JPH06298751A - 塩酸ジルチアゼムの製造法 - Google Patents
塩酸ジルチアゼムの製造法Info
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 公知のジルチアゼム（塩酸塩）の各種の製法
に比べて更に有利な製法を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルを出発原料として用い、途中光学分
割を行なうことなく塩酸ジルチアゼムを製造する方法。
に比べて更に有利な製法を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルを出発原料として用い、途中光学分
割を行なうことなく塩酸ジルチアゼムを製造する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、塩酸ジルチアゼムの製
造法に関するものである。
造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】次の化学式（１）
【０００３】
【化２】 で表わされるベンゾチアゼピン誘導体は、分子内に二つ
の不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光学
異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異性
体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが、強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
の不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光学
異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異性
体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが、強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
【０００４】上記の化学式（１）のベンゾチアゼピン誘
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記載されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記載されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
【０００５】
【化３】 （ただし、上記一般式（２）においてＲ1 はエステル残
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
【０００６】
【化４】 とを加熱反応させて、下記化学式（３）の１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体：
ゾチアゼピン誘導体：
【０００７】
【化５】 を製造し、次いでこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
【０００８】
【化６】 （ただし、上記一般式（４）においてＲ2 はアルキル基
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体：
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体：
【０００９】
【化７】 を製造し、次にこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
【００１０】
【化８】 （ただし、上記一般式（６）においてＲ3 とＲ4 とはい
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼピン誘導体を得る。
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼピン誘導体を得る。
【００１１】ただし、上記の化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼピン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。特公昭５３−
１８０３８号公報では、前記一般式（２）で示されるβ
−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロチオフェ
ノールと反応させて得られるラセミ型α−２−ヒドロキ
シ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニト
ロフェニルチオ）−プロピオン酸を光学分割して光学活
性α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニ
ル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸
とし、これを還元して光学活性α−２−ヒドロキシ−３
−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−アミノフェ
ニルチオ）−プロピオン酸とし、これを分子内閉環反応
させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−
３−ヒドロキシチ−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、これを縮合剤の存
在下にω−ジアルキルアミノアルキルハライドと縮合反
応させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンとし、次いでこれを脂肪酸アシル化剤
と反応させて光学活性のα−２−（ｐ−アルコキシフェ
ニル）−３−アシルオキシ−５−（ω−ジアルキルアミ
ノアルキル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）を得る方法
を開示している。この方法は、β−フェニルグリシッド
酸エステルを２−ニトロチオフェノールと反応させて、
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を一旦製造し、これを光学分割して光学活性体と
し、その後、還元して光学活性のアミノ体とし、これか
ら光学活性を維持したまま、閉環反応、縮合反応、そし
てアシル化反応にかけ、目的の光学活性体であるジルチ
アゼムを得るとの製造法である。
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼピン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。特公昭５３−
１８０３８号公報では、前記一般式（２）で示されるβ
−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロチオフェ
ノールと反応させて得られるラセミ型α−２−ヒドロキ
シ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニト
ロフェニルチオ）−プロピオン酸を光学分割して光学活
性α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニ
