の
製造法が記載されているが既製造法は、前記公知方法と
異なり反応にホスファイトではなく、ホスフィンが用い
られている。
【００１０】（Ｃ）さらに、抗菌剤として有用であるペ
ネム化合物（I）またはその塩の合成法においては、原
料として用いられるアゼチジノングリオキシル酸型の化
合物の３位ヒドロキシアルキル基の水酸基の保護基とし
てｔ−ブチルジメチルシリル基が頻用されている。水酸
基の保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基の脱離に酸を
用いることは一般によく知られているが、式
ネム化合物（I）またはその塩の合成法においては、原
料として用いられるアゼチジノングリオキシル酸型の化
合物の３位ヒドロキシアルキル基の水酸基の保護基とし
てｔ−ブチルジメチルシリル基が頻用されている。水酸
基の保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基の脱離に酸を
用いることは一般によく知られているが、式
【化３７】 〔式中、Ｒ1はヒドロキシ低級アルキル基等を、Ｒ2はア
ルキル基等を、Ｘは低級アルキル基等を示す。〕で表さ
れるアゼチジノングリオキシル酸型の化合物は容易に加
水分解、アルコーリシスまたはヒドラジノリシス等を起
こし、式
ルキル基等を、Ｘは低級アルキル基等を示す。〕で表さ
れるアゼチジノングリオキシル酸型の化合物は容易に加
水分解、アルコーリシスまたはヒドラジノリシス等を起
こし、式
【化３８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物になることが知られているので（特開昭５４−１１９
４８６号）、ペネム化合物の原料のアゼチジノングリオ
キシル酸型の化合物に酸を作用させると１位のグリオキ
シル酸部分が分解され、目的とする水酸基の保護基のシ
リル基のみを脱離させた化合物を得ることはできないと
考えられていた。また、シリル基のみを脱離させる方法
としては、従来フッ化テトラブチルアンモニウムを多量
に用いる方法が閉環によるペネム化合物の合成工程の前
後にとられてきた。例えば、特開平２−２００６８６号
の実施例１には、次の反応式で表されるようにペネム環
の閉環後にシリル保護基を脱離させる製造法が開示され
ている。
物になることが知られているので（特開昭５４−１１９
４８６号）、ペネム化合物の原料のアゼチジノングリオ
キシル酸型の化合物に酸を作用させると１位のグリオキ
シル酸部分が分解され、目的とする水酸基の保護基のシ
リル基のみを脱離させた化合物を得ることはできないと
考えられていた。また、シリル基のみを脱離させる方法
としては、従来フッ化テトラブチルアンモニウムを多量
に用いる方法が閉環によるペネム化合物の合成工程の前
後にとられてきた。例えば、特開平２−２００６８６号
の実施例１には、次の反応式で表されるようにペネム環
の閉環後にシリル保護基を脱離させる製造法が開示され
ている。
【００１１】
【化３９】 〔式中、Ｍeはメチル基を、Ｅtはエチル基を、Ｂｕはブ
チル基を示す。〕また、特開昭６１−２０７３８７号に
は、次の反応式で表されるようにペネム環の閉環前にフ
ッ化テトラブチルアンモニウムを用いてシリル基を脱離
させる製造法が開示されている。
チル基を示す。〕また、特開昭６１−２０７３８７号に
は、次の反応式で表されるようにペネム環の閉環前にフ
ッ化テトラブチルアンモニウムを用いてシリル基を脱離
させる製造法が開示されている。
【化４０】 〔式中、Ｐhはフェニル基を、Ｂｕはブチル基を示
す。〕しかし、シリル基の脱離に頻用されるフッ化テト
ラブチルアンモニウムは高価で、吸湿性があり不安定な
ため窒素充填して冷暗所で保管する等取り扱いに注意を
要する。
す。〕しかし、シリル基の脱離に頻用されるフッ化テト
ラブチルアンモニウムは高価で、吸湿性があり不安定な
ため窒素充填して冷暗所で保管する等取り扱いに注意を
要する。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】従って、 （Ａ）このペネム化合物の合成法の分野においては、３
位カルボキシル基の保護基であるアリル基の脱離に、触
媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムを用いることが慣用手段となっていた。しかし、前
記したペネム化合物の従来の製造法で触媒として用いら
れるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
は、極めて不安定で、空気中で放置した場合に活性の低
下を招くことから、使用時に手早く取り扱う必要がある
こと、また、通常の窒素中保存時に時間の経過に伴う活
性の低下等の問題があり、工業的にペネム化合物を大量
生産する場合の触媒として用いるには極めて不利であ
る。そして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムを用いずにペネム化合物の３位カルボキシル基
の保護基アリル基を脱離する方法については、従来全く
知られていなかった。従って、酸、アルカリに対して極
めて不安定なペネム化合物の３位カルボキシル基の保護
基アリル基の脱離に有効な触媒として使用可能で、かつ
取り扱い及び保存時の経時的な変化が少ない安定な物質
についての開発が求められていた。 （Ｂ）また、これらの従来の製造法は、ペネム環を形成
する閉環反応の速度が遅く、高い反応温度を必要とし、
不要な副産物が多く生じ、生成物の品質が悪い。また収
率が減少する等の欠点があり、ペネム化合物（I）Ｂを
工業的に製造するにき極めて効率が悪い。従って、工業
的に多量生産するのに有利な製造法が求められていた。 （Ｃ）さらに、この様なペネム化合物の合成法におい
て、その中間体であるアゼチジノングリオキシル酸型の
式
位カルボキシル基の保護基であるアリル基の脱離に、触
媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムを用いることが慣用手段となっていた。しかし、前
記したペネム化合物の従来の製造法で触媒として用いら
れるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
は、極めて不安定で、空気中で放置した場合に活性の低
下を招くことから、使用時に手早く取り扱う必要がある
こと、また、通常の窒素中保存時に時間の経過に伴う活
性の低下等の問題があり、工業的にペネム化合物を大量
生産する場合の触媒として用いるには極めて不利であ
る。そして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムを用いずにペネム化合物の３位カルボキシル基
の保護基アリル基を脱離する方法については、従来全く
知られていなかった。従って、酸、アルカリに対して極
めて不安定なペネム化合物の３位カルボキシル基の保護
基アリル基の脱離に有効な触媒として使用可能で、かつ
取り扱い及び保存時の経時的な変化が少ない安定な物質
についての開発が求められていた。 （Ｂ）また、これらの従来の製造法は、ペネム環を形成
する閉環反応の速度が遅く、高い反応温度を必要とし、
不要な副産物が多く生じ、生成物の品質が悪い。また収
率が減少する等の欠点があり、ペネム化合物（I）Ｂを
工業的に製造するにき極めて効率が悪い。従って、工業
的に多量生産するのに有利な製造法が求められていた。 （Ｃ）さらに、この様なペネム化合物の合成法におい
て、その中間体であるアゼチジノングリオキシル酸型の
式
【化４１】 〔式中、Ｒ1bはシリル基を、Ｒ2aは有機基を、Ｒ3bは水
素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4aはアルキ
ル基を示す。〕で表される化合物（II）Ｃのシリル基の
みを、取り扱いの困難なフッ化テトラブチルアンモニウ
ムを多量に用いることなく脱離させて、式
素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4aはアルキ
ル基を示す。〕で表される化合物（II）Ｃのシリル基の
みを、取り扱いの困難なフッ化テトラブチルアンモニウ
ムを多量に用いることなく脱離させて、式
【化４２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（I）Ｃまたはその塩を工業的に有利に収率よく製造
した後にペネム化合物（I）またはその塩に導く合成方
法が求められていた。
物（I）Ｃまたはその塩を工業的に有利に収率よく製造
した後にペネム化合物（I）またはその塩に導く合成方
法が求められていた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】この様な状況下で、本発
明者らは前記課題（Ａ）を解決するため種々鋭意検討を
重ね、努力した結果、式
明者らは前記課題（Ａ）を解決するため種々鋭意検討を
重ね、努力した結果、式
【化４３】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、Ｒ2は有機基を示す。〕で表される化合物（II）Ａ
とアリル受容体とを、２価のパラジウム塩とその還元剤
との存在下に反応させると、予想外にも式
を、Ｒ2は有機基を示す。〕で表される化合物（II）Ａ
とアリル受容体とを、２価のパラジウム塩とその還元剤
との存在下に反応させると、予想外にも式
【化４４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（I）Ａまたはその塩が 高品質かつ収率よく製造でき
工業的に有利であることを見出し、これに基づいて本発
明を完成させた。即ち本発明は、（１a）化合物（II）
Ａとアリル受容体とを、２価のパラジウム塩とその還元
剤との存在下に反応させることを特徴とする化合物
（I）Ａまたはその塩の製造法、（２a）２価のパラジウ
ム塩が酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムである前記
（１a）記載の製造法、（３a）反応をテトラヒドロフラ
ンおよび塩化メチレンを含む溶媒中で行う前記（１a）
記載の製造法、（４a）アリル受容体が２−アルキルヘ
キサン酸アルカリ金属塩である前記（１a）記載の製造
法、（５a）アリル受容体が２−エチルヘキサン酸カリ
ウムである前記（１a）記載の製造法、（６a）Ｒ1が水
素原子である前記（１a）記載の製造法、（７a）Ｒ2が
ピリジル基である前記（１a）記載の製造法、に関す
る。
物（I）Ａまたはその塩が 高品質かつ収率よく製造でき
工業的に有利であることを見出し、これに基づいて本発
明を完成させた。即ち本発明は、（１a）化合物（II）
Ａとアリル受容体とを、２価のパラジウム塩とその還元
剤との存在下に反応させることを特徴とする化合物
（I）Ａまたはその塩の製造法、（２a）２価のパラジウ
ム塩が酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムである前記
（１a）記載の製造法、（３a）反応をテトラヒドロフラ
ンおよび塩化メチレンを含む溶媒中で行う前記（１a）
記載の製造法、（４a）アリル受容体が２−アルキルヘ
キサン酸アルカリ金属塩である前記（１a）記載の製造
法、（５a）アリル受容体が２−エチルヘキサン酸カリ
ウムである前記（１a）記載の製造法、（６a）Ｒ1が水
素原子である前記（１a）記載の製造法、（７a）Ｒ2が
ピリジル基である前記（１a）記載の製造法、に関す
る。
【００１４】前記式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキ
シル基保護基を示す。この様なヒドロキシル基の保護基
としては、例えばペプチド化学、β−ラクタム化合物の
分野で用いられるもの等を用いることができ、例えばホ
ルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロ
ピオニル、アリルオキシグリオキシロイル、４−ニトロ
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイル基等のハロゲン（例
えば塩素、臭素、フッ素等）またはニトロ等で１〜３個
置換されていてもよいＣ1-7アシル基、例えばベンジ
ル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−
ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ
等）またはニトロ等で１〜３個置換されていてもよいＣ
7-19アラルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシ等）、ハロゲン（例えば塩素、臭素等）
またはトリ−Ｃ1-4アルキルシリル（例えばトリメチル
シリル等）等で１〜３個置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキルオキシ−カルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ等）またはニトロ基等で１〜３個置換され
ていてもよいＣ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、
例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル基等のＣ2-6 アルケニルオキシ−カルボニル基、例え
ばメトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシ
エトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル
基等のハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素等）で１〜
３個置換されていてもよいＣ1-4アルコキ シ（例えばメ
トキシ、エトキシ等）等で１ないし３個置換されたメチ
ル基、例えば１−エトキシエチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、２,２,２−トリクロロエチル基等のＣ
1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）または
ハロゲ ン（例えば、塩素、臭素、フッ素等）等で１な
いし３個置換されたエチル基、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル基
等のトリ−Ｃ1-4アルキルシ リル基、例えばジフェニル
メチルシリル、ジフェニルエチルシリル基等のジフェニ
ル−Ｃ1-4アルキルシリル基が用いられ、好ましくはＣ
7-19アラルキルオキシ カルボニル基（ベンジルオキシ
カルボニル基等）、Ｃ2-6アルケニルオキシカル ボニル
基（ビニルオキシカルボニル基等）、トリ−Ｃ1-4アル
キルシリル基（ト リメチルシリル基等）等が、より好
ましくはトリ−Ｃ1-4アルキルシリル基等が、特に好ま
しくはtert−ブチルジメチルシリル基等が用いられる。
シル基保護基を示す。この様なヒドロキシル基の保護基
としては、例えばペプチド化学、β−ラクタム化合物の
分野で用いられるもの等を用いることができ、例えばホ
ルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロ
ピオニル、アリルオキシグリオキシロイル、４−ニトロ
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイル基等のハロゲン（例
えば塩素、臭素、フッ素等）またはニトロ等で１〜３個
置換されていてもよいＣ1-7アシル基、例えばベンジ
ル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−
ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ
等）またはニトロ等で１〜３個置換されていてもよいＣ
7-19アラルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシ等）、ハロゲン（例えば塩素、臭素等）
またはトリ−Ｃ1-4アルキルシリル（例えばトリメチル
シリル等）等で１〜３個置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキルオキシ−カルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ等）またはニトロ基等で１〜３個置換され
ていてもよいＣ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、
例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル基等のＣ2-6 アルケニルオキシ−カルボニル基、例え
ばメトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシ
エトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル
基等のハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素等）で１〜
３個置換されていてもよいＣ1-4アルコキ シ（例えばメ
トキシ、エトキシ等）等で１ないし３個置換されたメチ
ル基、例えば１−エトキシエチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、２,２,２−トリクロロエチル基等のＣ
1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）または
ハロゲ ン（例えば、塩素、臭素、フッ素等）等で１な
いし３個置換されたエチル基、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル基
等のトリ−Ｃ1-4アルキルシ リル基、例えばジフェニル
メチルシリル、ジフェニルエチルシリル基等のジフェニ
ル−Ｃ1-4アルキルシリル基が用いられ、好ましくはＣ
7-19アラルキルオキシ カルボニル基（ベンジルオキシ
カルボニル基等）、Ｃ2-6アルケニルオキシカル ボニル
基（ビニルオキシカルボニル基等）、トリ−Ｃ1-4アル
キルシリル基（ト リメチルシリル基等）等が、より好
ましくはトリ−Ｃ1-4アルキルシリル基等が、特に好ま
しくはtert−ブチルジメチルシリル基等が用いられる。
【００１５】Ｒ1として好ましいものとしては例えば、
水素原子またはtert−ブチルジメチルシリル基等のトリ
−Ｃ1-4アルキルシリル基等が用いられ、より好ましく
は例えば、水素原子またはtert−ブチルジメチルシリル
基等が用いられる。前記式中、Ｒ2は有機基を示す。こ
の様な有機基としては、式−Ｗ−Ｒ2′〔式中、Ｗは結
合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2′は置換されていてもよ
い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示
す〕で表わされる基等が用いられる。Ｒ2′で表わされ
る置換されていてもよい炭化水素基の炭化水素基として
は、例えば（１）飽和または不飽和の炭素数１ないし６
の脂肪族基、（２）炭素数３ないし８の脂環式炭化水素
基または（３）炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基
が用いられ、好ましくは例えばＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6
アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ6-14アリール基等が、より好ましくはＣ1-6ア
ルキル基またはＣ6-14アリール基等の炭化水素基が用い
られる。Ｃ1-6アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等が用いられ、好ましくは例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ
1-4アルキル基が用いられる。Ｃ2-6アルケニル基として
は、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、sec−ブテニル等が用いられ、
好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペ
ニルなどのＣ2-4アルケニル基が用いられる。Ｃ2-6アル
キニル基としては、エチニル、プロピニル、イソプロピ
ニル、ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル等が用
いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イ
ソプロピニル等のＣ2-4アルキニル基が用いられる。Ｃ
3-8シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル等のＣ３−６シクロアルキル基が用いられる。Ｃ
6-14アリール基としては、フェニル、ナフチル、アント
リル、フェナントリル基等が用いられ、好ましくは例え
ば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基が用いら
れる。
水素原子またはtert−ブチルジメチルシリル基等のトリ
−Ｃ1-4アルキルシリル基等が用いられ、より好ましく
は例えば、水素原子またはtert−ブチルジメチルシリル
基等が用いられる。前記式中、Ｒ2は有機基を示す。こ
の様な有機基としては、式−Ｗ−Ｒ2′〔式中、Ｗは結
合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2′は置換されていてもよ
い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示
す〕で表わされる基等が用いられる。Ｒ2′で表わされ
る置換されていてもよい炭化水素基の炭化水素基として
は、例えば（１）飽和または不飽和の炭素数１ないし６
の脂肪族基、（２）炭素数３ないし８の脂環式炭化水素
基または（３）炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基
が用いられ、好ましくは例えばＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6
アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、Ｃ6-14アリール基等が、より好ましくはＣ1-6ア
ルキル基またはＣ6-14アリール基等の炭化水素基が用い
られる。Ｃ1-6アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等が用いられ、好ましくは例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ
1-4アルキル基が用いられる。Ｃ2-6アルケニル基として
は、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、sec−ブテニル等が用いられ、
好ましくは例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペ
ニルなどのＣ2-4アルケニル基が用いられる。Ｃ2-6アル
キニル基としては、エチニル、プロピニル、イソプロピ
ニル、ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル等が用
いられ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イ
ソプロピニル等のＣ2-4アルキニル基が用いられる。Ｃ
3-8シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
が用いられ、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル等のＣ３−６シクロアルキル基が用いられる。Ｃ
6-14アリール基としては、フェニル、ナフチル、アント
リル、フェナントリル基等が用いられ、好ましくは例え
ば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基が用いら
れる。
【００１６】また、Ｒ2′で表わされる置換されていて
もよい複素環基の複素環基としては、例えば窒素、硫
黄、酸素原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
る５または６員の複素環基が用いられ、好ましくは例え
ばピロール、ピロリン、チエニルまたはフリル等の窒
素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員の複素環
基、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルなどの窒
素原子１または２個を含有する６員複素環基などの６員
の含窒素複素環基、ピラゾリル、イミダゾリルなどの窒
素原子２個を含有する５員複素環基、チアゾリルなどの
窒素原子１個および硫黄原子１個を含有する５員複素環
基、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジア
ゾリルなどの窒素原子２個および硫黄原子１個を含有す
る５員複素環基、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
１,２,５−オキサジアゾリルなどの窒素原子２個および
酸素原子１個を含有する５員複素環基、１,２,５−トリ
アゾリル、１,２,４−トリアゾリルなどの窒素原子３個
を含有する５員複素環基、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−
テトラゾリルなどの窒素原子４個を含有する５員複素環
基などの５員の含窒素複素環基などが、より好ましくは
例えば、窒素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員
の複素環基または窒素原子１または２個を含有する６員
複素環基等が、特に好ましくは例えば、チエニル、フリ
ルまたはピリジル等が用いられる。前記のＲ2′で表わ
される置換されていてもよい炭化水素基および置換され
ていてもよい複素環基の置換基としては、例えば(１)ヒ
ドロキシ、(２)オキソ、(３)メルカプト、(４)ハロゲ
ン、(５)カルボキシ、(６)カルバモイル、(７)カルバ
モイルオキシ、(８)アルコキシ、(９)アルコキシカルボ
ニル、(10)アルキルチオ、(11)アルカノイル、(12)アル
カノイルオキシ、(13)アルキルまたはアルカノイル基で
同一または相異なって１または２個置換されていてもよ
いアミノ、(14)シクロアルキル、(15)アリール、(16)複
素環基等が用いられ、炭化水素基が脂環式炭化水素基ま
たは芳香族炭化水素基である場合は、さらに(17)ヒドロ
キシ、ハロゲン、アミノまたはカルボキシ基で同一また
は相異なって１または２個置換されていてもよいアルキ
ル基等も置換基として用いられる。これらの置換基は、
炭化水素基および複素環基の置換可能な位置に１〜５
個、好ましくは１または２個置換していてもよい。
もよい複素環基の複素環基としては、例えば窒素、硫
黄、酸素原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
る５または６員の複素環基が用いられ、好ましくは例え
ばピロール、ピロリン、チエニルまたはフリル等の窒
素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員の複素環
基、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルなどの窒
素原子１または２個を含有する６員複素環基などの６員
の含窒素複素環基、ピラゾリル、イミダゾリルなどの窒
素原子２個を含有する５員複素環基、チアゾリルなどの
窒素原子１個および硫黄原子１個を含有する５員複素環
基、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジア
ゾリルなどの窒素原子２個および硫黄原子１個を含有す
る５員複素環基、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
１,２,５−オキサジアゾリルなどの窒素原子２個および
酸素原子１個を含有する５員複素環基、１,２,５−トリ
アゾリル、１,２,４−トリアゾリルなどの窒素原子３個
を含有する５員複素環基、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−
テトラゾリルなどの窒素原子４個を含有する５員複素環
基などの５員の含窒素複素環基などが、より好ましくは
例えば、窒素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員
の複素環基または窒素原子１または２個を含有する６員
複素環基等が、特に好ましくは例えば、チエニル、フリ
ルまたはピリジル等が用いられる。前記のＲ2′で表わ
される置換されていてもよい炭化水素基および置換され
ていてもよい複素環基の置換基としては、例えば(１)ヒ
ドロキシ、(２)オキソ、(３)メルカプト、(４)ハロゲ
ン、(５)カルボキシ、(６)カルバモイル、(７)カルバ
モイルオキシ、(８)アルコキシ、(９)アルコキシカルボ
ニル、(10)アルキルチオ、(11)アルカノイル、(12)アル
カノイルオキシ、(13)アルキルまたはアルカノイル基で
同一または相異なって１または２個置換されていてもよ
いアミノ、(14)シクロアルキル、(15)アリール、(16)複
素環基等が用いられ、炭化水素基が脂環式炭化水素基ま
たは芳香族炭化水素基である場合は、さらに(17)ヒドロ
キシ、ハロゲン、アミノまたはカルボキシ基で同一また
は相異なって１または２個置換されていてもよいアルキ
ル基等も置換基として用いられる。これらの置換基は、
炭化水素基および複素環基の置換可能な位置に１〜５
個、好ましくは１または２個置換していてもよい。
【００１７】ここでハロゲンとしては、塩素、フッ素、
臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくは例えば塩素、フ
ッ素等が用いられる。アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ
等のＣ1-6アルコキシ基が用いられ、好ましくは例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の
Ｃ1-4アルコキシ基等が用いられる。アルコキシカルボ
ニル基のアルコキシ基としては、前記と同様のアルコキ
シ基等が用いられる。アルキルチオ基のアルキル基とし
ては、前記Ｒ2′の炭化水素基で述べたと同様のアルキ
ル基等が用いられる。アルカノイル基としては、例えば
アセトキシ、ピバロイルオキシ等のＣ1-6アルカノイル
基等が用いられ、好ましくは例えばアセトキシ等のＣ
1-4アルカノイル基等が用いられる。アルカノイルオキ
シ基のアルカノイル基としては、前記と同様のアルカノ
イル基等が用いられる。アルキルまたはアルカノイル基
で同一または相異なって１または２個置換されていても