ル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオン酸
とし、これを還元して光学活性α−２−ヒドロキシ−３
−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−アミノフェ
ニルチオ）−プロピオン酸とし、これを分子内閉環反応
させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−
３−ヒドロキシチ−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、これを縮合剤の存
在下にω−ジアルキルアミノアルキルハライドと縮合反
応させて光学活性α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンとし、次いでこれを脂肪酸アシル化剤
と反応させて光学活性のα−２−（ｐ−アルコキシフェ
ニル）−３−アシルオキシ−５−（ω−ジアルキルアミ
ノアルキル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）を得る方法
を開示している。この方法は、β−フェニルグリシッド
酸エステルを２−ニトロチオフェノールと反応させて、
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を一旦製造し、これを光学分割して光学活性体と
し、その後、還元して光学活性のアミノ体とし、これか
ら光学活性を維持したまま、閉環反応、縮合反応、そし
てアシル化反応にかけ、目的の光学活性体であるジルチ
アゼムを得るとの製造法である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、公知のジル
チアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法を提供す
るものである。
チアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法を提供す
るものである。
【００１３】すなわち本発明者は、上記の特公昭５３−
１８０３８号公報に記載のジルチアゼムの製造法に比べ
て更に前の段階でジルチアゼムに対応する光学活性を有
する中間体を得て、これを出発原料として、途中、面倒
な光学分割操作を経ることなく、目的のジルチアゼムを
得ることができれば、ジルチアゼムの製造法として更に
有利な製造法が開発できるとの発想のもとに、まず、光
学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
を得ることを考えたが、この化合物はそのラセミ体と同
様不安定な化合物と考えられるため、これを単離して取
り扱うことは非常に困難であるとの結論に達した。
１８０３８号公報に記載のジルチアゼムの製造法に比べ
て更に前の段階でジルチアゼムに対応する光学活性を有
する中間体を得て、これを出発原料として、途中、面倒
な光学分割操作を経ることなく、目的のジルチアゼムを
得ることができれば、ジルチアゼムの製造法として更に
有利な製造法が開発できるとの発想のもとに、まず、光
学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
を得ることを考えたが、この化合物はそのラセミ体と同
様不安定な化合物と考えられるため、これを単離して取
り扱うことは非常に困難であるとの結論に達した。
【００１４】
【課題を解決するための手段】上記の理由により、本発
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。そして、この新規な光学
活性化合物を出発原料とすれば、途中、光学分割を行な
うことなく塩酸ジルチアゼムを得ることを見出した。
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。そして、この新規な光学
活性化合物を出発原料とすれば、途中、光学分割を行な
うことなく塩酸ジルチアゼムを得ることを見出した。
【００１５】従って、本発明は、一般式（７）：
【００１６】
【化９】 （上記一般式（７）において、Ｒは炭素数１〜４個のア
ルキル基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学
分割を行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方
法にある。
ルキル基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学
分割を行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方
法にある。
【００１７】上記の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
【００１８】
【化１０】 （上記式中、Ａ+ は有機塩基の共役酸またはアルカリ金
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に低級アルコー
ル（炭素数１〜４のアルコール）を作用することにより
エステル化して得ることができる。
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に低級アルコー
ル（炭素数１〜４のアルコール）を作用することにより
エステル化して得ることができる。
【００１９】本発明の一般式（７）の（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
【００２０】なお、本発明の光学活性（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の光学活性中間体（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸へと誘導できた。そして、この光学活性中間体を用
いて、光学活性を維持したまま、特公昭５３−１８０３
８号公報に記載の反応を行なうことにより、容易に塩酸
ジルチアゼムが得られる。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の光学活性中間体（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸へと誘導できた。そして、この光学活性中間体を用
いて、光学活性を維持したまま、特公昭５３−１８０３
８号公報に記載の反応を行なうことにより、容易に塩酸
ジルチアゼムが得られる。
【００２１】
【化１１】
【００２２】
［参考例１］アセトニトリル１０８ｍｌおよび水１２ｍ
ｌの混合溶媒によく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０．０ミ
リモル）および（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を
加え室温にて３０分間はげしく撹拌する。不溶物を濾別
し、濾液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出するのでこれを濾過して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン塩［以後（−）−１・（−）−２塩と略記す
る］５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％と
して計算、以下同じ］７１．０％。ｍｐ：１２７．５−
１２８．５℃（分解）。［α］D 23 ：−１２０°（ｃ＝
１．０２，メタノール） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を減圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］D 23 ：−１１７°（ｃ１．０７，メタノー
ル）
ｌの混合溶媒によく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０．０ミ
リモル）および（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミン・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を
加え室温にて３０分間はげしく撹拌する。不溶物を濾別
し、濾液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出するのでこれを濾過して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ
＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミン塩［以後（−）−１・（−）−２塩と略記す
る］５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％と
して計算、以下同じ］７１．０％。ｍｐ：１２７．５−
１２８．５℃（分解）。［α］D 23 ：−１２０°（ｃ＝
１．０２，メタノール） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を減圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］D 23 ：−１１７°（ｃ１．０７，メタノー
ル）
【００２３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４０，３００
０〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６３
０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４１
０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ 3 ） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ3 ） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
０〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６３
０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４１
０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ 3 ） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ3 ） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
【００２４】［参考例２］（−）−１・（−）−２塩
４．４１ｇ（１４．０ミリモル）を、乾燥ベンゼン１４
ｍｌに懸濁させ、これに室温で、９５％ナトリウムメト
キシド０．８０ｇの乾燥メタノール溶液（１４ｍｌ）を
徐々に加える。室温で１時間撹拌後、反応液を濾過しベ
ンゼンで洗浄して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸ナトリウム塩２．６８ｇを得た。収率：８８．４
％。ｍｐ：約２２０℃（分解）。［α］D 23 ：−１５８
°（ｃ＝０．６９７，アセトン：水＝１．０：１．０）
４．４１ｇ（１４．０ミリモル）を、乾燥ベンゼン１４
ｍｌに懸濁させ、これに室温で、９５％ナトリウムメト
キシド０．８０ｇの乾燥メタノール溶液（１４ｍｌ）を
徐々に加える。室温で１時間撹拌後、反応液を濾過しベ
ンゼンで洗浄して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸ナトリウム塩２．６８ｇを得た。収率：８８．４
％。ｍｐ：約２２０℃（分解）。［α］D 23 ：−１５８
°（ｃ＝０．６９７，アセトン：水＝１．０：１．０）
【００２５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０４０，３００
５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５１
０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０1 Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＣＯ：Ｄ2 Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５１
０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０1 Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3 ）2 ＣＯ：Ｄ2 Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００２６】［参考例３］２−クロロピリジン１１．３
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
【００２７】［実施例１］（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸ナトリウム塩［以後（−）−３と略記する］
２．５９ｇ（１２．０ミリモル）を塩化メチレン１２ｍ
ｌに懸濁させ、トリエチルアミン１．３４ｇ（１３．２
ミリモル）及びメタノール・塩化メチレン溶液（メタノ
ール１ミリモル／ｍｌ含有）１３．２ｍｌを加え、よく
撹拌する。これに室温で、参考例３で得た１−メチル−
２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液１３．２ｍｌ
（１３．２ミリモル）を徐々に加える。反応液を室温で
一夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを
加え、水および飽和食塩水で洗浄する。芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊
・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル２．０８ｇを得
た。収率：８３．２％。ｂｐ：９９−１０１℃／２．５
×１０-1トール。 ［α］D 23 ：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホル
ム）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸ナトリウム塩［以後（−）−３と略記する］