よいアミノ基のアルキル基またはアルカノイル基として
は前記と同様の基等が用いられ、例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、アセトキシアミノ基等のＣ1-6アルキ
ルアミノ、 ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ1-6アル
カノイルアミノ基等が、好ましくは例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
アセトキシアミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ
1-4アルキルアミノまたはＣ1-4アルカノイルアミノ基等
が用いられる。シクロアルキル、アリールおよび複素環
基としては、Ｒ2′で表される炭化水素基および複素環
基に関して前記したのと同様の基等が用いられる。
臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくは例えば塩素、フ
ッ素等が用いられる。アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ
等のＣ1-6アルコキシ基が用いられ、好ましくは例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の
Ｃ1-4アルコキシ基等が用いられる。アルコキシカルボ
ニル基のアルコキシ基としては、前記と同様のアルコキ
シ基等が用いられる。アルキルチオ基のアルキル基とし
ては、前記Ｒ2′の炭化水素基で述べたと同様のアルキ
ル基等が用いられる。アルカノイル基としては、例えば
アセトキシ、ピバロイルオキシ等のＣ1-6アルカノイル
基等が用いられ、好ましくは例えばアセトキシ等のＣ
1-4アルカノイル基等が用いられる。アルカノイルオキ
シ基のアルカノイル基としては、前記と同様のアルカノ
イル基等が用いられる。アルキルまたはアルカノイル基
で同一または相異なって１または２個置換されていても
よいアミノ基のアルキル基またはアルカノイル基として
は前記と同様の基等が用いられ、例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、アセトキシアミノ基等のＣ1-6アルキ
ルアミノ、 ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ1-6アル
カノイルアミノ基等が、好ましくは例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
アセトキシアミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ
1-4アルキルアミノまたはＣ1-4アルカノイルアミノ基等
が用いられる。シクロアルキル、アリールおよび複素環
基としては、Ｒ2′で表される炭化水素基および複素環
基に関して前記したのと同様の基等が用いられる。
【００１８】ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたはカル
ボキシ基で同一または相異なって１または２個置換され
ていてもよいアルキル基のハロゲンとしては、前記と同
様のハロゲンが、アルキル基としては炭化水素基に関し
て前記Ｒ2′で述べたのと同様の基等が用いられ、好ま
しくは例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、クロロメチル、ク
ロロエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、アミノ
メチル、アミノエチル、カルボキシメチル、カルボキシ
エチル基等が用いられ、より好ましくは例えばメチル、
エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、アミノメ
チル、カルボキシメチル等が用いられる。 置換されて
いてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素
環基の好ましい置換基としては、例えば(a)ヒドロキ
シ、(b)オキソ、(c)ハロゲン、(d)カルボキシ、(e)カル
バモイル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4アルコキ
シ基、(h)アミノおよび(i)ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノまたはカルボキシ基で同一または相異なって１または
２個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基等が用いら
れ、より好ましくは例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、
(e)カルバモイル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4ア
ルコキシ、(h)アミノおよび(i)Ｃ1-4アルキル基等が用
いられる。Ｒ2として好ましいものとしては例えば、(i)
カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ1-4アルコ
キシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、(ii)カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ
1-4アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ6-10
アリール基、(iii)Ｎ、ＯまたはＳを介して結合してい
てもよくオキソ、カルバモイル、アミノまたはＣ1-4ア
ルキル基によって置換されていて もよい窒素、硫黄ま
たは酸素原子を含有する５員複素環基または(iv)窒素原
子を１または２個含有する６員複素環基等が用いられ、
より好ましくは例えばカルバモイルオキシまたはＣ1-4
アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アル
キル基、カルバモイル基によって置換されていてもよい
Ｃ6-14アリール基、Ｓを介して結合していてもよくオキ
ソにより置換されていてもよい窒素、硫黄または酸素原
子を含有する５員複素環基または窒素原子を１または２
個含有する６員複素環基が、特に好ましくは例えばＣ
1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイルオキシ−
Ｃ1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ6-10アリール、チエ
ニルチオ、Ｓ−オキシドチエニルチオ、フリルまたはピ
リジル基等が用いられる。
ボキシ基で同一または相異なって１または２個置換され
ていてもよいアルキル基のハロゲンとしては、前記と同
様のハロゲンが、アルキル基としては炭化水素基に関し
て前記Ｒ2′で述べたのと同様の基等が用いられ、好ま
しくは例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、クロロメチル、ク
ロロエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、アミノ
メチル、アミノエチル、カルボキシメチル、カルボキシ
エチル基等が用いられ、より好ましくは例えばメチル、
エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、アミノメ
チル、カルボキシメチル等が用いられる。 置換されて
いてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素
環基の好ましい置換基としては、例えば(a)ヒドロキ
シ、(b)オキソ、(c)ハロゲン、(d)カルボキシ、(e)カル
バモイル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4アルコキ
シ基、(h)アミノおよび(i)ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノまたはカルボキシ基で同一または相異なって１または
２個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基等が用いら
れ、より好ましくは例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、
(e)カルバモイル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4ア
ルコキシ、(h)アミノおよび(i)Ｃ1-4アルキル基等が用
いられる。Ｒ2として好ましいものとしては例えば、(i)
カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ1-4アルコ
キシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、(ii)カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ
1-4アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ6-10
アリール基、(iii)Ｎ、ＯまたはＳを介して結合してい
てもよくオキソ、カルバモイル、アミノまたはＣ1-4ア
ルキル基によって置換されていて もよい窒素、硫黄ま
たは酸素原子を含有する５員複素環基または(iv)窒素原
子を１または２個含有する６員複素環基等が用いられ、
より好ましくは例えばカルバモイルオキシまたはＣ1-4
アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アル
キル基、カルバモイル基によって置換されていてもよい
Ｃ6-14アリール基、Ｓを介して結合していてもよくオキ
ソにより置換されていてもよい窒素、硫黄または酸素原
子を含有する５員複素環基または窒素原子を１または２
個含有する６員複素環基が、特に好ましくは例えばＣ
1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイルオキシ−
Ｃ1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ6-10アリール、チエ
ニルチオ、Ｓ−オキシドチエニルチオ、フリルまたはピ
リジル基等が用いられる。
【００１９】本発明の製造法で用いられるアリル受容体
としては、例えば２−アルキルヘキサン酸のアルカリ金
属塩、１，３−ジケトン化合物のアルカリ金属エノレー
トまたは第３級アミン類等が用いられる。２−アルキル
ヘキサン酸のアルカリ金属塩としては、例えば２−メチ
ルヘキサン酸リチウム、２−メチルヘキサン酸ナトリウ
ム、２−メチルヘキサン酸カリウム、２−エチルヘキサ
ン酸リチウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−
エチルヘキサン酸カリウム、２−プロピルヘキサン酸ナ
トリウム、２−プロピルヘキサン酸カリウム等の２−Ｃ
1-4アルキルヘキサン酸のアルカリ金属塩等が用いら
れ、好ましくは例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム
または２−エチルヘキサン酸カリウム等の２−エチルヘ
キサン酸のアルカリ金属塩等が、より好ましくは２−エ
チルヘキサン酸カリウム等が用いられる。これらの２−
アルキルヘキサン酸のアルカリ金属塩は、２−アルキル
ヘキサン酸とアルカリ金属の水酸化物とを溶媒中で反応
させたものも含む。１，３−ジケトン化合物のアルカリ
金属エノレートとしては、例えば式
としては、例えば２−アルキルヘキサン酸のアルカリ金
属塩、１，３−ジケトン化合物のアルカリ金属エノレー
トまたは第３級アミン類等が用いられる。２−アルキル
ヘキサン酸のアルカリ金属塩としては、例えば２−メチ
ルヘキサン酸リチウム、２−メチルヘキサン酸ナトリウ
ム、２−メチルヘキサン酸カリウム、２−エチルヘキサ
ン酸リチウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−
エチルヘキサン酸カリウム、２−プロピルヘキサン酸ナ
トリウム、２−プロピルヘキサン酸カリウム等の２−Ｃ
1-4アルキルヘキサン酸のアルカリ金属塩等が用いら
れ、好ましくは例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム
または２−エチルヘキサン酸カリウム等の２−エチルヘ
キサン酸のアルカリ金属塩等が、より好ましくは２−エ
チルヘキサン酸カリウム等が用いられる。これらの２−
アルキルヘキサン酸のアルカリ金属塩は、２−アルキル
ヘキサン酸とアルカリ金属の水酸化物とを溶媒中で反応
させたものも含む。１，３−ジケトン化合物のアルカリ
金属エノレートとしては、例えば式
【化４５】 〔式中、Ｍはアルカリ金属、ｎは２ないし４の整数を示
し、環上の水素原子は低級アルキル基もしくは低級アル
キルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、またはアリー
ル基で置換されていてもよい。〕で表される化合物など
が用いられ、好ましくはＭが例えばナトリウムまたはカ
リウムである化合物などが用いられる。低級アルキル基
または低級アルキルオキシカルボニル基の低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、iso−
プロピル基等のＣ1-4アルキル基などが用いられる。ハ
ロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等が
用いられ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフ
チル等のＣ6-10アリール基等が用いられる。この様な化
合物（III）Ａとしては、具体的には１，３−シクロヘ
キサンジオンエノールナトリウム塩、ジメドンエノール
ナトリウム塩、５，５−ジメチル−４−メトキシカルボ
ニル−１，３−シクロヘキサンジオールナトリウム塩、
１，３−シクロヘキサンジオンエノールカリウム塩、ジ
メドンエノールカリウム塩または５，５−ジメチル−４
−メトキシカルボニル−１，３−シクロヘキサンジオー
ルカリウム塩等が用いられ、より好ましくは、例えばジ
メドンエノールカリウム塩等が用いられる。これらの
１，３−ジケトン化合物のアルカリ金属エノレートは、
１，３−ジケトン化合物とアルカリ金属とを水に溶解し
たもの等も含む。
し、環上の水素原子は低級アルキル基もしくは低級アル
キルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、またはアリー
ル基で置換されていてもよい。〕で表される化合物など
が用いられ、好ましくはＭが例えばナトリウムまたはカ
リウムである化合物などが用いられる。低級アルキル基
または低級アルキルオキシカルボニル基の低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、iso−
プロピル基等のＣ1-4アルキル基などが用いられる。ハ
ロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等が
用いられ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフ
チル等のＣ6-10アリール基等が用いられる。この様な化
合物（III）Ａとしては、具体的には１，３−シクロヘ
キサンジオンエノールナトリウム塩、ジメドンエノール
ナトリウム塩、５，５−ジメチル−４−メトキシカルボ
ニル−１，３−シクロヘキサンジオールナトリウム塩、
１，３−シクロヘキサンジオンエノールカリウム塩、ジ
メドンエノールカリウム塩または５，５−ジメチル−４
−メトキシカルボニル−１，３−シクロヘキサンジオー
ルカリウム塩等が用いられ、より好ましくは、例えばジ
メドンエノールカリウム塩等が用いられる。これらの
１，３−ジケトン化合物のアルカリ金属エノレートは、
１，３−ジケトン化合物とアルカリ金属とを水に溶解し
たもの等も含む。
【００２０】第３級アミン類としては、例えばＮ−メチ
ルモルフォリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピ
ペラジン、トリブチルアミン、トリエチルアミン等が用
いられ、好ましくは例えばＮ−メチルモルフォリン等が
用いられる。好ましいアリル受容体としては、例えば２
−エチルヘキサン酸カリウム等の２−エチルヘキサン酸
のアルカリ金属塩、ジメドンエノールカリウム塩または
Ｎ−メチルモルフォリン等が用いられ、より好ましく
は、例えば２−エチルヘキサン酸カリウム等が用いられ
る。本発明の製造法で用いられる２価のパラジウム塩と
しては、例えばフッ化パラジウム、塩化パラジウム、臭
化パラジウムまたはヨウ化パラジウム等のハロゲン化パ
ラジウムまたは酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸
パラジウム等のパラジウムの有機または無機酸との塩が
用いられ、好ましくは例えば、塩化パラジウムまたは酢
酸パラジウム等が用いられる。本発明の製造法で用いら
れる２価のパラジウム塩の還元剤としては、例えばトリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプ
ロピルホスファイトまたはトリブチルホスファイト等の
トリ−Ｃ1-4アルキルホスファイト、または例えばトリ
フェニルホスフィン等のトリ−Ｃ6-10アリールホスフィ
ン等が用いられ、好ましくは例えばトリエチルホスファ
イト等のトリ−Ｃ1-4アルキルホスファイト等が、より
好ましくは例えばトリエチルホスファイト等が用いられ
る。本発明の製造法において、化合物（II）Ａとアリル
受容体との使用割合は、１モルの化合物（II）Ａに対し
アリル受容体が約１〜４モル、好ましくは約１〜２モル
である。化合物（II）Ａと２価のパラジウム塩との使用
割合は、１モルの化合物（II）Ａに対し２価のパラジウ
ム塩が約０．０００１〜０．１モル、好ましくは約０．
００１〜０．０５モルである。２価のパラジウム塩と還
元剤と使用割合は、１モルの２価のパラジウム塩に対し
還元剤が約２〜２０モル、好ましくは約３〜７モルであ
る。本発明の製造法における反応温度は約−２０〜５０
℃、好ましくは約０〜４０℃、反応時間は約５分〜８時
間、好ましくは約５分〜５時間である。
ルモルフォリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピ
ペラジン、トリブチルアミン、トリエチルアミン等が用
いられ、好ましくは例えばＮ−メチルモルフォリン等が
用いられる。好ましいアリル受容体としては、例えば２
−エチルヘキサン酸カリウム等の２−エチルヘキサン酸
のアルカリ金属塩、ジメドンエノールカリウム塩または
Ｎ−メチルモルフォリン等が用いられ、より好ましく
は、例えば２−エチルヘキサン酸カリウム等が用いられ
る。本発明の製造法で用いられる２価のパラジウム塩と
しては、例えばフッ化パラジウム、塩化パラジウム、臭
化パラジウムまたはヨウ化パラジウム等のハロゲン化パ
ラジウムまたは酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸
パラジウム等のパラジウムの有機または無機酸との塩が
用いられ、好ましくは例えば、塩化パラジウムまたは酢
酸パラジウム等が用いられる。本発明の製造法で用いら
れる２価のパラジウム塩の還元剤としては、例えばトリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプ
ロピルホスファイトまたはトリブチルホスファイト等の
トリ−Ｃ1-4アルキルホスファイト、または例えばトリ
フェニルホスフィン等のトリ−Ｃ6-10アリールホスフィ
ン等が用いられ、好ましくは例えばトリエチルホスファ
イト等のトリ−Ｃ1-4アルキルホスファイト等が、より
好ましくは例えばトリエチルホスファイト等が用いられ
る。本発明の製造法において、化合物（II）Ａとアリル
受容体との使用割合は、１モルの化合物（II）Ａに対し
アリル受容体が約１〜４モル、好ましくは約１〜２モル
である。化合物（II）Ａと２価のパラジウム塩との使用
割合は、１モルの化合物（II）Ａに対し２価のパラジウ
ム塩が約０．０００１〜０．１モル、好ましくは約０．
００１〜０．０５モルである。２価のパラジウム塩と還
元剤と使用割合は、１モルの２価のパラジウム塩に対し
還元剤が約２〜２０モル、好ましくは約３〜７モルであ
る。本発明の製造法における反応温度は約−２０〜５０
℃、好ましくは約０〜４０℃、反応時間は約５分〜８時
間、好ましくは約５分〜５時間である。
【００２１】反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒として
は、化合物（II）Ａ、アリル受容体、２価のパラジウム
塩とその還元剤とを溶解しうる溶媒が用いられる。この
様な溶媒としては、テトラヒドロフラン（以下“ＴＨ
Ｆ”と略記する）等のエーテル、塩化メチレン等のハロ
ゲン化炭化水素またはそれらの混合溶媒等が用いられ、
好ましくはＴＨＦと塩化メチレンとの混合溶媒（混合容
量比は１：０．１〜１０、好ましくは１：０．５〜２）
が用いられる。化合物（II）Ａと溶媒との割合（v/w）
は、約３〜３０v/w、好ましくは約５〜２０v/wである。
本発明の製造法により得られる化合物（I）Ａは、固体
として分取した場合、通常は塩として得られるが、常法
に従って遊離酸として単離することもできる。化合物
（I）Ａが塩を形成する場合、その塩の種類は、アリル
受容体の種類により決 定されてもよい。例えば、前記
したアリル受容体が２−アルキルヘキサン酸のアルカリ
金属塩もしくは１，３−ジケトン化合物のアルカリ金属
エノレートである場合、化合物（I）Ａは、用いたアリ
ル受容体のアルカリ金属と塩を形成する。また、アリル
受容体が第３級アミン類である場合、化合物（I）Ａ
は、第３級アミン類がアリル基を受容して生ずる第４級
アミンと塩を形成していてもよい。
は、化合物（II）Ａ、アリル受容体、２価のパラジウム
塩とその還元剤とを溶解しうる溶媒が用いられる。この
様な溶媒としては、テトラヒドロフラン（以下“ＴＨ
Ｆ”と略記する）等のエーテル、塩化メチレン等のハロ
ゲン化炭化水素またはそれらの混合溶媒等が用いられ、
好ましくはＴＨＦと塩化メチレンとの混合溶媒（混合容
量比は１：０．１〜１０、好ましくは１：０．５〜２）
が用いられる。化合物（II）Ａと溶媒との割合（v/w）
は、約３〜３０v/w、好ましくは約５〜２０v/wである。
本発明の製造法により得られる化合物（I）Ａは、固体
として分取した場合、通常は塩として得られるが、常法
に従って遊離酸として単離することもできる。化合物
（I）Ａが塩を形成する場合、その塩の種類は、アリル
受容体の種類により決 定されてもよい。例えば、前記
したアリル受容体が２−アルキルヘキサン酸のアルカリ
金属塩もしくは１，３−ジケトン化合物のアルカリ金属
エノレートである場合、化合物（I）Ａは、用いたアリ
ル受容体のアルカリ金属と塩を形成する。また、アリル
受容体が第３級アミン類である場合、化合物（I）Ａ
は、第３級アミン類がアリル基を受容して生ずる第４級
アミンと塩を形成していてもよい。
【００２２】かくして得られる化合物（I）Ａは、たと
えば濃縮，抽出，洗浄，クロマトグラフィー，結晶化，
再結晶などの公知の分離方法によって単離，精製するこ
ともできるが、単離，精製することなく例えば、化合物
（I）（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）またはその塩ある
いは特開昭６２−２６３１８３等に記載のペネムエステ
ル化合物の合成原料として用いることもできる。化合物
（I）（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）は、化合物（I）Ａ
またはその塩とハロゲノメチルアセタートとを下記の化
合物（X）Ａとブロモメチルアセタートとの反応と同様
に反応させることにより製造することができる。必要な
らば、この化合物（I）（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）
を製造する反応の前あるいは後に、常法に従って保護基
の除去を行ってもよい。かくして得られる化合物（I）
（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）は、上記公知の分離方法
によって単離、精製することができる。なお、本発明の
製造法において、「２価のパラジウム塩とその還元剤」
は、２価のパラジウム塩とその還元剤との反応混合物で
あってもよく、また本発明反応と同時に２価のパラジウ
ム塩とその還元剤とが反応する場合をも意味する。ま
た、原料化合物（II）Ａは、下記の課題（Ｂ）に関する
本発明の方法あるいは特開昭６１−２０７３８７、特開
昭６３−４１４８、特願平３−２３８３２４（対応ＥＰ
Ｃ公開特許番号４６２５２１）、テトラヘドロン・レタ
ーズ（TetrahedronLetters），３３巻，３７３３−３７
３６頁（１９ ９２年発行）、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemist
ry）, ４７巻，５８７−５９０頁（１９８２年発行）、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Jour
nal of Medicinal Chemistry），３５巻，１８２８−１
８３９頁（１９９２年発行）、特開昭６２−２６３１８
３に記載の方法もしくはそれに準ずる方法により合成で
きる。
えば濃縮，抽出，洗浄，クロマトグラフィー，結晶化，
再結晶などの公知の分離方法によって単離，精製するこ
ともできるが、単離，精製することなく例えば、化合物
（I）（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）またはその塩ある
いは特開昭６２−２６３１８３等に記載のペネムエステ
ル化合物の合成原料として用いることもできる。化合物
（I）（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）は、化合物（I）Ａ
またはその塩とハロゲノメチルアセタートとを下記の化
合物（X）Ａとブロモメチルアセタートとの反応と同様
に反応させることにより製造することができる。必要な
らば、この化合物（I）（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）
を製造する反応の前あるいは後に、常法に従って保護基
の除去を行ってもよい。かくして得られる化合物（I）
（Ｒ3a＝アセトキシメチル基）は、上記公知の分離方法
によって単離、精製することができる。なお、本発明の
製造法において、「２価のパラジウム塩とその還元剤」
は、２価のパラジウム塩とその還元剤との反応混合物で
あってもよく、また本発明反応と同時に２価のパラジウ
ム塩とその還元剤とが反応する場合をも意味する。ま
た、原料化合物（II）Ａは、下記の課題（Ｂ）に関する
本発明の方法あるいは特開昭６１−２０７３８７、特開
昭６３−４１４８、特願平３−２３８３２４（対応ＥＰ
Ｃ公開特許番号４６２５２１）、テトラヘドロン・レタ
ーズ（TetrahedronLetters），３３巻，３７３３−３７
３６頁（１９ ９２年発行）、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemist
ry）, ４７巻，５８７−５９０頁（１９８２年発行）、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Jour
nal of Medicinal Chemistry），３５巻，１８２８−１
８３９頁（１９９２年発行）、特開昭６２−２６３１８
３に記載の方法もしくはそれに準ずる方法により合成で
きる。
【００２３】例えば、本発明方法で用いられる原料化合
物（II）Ａに含まれる式
物（II）Ａに含まれる式
【化４６】 で表される化合物（IX）は、ペネム系抗生物質の中間体
である式
である式
【化４７】 で表される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノンより次の反応図で示される
方法によって合成される。
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノンより次の反応図で示される
方法によって合成される。
【化４８】 すなわち、化合物（IV）Ａをチオニコチン酸と反応させ
アセトキシ基をニコチノイルチオ基で置換し化合物
（V）Ａに変換する。この反応は不活性有機溶媒（ジク
ロロメタン、酢酸エチル、トルエン等）−水系の２相
系、好ましくはジクロロメタン−水系で行われる。チオ
ニコチン酸は化合物（IV）Ａ１モルに対し約１〜３モ
ル、好ましくは約１〜１．５モル用いて反応させる。反
応温度は約０℃〜４０℃、好ましくは約１０℃〜３０℃
である。反応時間は約０．５時間〜３０時間、好ましく
は約１時間〜２４時間である。
アセトキシ基をニコチノイルチオ基で置換し化合物
（V）Ａに変換する。この反応は不活性有機溶媒（ジク
ロロメタン、酢酸エチル、トルエン等）−水系の２相
系、好ましくはジクロロメタン−水系で行われる。チオ
ニコチン酸は化合物（IV）Ａ１モルに対し約１〜３モ
ル、好ましくは約１〜１．５モル用いて反応させる。反
応温度は約０℃〜４０℃、好ましくは約１０℃〜３０℃
である。反応時間は約０．５時間〜３０時間、好ましく
は約１時間〜２４時間である。
【００２４】化合物（V）Ａは例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン等のトリ低
級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンあるい
はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化
アリルオキシオキサリルと反応させ、アリルオキシグリ
オキシロイル基を導入して化合物（VI）Ａに変換する。
塩化アリルオキシオキサリルは化合物（V）Ａ１モルに
対して約１〜２モル、好ましくは 約１〜１．５モル用
いて反応させる。反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、トルエン等）中、好ましくはジクロロ
メタン中で行われる。反応温度は約−４０℃〜３０℃、
好ましくは約−２０℃〜２０℃である。反応時間は約２
時間以内、好ましくは約３分〜９０分である。得られた
化合物（VI）Ａをトリエチルホスファイトと反応させ
て、化合物（VII）Ａに変換する。この反応は、無溶媒
で行われてもよいし、また不活性有機溶媒（例えば、ジ
クロロメタン、キシレン、トルエン、ジオキサン等）中
で行われてもよい。トリエチルホスファイトは化合物
（VI）Ａ１モルに対して通常約２〜５０モル、好ましく
は約５〜３０モル用いて反応させる。反応温度は約２０
〜８０℃、好ましくは約４０〜６０℃である。反応時間
は約０．５〜１０時間、好ましくは約１〜４時間であ
る。化合物（VII）Ａは、２−メチル−１−プロピルア
ルコール中で加熱することによって化合物（VIII）Ａに