２．５９ｇ（１２．０ミリモル）を塩化メチレン１２ｍ
ｌに懸濁させ、トリエチルアミン１．３４ｇ（１３．２
ミリモル）及びメタノール・塩化メチレン溶液（メタノ
ール１ミリモル／ｍｌ含有）１３．２ｍｌを加え、よく
撹拌する。これに室温で、参考例３で得た１−メチル−
２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液１３．２ｍｌ
（１３．２ミリモル）を徐々に加える。反応液を室温で
一夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに酢酸エチルを
加え、水および飽和食塩水で洗浄する。芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊
・３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル２．０８ｇを得
た。収率：８３．２％。ｂｐ：９９−１０１℃／２．５
×１０-1トール。 ［α］D 23 ：−１６０°（ｃ＝０．８９２，クロロホル
ム）
【００２８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３０２０，２９
６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ 3 及び
−ＣＯ2 ＣＨ 3 ） ４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ 3 及び
−ＣＯ2 ＣＨ 3 ） ４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００２９】［実施例２］（−）−３を４．３２ｇ（２
０．０ミリモル）にジメチルホルムアミド２０ｍｌおよ
び粉末状の炭酸水素ナトリウム６．７２ｇ（８０．０ミ
リモル）を加え、撹拌する。これにジメチル硫酸５．０
４ｇ（４０．０ミリモル）を加える。１６時間後、反応
混合物を氷水２００ｍｌに注入しエーテルで抽出後水で
洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥し、溶媒を留去後
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２．４５ｇを得た。収率：５８．９％。ＩＲと 1Ｈ−Ｎ
ＭＲの機器データは実施例１のデータと完全に一致し
た。［α］D 23 ：−１５５°（ｃ＝０．８９７，クロロ
ホルム）。ｂｐ：１０７〜１１３℃／０．１２トール
０．０ミリモル）にジメチルホルムアミド２０ｍｌおよ
び粉末状の炭酸水素ナトリウム６．７２ｇ（８０．０ミ
リモル）を加え、撹拌する。これにジメチル硫酸５．０
４ｇ（４０．０ミリモル）を加える。１６時間後、反応
混合物を氷水２００ｍｌに注入しエーテルで抽出後水で
洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥し、溶媒を留去後
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２．４５ｇを得た。収率：５８．９％。ＩＲと 1Ｈ−Ｎ
ＭＲの機器データは実施例１のデータと完全に一致し
た。［α］D 23 ：−１５５°（ｃ＝０．８９７，クロロ
ホルム）。ｂｐ：１０７〜１１３℃／０．１２トール
【００３０】［実施例３］（−）−３を３．８９ｇ（１
８．０ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌに懸濁させ、
トリエチルアミン２．００ｇ（１９．８ミリモル）およ
びエタノール０．９１ｇ（１９．８ミリモル）をすばや
く加え、よく撹拌する。これに室温で、参考例３で得た
１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液
１９．８ｍｌ（１９．８ミリモル）を徐々に加える。反
応液を室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩
水で洗浄する。芒硝にて乾燥した後、溶媒を留去し、そ
して残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸エチルエステル３．３３ｇを得た。収率：８
３．３％。ｂｐ：１１０−１１１℃／２．５×１０-2ト
ール。［α］D 23 ：−１５２°（ｃ＝１．１０，クロロ
ホルム）
８．０ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌに懸濁させ、
トリエチルアミン２．００ｇ（１９．８ミリモル）およ
びエタノール０．９１ｇ（１９．８ミリモル）をすばや
く加え、よく撹拌する。これに室温で、参考例３で得た
１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液
１９．８ｍｌ（１９．８ミリモル）を徐々に加える。反
応液を室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩
水で洗浄する。芒硝にて乾燥した後、溶媒を留去し、そ
して残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸エチルエステル３．３３ｇを得た。収率：８
３．３％。ｂｐ：１１０−１１１℃／２．５×１０-2ト
ール。［α］D 23 ：−１５２°（ｃ＝１．１０，クロロ
ホルム）
【００３１】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：２９９０，２９
５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１１
７５，１０３０，８３５，７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１５
１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１１
７５，１０３０，８３５，７８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ 3 ） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 塩酸ジルチアゼムの製造法
【特許請求の範囲】
【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学分割を
行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方法。
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学分割を
行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、塩酸ジルチアゼムの製
造法に関するものである。
造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】次の化学式（１）
【０００３】
【化２】 で表わされるベンゾチアゼピン誘導体（α−２−（ｐ−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（β−メチ
ルアミノエチル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩）は、分子内に二
つの不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光
学異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異
性体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（β−メチ
ルアミノエチル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩）は、分子内に二
つの不斉炭素を有することから、理論的には四種類の光
学異性体が存在する。そして、これらの四種類の光学異
性体うちで、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体のみが強力な冠
血管拡張剤としての薬効を有することが既に見出されて
いる。この（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体は、塩酸ジルチア
ゼムの名前で知られている。
【０００４】上記の化学式（１）のベンゾチアゼピン誘
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記載されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
導体の代表的製法としては、たとえば、特公昭４６−４
３７８５号公報に記載されている次に示すような方法が
知られている。まず、下記一般式（２）で示されるβ−
フェニルグリシッド酸エステル：
【０００５】
【化３】 （ただし、上記一般式（２）においてＲ１はエステル残
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
基を表わす）と下記化学式（３）で表わされる２−アミ
ノチオフェノール：
【０００６】
【化４】 とを加熱反応させて、下記化学式（３）の１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体：
ゾチアゼピン誘導体：
【０００７】
【化５】 を製造し、次いでこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
を、下記一般式（４）で表わされる酢酸、プロピオン酸
などの脂肪酸：
【０００８】
【化６】 （ただし、上記一般式（４）においてＲ２はアルキル基
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体：
を表わす）と縮合反応させて、下記化学式（５）の１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体：
【０００９】
【化７】 を製造し、次にこの１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
その５位窒素部位におけるアルカリ金属塩としたのち、
下記一般式（６）のアミン誘導体：
【００１０】
【化８】 （ただし、上記一般式（６）においてＲ３とＲ４とはい
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼピン誘導体を得る。
ずれもアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）と縮合反応させることによって、目的の化学式
（１）のベンゾチアゼピン誘導体を得る。
【００１１】ただし、上記の化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼピン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。
ゼピン誘導体は、前述のように四種の光学異性体の混合
物であるため、強力な冠血管拡張剤としての薬効を有し
ている塩酸ジルチアゼム、即ち（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
体を得るためには、生成した化学式（１）のベンゾチア
ゼピン誘導体を光学分割する必要がある。しかしなが
ら、この生成物を光学分割する方法を利用する場合に
は、複雑な製造工程を経て製造した生成物中のうち、目
的の光学異性体以外の大部分の生成物を無駄にする結果
となるため、工業的製法としては有利でないこと、また
化学式（１）のベンゾチアゼピン誘導体を光学分割して
目的の光学異性体のみを高純度で得るための適当な光学
分割剤が見い出されていないなどの理由で、この生成物
の光学分割以外の方法が検討されてきた。
【００１２】特公昭５３−１８０３８号公報では、前記
一殿式（２）で示されるβ−フェニルグリシッド酸エス
テルを２−ニトロチオフェノールと反応させて得られる
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を光学分割して光学活性α−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニ
ルチオ）−プロピオン酸とし、これを還元して光学活性
α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−（Ｏ−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸と
し、これを分子内閉環反応させて光学活性α−２−（ｐ
−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシチ−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンとし、これを縮合剤の存在下にω−ジアルキルアミノ
アルキルハライドと縮合反応させて光学活性α−２−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−ジヒドロ
−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、
次いでこれを脂肪酸アシル化剤と反応させて光学活性の
α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−アシルオキ
シ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（ジルチアゼム）を得る方法を開示している。この方
法は、β−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロ
チオフェノールと反応させて、ラセミ型α−２−ヒドロ
キシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニ
トロフェニルチオ）−プロピオン酸を一旦製造し、これ
を光学分割して光学活性体とし、その後、還元して光学
活性のアミノ体とし、これから光学活性を維持したま
ま、閉環反応、縮合反応、そしてアシル化反応にかけ、
目的の光学活性体であるジルチアゼムを得るとの製造法
である。
一殿式（２）で示されるβ−フェニルグリシッド酸エス
テルを２−ニトロチオフェノールと反応させて得られる
ラセミ型α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフ
ェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニルチオ）−プロピオ