変換される。化合物（VII）Ａのアルコール中の濃度は
約１〜５０％（w/w）、好ましくは約５〜３０％（w/w）
である。加熱温度は約３０〜１００℃、好ましくは約５
０〜９０℃である。反応時間は約３０分〜約５時間、好
ましくは約１〜３時間である。次いで、化合物（VIII）
Ａを酢酸の存在下でテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドと反応させ、ヒドロキシ基の保護基であるtert−ブチ
ルジメチルシリル基を除去し、化合物（IX）Ａに変換す
る。この反応はＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリ
ル等の不活性有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で行われ
る。テトラブチルアンモニウムフルオリドは、化合物
（VIII）Ａ１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約
２〜１０モルを用いて反応させる。反応温度は約０〜５
０℃、好ましくは約１５〜３０℃である。反応時間は約
３０分〜４０時間、好ましくは約５〜３０時間である。
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン等のトリ低
級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンあるい
はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化
アリルオキシオキサリルと反応させ、アリルオキシグリ
オキシロイル基を導入して化合物（VI）Ａに変換する。
塩化アリルオキシオキサリルは化合物（V）Ａ１モルに
対して約１〜２モル、好ましくは 約１〜１．５モル用
いて反応させる。反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、トルエン等）中、好ましくはジクロロ
メタン中で行われる。反応温度は約−４０℃〜３０℃、
好ましくは約−２０℃〜２０℃である。反応時間は約２
時間以内、好ましくは約３分〜９０分である。得られた
化合物（VI）Ａをトリエチルホスファイトと反応させ
て、化合物（VII）Ａに変換する。この反応は、無溶媒
で行われてもよいし、また不活性有機溶媒（例えば、ジ
クロロメタン、キシレン、トルエン、ジオキサン等）中
で行われてもよい。トリエチルホスファイトは化合物
（VI）Ａ１モルに対して通常約２〜５０モル、好ましく
は約５〜３０モル用いて反応させる。反応温度は約２０
〜８０℃、好ましくは約４０〜６０℃である。反応時間
は約０．５〜１０時間、好ましくは約１〜４時間であ
る。化合物（VII）Ａは、２−メチル−１−プロピルア
ルコール中で加熱することによって化合物（VIII）Ａに
変換される。化合物（VII）Ａのアルコール中の濃度は
約１〜５０％（w/w）、好ましくは約５〜３０％（w/w）
である。加熱温度は約３０〜１００℃、好ましくは約５
０〜９０℃である。反応時間は約３０分〜約５時間、好
ましくは約１〜３時間である。次いで、化合物（VIII）
Ａを酢酸の存在下でテトラブチルアンモニウムフルオリ
ドと反応させ、ヒドロキシ基の保護基であるtert−ブチ
ルジメチルシリル基を除去し、化合物（IX）Ａに変換す
る。この反応はＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリ
ル等の不活性有機溶媒中、好ましくはＴＨＦ中で行われ
る。テトラブチルアンモニウムフルオリドは、化合物
（VIII）Ａ１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約
２〜１０モルを用いて反応させる。反応温度は約０〜５
０℃、好ましくは約１５〜３０℃である。反応時間は約
３０分〜４０時間、好ましくは約５〜３０時間である。
【００２５】この様にして得られた化合物（IX）Ａは、
次の反応図で示される様に、本発明の製造法を用いて、
アリル基を脱離された後、ペネムエステル化合物へと変
換されてもよい。
次の反応図で示される様に、本発明の製造法を用いて、
アリル基を脱離された後、ペネムエステル化合物へと変
換されてもよい。
【化４９】 すなわち、化合物（IX）Ａを本発明の製造法により、２
−エチルヘキサン酸カリウムと酢酸パラジウムとトリエ
チルホスファイトとの存在下に反応させてカルボキシル
基の保護基であるアリル基を除去しペネムカリウム塩
（X）Ａに変換するこ とができる。２−エチルヘキサン
酸カリウムは化合物（IX）Ａ１モルに対して、約１〜４
モル、好ましくは約１〜２モル用いる。酢酸パラジウム
は触媒量、すなわち化合物（IX）１モルに対し約０．０
００１〜０．１モル、好ましくは約０．００１〜０．０
５モルを用いる。トリエチルホスファイトは酢酸パラジ
ウム１モルに対して約２〜２０倍モル、好ましくは約３
〜７モル用いるのが好ましい。反応は溶媒の存在下に行
われ、使用される溶媒は本反応を阻害しないものであれ
ば特に限定されないが、例えばＴＨＦ、塩化メチレンま
たそれらの混合溶媒等の不活性有機溶媒中、好ましくは
ＴＨＦと塩化メチレンとの混合溶媒中で行われる。反応
温度は約−２０〜５０℃、好ましくは約０〜４０℃であ
る。反応時間は約５分〜８時間、好ましくは約１５分〜
５時間である。得られる化合物（X）Ａは、上記 公知の
分離方法に従って単離、精製することができる。
−エチルヘキサン酸カリウムと酢酸パラジウムとトリエ
チルホスファイトとの存在下に反応させてカルボキシル
基の保護基であるアリル基を除去しペネムカリウム塩
（X）Ａに変換するこ とができる。２−エチルヘキサン
酸カリウムは化合物（IX）Ａ１モルに対して、約１〜４
モル、好ましくは約１〜２モル用いる。酢酸パラジウム
は触媒量、すなわち化合物（IX）１モルに対し約０．０
００１〜０．１モル、好ましくは約０．００１〜０．０
５モルを用いる。トリエチルホスファイトは酢酸パラジ
ウム１モルに対して約２〜２０倍モル、好ましくは約３
〜７モル用いるのが好ましい。反応は溶媒の存在下に行
われ、使用される溶媒は本反応を阻害しないものであれ
ば特に限定されないが、例えばＴＨＦ、塩化メチレンま
たそれらの混合溶媒等の不活性有機溶媒中、好ましくは
ＴＨＦと塩化メチレンとの混合溶媒中で行われる。反応
温度は約−２０〜５０℃、好ましくは約０〜４０℃であ
る。反応時間は約５分〜８時間、好ましくは約１５分〜
５時間である。得られる化合物（X）Ａは、上記 公知の
分離方法に従って単離、精製することができる。
【００２６】この様にして得られる化合物（X）Ａは例
えばブロモメチルアセタートと反応さ せアセトキシメ
チルエステル（XI）Ａに変換することができる。ブロモ
メチルアセタートは化合物（X）Ａ１モルに対して約１
〜４モル、好ましくは約１〜１.５モル用いる。この反
応は例えばジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミ
ド，アセトニトリル等の不活性有機溶媒中、好ましくは
例えばジメチルアセトアミド中で行われる。反応温度は
約−３０〜５０℃、好ましくは約−２０〜３５℃であ
る。反応時間は約１０分〜５時間、好ましくは約３０分
〜３時間である。上記の方法で得られる化合物（IV）Ａ
〜（XI）Ａは、たとえば濃縮、抽出、洗浄、クロマトグ
ラフィー、結晶化、再結晶等の公知の方法により単離、
精製することができるほか、単離することなく反応混合
物のまま次の工程の原料として用いることもできる。本
発明の製造法により得られたペネム化合物（I）自体、
またはそれを合成中間体として使用して合成されたペネ
ムエステル化合物およびそれらの薬理学的に許容される
塩は、優れた抗菌作用を有しており、種々の病原菌によ
る細菌感染症の治療、予防等のための安全な抗菌剤とし
て極めて有用である。それを抗菌剤として使用するに際
して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的製剤（錠
剤、粒剤、注射剤など）の形で人間をはじめとする哺乳
動物（例えば、マウス、犬、猫）に安全に投与すること
ができる。経口投与には、常法により錠剤やカプセル剤
として処方され、これらは、例えば、乳糖、ブドウ糖、
しょ糖、マニトール、ソルビトール、セルロース、グリ
シンのような希釈剤、シリカ、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩、ポリエチレングリコールのような滑剤、ケ
イ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、ゼラチン、ガム
類、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンのような
結合剤、澱粉、アルギン酸またはその塩のような崩壊
剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤を含有するこ
とができる。その投与量は処置すべき患者の年令、体
重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い
範囲にわたり変えることができるが、一般に、成人（体
重５０kg）に対しては一日当り約５０〜約１，０００mg
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与
することができる。
えばブロモメチルアセタートと反応さ せアセトキシメ
チルエステル（XI）Ａに変換することができる。ブロモ
メチルアセタートは化合物（X）Ａ１モルに対して約１
〜４モル、好ましくは約１〜１.５モル用いる。この反
応は例えばジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミ
ド，アセトニトリル等の不活性有機溶媒中、好ましくは
例えばジメチルアセトアミド中で行われる。反応温度は
約−３０〜５０℃、好ましくは約−２０〜３５℃であ
る。反応時間は約１０分〜５時間、好ましくは約３０分
〜３時間である。上記の方法で得られる化合物（IV）Ａ
〜（XI）Ａは、たとえば濃縮、抽出、洗浄、クロマトグ
ラフィー、結晶化、再結晶等の公知の方法により単離、
精製することができるほか、単離することなく反応混合
物のまま次の工程の原料として用いることもできる。本
発明の製造法により得られたペネム化合物（I）自体、
またはそれを合成中間体として使用して合成されたペネ
ムエステル化合物およびそれらの薬理学的に許容される
塩は、優れた抗菌作用を有しており、種々の病原菌によ
る細菌感染症の治療、予防等のための安全な抗菌剤とし
て極めて有用である。それを抗菌剤として使用するに際
して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的製剤（錠
剤、粒剤、注射剤など）の形で人間をはじめとする哺乳
動物（例えば、マウス、犬、猫）に安全に投与すること
ができる。経口投与には、常法により錠剤やカプセル剤
として処方され、これらは、例えば、乳糖、ブドウ糖、
しょ糖、マニトール、ソルビトール、セルロース、グリ
シンのような希釈剤、シリカ、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩、ポリエチレングリコールのような滑剤、ケ
イ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、ゼラチン、ガム
類、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンのような
結合剤、澱粉、アルギン酸またはその塩のような崩壊
剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤を含有するこ
とができる。その投与量は処置すべき患者の年令、体
重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じて広い
範囲にわたり変えることができるが、一般に、成人（体
重５０kg）に対しては一日当り約５０〜約１，０００mg
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与
することができる。
【００２７】（Ｂ）また、本発明者らは前記課題（Ｂ）
を解決するため、目的物（I）Ｂの工業的製造法につき
鋭意検討を重ね、努力した結果、式
を解決するため、目的物（I）Ｂの工業的製造法につき
鋭意検討を重ね、努力した結果、式
【化５０】 〔式中、Ｒ4はアルキル基またはアリール基を、その他
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（I
I）Ｂをアルコール系溶媒中で加熱すると、予想外にも
反応速度が速く、低い反応温度で反応が進み、副産物の
生成が少なく、化合物（I）Ｂが高品質でかつ収率よく
製造できることを見出し、これに基づいて本発明を完成
した。即ち本発明は、
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（I
I）Ｂをアルコール系溶媒中で加熱すると、予想外にも
反応速度が速く、低い反応温度で反応が進み、副産物の
生成が少なく、化合物（I）Ｂが高品質でかつ収率よく
製造できることを見出し、これに基づいて本発明を完成
した。即ち本発明は、
【化５１】 を、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を示す化合物、即ち式
【化５２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物を含む化合物（II）Ｂをアルコール系溶媒中で加熱す
ることを特徴とする化合物（I）Ｂ、
物を含む化合物（II）Ｂをアルコール系溶媒中で加熱す
ることを特徴とする化合物（I）Ｂ、
【化５３】 でＲ3が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2である化合物（II）Ａの製
造法、（２b）溶媒が炭素数８以下の第１級アルコール
である前記（１b）記載の製造法、（３b）５０℃ないし
９０℃で加熱することを特徴とする前記（１b）記載の
製造法、（４b）Ｒ1aが保護されていてもよい１−ヒド
ロキシエチル基である前記（１b）記載の製造法、（５
b）Ｒ2が式−Ｗ−Ｒ2′〔式中、Ｗは結合手、Ｎ、Ｏま
たはＳを、Ｒ2′は置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を示す〕で表わされ
る基である前記（１b）記載の製造法、（６b）炭化水素
基が(i)飽和または不飽和の炭素数１ないし６の脂肪族
基、(ii)炭素数３ないし８の脂環式炭化水素基または(i
ii)炭素数４ないし１４の芳香族炭化水素基である前記
（５b）記載の製造法、（７b）複素環基が窒素、硫黄ま
たは酸素を１ないし３個含んでいてもよい５または６員
の複素環基である前記（５b）記載の製造法、（８b）Ｒ
2が置換されていてもよいピリジル基である前記（１b）
記載の製造法、（９b）Ｒ4がアルキル基である前記（１
b）記載の製造法、（10b）Ｒ4がエチル基である前記
（１b）記載の製造法、に関する。
造法、（２b）溶媒が炭素数８以下の第１級アルコール
である前記（１b）記載の製造法、（３b）５０℃ないし
９０℃で加熱することを特徴とする前記（１b）記載の
製造法、（４b）Ｒ1aが保護されていてもよい１−ヒド
ロキシエチル基である前記（１b）記載の製造法、（５
b）Ｒ2が式−Ｗ−Ｒ2′〔式中、Ｗは結合手、Ｎ、Ｏま
たはＳを、Ｒ2′は置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を示す〕で表わされ
る基である前記（１b）記載の製造法、（６b）炭化水素
基が(i)飽和または不飽和の炭素数１ないし６の脂肪族
基、(ii)炭素数３ないし８の脂環式炭化水素基または(i
ii)炭素数４ないし１４の芳香族炭化水素基である前記
（５b）記載の製造法、（７b）複素環基が窒素、硫黄ま
たは酸素を１ないし３個含んでいてもよい５または６員
の複素環基である前記（５b）記載の製造法、（８b）Ｒ
2が置換されていてもよいピリジル基である前記（１b）
記載の製造法、（９b）Ｒ4がアルキル基である前記（１
b）記載の製造法、（10b）Ｒ4がエチル基である前記
（１b）記載の製造法、に関する。
【００２８】前記式中、Ｒ1aは保護されていてもよいヒ
ドロキシアルキル基を示す。この様なヒドロキシアルキ
ル基としては炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル基
が用いられ、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロ
キシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブ
チル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１−メ
チル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
ル基等が用いられ、好ましくは例えばヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル基等の１位が水酸基で置換さ
れた炭素数１ないし４のアルキル基等が、より好ましく
は例えば１−ヒドロキシエチル基等が用いられる。ま
た、ヒドロキシアルキル基の保護基としては、例えばペ
プチド化学、β−ラクタム化合物の分野で用いられるも
の等を用いることができ、例えばホルミル、アセチル、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、アリルオキ
シグリオキシロイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニト
ロベンゾイル基等のハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ
素等）またはニトロ等で１〜３個置換されていてもよい
Ｃ1-7アシル基、例えばベンジル、４−メトキシベンジ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル基等のＣ1-4アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ等）またはニトロ等で１
〜３個置換されていてもよいＣ7-19アラルキル基、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基等の
Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、ハ
ロゲン（例えば塩素、臭素等）またはトリ−Ｃ1-4アル
キルシリル（例えばトリメチルシリル等）等で１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のＣ
1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）または
ニトロ基等で置換されていてもよいＣ7-19アラルキルオ
キシ−カルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル基等のＣ2-6アルケニルオキシ
−カルボニル基、例えばメトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリ
クロロエトキシメチル基等のハロゲン（例えば塩素、臭
素、フッ素等）で置換されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ等）等で１ないし３個置
換されたメチル基、例えば１−エトキシエチル、１−メ
チル−１−メトキシエチル、２,２,２−トリクロロエチ
ル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ
等）またはハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素等）
等で１ないし３個置換されたエチル基、例えばトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシ
リル基等のトリ−Ｃ1-4アルキルシリル基、例えばジフ
ェニルメチルシリル、ジフェニルエチルシリル基等のジ
フェニル−Ｃ1-4アルキルシリル基が用いられ、好まし
くはＣ7-19 アラルキルオキシ−カルボニル基（ベンジ
ルオキシカルボニル基等）、Ｃ2-6アルケニルオキシ−
カルボニル基（ビニルオキシカルボニル基等）、トリ−
Ｃ1-4アルキルシリル基（トリメチルシリル基等）等
が、より好ましくはトリ−Ｃ1-4アルキルシリル基等
が、特に好ましくはtert−ブチルジメチルシリル基等が
用いられる。
ドロキシアルキル基を示す。この様なヒドロキシアルキ
ル基としては炭素数１ないし６のヒドロキシアルキル基
が用いられ、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロ
キシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブ
チル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１−メ
チル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピ
ル基等が用いられ、好ましくは例えばヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル基等の１位が水酸基で置換さ
れた炭素数１ないし４のアルキル基等が、より好ましく
は例えば１−ヒドロキシエチル基等が用いられる。ま
た、ヒドロキシアルキル基の保護基としては、例えばペ
プチド化学、β−ラクタム化合物の分野で用いられるも
の等を用いることができ、例えばホルミル、アセチル、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、アリルオキ
シグリオキシロイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニト
ロベンゾイル基等のハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ
素等）またはニトロ等で１〜３個置換されていてもよい
Ｃ1-7アシル基、例えばベンジル、４−メトキシベンジ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル基等のＣ1-4アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ等）またはニトロ等で１
〜３個置換されていてもよいＣ7-19アラルキル基、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基等の
Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、ハ
ロゲン（例えば塩素、臭素等）またはトリ−Ｃ1-4アル
キルシリル（例えばトリメチルシリル等）等で１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のＣ
1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）または
ニトロ基等で置換されていてもよいＣ7-19アラルキルオ
キシ−カルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル基等のＣ2-6アルケニルオキシ
−カルボニル基、例えばメトキシメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリ
クロロエトキシメチル基等のハロゲン（例えば塩素、臭
素、フッ素等）で置換されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ等）等で１ないし３個置
換されたメチル基、例えば１−エトキシエチル、１−メ
チル−１−メトキシエチル、２,２,２−トリクロロエチ
ル基等のＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ
等）またはハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素等）
等で１ないし３個置換されたエチル基、例えばトリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシ
リル基等のトリ−Ｃ1-4アルキルシリル基、例えばジフ
ェニルメチルシリル、ジフェニルエチルシリル基等のジ
フェニル−Ｃ1-4アルキルシリル基が用いられ、好まし
くはＣ7-19 アラルキルオキシ−カルボニル基（ベンジ
ルオキシカルボニル基等）、Ｃ2-6アルケニルオキシ−
カルボニル基（ビニルオキシカルボニル基等）、トリ−
Ｃ1-4アルキルシリル基（トリメチルシリル基等）等
が、より好ましくはトリ−Ｃ1-4アルキルシリル基等
が、特に好ましくはtert−ブチルジメチルシリル基等が
用いられる。
【００２９】Ｒ1aとして好ましいものとしては例えば、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基等のトリ−Ｃ
1-4アルキルシリル基で保護されていてもよい１位が水
酸基で置換された炭素数１ないし４のアルキル基等が用
いられ、より好ましくは例えば、１−ヒドロキシエチ
ル、１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
基等のトリ−Ｃ1-4アル キルシリル基で保護されていて
もよい１−ヒドロキシエチル基等が、特に好ましくは例
えば１−ヒドロキシエチル、１−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル基等が用いられる。前記式中、
Ｒ2は有機基を示す。この様な有機基としては、式−Ｗ
−Ｒ2′〔式中、Ｗは結合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2′
は置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい
てもよい複素環基を示す〕で表わされる基が用いられ
る。Ｒ2′で表わされる置換されていてもよい炭化水素
基の炭化水素基としては、例えば（１）飽和または不飽
和の炭素数１ないし６の脂肪族基、（２）炭素数３ない
し８の脂環式炭化水素基または（３）炭素数６ないし１
４の芳香族炭化水素基が用いられ、好ましくは例えばＣ
1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル
基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基等が、
より好ましくはＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール
基等の炭化水素基が用いられる。Ｃ1-6アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が
用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等のＣ1-4アルキル基が用いられる。
Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペ
ニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec
−ブテニル等が用いられ、好ましくは例えば、エ テニ
ル、プロペニル、イソプロペニルなどのＣ2-4アルケニ
ル基が用いられる。Ｃ2-6アルキニル基としては、エチ
ニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブ
チニル、sec−ブチニル等が用いられ、好ましくは例え
ば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等のＣ2-4
アルキニル基が用いられる。Ｃ3-8シクロアルキル基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が用いられ、好ましくは例
えばシクロプロピル、シクロブチル等のＣ3-6シクロア
ルキル基が用いられる。Ｃ6-14アリール基としては、フ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が
用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチル等の
Ｃ6-10アリール基が用いられる。
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基等のトリ−Ｃ
1-4アルキルシリル基で保護されていてもよい１位が水
酸基で置換された炭素数１ないし４のアルキル基等が用
いられ、より好ましくは例えば、１−ヒドロキシエチ
ル、１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
基等のトリ−Ｃ1-4アル キルシリル基で保護されていて
もよい１−ヒドロキシエチル基等が、特に好ましくは例
えば１−ヒドロキシエチル、１−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル基等が用いられる。前記式中、
Ｒ2は有機基を示す。この様な有機基としては、式−Ｗ
−Ｒ2′〔式中、Ｗは結合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2′
は置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい
てもよい複素環基を示す〕で表わされる基が用いられ
る。Ｒ2′で表わされる置換されていてもよい炭化水素
基の炭化水素基としては、例えば（１）飽和または不飽
和の炭素数１ないし６の脂肪族基、（２）炭素数３ない
し８の脂環式炭化水素基または（３）炭素数６ないし１
４の芳香族炭化水素基が用いられ、好ましくは例えばＣ
1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル
基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基等が、
より好ましくはＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール
基等の炭化水素基が用いられる。Ｃ1-6アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が
用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等のＣ1-4アルキル基が用いられる。
Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペ
ニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec
−ブテニル等が用いられ、好ましくは例えば、エ テニ
ル、プロペニル、イソプロペニルなどのＣ2-4アルケニ
ル基が用いられる。Ｃ2-6アルキニル基としては、エチ
ニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブ
チニル、sec−ブチニル等が用いられ、好ましくは例え
ば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル等のＣ2-4
アルキニル基が用いられる。Ｃ3-8シクロアルキル基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が用いられ、好ましくは例
えばシクロプロピル、シクロブチル等のＣ3-6シクロア
ルキル基が用いられる。Ｃ6-14アリール基としては、フ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が
用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフチル等の
Ｃ6-10アリール基が用いられる。
【００３０】また、Ｒ2'で表わされる置換されていても
よい複素環基の複素環基としては、例えば窒素、硫黄ま
たは酸素原子を１ないし３個含んでいてもよい５または
６員の複素環基が用いられ、好ましくは例えばピロー
ル、ピロリン、チエニルまたはフリル等の窒素、硫黄ま
たは酸素原子を１個含有する５員の複素環基、ピリジ
ル、ピリミジルまたはピリダジニルなどの窒素原子１ま
たは２個を含有する６員複素環基などの６員の含窒素複
素環基、ピラゾリル、イミダゾリルなどの窒素原子２個
を含有する５員複素環基、チアゾリルなどの窒素原子１
個および硫黄原子１個を含有する５員複素環基、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルな
どの窒素原子２個および硫黄原子１個を含有する５員複
素環基、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキ
サジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５
−オキサジアゾリルなどの窒素原子２個および酸素原子
１個を含有する５員複素環基、１,２,５−トリアゾリ
ル、１,２,４−トリアゾリルなどの窒素原子３個を含有
する５員複素環基、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラ
ゾリルなどの窒素原子４個を含有する５員複素環基など
の５員の含窒素複素環基などが、より好ましくは例え
ば、窒素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員の複
素環基または窒素原子１または２個を含有する６員複素
環基等が、特に好ましくは例えば、チエニル、フリルま
たはピリジル等が用いられる。前記のＲ2'で表わされる
置換されていてもよい炭化水素基および置換されていて
もよい複素環基の置換基としては、例えば(１)ヒドロキ
シ、(２)オキソ、(３)メルカプト、(４)ハロゲン、(５)
カルボキシ、(６)カルバモイル、(７)カルバモイルオキ
シ、(８)アルコキシ、(９)アルコキシカルボニル、(10)
アルキルチオ、(11)アルカノイル、(12)アルカノイルオ
キシ、(13)アルキルまたはアルカノイル基で同一または
相異なって１または２個置換されていてもよいアミノ、
(14)シクロアルキル、(15)アリール、(16)複素環基が用
いられ、炭化水素基が脂環式炭化水素基または芳香族炭
化水素基である場合は、さらに(17)ヒドロキシ、ハロゲ
ン、アミノまたはカルボキシ基で同一または相異なって
１または２個置換されていてもよいアルキル基も置換基
として用いられる。置換基の数は１ないし５個、好まし
くは１または２個であり、置換可能な位置に置換してい
る。
よい複素環基の複素環基としては、例えば窒素、硫黄ま
たは酸素原子を１ないし３個含んでいてもよい５または
６員の複素環基が用いられ、好ましくは例えばピロー
ル、ピロリン、チエニルまたはフリル等の窒素、硫黄ま
たは酸素原子を１個含有する５員の複素環基、ピリジ
ル、ピリミジルまたはピリダジニルなどの窒素原子１ま
たは２個を含有する６員複素環基などの６員の含窒素複
素環基、ピラゾリル、イミダゾリルなどの窒素原子２個
を含有する５員複素環基、チアゾリルなどの窒素原子１
個および硫黄原子１個を含有する５員複素環基、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルな
どの窒素原子２個および硫黄原子１個を含有する５員複
素環基、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキ
サジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５
−オキサジアゾリルなどの窒素原子２個および酸素原子
１個を含有する５員複素環基、１,２,５−トリアゾリ
ル、１,２,４−トリアゾリルなどの窒素原子３個を含有
する５員複素環基、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラ
ゾリルなどの窒素原子４個を含有する５員複素環基など
の５員の含窒素複素環基などが、より好ましくは例え
ば、窒素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員の複
素環基または窒素原子１または２個を含有する６員複素
環基等が、特に好ましくは例えば、チエニル、フリルま
たはピリジル等が用いられる。前記のＲ2'で表わされる
置換されていてもよい炭化水素基および置換されていて
もよい複素環基の置換基としては、例えば(１)ヒドロキ
シ、(２)オキソ、(３)メルカプト、(４)ハロゲン、(５)
カルボキシ、(６)カルバモイル、(７)カルバモイルオキ
シ、(８)アルコキシ、(９)アルコキシカルボニル、(10)
アルキルチオ、(11)アルカノイル、(12)アルカノイルオ
キシ、(13)アルキルまたはアルカノイル基で同一または
相異なって１または２個置換されていてもよいアミノ、
(14)シクロアルキル、(15)アリール、(16)複素環基が用
いられ、炭化水素基が脂環式炭化水素基または芳香族炭
化水素基である場合は、さらに(17)ヒドロキシ、ハロゲ
ン、アミノまたはカルボキシ基で同一または相異なって
１または２個置換されていてもよいアルキル基も置換基
として用いられる。置換基の数は１ないし５個、好まし
くは１または２個であり、置換可能な位置に置換してい
る。
【００３１】ここでハロゲンとしては、塩素、フッ素、
臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくは例えば塩素、フ
ッ素等が用いられる。アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ
等のＣ1-6アルコキシ基等が用いられ、好ましくは例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等
のＣ1-4アルコキシ基等が用いられる。アルコキシカル
ボニル基のアルコキシ基としては、前記と同様のアルコ
キシ基等が用いられる。アルキルチオ基のアルキル基と
しては、前記Ｒ2′の炭化水素基で述べたと同様のアル
キル基等が用いられる。アルカノイル基としては、例え
ばアセトキシ、ピバロイルオキシ等のＣ1-6アルカノイ
ル基等が用いられ、好ましくは例えばアセトキシ等のＣ
1-4アルカノイル基等が用いられる。アルカノイルオキ
シ基のアルカノイル基としては、前記と同様のアルカノ
イル基が用いられる。アルキルまたはアルカノイル基で
同一または相異なって１または２個置換されていてもよ
いアミノ基のアルキル基またはアルカノイル基としては
前記と同様の基が用いられ、例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエ
チルアミノ、アセトキシアミノ基等のＣ1-6アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ1-6アルカノイ
ルアミノ基等が、好ましくは例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキ
シアミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノまたはＣ1-4アルカノイルアミノ基等が用いら
れる。シクロアルキル、アリールおよび複素環基として
は、Ｒ2′で表される炭化水素基および複 素環基に関し
て前記したのと同様の基等が用いられる。
臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくは例えば塩素、フ
ッ素等が用いられる。アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ
等のＣ1-6アルコキシ基等が用いられ、好ましくは例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等
のＣ1-4アルコキシ基等が用いられる。アルコキシカル
ボニル基のアルコキシ基としては、前記と同様のアルコ
キシ基等が用いられる。アルキルチオ基のアルキル基と
しては、前記Ｒ2′の炭化水素基で述べたと同様のアル
キル基等が用いられる。アルカノイル基としては、例え
ばアセトキシ、ピバロイルオキシ等のＣ1-6アルカノイ
ル基等が用いられ、好ましくは例えばアセトキシ等のＣ
1-4アルカノイル基等が用いられる。アルカノイルオキ
シ基のアルカノイル基としては、前記と同様のアルカノ
イル基が用いられる。アルキルまたはアルカノイル基で
同一または相異なって１または２個置換されていてもよ
いアミノ基のアルキル基またはアルカノイル基としては
前記と同様の基が用いられ、例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエ
チルアミノ、アセトキシアミノ基等のＣ1-6アルキルア
ミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ1-6アルカノイ
ルアミノ基等が、好ましくは例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキ
シアミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノまたはＣ1-4アルカノイルアミノ基等が用いら
れる。シクロアルキル、アリールおよび複素環基として
は、Ｒ2′で表される炭化水素基および複 素環基に関し
て前記したのと同様の基等が用いられる。
【００３２】ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたはカル
ボキシ基で同一または相異なって１または２個置換され
ていてもよいアルキル基のハロゲンとしては、前記と同
様のハロゲンが、アルキル基としては炭化水素基に関し
て前記Ｒ2′で述べたのと同様の基等が用いられ、好ま
しくは例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、クロロメチル、ク
ロロエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、アミノ
メチル、アミノエチル、カルボキシメチル、カルボキシ
エチル基等が用いられ、より好ましくは例えばメチル、
エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、アミノメ
チル、カルボキシメチル等が用いられる。置換されてい
てもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環
基の好ましい置換基としては、例えば(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、(c)ハロゲン、(d)カルボキシ、(e)カルバモ
イル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4アルコキシ
基、(h)アミノおよび(i)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ
またはカルボキシ基で同一または相異なって１または２
個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基等が用いら
れ、より好ましくは例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、
(e)カルバモイル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4ア
ルコキシ、(h)アミノおよび(i)Ｃ1-4アルキル基等が用
いられる。Ｒ2として好ましいものとしては例えば、(i)
カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ1-4アルコ
キシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、(ii)カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ
1-4アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ6-10
アリール基、(iii)Ｎ、ＯまたはＳを介して結合してい
てもよくオキソ、カルバモイル、アミノまたはＣ1-4ア
ルキル基によって置換されていてもよい窒素、硫黄また
は酸素原子を含有する５員複素環基または(iv)窒素原子
を１または２個含有する６員複素環基等が用いられ、よ
り好ましくは例えばカルバモイルオキシまたはＣ1-4ア
ルコキシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基、カルバモイル基によって置換されていてもよいＣ
6-14アリール基、Ｓを介して結合していてもよくオキソ
により置換されていてもよい窒素、硫黄または酸素原子
を含有する５員複素環基または窒素原子を１または２個
含有する６員複素環基が、特に好ましくは例えばＣ1-4
アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイルオキシ−Ｃ
1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ6-10アリール、チエニ
ルチオ、Ｓ−オキシドチエニルチオ、フリルまたはピリ
ジル基等が用いられる。
ボキシ基で同一または相異なって１または２個置換され
ていてもよいアルキル基のハロゲンとしては、前記と同
様のハロゲンが、アルキル基としては炭化水素基に関し
て前記Ｒ2′で述べたのと同様の基等が用いられ、好ま
しくは例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、クロロメチル、ク
ロロエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、アミノ
メチル、アミノエチル、カルボキシメチル、カルボキシ
エチル基等が用いられ、より好ましくは例えばメチル、
エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、アミノメ
チル、カルボキシメチル等が用いられる。置換されてい
てもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環
基の好ましい置換基としては、例えば(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、(c)ハロゲン、(d)カルボキシ、(e)カルバモ
イル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4アルコキシ
基、(h)アミノおよび(i)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ
またはカルボキシ基で同一または相異なって１または２
個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基等が用いら
れ、より好ましくは例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、
(e)カルバモイル、(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4ア
ルコキシ、(h)アミノおよび(i)Ｃ1-4アルキル基等が用
いられる。Ｒ2として好ましいものとしては例えば、(i)
カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ1-4アルコ
キシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、(ii)カルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ
1-4アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ6-10
アリール基、(iii)Ｎ、ＯまたはＳを介して結合してい
てもよくオキソ、カルバモイル、アミノまたはＣ1-4ア
ルキル基によって置換されていてもよい窒素、硫黄また
は酸素原子を含有する５員複素環基または(iv)窒素原子
を１または２個含有する６員複素環基等が用いられ、よ
り好ましくは例えばカルバモイルオキシまたはＣ1-4ア
ルコキシ基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基、カルバモイル基によって置換されていてもよいＣ
6-14アリール基、Ｓを介して結合していてもよくオキソ
により置換されていてもよい窒素、硫黄または酸素原子
を含有する５員複素環基または窒素原子を１または２個
含有する６員複素環基が、特に好ましくは例えばＣ1-4
アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイルオキシ−Ｃ
1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ6-10アリール、チエニ
ルチオ、Ｓ−オキシドチエニルチオ、フリルまたはピリ
ジル基等が用いられる。
【００３３】前記式中、Ｒ3はカルボキシル基の保護基
を示す。この様な保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル，ｉｓｏ−ブチ
ル，sec−ブチル，tert−ブチル、ヘキシル基等のＣ1-8
アルキル基、ブロモ−tert−ブチル、トリクロロエチル
等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）で１ないし３個置換されたＣ1-6アルキル基、ビニ
ル、アリル基等のＣ2-6アルケニル基、ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−tert−−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）また
はＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）等で１または２置換されていても
よいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、iso−ブチ
リルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル、
１−（または２−または３−）アセトキシプロピル、１
−（または２−または３−または４−）アセトキシブチ
ル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチル、１
−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピ
ル、１−（または２−）ブチリルオキシエチル、１−
（または２−）イソブチリルオキシエチル、１−（また
は２−）ピバロイルオキシエチル、１−（または２−）
ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチ
ル、２−エチルブチリルオキシメチル、３,３−ジメチ
ルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノ
イルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4
アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アル
カンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基、例えばメトキシカ
ルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、プロポキシカルボニルオキシメチル、第三級ブトキ
シカルボニルオキシメチル、１−（または２−）メトキ
シカルボニルオキシエチル、１−（または２−）エトキ
シカルボニルオキシエチル、１−（または２−）イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシ
カルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、tert−ブチルジ
メチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキ
ルシリル基、アリル、メタアリル等のＣ2-6アルケニル
基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチ
ル基、（２−メチルチオ）−エチル等のＣ1-4アルキル
チオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、
５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられ、好
ましくは、例えばＣ2-6アルケニル基、ニトロ、Ｃ1-4ア
ルキル基等で１または２置換されていてもよいＣ7-14ア
ラルキル基等が、より好ましくは例えばアリル、ｐ−ニ
トロベンジル基等が用いられる。
を示す。この様な保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル，ｉｓｏ−ブチ
ル，sec−ブチル，tert−ブチル、ヘキシル基等のＣ1-8
アルキル基、ブロモ−tert−ブチル、トリクロロエチル
等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）で１ないし３個置換されたＣ1-6アルキル基、ビニ
ル、アリル基等のＣ2-6アルケニル基、ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ｐ−tert−−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）また
はＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）等で１または２置換されていても
よいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、iso−ブチ
リルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル、
１−（または２−または３−）アセトキシプロピル、１
−（または２−または３−または４−）アセトキシブチ
ル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチル、１
−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピ
ル、１−（または２−）ブチリルオキシエチル、１−
（または２−）イソブチリルオキシエチル、１−（また
は２−）ピバロイルオキシエチル、１−（または２−）
ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチ
ル、２−エチルブチリルオキシメチル、３,３−ジメチ
ルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノ
イルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4
アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アル
カンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基、例えばメトキシカ
ルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、プロポキシカルボニルオキシメチル、第三級ブトキ
シカルボニルオキシメチル、１−（または２−）メトキ
シカルボニルオキシエチル、１−（または２−）エトキ
シカルボニルオキシエチル、１−（または２−）イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシ
カルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、tert−ブチルジ
メチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキ
ルシリル基、アリル、メタアリル等のＣ2-6アルケニル
基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチ
ル基、（２−メチルチオ）−エチル等のＣ1-4アルキル
チオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、
５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられ、好
ましくは、例えばＣ2-6アルケニル基、ニトロ、Ｃ1-4ア
ルキル基等で１または２置換されていてもよいＣ7-14ア
ラルキル基等が、より好ましくは例えばアリル、ｐ−ニ
トロベンジル基等が用いられる。
【００３４】本発明の製造法で用いられる化合物（II）
Ｂ及び得られる化合物（I）Ｂにおいて、ヒドロキシア
ルキル基の保護基及びカルボキシル基の保護基は同一で
あっても、相異なっていてもよい。前記式中、Ｒ4はア
ルキル基またはアリール基を示す。この様なアルキル基
としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
等のＣ1-6アルキル基が用いられ、好ましくは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-4アル
キル基が用いられる。アリール基としては、フェニル、
ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ6-14アリ
ール基が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフ
チル等のＣ6-10アリール基が用いられる。本発明の製造
法においては、化合物（II）Ｂをアルコール系溶媒中で
加熱することで化合物（I）Ｂを得る。用いられるアル
コール系溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチ
ルアルコール、１−プロピルアルコール、１−ブチルア
ルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール、１−
ペンチルアルコール、１−オクチルアルコール、２−プ
ロピルアルコール、２−ブチルアルコール、２−ペンチ
ルアルコール、３−ペンチルアルコール、２−メチル−
２−プロピルアルコール、２−メチル−２−ブチルアル
コール等の炭素数１ないし８の脂肪族飽和アルコール、
アリルアルコール等の炭素数２ないし６の脂肪族不飽和
アルコール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシ
ルアルコール等の炭素数３ないし８の脂環式アルコー
ル、ベンジルアルコール等の炭素数６ないし１０の芳香
族アルコールが用いられ、これらのアルコールは例えば
２−メトキシエチルアルコール、グリコール酸エチル、
ニトロメチルアルコール、２−ニトロエチルアルコー
ル、２,２,２−トリクロロエチルアルコール、２,２,２
−トリフルオロエチルアルコール、１,１,１,３,３,３
−ヘキサフルオロ-２−プロピルアルコール等のようにＣ1-4ア
ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ基等）、エステル（即ち、Ｃ1-4アルキル
基等とエステルを形成していてもよい）、ニトロ基また
はハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
等）等で置換されていてもよい。
Ｂ及び得られる化合物（I）Ｂにおいて、ヒドロキシア
ルキル基の保護基及びカルボキシル基の保護基は同一で
あっても、相異なっていてもよい。前記式中、Ｒ4はア
ルキル基またはアリール基を示す。この様なアルキル基
としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
等のＣ1-6アルキル基が用いられ、好ましくは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-4アル
キル基が用いられる。アリール基としては、フェニル、
ナフチル、アントリル、フェナントリル等のＣ6-14アリ
ール基が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、ナフ
チル等のＣ6-10アリール基が用いられる。本発明の製造
法においては、化合物（II）Ｂをアルコール系溶媒中で
加熱することで化合物（I）Ｂを得る。用いられるアル
コール系溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチ
ルアルコール、１−プロピルアルコール、１−ブチルア
ルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール、１−
ペンチルアルコール、１−オクチルアルコール、２−プ
ロピルアルコール、２−ブチルアルコール、２−ペンチ
ルアルコール、３−ペンチルアルコール、２−メチル−
２−プロピルアルコール、２−メチル−２−ブチルアル
コール等の炭素数１ないし８の脂肪族飽和アルコール、
アリルアルコール等の炭素数２ないし６の脂肪族不飽和
アルコール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシ
ルアルコール等の炭素数３ないし８の脂環式アルコー
ル、ベンジルアルコール等の炭素数６ないし１０の芳香
族アルコールが用いられ、これらのアルコールは例えば
２−メトキシエチルアルコール、グリコール酸エチル、
ニトロメチルアルコール、２−ニトロエチルアルコー
ル、２,２,２−トリクロロエチルアルコール、２,２,２
−トリフルオロエチルアルコール、１,１,１,３,３,３
−ヘキサフルオロ-２−プロピルアルコール等のようにＣ1-4ア
ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ基等）、エステル（即ち、Ｃ1-4アルキル
基等とエステルを形成していてもよい）、ニトロ基また
はハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
等）等で置換されていてもよい。
【００３５】アルコール系溶媒として好ましいものとし
ては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、１
−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−メ
チル−１−プロピルアルコール、１−ペンチルアルコー
ル、１−オクチルアルコール、２−メチル−２−プロピ
ルアルコール、２−メチル−２−ブチルアルコール等の
炭素数１ないし８の第一級脂肪族飽和アルコール、アリ
ルアルコール等の炭素数２ないし６の第一級脂肪族不飽
和アルコール、ペンジルアルコール等の炭素数６ないし
１０の第一級芳香族アルコール等の第一級アルコールが
用いられる。これらの一級アルコールは例えば２−メト
キシエチルアルコール、ニトロメチルアルコール、２−
ニトロエチルアルコール、２,２,２−トリクロロエチル
アルコール、２,２,２−トリフルオロエチルアルコール
等のようにＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ基等）、ニトロ基また
はハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
等）等で置換されていてもよいが、本反応の後に行われ
る濃縮等の工程等を考慮すれば、置換されていない第一
級アルコールの方が好ましい。アルコール系溶媒として
特に好ましいものとしては、メチルアルコール、エチル
アルコール、１−プロピルアルコール、１−ブチルアル
コール、２−メチル−１−プロピルアルコール等の炭素
数１ないし６の第一級脂肪族飽和アルコールが用いら
れ、さらに好ましいものとしてはエチルアルコール、１
−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−メ
チル−１−プロピルアルコール等の炭素数２ないし４の
第一級脂肪族飽和アルコールが用いられる。化合物（I
I）Ｂの溶媒中の濃度は約１ないし５０％（w／w）、好
ましくは約５な いし３０％（w／w）である。加熱温度
は約３０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは約５０な
いし９０℃である。反応時間は、約３０分ないし５時
間、好ましくは約１ないし３時間である。反応終了後、
たとえば高速液体クロマトグラフィーなどを用いること
により目的物（I）Ｂの生成量を知ることもできる。か
くして得られる化合物（I）Ｂは、たとえば濃縮，抽
出，洗浄，クロマトグラ フィー，結晶化，再結晶など
の公知の分離方法によって単離，精製することもできる
が、単離，精製することなく最終目的物の合成原料とし
て用いることもできる。
ては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、１
−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−メ
チル−１−プロピルアルコール、１−ペンチルアルコー
ル、１−オクチルアルコール、２−メチル−２−プロピ
ルアルコール、２−メチル−２−ブチルアルコール等の
炭素数１ないし８の第一級脂肪族飽和アルコール、アリ
ルアルコール等の炭素数２ないし６の第一級脂肪族不飽
和アルコール、ペンジルアルコール等の炭素数６ないし
１０の第一級芳香族アルコール等の第一級アルコールが
用いられる。これらの一級アルコールは例えば２−メト
キシエチルアルコール、ニトロメチルアルコール、２−
ニトロエチルアルコール、２,２,２−トリクロロエチル
アルコール、２,２,２−トリフルオロエチルアルコール
等のようにＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ基等）、ニトロ基また
はハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
等）等で置換されていてもよいが、本反応の後に行われ
る濃縮等の工程等を考慮すれば、置換されていない第一
級アルコールの方が好ましい。アルコール系溶媒として
特に好ましいものとしては、メチルアルコール、エチル
アルコール、１−プロピルアルコール、１−ブチルアル
コール、２−メチル−１−プロピルアルコール等の炭素
数１ないし６の第一級脂肪族飽和アルコールが用いら
れ、さらに好ましいものとしてはエチルアルコール、１
−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−メ
チル−１−プロピルアルコール等の炭素数２ないし４の
第一級脂肪族飽和アルコールが用いられる。化合物（I
I）Ｂの溶媒中の濃度は約１ないし５０％（w／w）、好
ましくは約５な いし３０％（w／w）である。加熱温度
は約３０℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは約５０な
いし９０℃である。反応時間は、約３０分ないし５時
間、好ましくは約１ないし３時間である。反応終了後、
たとえば高速液体クロマトグラフィーなどを用いること
により目的物（I）Ｂの生成量を知ることもできる。か
くして得られる化合物（I）Ｂは、たとえば濃縮，抽
出，洗浄，クロマトグラ フィー，結晶化，再結晶など
の公知の分離方法によって単離，精製することもできる
が、単離，精製することなく最終目的物の合成原料とし
て用いることもできる。
【００３６】原料化合物（II）Ｂは、式
【化５４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
（III）Ｂ、
（III）Ｂ、
【化５５】 でＲ3が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2である式
【化５６】 （Ｒ1bはシリル基を示す。）でＲ3が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ
2である式
2である式
【化５７】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物を３価
有機リン化合物と反応させることにより得られる。３価
有機リン化合物としては、例えばトリメチルホスファイ
ト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイ
ト、トリブチルホスファイト等のトリＣ1-6アルキルホ
スファイトまたはトリフ ェニルホスファイト等のトリ
Ｃ6-10アリールホスファイトが用いられ、好ましくは例
えばトリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト
等のトリＣ2-4アルキルホスファイトが用いられる。３
価有機リン化合物の使用量は化合物（III）Ｂ１モルに
対して、通常約２モルないし５０モル、好ましくは例え
ば５ないし３０モルである。この反応は無溶媒で行われ
てもよいし、また不活性有機溶媒（例えばジクロロメタ
ン、キシレン、トルエン、ジオキサン等）中で行われて
もよい。反応温度は約２０〜８０℃、好ましくは約４０
〜６０℃である。反応時間は、約０．５〜１０時間、好
ましくは約１〜４時間である。化合物（III）Ｂは、下
記の課題（Ｃ）に関する本発明の方法あるいは例えば特
開昭６１−２４３０８８、特開昭６２−２６３１ ８
３、ケミカル ファーマシューティカル ブレティン
（Chemical Pharmaceutical Bulletin），３１(２)，７
６８〜７７１頁（１９８３年発行）またはテトラヘドロ
ン レターズ（Tetrahedron Letters）２５巻，No.２
２，２３９５〜２３９８頁（１９８４年発行）等に記載
の方法、またはそれに準ずる方法により合成できる。か
くして製造された化合物（II）Ｂは減圧下で濃縮して得
られる残留物を用いてもよいし、その残留物を適当な非
水溶性の不活性有機溶媒（例えばｎ−ヘキサン，ジクロ
ロメタン等）に溶解し、水洗処理によって精製した後、
乾燥，濃縮して得られる残留物を用いてもよい。また、
化合物（II）Ｂはその反応混合物から単離することな
く、アルコール系溶媒を加えて本発明の製造法に用いる
こともできる。
有機リン化合物と反応させることにより得られる。３価
有機リン化合物としては、例えばトリメチルホスファイ
ト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイ
ト、トリブチルホスファイト等のトリＣ1-6アルキルホ
スファイトまたはトリフ ェニルホスファイト等のトリ
Ｃ6-10アリールホスファイトが用いられ、好ましくは例
えばトリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト
等のトリＣ2-4アルキルホスファイトが用いられる。３
価有機リン化合物の使用量は化合物（III）Ｂ１モルに
対して、通常約２モルないし５０モル、好ましくは例え
ば５ないし３０モルである。この反応は無溶媒で行われ
てもよいし、また不活性有機溶媒（例えばジクロロメタ
ン、キシレン、トルエン、ジオキサン等）中で行われて
もよい。反応温度は約２０〜８０℃、好ましくは約４０
〜６０℃である。反応時間は、約０．５〜１０時間、好
ましくは約１〜４時間である。化合物（III）Ｂは、下
記の課題（Ｃ）に関する本発明の方法あるいは例えば特
開昭６１−２４３０８８、特開昭６２−２６３１ ８
３、ケミカル ファーマシューティカル ブレティン
（Chemical Pharmaceutical Bulletin），３１(２)，７
６８〜７７１頁（１９８３年発行）またはテトラヘドロ
ン レターズ（Tetrahedron Letters）２５巻，No.２
２，２３９５〜２３９８頁（１９８４年発行）等に記載
の方法、またはそれに準ずる方法により合成できる。か
くして製造された化合物（II）Ｂは減圧下で濃縮して得
られる残留物を用いてもよいし、その残留物を適当な非
水溶性の不活性有機溶媒（例えばｎ−ヘキサン，ジクロ
ロメタン等）に溶解し、水洗処理によって精製した後、
乾燥，濃縮して得られる残留物を用いてもよい。また、
化合物（II）Ｂはその反応混合物から単離することな
く、アルコール系溶媒を加えて本発明の製造法に用いる
こともできる。
【００３７】かくして、得られる化合物（II）Ａを含む
目的化合物（I）Ｂは、例えばペネム抗生物質の製造の
合成 中間体として好適に使用される。例えば、特開昭
６２−２６３１８３には、化合物（I）Ｂを用いて、有
用な抗菌剤であるアセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（３−ピリ
ジル）−２−ペネム−３−カルボキシラートを得る方法
が記載されている。例えば、本発明方法で用いられる原
料化合物（II）Ｂに含まれる式
目的化合物（I）Ｂは、例えばペネム抗生物質の製造の
合成 中間体として好適に使用される。例えば、特開昭
６２−２６３１８３には、化合物（I）Ｂを用いて、有
用な抗菌剤であるアセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６
−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（３−ピリ
ジル）−２−ペネム−３−カルボキシラートを得る方法
が記載されている。例えば、本発明方法で用いられる原
料化合物（II）Ｂに含まれる式
【化５８】 で表される化合物（VII）は、ペネム系抗生物質の重要
な中間体である式
な中間体である式
【化５９】 で表される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノンより次の反応図で示される
方法によって合成される。
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノンより次の反応図で示される
方法によって合成される。
【化６０】 すなわち、化合物（IV）Ｂをチオニコチン酸と反応させ
アセトキシ基をニコチノイルチオ基で置換し化合物
（V）Ｂに変換する。この反応は不活性有機溶媒（ジク
ロロメタン、酢酸エチル、トルエン等）−水系の２相
系、好ましくはジクロロメタン−水系で行われる。チオ
ニコチン酸は化合物（IV）Ｂ１モルに対し１〜３モル、
好ましくは１〜１．５モル用いて反応させる。反応温度
は約０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃である。
反応時間は０．５時間〜３０時間、好ましくは１時間〜
２４時間である。
アセトキシ基をニコチノイルチオ基で置換し化合物
（V）Ｂに変換する。この反応は不活性有機溶媒（ジク
ロロメタン、酢酸エチル、トルエン等）−水系の２相
系、好ましくはジクロロメタン−水系で行われる。チオ
ニコチン酸は化合物（IV）Ｂ１モルに対し１〜３モル、
好ましくは１〜１．５モル用いて反応させる。反応温度
は約０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃である。
反応時間は０．５時間〜３０時間、好ましくは１時間〜
２４時間である。
【００３８】化合物（V）Ｂは例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級
アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンあるいは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化ア
リルオキシオキサリルと反応させ、アリルオキシグリオ
キシロイル基を導入して化合物（VI）Ｂに変換する。塩
化アリルオキシオキサリルは化合物（V）Ｂ１モルに対
して１〜２モル、好ましくは１ 〜１．５モル用いて反
応させる。反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタン、酢
酸エチル、トルエン等）中、好ましくはジクロロメタン
中で行われる。反応温度は−４０℃〜３０℃、好ましく
は−２０℃〜２０℃である。反応時間は２時間以内、好
ましくは３分〜９０分である。得られた化合物（VI）Ｂ
をトリエチルホスファイトと反応させて、化合物（VI
I）Ｂに変換する。この反応は、無溶媒で行われてもよ
いし、また不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、
キシレン、トルエン、ジオキサン等）中で行われてもよ
い。トリエチルホスファイトは化合物（VI）Ｂ１モルに
対して通常約２〜５０モル、好ましくは約５〜３０モル
用いて反応させる。反応温度は約２０〜８０℃、好まし
くは約４０〜６０℃である。反応時間は約０．５〜１０
時間、好ましくは約１〜４時間である。
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級
アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンあるいは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化ア
リルオキシオキサリルと反応させ、アリルオキシグリオ
キシロイル基を導入して化合物（VI）Ｂに変換する。塩
化アリルオキシオキサリルは化合物（V）Ｂ１モルに対
して１〜２モル、好ましくは１ 〜１．５モル用いて反
応させる。反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタン、酢
酸エチル、トルエン等）中、好ましくはジクロロメタン
中で行われる。反応温度は−４０℃〜３０℃、好ましく
は−２０℃〜２０℃である。反応時間は２時間以内、好
ましくは３分〜９０分である。得られた化合物（VI）Ｂ
をトリエチルホスファイトと反応させて、化合物（VI
I）Ｂに変換する。この反応は、無溶媒で行われてもよ
いし、また不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、
キシレン、トルエン、ジオキサン等）中で行われてもよ
い。トリエチルホスファイトは化合物（VI）Ｂ１モルに
対して通常約２〜５０モル、好ましくは約５〜３０モル
用いて反応させる。反応温度は約２０〜８０℃、好まし
くは約４０〜６０℃である。反応時間は約０．５〜１０
時間、好ましくは約１〜４時間である。
【００３９】化合物（VII）Ｂを本発明方法により２−
メチル−１−プロピルアルコール中で加熱することによ
って式
メチル−１−プロピルアルコール中で加熱することによ
って式
【化６１】 で表わされる化合物を製造した後、さらに次の反応図で
示される方法により、特に経口投与により優れた抗菌力
を有する式
示される方法により、特に経口投与により優れた抗菌力
を有する式
【化６２】 で表されるアセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（３−ピリジ
ル）−２−ペネム−３−カルボキシラートに導くことも
できる。
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−（３−ピリジ
ル）−２−ペネム−３−カルボキシラートに導くことも
できる。
【００４０】
【化６３】 すなわち、化合物（VIII）Ｂを酢酸の存在下でテトラブ
チルアンモニウムフルオリドと反応させ、ヒドロキシ基
の保護基であるtert−ブチルジメチルシリル基を除去
し、化合物（IX）Ｂに変換する。この反応はテトラヒド
ロフラン，ジクロロメタン，アセトニトリル等の不活性
有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われ
る。テトラブチルアンモニウムフルオリドは、化合物
（VIII）Ｂ１モルに対し１〜２０モル、好ましくは２〜
１０モルを用いて反応させる。反応温度は０〜５０℃、
好ましくは１５〜３０℃である。反応時間は３０分〜４
０時間、好ましくは５〜３０時間である。化合物（IX）
Ｂはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
と２−エチルヘキサン酸を作用させてカルボキシ基の保
護基であるアリル基を除去しペネムカリウム塩（X）Ｂ
に変換する。
チルアンモニウムフルオリドと反応させ、ヒドロキシ基
の保護基であるtert−ブチルジメチルシリル基を除去
し、化合物（IX）Ｂに変換する。この反応はテトラヒド
ロフラン，ジクロロメタン，アセトニトリル等の不活性
有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われ
る。テトラブチルアンモニウムフルオリドは、化合物
（VIII）Ｂ１モルに対し１〜２０モル、好ましくは２〜
１０モルを用いて反応させる。反応温度は０〜５０℃、
好ましくは１５〜３０℃である。反応時間は３０分〜４
０時間、好ましくは５〜３０時間である。化合物（IX）
Ｂはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
と２−エチルヘキサン酸を作用させてカルボキシ基の保
護基であるアリル基を除去しペネムカリウム塩（X）Ｂ
に変換する。
【００４１】テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムは触媒量、すなわち化合物（IX）Ｂ１モルに対
し０．０００１〜０．１モル、好ましくは０．００１〜
０．０２モルを用いて反応させる。またこの反応は好ま
しくはトリフェニルホスフィンを添加して行われ、その
添加量はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムに対して２〜１０倍モル量用いるのが好ましい。２
−エチルヘキサン酸カリウムは化合物（IX）Ｂ１モルに
対して、１〜４モル、好ましくは１．０５〜２モル用い
て反応させる。反応は溶媒の存在下に行われ、使用され
る溶媒は本反応を阻害しないものであれば特に限定され
ないが、例えばテトラヒドロフラン，アセトニトリル，
アセトン、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中、好ま
しくはテトラヒドロフランあるいはテトラヒドロフラン
−ジクロロメタンの混合溶媒中で行われる。反応温度は
−２０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時
間は８時間以内、好ましくは５分〜３時間である。化合
物（X）Ｂはブロモメチルアセタートと反応させアセト
キシメチルエステル（XI）Ｂに変換する。ブロモメチル
アセタートは化合物（X）Ｂ１モルに対して１〜４モ
ル、好ましく は１〜１.５モル用いて反応させる。この
反応は例えばジメチルホルムアミド，ジメチルアセトア
ミド，アセトニトリル等の不活性有機溶媒中、好ましく
はジメチルアセトアミド中で行われる。反応温度は−３
０〜５０℃、好ましくは−２０〜３５℃である。反応時
間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間であ
る。上記の方法において得られる化合物（IV）Ｂ〜（X
I）Ｂは、それぞれ公知の手段例えば濃縮、抽出、洗
浄、クロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により単
離、精製することができるが、単離することなしに反応
混合物のまま次の工程の原料として用いることもでき
る。
ラジウムは触媒量、すなわち化合物（IX）Ｂ１モルに対
し０．０００１〜０．１モル、好ましくは０．００１〜
０．０２モルを用いて反応させる。またこの反応は好ま
しくはトリフェニルホスフィンを添加して行われ、その
添加量はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムに対して２〜１０倍モル量用いるのが好ましい。２
−エチルヘキサン酸カリウムは化合物（IX）Ｂ１モルに
対して、１〜４モル、好ましくは１．０５〜２モル用い
て反応させる。反応は溶媒の存在下に行われ、使用され
る溶媒は本反応を阻害しないものであれば特に限定され
ないが、例えばテトラヒドロフラン，アセトニトリル，
アセトン、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中、好ま
しくはテトラヒドロフランあるいはテトラヒドロフラン
−ジクロロメタンの混合溶媒中で行われる。反応温度は
−２０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時
間は８時間以内、好ましくは５分〜３時間である。化合
物（X）Ｂはブロモメチルアセタートと反応させアセト
キシメチルエステル（XI）Ｂに変換する。ブロモメチル
アセタートは化合物（X）Ｂ１モルに対して１〜４モ
ル、好ましく は１〜１.５モル用いて反応させる。この
反応は例えばジメチルホルムアミド，ジメチルアセトア
ミド，アセトニトリル等の不活性有機溶媒中、好ましく
はジメチルアセトアミド中で行われる。反応温度は−３
０〜５０℃、好ましくは−２０〜３５℃である。反応時
間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間であ
る。上記の方法において得られる化合物（IV）Ｂ〜（X
I）Ｂは、それぞれ公知の手段例えば濃縮、抽出、洗
浄、クロマトグラフィー、結晶化、再結晶等により単
離、精製することができるが、単離することなしに反応
混合物のまま次の工程の原料として用いることもでき
る。
【００４２】本発明の製造法により得られた中間体
（I）Ｂを用いて合成されたペネム化合物およびその薬
理学的に許容される塩は、優れた抗菌作用を有してお
り、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のた
めの抗菌剤として極めて有用であり、それを抗菌剤とし
て使用するに際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤
学的製剤（錠剤、粒剤、注射剤など）の形で人間をはじ
めとする哺乳動物（例えばマウス、犬、猫等）に安全に
投与することができる。経口投与には、常法により錠剤
やカプセル剤として処方され、これらは、例えば、乳
糖、ブドウ糖、しょ糖、マニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリシンのような希釈剤、シリカ、タルク、
ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコールの
ような滑剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、
ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドンのような結合剤、澱粉、アルギン酸またはその塩
のような崩壊剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤
を含有することができる。その投与量は処置すべき患者
の年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に
応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般
に、成人（体重５０kg）に対しては一日当り約５０〜約
１，０００mgの範囲内の用量が標準的であり、通常これ
を１日１回または数回に分けて経口的、非経口的または
局所的に投与することができる。また、例えば、特開昭
６１−１７８９８７、特開昭６１−２０７３８７または
特開昭６３−４１４８１等には有用な抗菌剤であるペネ
ム化合物の製造法が記載されているが、その製造法で用
いられる原料として本発明の製造法により得られる化合
物（I）Ｂを用いることもできる。
（I）Ｂを用いて合成されたペネム化合物およびその薬
理学的に許容される塩は、優れた抗菌作用を有してお
り、種々の病原菌による細菌感染症の治療、予防等のた
めの抗菌剤として極めて有用であり、それを抗菌剤とし
て使用するに際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤
学的製剤（錠剤、粒剤、注射剤など）の形で人間をはじ
めとする哺乳動物（例えばマウス、犬、猫等）に安全に
投与することができる。経口投与には、常法により錠剤
やカプセル剤として処方され、これらは、例えば、乳
糖、ブドウ糖、しょ糖、マニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリシンのような希釈剤、シリカ、タルク、
ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコールの
ような滑剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、
ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドンのような結合剤、澱粉、アルギン酸またはその塩
のような崩壊剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤
を含有することができる。その投与量は処置すべき患者
の年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に
応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般
に、成人（体重５０kg）に対しては一日当り約５０〜約
１，０００mgの範囲内の用量が標準的であり、通常これ
を１日１回または数回に分けて経口的、非経口的または
局所的に投与することができる。また、例えば、特開昭
６１−１７８９８７、特開昭６１−２０７３８７または
特開昭６３−４１４８１等には有用な抗菌剤であるペネ
ム化合物の製造法が記載されているが、その製造法で用
いられる原料として本発明の製造法により得られる化合
物（I）Ｂを用いることもできる。
【００４３】（Ｃ）さらに、本発明者らは、化合物
（I）Ｃ、特に式（I）ＣにおいてＲ2aが−Ｓ−ＣＯ−Ｒ
2（Ｒ2は有機基）、Ｒ3bが−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2かつＲ4a
がメチル基である化合物（III）（Ｒ1＝Ｈ）またはその
塩の製造法に関し種々の検討を行った結果、化合物（I
I）Ｃ、特に式（II）ＣにおいてＲ2aが−Ｓ−ＣＯ−Ｒ2
（Ｒ2は前記と同意義）、Ｒ3bが−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2か
つＲ4aがメチル基である化合物（IV）に酸を作用させる
と、予想外にもアゼチジノンの１位のグリオキシル酸部
分は脱離せずに、水酸基の保護基であるＲ1bで示される
シリル基のみが脱離されること、かつ化合物（I）Ｃま
たはその塩が高収率かつ高品質で得られることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち本発
明は、（１c）化合物（II）Ｃに酸を作用させることを
特徴とする化合物（I）Ｃまたはその塩の製造法、（２
c）有機溶媒を用いる前記（１c）記載の製造法、（３
c）有機溶媒がアセトニトリルである前記（２c）記載の
製造法、（４c）酸が塩酸である前記（１c）記載の製造
法、（５c）Ｒ1がｔ−ブチルジメチルシリル基である前
記（１c）記載の製造法、（６c）式
（I）Ｃ、特に式（I）ＣにおいてＲ2aが−Ｓ−ＣＯ−Ｒ
2（Ｒ2は有機基）、Ｒ3bが−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2かつＲ4a
がメチル基である化合物（III）（Ｒ1＝Ｈ）またはその
塩の製造法に関し種々の検討を行った結果、化合物（I
I）Ｃ、特に式（II）ＣにおいてＲ2aが−Ｓ−ＣＯ−Ｒ2
（Ｒ2は前記と同意義）、Ｒ3bが−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2か
つＲ4aがメチル基である化合物（IV）に酸を作用させる
と、予想外にもアゼチジノンの１位のグリオキシル酸部
分は脱離せずに、水酸基の保護基であるＲ1bで示される
シリル基のみが脱離されること、かつ化合物（I）Ｃま
たはその塩が高収率かつ高品質で得られることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち本発
明は、（１c）化合物（II）Ｃに酸を作用させることを
特徴とする化合物（I）Ｃまたはその塩の製造法、（２
c）有機溶媒を用いる前記（１c）記載の製造法、（３
c）有機溶媒がアセトニトリルである前記（２c）記載の
製造法、（４c）酸が塩酸である前記（１c）記載の製造
法、（５c）Ｒ1がｔ−ブチルジメチルシリル基である前
記（１c）記載の製造法、（６c）式
【化６４】 〔式中、Ｒ1cは水素原子またはシリル基を、ＣＯ−Ｒ2b
はアシル基を、Ｒ3bは水素原子またはカルボキシル基の
保護基を示す。〕で表される新規化合物またはその塩、
（７ｃ）Ｒ2'がピリジン−３−イル基で、Ｒ3がアリル
基である前記（６ｃ）記載の化合物に関する。
はアシル基を、Ｒ3bは水素原子またはカルボキシル基の
保護基を示す。〕で表される新規化合物またはその塩、
（７ｃ）Ｒ2'がピリジン−３−イル基で、Ｒ3がアリル
基である前記（６ｃ）記載の化合物に関する。
【００４４】前記式中、Ｒ1bはシリル基を、Ｒ1cは水素
原子またはシリル基を示す。シリル基として好ましいも
のとしては例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、トリイソプロピルシリル基等のトリ−Ｃ1-4ア
ルキルシリル基、例えば、ジフェニルメチルシリル、ジ
フェニルエチルシリル基等のジフェニル−Ｃ1-4アルキ
ルシリル基が用いられ、より好ましくはトリ−Ｃ1-4ア
ルキルシリル基等が、特に好ましくはｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等が用いられる。前記式中、Ｒ2aは有機基を
示す。本製造法において、Ｒ2aは本脱シリル化反応に関
与しないので、一般にアゼチジノン類の４位置換基とし
て知られている有機基であれば特に限定されないが、具
体的には例えば式−Ｘ−ＣＯ−Ｗ−Ｒ2'
原子またはシリル基を示す。シリル基として好ましいも
のとしては例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、トリイソプロピルシリル基等のトリ−Ｃ1-4ア
ルキルシリル基、例えば、ジフェニルメチルシリル、ジ
フェニルエチルシリル基等のジフェニル−Ｃ1-4アルキ
ルシリル基が用いられ、より好ましくはトリ−Ｃ1-4ア
ルキルシリル基等が、特に好ましくはｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等が用いられる。前記式中、Ｒ2aは有機基を
示す。本製造法において、Ｒ2aは本脱シリル化反応に関
与しないので、一般にアゼチジノン類の４位置換基とし
て知られている有機基であれば特に限定されないが、具
体的には例えば式−Ｘ−ＣＯ−Ｗ−Ｒ2'
【化６５】 アルキル、ハロゲノＣ1-4アルキルまたはハロゲンを示
す）を、Ｗは結合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2'は置換さ
れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す〕で表わされる基等が用いられる。
す）を、Ｗは結合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2'は置換さ
れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示す〕で表わされる基等が用いられる。
【００４５】Ｒ5またはＲ6で示されるＣ1-4アルキルと
しては、例えばメチル、エチル等が用いられる。Ｒ5ま
たはＲ6で示されるハロゲノＣ1-4アルキルとしては、例
えばＣＨ2Ｆ、ＣＦ3等が用いられる。Ｒ5またはＲ6で示
されるハロゲンとしては、例えば塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素等が用いられる。Ｒ2'で示される置換されていて
もよい炭化水素基の炭化水素基としては、 例えば
（１）飽和または不飽和の炭素数１ないし６の脂肪族
基、（２）炭素数３ないし８の脂環式炭化水素基または
（３）炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基が用いら
れ、好ましくは例えばＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニ
ル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ
6-14アリール基等が、より好ましくはＣ1-6アルキル基
またはＣ6-14アリール基等の炭化水素基が用いられる。
Ｃ1-6アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル等が用いられ、好ましくは例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-4アルキル基が用
いられる。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばエテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、sec−ブテニル等が用いられ、好ましくは例え
ば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどのＣ
2-4アルケニル基が用いられる。Ｃ2-6アルキニル基とし
ては、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニ
ル、イソブチニル、sec−ブチニル等が用いられ、好ま
しくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル
等のＣ2-4アルキニル基が用いられる。Ｃ3-8シクロアル
キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が用いられ、好
ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル等のＣ
3-6シクロアルキル基が用いられる。Ｃ6-14アリール基
としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル基等が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、
ナフチル等のＣ6-10アリール基が用いられる。
しては、例えばメチル、エチル等が用いられる。Ｒ5ま
たはＲ6で示されるハロゲノＣ1-4アルキルとしては、例
えばＣＨ2Ｆ、ＣＦ3等が用いられる。Ｒ5またはＲ6で示
されるハロゲンとしては、例えば塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素等が用いられる。Ｒ2'で示される置換されていて
もよい炭化水素基の炭化水素基としては、 例えば
（１）飽和または不飽和の炭素数１ないし６の脂肪族
基、（２）炭素数３ないし８の脂環式炭化水素基または
（３）炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基が用いら
れ、好ましくは例えばＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニ
ル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ
6-14アリール基等が、より好ましくはＣ1-6アルキル基
またはＣ6-14アリール基等の炭化水素基が用いられる。
Ｃ1-6アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル等が用いられ、好ましくは例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-4アルキル基が用
いられる。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えばエテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、sec−ブテニル等が用いられ、好ましくは例え
ば、エテニル、プロペニル、イソプロペニルなどのＣ
2-4アルケニル基が用いられる。Ｃ2-6アルキニル基とし
ては、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニ
ル、イソブチニル、sec−ブチニル等が用いられ、好ま
しくは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル
等のＣ2-4アルキニル基が用いられる。Ｃ3-8シクロアル
キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が用いられ、好
ましくは例えばシクロプロピル、シクロブチル等のＣ
3-6シクロアルキル基が用いられる。Ｃ6-14アリール基
としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル基等が用いられ、好ましくは例えば、フェニル、
ナフチル等のＣ6-10アリール基が用いられる。
【００４６】また、Ｒ2'で示される置換されていてもよ
い複素環基の複素環基としては、例えば窒素、硫黄また
は酸素原子を１ないし３個含んでいてもよい５または６
員の複素環基が用いられ、好ましくは例えばピロール、
ピロリン、チエニルまたはフリル等の窒素、硫黄または
酸素原子を１個含有する５員の複素環基、ピリジル、ピ
リミジルまたはピリダジニルなどの窒素原子１または２
個を含有する６員複素環基などの６員の含窒素複素環
基、ピラゾリル、イミダゾリルなどの窒素原子２個を含
有する５員複素環基、チアゾリルなどの窒素原子１個お
よび硫黄原子１個を含有する５員複素環基、１,２,３−
チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４
−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなどの窒
素原子２個および硫黄原子１個を含有する５員複素環
基、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジ
アゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オ
キサジアゾリルなどの窒素原子２個および酸素原子１個
を含有する５員複素環基、１,2,５−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリルなどの窒素原子３個を含有する５
員複素環基、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル
などの窒素原子４個を含有する５員複素環基などの５員
の含窒素複素環基などが、より好ましくは例えば、窒
素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員の複素環基
または窒素原子１または２個を含有する６員複素環基等
が、特に好ましくは例えば、チエニル、フリルまたはピ
リジル等が用いられる。
い複素環基の複素環基としては、例えば窒素、硫黄また
は酸素原子を１ないし３個含んでいてもよい５または６
員の複素環基が用いられ、好ましくは例えばピロール、
ピロリン、チエニルまたはフリル等の窒素、硫黄または
酸素原子を１個含有する５員の複素環基、ピリジル、ピ
リミジルまたはピリダジニルなどの窒素原子１または２
個を含有する６員複素環基などの６員の含窒素複素環
基、ピラゾリル、イミダゾリルなどの窒素原子２個を含
有する５員複素環基、チアゾリルなどの窒素原子１個お
よび硫黄原子１個を含有する５員複素環基、１,２,３−
チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４
−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリルなどの窒
素原子２個および硫黄原子１個を含有する５員複素環
基、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジ
アゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オ
キサジアゾリルなどの窒素原子２個および酸素原子１個
を含有する５員複素環基、１,2,５−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリルなどの窒素原子３個を含有する５
員複素環基、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル
などの窒素原子４個を含有する５員複素環基などの５員
の含窒素複素環基などが、より好ましくは例えば、窒
素、硫黄または酸素原子を１個含有する５員の複素環基
または窒素原子１または２個を含有する６員複素環基等
が、特に好ましくは例えば、チエニル、フリルまたはピ
リジル等が用いられる。
【００４７】前記のＲ2'で示される置換されていてもよ
い炭化水素基および置換されていてもよい複素環基の置
換基としては、例えば(１)ヒドロキシ、(２)オキソ、
(３)メルカプト、(４)ハロゲン、(５)カルボキシ、(６)
カルバモイル、(７)カルバモイルオキシ、(８)アルコキ
シ、(９)アルコキシカルボニル、(10)アルキルチオ、(1
1)アルカノイル、(12)アルカノイルオキシ、(13)アルキ
ルまたはアルカノイル基で同一または相異なって１また
は２個置換されていてもよいアミノ、(14)シクロアルキ
ル、(15)アリール、(16)複素環基が用いられ、炭化水素
基が脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基である場
合は、さらに(17)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは
カルボキシ基で同一または相異なって１または２個置換
されていてもよいアルキル基も置換基として用いられ
る。置換基の数は１ないし５個、好ましくは１または２
個であり、置換可能な位置に置換していてもよい。
い炭化水素基および置換されていてもよい複素環基の置
換基としては、例えば(１)ヒドロキシ、(２)オキソ、
(３)メルカプト、(４)ハロゲン、(５)カルボキシ、(６)
カルバモイル、(７)カルバモイルオキシ、(８)アルコキ
シ、(９)アルコキシカルボニル、(10)アルキルチオ、(1
1)アルカノイル、(12)アルカノイルオキシ、(13)アルキ
ルまたはアルカノイル基で同一または相異なって１また
は２個置換されていてもよいアミノ、(14)シクロアルキ
ル、(15)アリール、(16)複素環基が用いられ、炭化水素
基が脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基である場
合は、さらに(17)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは
カルボキシ基で同一または相異なって１または２個置換
されていてもよいアルキル基も置換基として用いられ
る。置換基の数は１ないし５個、好ましくは１または２
個であり、置換可能な位置に置換していてもよい。
【００４８】ここで（４）ハロゲンとしては、塩素、フ
ッ素、臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくは例えば塩
素、フッ素等が用いられる。（８）アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基が用いられ、好まし
くは例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等のＣ1-4アルコキシ基等が用いられる。（９）
アルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては、前記
と同様のアルコキシ基等が用いられる。（１０）アルキ
ルチオ基のアルキル基としては、前記Ｒ2'の炭化水素基
で述べたと同様のアルキル基等が用いられる。（１１）
アルカノイル基としては、例えばアセトキシ、ピバロイ
ルオキシ等のＣ1-6アルカノイル基等が用いられ、好ま
しくは例えばアセトキシ等のＣ1-4アルカノイル基等が
用いられる。（１２）アルカノイルオキシ基のアルカノ
イル基としては、前記と同様のアルカノイル基等が用い
られる。（１３）アルキルまたはアルカノイル基で同一
または相異なって１または２個置換されていてもよいア
ミノ基のアルキル基またはアルカノイル基としては前記
と同様の基等が用いられ、例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、アセトキシアミノ基等のＣ1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ1-6アルカノイル
アミノ基等が、好ましくは例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ
アミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキル
アミノまたはＣ1-4アルカノイルアミノ基等が用いられ
る。（１４）シクロアルキル、（１５）アリールおよび
（１６）複素環基としては、Ｒ2'で示される炭化水素基
および複素環基に関して前記したのと同様な基等が用い
られる。
ッ素、臭素、ヨウ素等が用いられ、好ましくは例えば塩
素、フッ素等が用いられる。（８）アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基が用いられ、好まし
くは例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等のＣ1-4アルコキシ基等が用いられる。（９）
アルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては、前記
と同様のアルコキシ基等が用いられる。（１０）アルキ
ルチオ基のアルキル基としては、前記Ｒ2'の炭化水素基
で述べたと同様のアルキル基等が用いられる。（１１）
アルカノイル基としては、例えばアセトキシ、ピバロイ
ルオキシ等のＣ1-6アルカノイル基等が用いられ、好ま
しくは例えばアセトキシ等のＣ1-4アルカノイル基等が
用いられる。（１２）アルカノイルオキシ基のアルカノ
イル基としては、前記と同様のアルカノイル基等が用い
られる。（１３）アルキルまたはアルカノイル基で同一
または相異なって１または２個置換されていてもよいア
ミノ基のアルキル基またはアルカノイル基としては前記
と同様の基等が用いられ、例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチ
ルアミノ、アセトキシアミノ基等のＣ1-6アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノまたはＣ1-6アルカノイル
アミノ基等が、好ましくは例えばメチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ
アミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキル
アミノまたはＣ1-4アルカノイルアミノ基等が用いられ
る。（１４）シクロアルキル、（１５）アリールおよび
（１６）複素環基としては、Ｒ2'で示される炭化水素基
および複素環基に関して前記したのと同様な基等が用い
られる。
【００４９】（１７）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノま
たはカルボキシ基で同一または相異なって１または２個
置換されていてもよいアルキル基のハロゲンとしては、
前記と同様のハロゲンが、アルキル基としてはＲ2'で示
される炭化水素基に関して前記したのと同様な基等が用
いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、クロ
ロメチル、クロロエチル、フルオロメチル、フルオロエ
チル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル基等が用いられ、より好ましくは
例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメ
チル、アミノメチル、カルボキシメチル等が用いられ
る。Ｒ2'で示される置換されていてもよい炭化水素基お
よび置換されていてもよい複素環基の好ましい置換基と
しては、例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、(c)ハロゲ
ン、(d)カルボキシ、(e)カルバモイル、(f)カルバモイ
ルオキシ、(g)Ｃ１−４アルコキシ基、（ｈ）アミノお
よび(i)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたはカルボキ
シ基で同一または相異なって１または２個置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル基が用いられ、より好ましくは
例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、(e)カルバモイル、
(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4アルコキシ、(h)アミ
ノおよび(i)Ｃ1-4アルキル基等が用いられる。
たはカルボキシ基で同一または相異なって１または２個
置換されていてもよいアルキル基のハロゲンとしては、
前記と同様のハロゲンが、アルキル基としてはＲ2'で示
される炭化水素基に関して前記したのと同様な基等が用
いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、クロ
ロメチル、クロロエチル、フルオロメチル、フルオロエ
チル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル基等が用いられ、より好ましくは
例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメ
チル、アミノメチル、カルボキシメチル等が用いられ
る。Ｒ2'で示される置換されていてもよい炭化水素基お
よび置換されていてもよい複素環基の好ましい置換基と
しては、例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、(c)ハロゲ
ン、(d)カルボキシ、(e)カルバモイル、(f)カルバモイ
ルオキシ、(g)Ｃ１−４アルコキシ基、（ｈ）アミノお
よび(i)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたはカルボキ
シ基で同一または相異なって１または２個置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル基が用いられ、より好ましくは
例えば(a)ヒドロキシ、(b)オキソ、(e)カルバモイル、
(f)カルバモイルオキシ、(g)Ｃ1-4アルコキシ、(h)アミ
ノおよび(i)Ｃ1-4アルキル基等が用いられる。
【００５０】Ｗ−Ｒ2'として好ましいものとしては例え
ば、(i)Ｗが結合手で、Ｒ2'がカルバモイル、カルバモ
イルオキシまたはＣ1-4アルコキシ基によって置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル基、(ii)Ｗが結合手で、
Ｒ2'がカルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ1-4
アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ6-10アリ
ール基、(iii)ＷがＮ、ＯまたはＳで、Ｒ2'がオキソ、
カルバモイル、アミノまたはＣ1-4アルキル基によって
１または２個置換されていて もよい窒素、硫黄または
酸素原子を含有する５員複素環基または(iv)Ｗが結合手
で、Ｒ2'が窒素原子を１または２個含有する６員複素環
基等が用いられる。より好ましくは例えばカルバモイル
オキシまたはＣ1-4アルコキシ基によって置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル基、カルバモイル基によって置
換されていてもよいＣ4-14アリール基、Ｓを介して結合
していてもよくオキソにより置換されていてもよい窒
素、硫黄または酸素原子を含有する５員複素環基または
窒素原子を１または２個含有する６員複素環基が、特に
好ましくは例えばＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、カ
ルバモイルオキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ
6-10アリール、チエニルチオ、Ｓ−オキシドチエニルチ
オ、フリルまたはピリジル基等が用いられる。ＸはＳが
好ましい。ＣＯ−Ｒ2bはアシル基を示し、Ｒ2bとしては
上記Ｒ2'で述べたと同様の基等が用いられる。
ば、(i)Ｗが結合手で、Ｒ2'がカルバモイル、カルバモ
イルオキシまたはＣ1-4アルコキシ基によって置換され
ていてもよいＣ1-6アルキル基、(ii)Ｗが結合手で、
Ｒ2'がカルバモイル、カルバモイルオキシまたはＣ1-4
アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ6-10アリ
ール基、(iii)ＷがＮ、ＯまたはＳで、Ｒ2'がオキソ、
カルバモイル、アミノまたはＣ1-4アルキル基によって
１または２個置換されていて もよい窒素、硫黄または
酸素原子を含有する５員複素環基または(iv)Ｗが結合手
で、Ｒ2'が窒素原子を１または２個含有する６員複素環
基等が用いられる。より好ましくは例えばカルバモイル
オキシまたはＣ1-4アルコキシ基によって置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル基、カルバモイル基によって置
換されていてもよいＣ4-14アリール基、Ｓを介して結合
していてもよくオキソにより置換されていてもよい窒
素、硫黄または酸素原子を含有する５員複素環基または
窒素原子を１または２個含有する６員複素環基が、特に
好ましくは例えばＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、カ
ルバモイルオキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイル−Ｃ
6-10アリール、チエニルチオ、Ｓ−オキシドチエニルチ
オ、フリルまたはピリジル基等が用いられる。ＸはＳが
好ましい。ＣＯ−Ｒ2bはアシル基を示し、Ｒ2bとしては
上記Ｒ2'で述べたと同様の基等が用いられる。
【００５１】Ｒ3bは水素原子またはカルボキシル基の保
護基を示す。カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル，iso−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル、ヘキシ
ル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−tert−ブ チル、ト
リクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素等）で１ないし３個置換されたＣ1-6アル
キル基、ビニル、アリル基等のＣ2-6アルケニル基、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−tert−−ブチルベンジル等
のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例 えばメトキシ、エト
キシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、 プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル 等）等で１または２置
換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、iso−ブチリルオキシ メチル、バレリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセ
トキシエチル、１−（または２−または３−）アセトキ
シプロピル、１−（または２−または３−または４−）
アセトキシブチル、１−（または２−）プロピオニルオ
キシエチル、１−（または２−または３−）プロピオニ
ルオキシプロピル、１−（または２−）ブチリルオキシ
エチル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチ
ル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチル、１−
（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリ
ルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル、
３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または
２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイ
ルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル
基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基、例
えばメトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ま
たは２−）メトキシカルボニルオキシエチル、１−（ま
たは２−）エトキシカルボニルオキシエチル、１−（ま
たは２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等の
Ｃ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、
tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のト
リＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタアリル等のＣ
2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4ア
ルコキシ−メチル基、（２−メチルチオ）−エチル等の
Ｃ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−
ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が
用いられ、好ましくは、例えばＣ2-6アルケニル基、ニ
トロ、Ｃ1-4アルキル基等で１または２置換されていて
もよいＣ7-14アラルキル基等が、より好ましくは例えば
アリル、ｐ−ニトロベンジル基等が用いられる。
護基を示す。カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル，iso−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル、ヘキシ
ル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−tert−ブ チル、ト
リクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素等）で１ないし３個置換されたＣ1-6アル
キル基、ビニル、アリル基等のＣ2-6アルケニル基、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−tert−−ブチルベンジル等
のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例 えばメトキシ、エト
キシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、 プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル 等）等で１または２置
換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、iso−ブチリルオキシ メチル、バレリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセ
トキシエチル、１−（または２−または３−）アセトキ
シプロピル、１−（または２−または３−または４−）
アセトキシブチル、１−（または２−）プロピオニルオ
キシエチル、１−（または２−または３−）プロピオニ
ルオキシプロピル、１−（または２−）ブチリルオキシ
エチル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチ
ル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチル、１−
（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリ
ルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル、
３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または
２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイ
ルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル
基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基、例
えばメトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ま
たは２−）メトキシカルボニルオキシエチル、１−（ま
たは２−）エトキシカルボニルオキシエチル、１−（ま
たは２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等の
Ｃ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、
tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のト
リＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタアリル等のＣ
2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、
プロポキシメチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4ア
ルコキシ−メチル基、（２−メチルチオ）−エチル等の
Ｃ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−
ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が
用いられ、好ましくは、例えばＣ2-6アルケニル基、ニ
トロ、Ｃ1-4アルキル基等で１または２置換されていて
もよいＣ7-14アラルキル基等が、より好ましくは例えば
アリル、ｐ−ニトロベンジル基等が用いられる。
【００５２】Ｒ4aはアルキル基を示す。Ｒ4aで示される
アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル等のＣ1-6アルキル基等が用いられ、好ましく
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
Ｃ1-4アルキル基等が用いられる。本発明方法では、化
合物（II）Ｃに酸を作用させる。化合物（II）Ｃに酸を
作用させる手段としては、目的が達成される限り特に限
定されないが、たとえば化合物（II）Ｃと酸を混合させ
る等の手段によって、化合物（I）Ｃまたはその塩を製
造することができる。本発明で用いられる酸としては例
えば、フッ化水素酸、塩酸等の無機酸、ギ酸、酢酸等の
有機酸が用いられ、好ましくは無機酸が、より好ましく
は塩酸等が用いられる。本発明の製造法において、化合
物（II）Ｃと酸との使用割合は、１モルの化合物（II）
Ｃに対し酸が約０.１〜２０モル、好ましくは１〜１５
モルである。
アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル等のＣ1-6アルキル基等が用いられ、好ましく
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
Ｃ1-4アルキル基等が用いられる。本発明方法では、化
合物（II）Ｃに酸を作用させる。化合物（II）Ｃに酸を
作用させる手段としては、目的が達成される限り特に限
定されないが、たとえば化合物（II）Ｃと酸を混合させ
る等の手段によって、化合物（I）Ｃまたはその塩を製
造することができる。本発明で用いられる酸としては例
えば、フッ化水素酸、塩酸等の無機酸、ギ酸、酢酸等の
有機酸が用いられ、好ましくは無機酸が、より好ましく
は塩酸等が用いられる。本発明の製造法において、化合
物（II）Ｃと酸との使用割合は、１モルの化合物（II）
Ｃに対し酸が約０.１〜２０モル、好ましくは１〜１５
モルである。
【００５３】本発明の製造法における反応温度は約３０
℃以下、好ましくは−１０〜２０℃、反応時間は約５分
〜２４時間、好ましくは約１５分〜１０時間である。本
発明の製造法において、有機溶媒を用いてもよい。かか
る有機溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば
特に限定されることはない。この様な有機溶媒としては
例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、アセトン等が用いられ、溶媒量としては化合物
（II）Ｃの１〜３０倍、好ましくは１〜２０倍（体積）
である。かくして得られる化合物（I）Ｃが遊離酸であ
る場合には、常法に従って薬理学的に許容される塩に変
換してもよい。化合物（I）Ｃの塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などが用
いられる。また、化合物（I）が塩基性基をもつ場合
は、常法に従って塩酸塩等の無機塩などが用いられる。
化合物（I）Ｃまたはその塩は、たとえば濃縮，抽出，
洗浄，クロマトグラフィー，結晶化，再結晶などの公知
の分離方法によって単離，精製することもできるが、単
離，精製することなく例えば、特開昭６２−２６３１８
３等に記載のペネムエステル化合物の合成原料として用
いることもできる。新規化合物（I′）Ｃ（Ｒ1c＝シリ
ル基）を除く原料化合物（II）Ｃは、例えば特開昭６１
−２４３０８８、特開昭６２−２６３１８３、ケミカル
ファーマシューティカル ブレテイン（Chemical Pha
rmaceutical Bulletin），３１(２)，７６８〜７７１頁
（１９８３年発行）またはテトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）２５巻，No. ２２，２３９５
〜２３９８頁（１９８４年発行）等に記載の方法、また
はそれに準ずる方法により合成できる。
℃以下、好ましくは−１０〜２０℃、反応時間は約５分
〜２４時間、好ましくは約１５分〜１０時間である。本
発明の製造法において、有機溶媒を用いてもよい。かか
る有機溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば
特に限定されることはない。この様な有機溶媒としては
例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、アセトン等が用いられ、溶媒量としては化合物
（II）Ｃの１〜３０倍、好ましくは１〜２０倍（体積）
である。かくして得られる化合物（I）Ｃが遊離酸であ
る場合には、常法に従って薬理学的に許容される塩に変
換してもよい。化合物（I）Ｃの塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などが用
いられる。また、化合物（I）が塩基性基をもつ場合
は、常法に従って塩酸塩等の無機塩などが用いられる。
化合物（I）Ｃまたはその塩は、たとえば濃縮，抽出，
洗浄，クロマトグラフィー，結晶化，再結晶などの公知
の分離方法によって単離，精製することもできるが、単
離，精製することなく例えば、特開昭６２−２６３１８
３等に記載のペネムエステル化合物の合成原料として用
いることもできる。新規化合物（I′）Ｃ（Ｒ1c＝シリ
ル基）を除く原料化合物（II）Ｃは、例えば特開昭６１
−２４３０８８、特開昭６２−２６３１８３、ケミカル
ファーマシューティカル ブレテイン（Chemical Pha
rmaceutical Bulletin），３１(２)，７６８〜７７１頁
（１９８３年発行）またはテトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）２５巻，No. ２２，２３９５
〜２３９８頁（１９８４年発行）等に記載の方法、また
はそれに準ずる方法により合成できる。
【００５４】本発明方法で得られる化合物（I）Ｃに含
まれる式（I'）Ｃ（Ｒ1c＝Ｈ）で表される化合物または
その塩は新規化合物であり、その原料化合物である式
まれる式（I'）Ｃ（Ｒ1c＝Ｈ）で表される化合物または
その塩は新規化合物であり、その原料化合物である式
【化６６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される新規
化合物（V）Ｃは、ペネム系抗生物質の中間体である式
化合物（V）Ｃは、ペネム系抗生物質の中間体である式
【化６７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（III）Ｃより例えば次の反応図で示される方法によ
って合成される。
物（III）Ｃより例えば次の反応図で示される方法によ
って合成される。
【００５５】
【化６８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕すなわち、化合
物（III）Ｃを式ＨＳＣＯ−Ｒ2b〔式中の記号は前記と
同意義を示す。〕で表される化合物と反応させアセトキ
シ基を式ＳＣＯ−Ｒ2b〔式中の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される基で置換し化合物（IV）Ｃに変換す
る。この反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタン、酢酸
エチル、トルエン等）−水系の２相系、好ましくはジク
ロロメタン−水系で行われる。式ＨＳＣＯ−Ｒ2bで表さ
れる化合物は化合物（III）Ｃ１モルに対し約１〜３モ
ル、好ましくは約１〜１．５モル用いて反応させる。反
応温度は約０℃〜４０℃、好ましくは約１０℃〜３０℃
である。反応時間は約０．５時間〜３０時間、好ましく
は約１時間〜２４時間である。
物（III）Ｃを式ＨＳＣＯ−Ｒ2b〔式中の記号は前記と
同意義を示す。〕で表される化合物と反応させアセトキ
シ基を式ＳＣＯ−Ｒ2b〔式中の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される基で置換し化合物（IV）Ｃに変換す
る。この反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタン、酢酸
エチル、トルエン等）−水系の２相系、好ましくはジク
ロロメタン−水系で行われる。式ＨＳＣＯ−Ｒ2bで表さ
れる化合物は化合物（III）Ｃ１モルに対し約１〜３モ
ル、好ましくは約１〜１．５モル用いて反応させる。反
応温度は約０℃〜４０℃、好ましくは約１０℃〜３０℃
である。反応時間は約０．５時間〜３０時間、好ましく
は約１時間〜２４時間である。
【００５６】化合物（IV）Ｃは例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級
アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンあるいは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、式Ｃl
ＣＯＣＯＯＲ3b〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物と反応させ、式ＣＯＣＯＯＲ3b〔式中
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基を導入し
て化合物（V）Ｃに変換する。式ＣlＣＯＣＯＯＲ3bで表
される化合物は化合物（IV）Ｃ１モルに対して約１〜２
モル、好ましくは 約１〜１．５モル用いて反応させ
る。反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、トルエン等）中、好ましくはジクロロメタン中で行
われる。反応温度は約−４０℃〜３０℃、好ましくは約
−２０℃〜２０℃である。反応時間は約２時間以内、好
ましくは約３分〜９０分である。
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級
アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンあるいは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、式Ｃl
ＣＯＣＯＯＲ3b〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物と反応させ、式ＣＯＣＯＯＲ3b〔式中
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基を導入し
て化合物（V）Ｃに変換する。式ＣlＣＯＣＯＯＲ3bで表
される化合物は化合物（IV）Ｃ１モルに対して約１〜２
モル、好ましくは 約１〜１．５モル用いて反応させ
る。反応は不活性有機溶媒（ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、トルエン等）中、好ましくはジクロロメタン中で行
われる。反応温度は約−４０℃〜３０℃、好ましくは約
−２０℃〜２０℃である。反応時間は約２時間以内、好
ましくは約３分〜９０分である。
【００５７】この様にして得られた化合物（V）Ｃは、
次の反応図で示される様に、本発明の製造法を用いて、
シリル基を脱離した後、優れた抗菌作用を有するペネム
エステル化合物へと変換されてもよい。
次の反応図で示される様に、本発明の製造法を用いて、
シリル基を脱離した後、優れた抗菌作用を有するペネム
エステル化合物へと変換されてもよい。
【化６９】
【化７０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕すなわち、化合
物（V）Ｃを本発明の製造法により、塩酸と反応させて
シリル基を除去し、ヒドロキシエチルアゼチジノン（V
I）Ｃに変換することができる。塩酸は化合物（V）Ｃ１
モルに対して約１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル
用いて反応させる。この反応に使用される溶媒は、本反
応を阻害しないものであれば特に限定されることはない
が、例えば、アセトニトリル中で行われるのが好まし
い。反応温度は約２５℃以下、好ましくは−１０〜１５
℃である。反応時間は約５分〜２４時間、好ましくは約
１５分〜５時間である。得られる化合物（VI）Ｃは、上
記公知の分離方法に従って単離、精製することができ
る。
物（V）Ｃを本発明の製造法により、塩酸と反応させて
シリル基を除去し、ヒドロキシエチルアゼチジノン（V
I）Ｃに変換することができる。塩酸は化合物（V）Ｃ１
モルに対して約１〜２０モル、好ましくは２〜１５モル
用いて反応させる。この反応に使用される溶媒は、本反
応を阻害しないものであれば特に限定されることはない
が、例えば、アセトニトリル中で行われるのが好まし
い。反応温度は約２５℃以下、好ましくは−１０〜１５
℃である。反応時間は約５分〜２４時間、好ましくは約
１５分〜５時間である。得られる化合物（VI）Ｃは、上
記公知の分離方法に従って単離、精製することができ
る。
【００５８】この様にして得られた化合物（VI）Ｃはト
リエチルホスファイトと反応させて、化合物（VII）Ｃ
に変換することができる。この反応は、無溶媒で行われ
てもよいし、また不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメ
タン、キシレン、トルエン、ジオキサン等）中で行われ
てもよい。トリエチルホスファイトは化合物（VI）Ｃ１
モルに対して通常約２〜５０モル、好ましくは約５〜４
０モル用いて反応させる。反応温度は約２０〜８０℃、
好ましくは約３０〜７０℃である。反応時間は約０．５
〜１０時間、好ましくは約１〜４時間である。化合物
（VII）Ｃは、２−メチル−１−プロピルアルコール中
で加熱することによって化合物（VIII）Ｃに変換され
る。化合物（VII）Ｃのアルコール中の濃度は約１〜５
０％（w/w）、好ましくは約５〜３０％（w/w）である。
加熱温度は約３０〜１００℃、好ましくは約５０〜９０
℃である。反応時間は約３０分〜約１５時間、好ましく
は約１〜１０時間である。
リエチルホスファイトと反応させて、化合物（VII）Ｃ
に変換することができる。この反応は、無溶媒で行われ
てもよいし、また不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメ
タン、キシレン、トルエン、ジオキサン等）中で行われ
てもよい。トリエチルホスファイトは化合物（VI）Ｃ１
モルに対して通常約２〜５０モル、好ましくは約５〜４
０モル用いて反応させる。反応温度は約２０〜８０℃、
好ましくは約３０〜７０℃である。反応時間は約０．５
〜１０時間、好ましくは約１〜４時間である。化合物
（VII）Ｃは、２−メチル−１−プロピルアルコール中
で加熱することによって化合物（VIII）Ｃに変換され
る。化合物（VII）Ｃのアルコール中の濃度は約１〜５
０％（w/w）、好ましくは約５〜３０％（w/w）である。
加熱温度は約３０〜１００℃、好ましくは約５０〜９０
℃である。反応時間は約３０分〜約１５時間、好ましく
は約１〜１０時間である。
【００５９】次いで、化合物（VIII）Ｃを常法に従って
カルボキシル基の保護基を除去するか、あるいは２−エ
チルヘキサン酸カリウムと酢酸パラジウムとトリエチル
ホスファイトとの存在下に反応させてカルボキシル基の
保護基であるアリル基を除去し化合物（IX）Ｃに変換す
る。２−エチルヘキサン酸カリウムは化合物（VIII）Ｃ
１モルに対して、約１〜４モル、好ましくは約１〜２モ
ル用いる。酢酸パラジウムは触媒量、すなわち化合物
（VIII）Ｃ１モルに対し約０．０００１〜０．１モル、
好ましくは約０．００１〜０．０５モルを用いる。トリ
エチルホスファイトは酢酸パラジウム１モルに対して約
２〜２０倍モル、好ましくは約３〜７モル用いるのが好
ましい。反応は溶媒の存在下に行われ、使用される溶媒
は本反応を阻害しないものであれば特に限定されない
が、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、塩化メチレ
ンまたそれらの混合溶媒等の不活性有機溶媒中、好まし
くはＴＨＦと塩化メチレンとの混合溶媒中で行われる。
反応温度は約−２０〜５０℃、好ましくは約０〜４０℃
である。反応時間は約５分〜８時間、好ましくは約１５
分〜５時間である。化合物（IX）Ｃは例えばブロモメチ
ルアセタートと反応させアセトキシメチルエステル
（X）Ｃに変換することができる。ブロモメチルアセタ
ートは化合物（IX）Ｃ１モルに対して約１〜４モル、好
ましくは約１〜１.５モル用いる。この反応は例えばジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，アセトニ
トリル等の不活性有機溶媒中、好ましくは例えばジメチ
ルアセトアミド中で行われる。反応温度は約−３０〜５
０℃、好ましくは約−２０〜３５℃である。反応時間は
約１０分〜５時間、好ましくは約３０分〜３時間であ
る。
カルボキシル基の保護基を除去するか、あるいは２−エ
チルヘキサン酸カリウムと酢酸パラジウムとトリエチル
ホスファイトとの存在下に反応させてカルボキシル基の
保護基であるアリル基を除去し化合物（IX）Ｃに変換す
る。２−エチルヘキサン酸カリウムは化合物（VIII）Ｃ
１モルに対して、約１〜４モル、好ましくは約１〜２モ
ル用いる。酢酸パラジウムは触媒量、すなわち化合物
（VIII）Ｃ１モルに対し約０．０００１〜０．１モル、
好ましくは約０．００１〜０．０５モルを用いる。トリ
エチルホスファイトは酢酸パラジウム１モルに対して約
２〜２０倍モル、好ましくは約３〜７モル用いるのが好
ましい。反応は溶媒の存在下に行われ、使用される溶媒
は本反応を阻害しないものであれば特に限定されない
が、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、塩化メチレ
ンまたそれらの混合溶媒等の不活性有機溶媒中、好まし
くはＴＨＦと塩化メチレンとの混合溶媒中で行われる。
反応温度は約−２０〜５０℃、好ましくは約０〜４０℃
である。反応時間は約５分〜８時間、好ましくは約１５
分〜５時間である。化合物（IX）Ｃは例えばブロモメチ
ルアセタートと反応させアセトキシメチルエステル
（X）Ｃに変換することができる。ブロモメチルアセタ
ートは化合物（IX）Ｃ１モルに対して約１〜４モル、好
ましくは約１〜１.５モル用いる。この反応は例えばジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，アセトニ
トリル等の不活性有機溶媒中、好ましくは例えばジメチ
ルアセトアミド中で行われる。反応温度は約−３０〜５
０℃、好ましくは約−２０〜３５℃である。反応時間は
約１０分〜５時間、好ましくは約３０分〜３時間であ
る。
【００６０】上記の方法で得られる化合物（III）Ｃ〜
（X）Ｃは、たとえば濃縮、抽出、洗浄、クロマトグラ
フィー、結晶化、再結晶等の公知の方法により単離、精
製することができるほか、単離することなく反応混合物
のまま次の工程の原料として用いることもできる。本発
明の製造法により得られたペネム化合物（I）Ｃを合成
中間体として使用して合成されたペネムエステル化合物
（たとえば（X）Ｃ）およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩は、優れた抗菌作用を有しており、種々の病原菌
による細菌感染症の治療、予防等のための安全な抗菌剤
として極めて有用である。それを抗菌剤として使用する
に際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的製剤
（錠剤、粒剤、注射剤など）の形で人間をはじめとする
哺乳動物（例えば、マウス、犬、猫）に安全に投与する
ことができる。経口投与には、該結晶は常法により錠剤
やカプセル剤として処方され、これらは、例えば、乳
糖、ブドウ糖、しょ糖、マニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリシンのような希釈剤、シリカ、タルク、
ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコールの
ような滑剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、
ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドンのような結合剤、澱粉、アルギン酸またはその塩
のような崩壊剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤
を含有することができる。その投与量は処置すべき患者
の年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に
応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般
に、成人（体重５０kg）に対しては一日当り約５０〜約
１，０００mgの範囲内の用量が標準的であり、通常これ
を１日１回または数回に分けて経口的、非経口的または
局所的に投与することができる。
（X）Ｃは、たとえば濃縮、抽出、洗浄、クロマトグラ
フィー、結晶化、再結晶等の公知の方法により単離、精
製することができるほか、単離することなく反応混合物
のまま次の工程の原料として用いることもできる。本発
明の製造法により得られたペネム化合物（I）Ｃを合成
中間体として使用して合成されたペネムエステル化合物
（たとえば（X）Ｃ）およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩は、優れた抗菌作用を有しており、種々の病原菌
による細菌感染症の治療、予防等のための安全な抗菌剤
として極めて有用である。それを抗菌剤として使用する
に際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的製剤
（錠剤、粒剤、注射剤など）の形で人間をはじめとする
哺乳動物（例えば、マウス、犬、猫）に安全に投与する
ことができる。経口投与には、該結晶は常法により錠剤
やカプセル剤として処方され、これらは、例えば、乳
糖、ブドウ糖、しょ糖、マニトール、ソルビトール、セ
ルロース、グリシンのような希釈剤、シリカ、タルク、
ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコールの
ような滑剤、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、
ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドンのような結合剤、澱粉、アルギン酸またはその塩
のような崩壊剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤
を含有することができる。その投与量は処置すべき患者
の年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に
応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般
に、成人（体重５０kg）に対しては一日当り約５０〜約
１，０００mgの範囲内の用量が標準的であり、通常これ
を１日１回または数回に分けて経口的、非経口的または
局所的に投与することができる。
【００６１】
【実施例】本発明はさらに下記の試験例、参考例および
実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例
であって本発明を何ら限定するものではない。以下の実
施例のＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチル
シランを用いてHITACHI Ｒ−９０Ｈ（９０ＭＨz）型ス
ペクトロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。実
施例中の記号は次のような意味を有する。 ｓ ： シングレット ｄ ： ダブレット ｔ ： トリプレット ＡＢｑ ： ＡＢ型クワルテット ｄｄ ： ダブル ダブレット ｄｑ ： ダブル クワルテット ｄｔ ： ダブル トリプレット ｍ ： マルチプレット ｂｒ．： 幅広い Ｊ ： カップリング定数 ｓｈ ： ショルダー Ｅｔ ： エチル基 Ｐｈ ： フェニル基 ％ ： 特にことわらない限り重量％を示す 室温 ： ２０〜２５℃を示す
実施例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例
であって本発明を何ら限定するものではない。以下の実
施例のＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチル
シランを用いてHITACHI Ｒ−９０Ｈ（９０ＭＨz）型ス
ペクトロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。実
施例中の記号は次のような意味を有する。 ｓ ： シングレット ｄ ： ダブレット ｔ ： トリプレット ＡＢｑ ： ＡＢ型クワルテット ｄｄ ： ダブル ダブレット ｄｑ ： ダブル クワルテット ｄｔ ： ダブル トリプレット ｍ ： マルチプレット ｂｒ．： 幅広い Ｊ ： カップリング定数 ｓｈ ： ショルダー Ｅｔ ： エチル基 Ｐｈ ： フェニル基 ％ ： 特にことわらない限り重量％を示す 室温 ： ２０〜２５℃を示す
【００６２】実施例１
【化７１】 アリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート３．４１ｇ（含量９７．６％）
をＴＨＦ１３mlと塩化メチレン２５mlとの混合溶媒に溶
解し、トリエチルホスファイト８７．５mg，酢酸パラジ
ウム２２．５mgを加えた。次いで、水酸化カリウム０．
６７ｇのＴＨＦ溶解液１２mlと２−エチルヘキサン酸
１．７３ｇとを室温で３０分間混合撹拌することにより
あらかじめ調製した２−エチルヘキサン酸カリウム溶液
を全量加え、３０℃で２．５時間撹拌した。析出したポ
タシウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート（I）を濾取し、塩化メチレン
３０mlにて洗浄後真空乾燥し、結晶として３．４３ｇ
（含量８２．８％、収率８６．０％）（水分含量３．４
％）得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.17(3H,d,J=6Hz), 3.6
1(1H,dd,J=1.5×6Hz), 3.95(1H,dq,J=6×6Hz), 5.59(1
H,d,J=1.5Hz), 7.2-8.7(4H,m)ppm.
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート３．４１ｇ（含量９７．６％）
をＴＨＦ１３mlと塩化メチレン２５mlとの混合溶媒に溶
解し、トリエチルホスファイト８７．５mg，酢酸パラジ
ウム２２．５mgを加えた。次いで、水酸化カリウム０．
６７ｇのＴＨＦ溶解液１２mlと２−エチルヘキサン酸
１．７３ｇとを室温で３０分間混合撹拌することにより
あらかじめ調製した２−エチルヘキサン酸カリウム溶液
を全量加え、３０℃で２．５時間撹拌した。析出したポ
タシウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート（I）を濾取し、塩化メチレン
３０mlにて洗浄後真空乾燥し、結晶として３．４３ｇ
（含量８２．８％、収率８６．０％）（水分含量３．４
％）得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.17(3H,d,J=6Hz), 3.6
1(1H,dd,J=1.5×6Hz), 3.95(1H,dq,J=6×6Hz), 5.59(1
H,d,J=1.5Hz), 7.2-8.7(4H,m)ppm.
【００６３】実施例２ アリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート３．４１ｇ（含量９７．６％）
をＴＨＦ１３mlと塩化メチレン２５mlとの混合溶媒に溶
解し、トリエチルホスファイト１７０．１mg、酢酸パラ
ジウム４５．０mgを加えた。次いで、水酸化カリウム
０．６５ｇのＴＨＦ溶解液１２mlと２−エチルヘキサン
酸１．９５ｇとを室温で３０分間混合攪拌することによ
り、あらかじめ調製した２−エチルヘキサン酸カリウム
溶液を全量加え、３０℃で１．５時間攪拌した。析出し
たポタシウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−
４−チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレート（I）を濾取し、塩化メチ
レン３０mlにて洗浄後真空乾燥し、結晶として３．５７
ｇ（含量８３．２％、収率８９．９％）（水分含量２．
７％）得た。
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート３．４１ｇ（含量９７．６％）
をＴＨＦ１３mlと塩化メチレン２５mlとの混合溶媒に溶
解し、トリエチルホスファイト１７０．１mg、酢酸パラ
ジウム４５．０mgを加えた。次いで、水酸化カリウム
０．６５ｇのＴＨＦ溶解液１２mlと２−エチルヘキサン
酸１．９５ｇとを室温で３０分間混合攪拌することによ
り、あらかじめ調製した２−エチルヘキサン酸カリウム
溶液を全量加え、３０℃で１．５時間攪拌した。析出し
たポタシウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−
４−チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボキシレート（I）を濾取し、塩化メチ
レン３０mlにて洗浄後真空乾燥し、結晶として３．５７
ｇ（含量８３．２％、収率８９．９％）（水分含量２．
７％）得た。
【００６４】実施例３ アリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート３．３７ｇ（含量９８．６％）
をＴＨＦ１０ｍｌと塩化メチレン２０ｍｌとの混合溶媒
に溶解し、トリエチルホスファイト１９９．４mg、酢酸
パラジウム９０．０mgを加えた。次いで水酸化カリウム
０．６８ｇのＴＨＦ溶解液１０mlと、２−エチルヘキサ
ン酸１．９５ｇ及び水３６０．０mgとを室温で３０分間
混合撹拌することにより、あらかじめ調製した２−エチ
ルヘキサン酸カリウム溶液を全量加え３５℃で１０分間
撹拌した。析出したポタシウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−３−
（３−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−カルボキシレート（I）をろ
取し、塩化メチレン１００mlにて洗浄後真空乾燥し、結
晶として３．５３ｇ（含量９１．８％、収率９８．１
％）（水分含量６．８％）を得た。
シエチル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート３．３７ｇ（含量９８．６％）
をＴＨＦ１０ｍｌと塩化メチレン２０ｍｌとの混合溶媒
に溶解し、トリエチルホスファイト１９９．４mg、酢酸
パラジウム９０．０mgを加えた。次いで水酸化カリウム
０．６８ｇのＴＨＦ溶解液１０mlと、２−エチルヘキサ
ン酸１．９５ｇ及び水３６０．０mgとを室温で３０分間
混合撹拌することにより、あらかじめ調製した２−エチ
ルヘキサン酸カリウム溶液を全量加え３５℃で１０分間
撹拌した。析出したポタシウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−３−
（３−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−カルボキシレート（I）をろ
取し、塩化メチレン１００mlにて洗浄後真空乾燥し、結
晶として３．５３ｇ（含量９１．８％、収率９８．１
％）（水分含量６．８％）を得た。
【００６５】試験例 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート（以下（Ａ）と略記）
を（Ａ）の重量を１とした場合その１０倍量の各種溶媒
に溶解し、５０℃で２時間撹拌後、反応液を高速液体ク
ロマトグラフィーにて定量し、アリル （５Ｒ，６Ｓ）
−６−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−２−（３−ピリジル）−２−ペネム−
３−カルボキシラート（以下（Ｂ）と略記）の生成率お
よび（Ａ）の残存率を求めた。非アルコール系溶媒の結
果は〔表１〕に、アルコール系溶媒の結果は〔表２〕に
示した。
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート（以下（Ａ）と略記）
を（Ａ）の重量を１とした場合その１０倍量の各種溶媒
に溶解し、５０℃で２時間撹拌後、反応液を高速液体ク
ロマトグラフィーにて定量し、アリル （５Ｒ，６Ｓ）
−６−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−２−（３−ピリジル）−２−ペネム−
３−カルボキシラート（以下（Ｂ）と略記）の生成率お
よび（Ａ）の残存率を求めた。非アルコール系溶媒の結
果は〔表１〕に、アルコール系溶媒の結果は〔表２〕に
示した。
【化７２】
【００６６】
【表１】
【表２】 本試験からアルコール系溶媒を用いた本発明方法の場合
は、他の溶媒を用いた場合に比べて、比較的低い反応温
度（５０℃）、短い反応時間（２時間）の反応条件下、
反応がより速やかに進行（反応速度が速い）して、目的
物（Ｂ）の生成率（収率）を著しく高めることが示され
る。
は、他の溶媒を用いた場合に比べて、比較的低い反応温
度（５０℃）、短い反応時間（２時間）の反応条件下、
反応がより速やかに進行（反応速度が速い）して、目的
物（Ｂ）の生成率（収率）を著しく高めることが示され
る。
【００６７】参考例１
【化７３】 （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノン２８．７ｇ（０．１モル）をジクロロメタ
ン２３０mlに溶解した液を、水酸化ナトリウム５．６ｇ
とチオニコチン酸１８．２ｇを水１８０mlに溶解した液
へ加え、２５℃で２４時間撹拌した。反応終了後分液
し、水層をジクロロメタン７３mlで抽出して有機層に合
わせた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水１００ml、ついで
飽和食塩水１００mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮乾固した。乾固物をｎ−ヘキサン１
５０mlに懸濁し、撹拌後冷所静置した。析出結晶を濾取
し、ｎ−ヘキサン５０mlで洗浄後、減圧乾燥して（３
Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ−２
−アゼチジノン３２．６ｇ（収率８８．９％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.10(6H,s), 0.90(9H,s), 1.26
(3H,d,J=6.2Hz), 3.31(1H,dd,J=2.6×4Hz), 4.32(1H,d
q,J=4×6.2Hz), 5.52(1H,d,J=2.6Hz), 6.40(1H,br.s),
7.3-9.2(4H,m) ppm
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノン２８．７ｇ（０．１モル）をジクロロメタ
ン２３０mlに溶解した液を、水酸化ナトリウム５．６ｇ
とチオニコチン酸１８．２ｇを水１８０mlに溶解した液
へ加え、２５℃で２４時間撹拌した。反応終了後分液
し、水層をジクロロメタン７３mlで抽出して有機層に合
わせた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水１００ml、ついで
飽和食塩水１００mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮乾固した。乾固物をｎ−ヘキサン１
５０mlに懸濁し、撹拌後冷所静置した。析出結晶を濾取
し、ｎ−ヘキサン５０mlで洗浄後、減圧乾燥して（３
Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ−２
−アゼチジノン３２．６ｇ（収率８８．９％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.10(6H,s), 0.90(9H,s), 1.26
(3H,d,J=6.2Hz), 3.31(1H,dd,J=2.6×4Hz), 4.32(1H,d
q,J=4×6.2Hz), 5.52(1H,d,J=2.6Hz), 6.40(1H,br.s),
7.3-9.2(4H,m) ppm
【００６８】参考例２
【化７４】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−アゼチジノン １１１．８ｇ（０．３モル）をジ
クロロメタン５３６mlに溶解し、−５〜−１０℃に冷却
撹拌下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５５．４ｇ
を滴下した。ついで塩化アリルオキシオキサリル５７．
９ｇを滴下し、−５℃で１５分撹拌した。反応液を氷冷
した水３３５mlへ加え５分撹拌後分液した。水層をジク
ロロメタン１２０mlで抽出し有機層に合わせ、有機層を
水３５０mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮乾固した。乾固物をジクロロメタン１２０mlに
溶解し、ｎ−ヘキサン１８００mlを滴下して室温で１時
間撹拌した。析出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン５００ml
で洗浄後減圧乾燥してアリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−ニコチノイル−２−オキソ−１−アゼチ
ジングリオキシラート１１８．３ｇ（収率８０．１％）
を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.07(3H,s), 0.12(3H,s), 0.88
(9H,s), 1.29(3H,d,J=6.4Hz), 3.61(1H,dd,J=3×3Hz),
4.42(1H,dq,J=3×6.4Hz), 4.7-6.2(5H,m), 6.20(1H,d,J
=3Hz), 7.3-9.2(4H,m) ppm
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−アゼチジノン １１１．８ｇ（０．３モル）をジ
クロロメタン５３６mlに溶解し、−５〜−１０℃に冷却
撹拌下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５５．４ｇ
を滴下した。ついで塩化アリルオキシオキサリル５７．
９ｇを滴下し、−５℃で１５分撹拌した。反応液を氷冷
した水３３５mlへ加え５分撹拌後分液した。水層をジク
ロロメタン１２０mlで抽出し有機層に合わせ、有機層を
水３５０mlで洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮乾固した。乾固物をジクロロメタン１２０mlに
溶解し、ｎ−ヘキサン１８００mlを滴下して室温で１時
間撹拌した。析出結晶を濾取し、ｎ−ヘキサン５００ml
で洗浄後減圧乾燥してアリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−ニコチノイル−２−オキソ−１−アゼチ
ジングリオキシラート１１８．３ｇ（収率８０．１％）
を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.07(3H,s), 0.12(3H,s), 0.88
(9H,s), 1.29(3H,d,J=6.4Hz), 3.61(1H,dd,J=3×3Hz),
4.42(1H,dq,J=3×6.4Hz), 4.7-6.2(5H,m), 6.20(1H,d,J
=3Hz), 7.3-9.2(4H,m) ppm
【００６９】参考例３
【化７５】 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシラー
ト９．８ｇ（０．０２mol）をトリエチルホスファイト
９９．７ｇに溶解し、５０℃で２時間撹拌した。減圧濃
縮して得られた油状物をｎ−ヘキサン１７０mlに溶解
し、水洗（水６０ml×２回）後硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮してアリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−α−ト
リエトキシホスホランジイル−１−アゼチジンアセター
ト１４．０ｇ（収率９０．３％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.10(6H,s), 0.84(9H,s), 1.3(1
2H,m), 3.2(1H,br.s), 4.2(7H,m), 4.6(2H,br.s), 5.2
(2H,m), 5.8(1H,br.s), 5.9(1H,m), 7.41(1H,dd),8.17
(1H,dt), 8.8(1H,dd), 9.13(1H,dd) ppm. ＳＩＭＳ：m／e ４６５（ＭＨ+）
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシラー
ト９．８ｇ（０．０２mol）をトリエチルホスファイト
９９．７ｇに溶解し、５０℃で２時間撹拌した。減圧濃
縮して得られた油状物をｎ−ヘキサン１７０mlに溶解
し、水洗（水６０ml×２回）後硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮してアリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−α−ト
リエトキシホスホランジイル−１−アゼチジンアセター
ト１４．０ｇ（収率９０．３％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.10(6H,s), 0.84(9H,s), 1.3(1
2H,m), 3.2(1H,br.s), 4.2(7H,m), 4.6(2H,br.s), 5.2
(2H,m), 5.8(1H,br.s), 5.9(1H,m), 7.41(1H,dd),8.17
(1H,dt), 8.8(1H,dd), 9.13(1H,dd) ppm. ＳＩＭＳ：m／e ４６５（ＭＨ+）
【００７０】参考例４
【化７６】 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート１．０１１ｇ（０．９
２０mmol）をキシレン５．９mlに溶解し、４０分還流し
た。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量すると
アリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−（３−ピ
リジル）−２−ペネム−３−カルボキシラートの生成率
は６８．７％であった。
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート１．０１１ｇ（０．９
２０mmol）をキシレン５．９mlに溶解し、４０分還流し
た。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量すると
アリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−（３−ピ
リジル）−２−ペネム−３−カルボキシラートの生成率
は６８．７％であった。
【００７１】実施例４
【化７７】 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート１０．０ｇをイソブチ
ルアルコール１００ｇに溶解し８０℃で２．５時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンに溶
解して１０％食塩水、ついで水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。シリカゲルクロマトに付し（シリカゲ
ル４２．４ｇ，溶離液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：
３））有効区を減圧下濃縮乾固後、冷所静置し、アリル
（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−２−（３−ピリジル）
−２−ペネム−３−カルボキシラートを結晶として４．
８ｇ（収率８７％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.10(6H,s), 0.91(9H,s), 1.28(3
H,d,J=6Hz), 3.80(1H,dd,J=1.5×4.5Hz), 4.29(1H,dq,J
=4.5×６Ｈｚ）， ４．５−６．１（５Ｈ，ｍ），
５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．２−
８．８（４Ｈ，ｍ） ｐｐｍ
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート１０．０ｇをイソブチ
ルアルコール１００ｇに溶解し８０℃で２．５時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンに溶
解して１０％食塩水、ついで水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。シリカゲルクロマトに付し（シリカゲ
ル４２．４ｇ，溶離液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：
３））有効区を減圧下濃縮乾固後、冷所静置し、アリル
（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−２−（３−ピリジル）
−２−ペネム−３−カルボキシラートを結晶として４．
８ｇ（収率８７％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.10(6H,s), 0.91(9H,s), 1.28(3
H,d,J=6Hz), 3.80(1H,dd,J=1.5×4.5Hz), 4.29(1H,dq,J
=4.5×６Ｈｚ）， ４．５−６．１（５Ｈ，ｍ），
５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．２−
８．８（４Ｈ，ｍ） ｐｐｍ
【００７２】実施例５
【化７８】 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコ
チノイルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホラ
ンジイル−１−アゼチジンアセタート１．０１８ｇをイ
ソブチルアルコール１０．２ｇに溶解し８０℃で２．５
時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで
定量するとアリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２
−（３−ピリジル）−２−ペネム−３−カルボキシラー
トの生成率は９１．２％であった。
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコ
チノイルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホラ
ンジイル−１−アゼチジンアセタート１．０１８ｇをイ
ソブチルアルコール１０．２ｇに溶解し８０℃で２．５
時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで
定量するとアリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２
−（３−ピリジル）−２−ペネム−３−カルボキシラー
トの生成率は９１．２％であった。
【００７３】実施例６
【化７９】 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート１．５５１ｇ（２．０
mmol）をベンジルアルコール１５．５ｇに溶解し、８０
℃で２．５時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグ
ラフィーで定量するとアリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−（３−ピリジル）−２−ペネム−３−カ
ルボキシラートの生成率は９０．５％であった。
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−α−トリエトキシホスホランジ
イル−１−アゼチジンアセタート１．５５１ｇ（２．０
mmol）をベンジルアルコール１５．５ｇに溶解し、８０
℃で２．５時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグ
ラフィーで定量するとアリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−（３−ピリジル）−２−ペネム−３−カ
ルボキシラートの生成率は９０．５％であった。
【００７４】実施例７
【化８０】 アリル （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシラー
ト０．９８４ｇをトリエチルホスファイト１０．０ｇに
溶解し、５０℃で２時間撹拌した。減圧濃縮後イソブチ
ルアルコール２１．４ｇを加え、８０℃で２．５時間撹
拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量す
るとアリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−（３
−ピリジル）−２−ペネム−３−カルボキシラートの生
成率は８５．０％であった。
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノ
イルチオ−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシラー
ト０．９８４ｇをトリエチルホスファイト１０．０ｇに
溶解し、５０℃で２時間撹拌した。減圧濃縮後イソブチ
ルアルコール２１．４ｇを加え、８０℃で２．５時間撹
拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量す
るとアリル （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−（３
−ピリジル）−２−ペネム−３−カルボキシラートの生
成率は８５．０％であった。
【００７５】実施例８
【化８１】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（１０．１５ｇ）をＣＨ3ＣＮ（２０３ml）に溶
解し、氷冷下濃塩酸（２０ml）を滴下して、同温度で３
時間撹拌した。反応液に飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を中和す
るまで（１８５ml）加え、得られる有機層を飽和ＮaＣl
水溶液で洗浄しＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去した
後、得られる残渣をhexane（１００ml）で洗浄して、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼチ
ジングリオキシル酸 アリルエステルを白色結晶として
６．７７ｇ（８８％）得た。 ＩＲKBr（cm-1）: 3240, 1814, 1714, 1680, 908. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.38(3H,d,J＝6.4Hz),2.88(1H,
s),3.65(1H,dd,J＝3.5Hz及び5.2Hz),4.43(1H,dq,J＝5.2
Hz及び6.4Hz),4.7〜6.1(5H,m),6.09(1H,d,J＝3.5Hz),7.
4〜9.2(4H,m)ppm.
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（１０．１５ｇ）をＣＨ3ＣＮ（２０３ml）に溶
解し、氷冷下濃塩酸（２０ml）を滴下して、同温度で３
時間撹拌した。反応液に飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を中和す
るまで（１８５ml）加え、得られる有機層を飽和ＮaＣl
水溶液で洗浄しＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去した
後、得られる残渣をhexane（１００ml）で洗浄して、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼチ
ジングリオキシル酸 アリルエステルを白色結晶として
６．７７ｇ（８８％）得た。 ＩＲKBr（cm-1）: 3240, 1814, 1714, 1680, 908. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.38(3H,d,J＝6.4Hz),2.88(1H,
s),3.65(1H,dd,J＝3.5Hz及び5.2Hz),4.43(1H,dq,J＝5.2
Hz及び6.4Hz),4.7〜6.1(5H,m),6.09(1H,d,J＝3.5Hz),7.
4〜9.2(4H,m)ppm.
【００７６】実施例９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（７．５２ｇ）をＣＨ3ＣＮ（１５ml）に溶解
し、氷冷下濃塩酸（４．６ml）を滴下して、同温度で６
時間撹拌した。反応液にＣＨ2Ｃl2（３０ml）を加えた
後飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を中和するまで（５５．５ml）
加え、得られる有機層を水（１５ml）で洗浄し溶媒を留
去した後、得られる残渣をhexane（１００ml）で洗浄し
て、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルを白色結晶とし
て５．１８ｇ（９１％）得た。
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（７．５２ｇ）をＣＨ3ＣＮ（１５ml）に溶解
し、氷冷下濃塩酸（４．６ml）を滴下して、同温度で６
時間撹拌した。反応液にＣＨ2Ｃl2（３０ml）を加えた
後飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を中和するまで（５５．５ml）
加え、得られる有機層を水（１５ml）で洗浄し溶媒を留
去した後、得られる残渣をhexane（１００ml）で洗浄し
て、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルを白色結晶とし
て５．１８ｇ（９１％）得た。
【００７７】実施例１０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（１．０３ｇ）をacetone（１０ml）に溶解し、
氷冷下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で６時間撹拌
した。反応液に飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を中和するまで
（３３ml）加えた後ＡcＯＥt（１５ml）を加え分液し、
得られる有機層を飽和ＮaＣl水溶液で洗浄しＭgＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去した後、得られる残渣をhexane
（１４ml）で洗浄して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ヒドキシエチル〕−４−ニコチノイルチオ−２−
オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸 アリルエステ
ルを白色結晶として０．５７ｇ（７３％）得た。
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（１．０３ｇ）をacetone（１０ml）に溶解し、
氷冷下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で６時間撹拌
した。反応液に飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を中和するまで
（３３ml）加えた後ＡcＯＥt（１５ml）を加え分液し、
得られる有機層を飽和ＮaＣl水溶液で洗浄しＭgＳＯ4で
乾燥した。溶媒を留去した後、得られる残渣をhexane
（１４ml）で洗浄して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）
−１−ヒドキシエチル〕−４−ニコチノイルチオ−２−
オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸 アリルエステ
ルを白色結晶として０．５７ｇ（７３％）得た。
【００７８】実施例１１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（０．９７ｇ）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、氷
冷下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で１８時間撹拌
した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルの生成率は７５
％であった。
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（０．９７ｇ）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、氷
冷下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で１８時間撹拌
した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルの生成率は７５
％であった。
【００７９】実施例１２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（０．９７ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、氷冷
下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で５時間撹拌し
た。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルの生成率は９０
％であった。
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（０．９７ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、氷冷
下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で５時間撹拌し
た。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルの生成率は９０
％であった。
【００８０】実施例１３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（０．９７ｇ）をＡcＯＥt（２０ml）に溶解し、
氷冷下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で５時間撹拌
した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルの生成率は８７
％であった。
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−ニコチノイルチオ
−２−オキソ−１−アゼチジングリオキシル酸アリルエ
ステル（０．９７ｇ）をＡcＯＥt（２０ml）に溶解し、
氷冷下濃塩酸（２ml）を滴下して、同温度で５時間撹拌
した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで定量する
と、（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼ
チジングリオキシル酸 アリルエステルの生成率は８７
％であった。
【００８１】参考例５
【化８２】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼチ
ジングリオキシル酸 アリルエステル（４．１２ｇ）に
トリエチルホスファイト（６２ml）を加え５０℃で１時
間撹拌する。反応液を濃縮後ｉ−ＢuＯＨ（２１９ml）
を加え８０℃で５時間撹拌する。反応液を濃縮しhexane
（１５０ml）を加え３０分撹拌後、析出結晶を濾取しhe
xane（２０ml）、水（１７ml）で洗浄して（５Ｒ，６
Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−３−（３−ピリジル）−４−チア−１−アザビシ
クロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリルエステルを３．０３ｇ（８１％）得た。
ル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソ−１−アゼチ
ジングリオキシル酸 アリルエステル（４．１２ｇ）に
トリエチルホスファイト（６２ml）を加え５０℃で１時
間撹拌する。反応液を濃縮後ｉ−ＢuＯＨ（２１９ml）
を加え８０℃で５時間撹拌する。反応液を濃縮しhexane
（１５０ml）を加え３０分撹拌後、析出結晶を濾取しhe
xane（２０ml）、水（１７ml）で洗浄して（５Ｒ，６
Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−３−（３−ピリジル）−４−チア−１−アザビシ
クロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリルエステルを３．０３ｇ（８１％）得た。
【００８２】
【発明の効果】本発明の製造法は、細菌感染症治療薬と
して有用なペネム化合物およびカルバペネム化合物の製
造に好適に用いることのできる中間体を、工業的に有利
に製造する方法を提供する。
して有用なペネム化合物およびカルバペネム化合物の製
造に好適に用いることのできる中間体を、工業的に有利
に製造する方法を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水野 正博 大阪府高槻市寿町２丁目35番20号 (72)発明者 稲垣 敦士 大阪府池田市五月丘５丁目１番３号 武田 薬品五月丘 寮内
Claims (26)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、Ｒ2は有機基を示す。〕で表される化合物とアリル
受容体とを、２価のパラジウム塩とその還元剤との存在
下に反応させ、所望により得られる式 【化２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩とハロゲノメチルアセタートとを反応さ
せ、必要により保護を除去することを特徴とする式 【化３】 〔式中、Ｒ3aは水素原子またはアセトキシメチル基を、
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるペネム化
合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２】２価のパラジウム塩が酢酸パラジウムまた
は塩化パラジウムである請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】化合物（II）Ａとアリル受容体との反応を
テトラヒドロフランおよび塩化メチレンを含む溶媒中で
行う請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】アリル受容体が２−アルキルヘキサン酸ア
ルカリ金属塩である請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】アリル受容体が２−エチルヘキサン酸カリ
ウムである請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】Ｒ1が水素原子である請求項１記載の製造
法。 - 【請求項７】Ｒ2がピリジル基である請求項１記載の製
造法。 - 【請求項８】有機基が式 −Ｗ−Ｒ2' 〔式中、Ｗは結合手、Ｎ、ＯまたはＳを、Ｒ2'は(i)ヒ
ドロキシ、(ii)オキソ、(iii)メルカプト、(iv)ハロゲ
ン、(v)カルボキシ、(vi)カルバモイル、(vii)カルバモ
イルオキシ、(viii)Ｃ1-6アルコキシ、(ix)Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、(x)Ｃ1-6アルキルチオ、(xi)Ｃ1-6
アルカノイル、(xii)Ｃ1-6アルカノイルオキシ、(xiii)
アミノ、(xiv)Ｃ1-6アルキルアミノ、(xv)ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、(xvi)Ｃ1-6アルカノイルアミノ、(xvii)
Ｃ3-8シクロアルキル、(xviii)Ｃ6-10アリールおよび(x
ix)窒素、硫黄および酸素から選ばれた１ないし３個の
ヘテロ原子を含む５または６員複素環基から選ばれた１
ないし５個で置換されていてもよい(１)Ｃ1-6アルキ
ル、(２)Ｃ2-6アルケニル、(３)Ｃ2-6アルキニル、(４)
Ｃ3-8シクロアルキル、(５)Ｃ6-10アリールまたは(６)
窒素、硫黄および酸素から選ばれた１ないし３個のヘテ
ロ原子を含む５または６員複素環基を示し、(４)Ｃ3-8
シクロアルキルまたは(５)Ｃ6-10アリール基を示す場合
はさらに(xx)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよびカル
ボキシ基から選ばれた１または２個で置換されていても
よいＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。〕で表
される基である請求項１記載の製造法。 - 【請求項９】Ｒ2がＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、
カルバモイルオキシ−Ｃ1-4アルキル、カルバモイル−
Ｃ6-10アリール、チエニルチオ、Ｓ−オキシドチエニル
チオ、フリルまたはピリジル基である請求項１記載の製
造法。 - 【請求項１０】請求項１記載の製造法において、化合物
（II）Ａは式 【化４】 〔式中、Ｒ4はアルキル基またはアリール基を、他の記
号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物
をアルコール系溶媒中で加熱し、必要により保護を除去
して製造される。 - 【請求項１１】式 【化５】 〔式中、Ｒ1aは保護されていてもよいヒドロキシアルキ
ル基を、Ｒ2は有機基を、Ｒ3はカルボキシル基の保護基
を、Ｒ4はアルキル基またはアリール基を示す。〕で表
される化合物をアルコール系溶媒中で加熱することを特
徴とする式 【化６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物の製造法。 - 【請求項１２】溶媒が炭素数８以下の第１級アルコール
である請求項１０または１１記載の製造法。 - 【請求項１３】５０℃ないし９０℃で加熱することを特
徴とする請求項１０または１１記載の製造法。 - 【請求項１４】Ｒ4がＣ1-6アルキル基である請求項１０
または１１記載の製造法。 - 【請求項１５】Ｒ1が水素原子である請求項１０記載の
製造法。 - 【請求項１６】請求項１０記載の製造法において、化合
物（II）は式 【化７】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物と式 Ｐ（ＯＲ4）3 〔式中のＲ4は請求項１０記載と同意義を示す。〕で表
される化合物とを反応させて製造される。 - 【請求項１７】請求項１６記載の製造法において、Ｒ1
が水素原子である化合物（III）は式 【化８】 〔式中、Ｒ1bはシリル基を、Ｒ2は請求項１記載と同意
義を示す。〕で表される化合物に酸を作用させて製造さ
れる。 - 【請求項１８】式 【化９】 〔式中、Ｒ1bはシリル基を、Ｒ2aは有機基を、Ｒ3bは水
素原子またはカルボキシル基の保護基を、Ｒ4aはアルキ
ル基を示す。〕で表される化合物に酸を作用させること
を特徴とする式 【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法。 - 【請求項１９】有機溶媒を用いる請求項１７または１８
記載の製造法。 - 【請求項２０】有機溶媒がアセトニトリルである請求項
１９記載の製造法。 - 【請求項２１】酸が塩酸である請求項１７または１８記
載の製造法。 - 【請求項２２】Ｒ1bがｔ−ブチルジメチルシリル基であ
る請求項１７または１８記載の製造法。 - 【請求項２３】式 【化１１】 〔式中、Ｒ1cは水素原子またはシリル基を、ＣＯ−Ｒ2b
はアシル基を、Ｒ3bは水素原子またはカルボキシル基の
保護基を示す。〕で表される化合物またはその塩。 - 【請求項２４】Ｒ2bがピリジン−３−イル基で、Ｒ3bが
アリル基である請求項２３記載の化合物。 - 【請求項２５】Ｒ2aが式 −Ｓ−ＣＯ−Ｗ−Ｒ2'〔式中
の記号は請求項８記載と同意義を示す。〕で表される基
である請求項１８記載の製造法。 - 【請求項２６】Ｒ2bが式 −Ｗ−Ｒ2'〔式中の記号は請
求項８記載と同意義を示す。〕で表される基である請求
項２３記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5281179A JPH06345773A (ja) | 1992-11-11 | 1993-11-10 | ペネム化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30138492 | 1992-11-11 | ||
| JP34720492 | 1992-12-25 | ||
| JP4-301384 | 1993-04-16 | ||
| JP9002293 | 1993-04-16 | ||
| JP5-90022 | 1993-04-16 | ||
| JP4-347204 | 1993-04-16 | ||
| JP5281179A JPH06345773A (ja) | 1992-11-11 | 1993-11-10 | ペネム化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345773A true JPH06345773A (ja) | 1994-12-20 |
Family
ID=27467728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5281179A Pending JPH06345773A (ja) | 1992-11-11 | 1993-11-10 | ペネム化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06345773A (ja) |
-
1993
- 1993-11-10 JP JP5281179A patent/JPH06345773A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050726 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060131 |