ン酸を光学分割して光学活性α−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニトロフェニ
ルチオ）−プロピオン酸とし、これを還元して光学活性
α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）
−３−（Ｏ−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸と
し、これを分子内閉環反応させて光学活性α−２−（ｐ
−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシチ−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンとし、これを縮合剤の存在下にω−ジアルキルアミノ
アルキルハライドと縮合反応させて光学活性α−２−
（ｐ−アルコキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−ジヒドロ
−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、
次いでこれを脂肪酸アシル化剤と反応させて光学活性の
α−２−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−アシルオキ
シ−５−（ω−ジアルキルアミノアルキル）−２・３−
ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン（ジルチアゼム）を得る方法を開示している。この方
法は、β−フェニルグリシッド酸エステルを２−ニトロ
チオフェノールと反応させて、ラセミ型α−２−ヒドロ
キシ−３−（ｐ−アルコキシフェニル）−３−（Ｏ−ニ
トロフェニルチオ）−プロピオン酸を一旦製造し、これ
を光学分割して光学活性体とし、その後、還元して光学
活性のアミノ体とし、これから光学活性を維持したま
ま、閉環反応、縮合反応、そしてアシル化反応にかけ、
目的の光学活性体であるジルチアゼムを得るとの製造法
である。
【００１３】
【発明を解決しようとする課題】本発明は、公知の塩酸
ジルチアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法を提
供するものである。
ジルチアゼムの各種の製法に比べて更に有利な製法を提
供するものである。
【００１４】すなわち本発明者は、上記の特公昭５３−
１８０３８号公報に記載の塩酸ジルチアゼムの製造法に
比べて更に前の段階で塩酸ジルチアゼムに対応する光学
活性を有する中間体を得て、これを出発原料として、途
中、面倒な光学分割操作を経ることなく、目的の塩酸ジ
ルチアゼムを得ることができれば、塩酸ジルチアゼムの
製造法として更に有利な製造法が開発できるとの発想の
もとに、まず、光学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸を得ることを考えたが、この化合物は
そのラセミ体と同様不安定な化合物と考えられることか
ら、これを単離して取り扱うことは非常に困難であると
の結論に達した。
１８０３８号公報に記載の塩酸ジルチアゼムの製造法に
比べて更に前の段階で塩酸ジルチアゼムに対応する光学
活性を有する中間体を得て、これを出発原料として、途
中、面倒な光学分割操作を経ることなく、目的の塩酸ジ
ルチアゼムを得ることができれば、塩酸ジルチアゼムの
製造法として更に有利な製造法が開発できるとの発想の
もとに、まず、光学活性な遊離の（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸を得ることを考えたが、この化合物は
そのラセミ体と同様不安定な化合物と考えられることか
ら、これを単離して取り扱うことは非常に困難であると
の結論に達した。
【００１５】
【課題を解決するための手段】上記の理由により、本発
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。そして、更にこの新規な
光学活性化合物を出発原料とすれば、途中の工程におい
て、特に光学分割を行なう必要なく塩酸ジルチアゼムが
得られることを見出した。
明者は２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩の段階で光学分割を行なったとこ
ろ、安定な光学活性体が得られ、これをジアルキル硫酸
などの存在下でエステル化すると、新規な光学活性の
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステルが安定
に得られることを見い出した。そして、更にこの新規な
光学活性化合物を出発原料とすれば、途中の工程におい
て、特に光学分割を行なう必要なく塩酸ジルチアゼムが
得られることを見出した。
【００１６】従って、本発明は、一般式（７）：
【００１７】
【化９】 （上記一般式（７）において、Ｒは炭素数１〜４個のア
ルキル基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学
分割を行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方
法にある。
ルキル基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学
分割を行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方
法にある。
【００１８】上記の（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エステルは、下記式（８）
【００１９】
【化１０】 （上記式中、Ａ＋は有機塩基の共役酸またはアルカリ金
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に低級アルコー
ル（炭素数１〜４のアルコール）を作用することにより
エステル化して得ることができる。
属イオンを示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸塩を、ジアルキル硫酸あるいは１−メ
チル−２−ハロピリジニウム塩の存在下に低級アルコー
ル（炭素数１〜４のアルコール）を作用することにより
エステル化して得ることができる。
【００２０】本発明の一般式（７）の（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルの製造のための出発物
質となる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩は、
本件と同一出願人の特許出願（特願昭５９−２６７４３
３号）に係る発明の名称「新規な光学活性エポキシプロ
ピオン酸誘導体およびその製造法」に記載の方法（具体
例は、本明細書に参考例として記載した）に従って製造
することができる。次いで得られた光学活性のプロピオ
ン酸塩をエステル化に付して、本発明の光学活性（−）
−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エステルとする。例え
ば、メチルエステルを得る反応では、ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジメチ
ルとプロピオン酸塩を数時間反応させれば良い。あるい
は、プロピオン酸塩に対して１−メチル−２−クロロピ
リジニウム・メチル硫酸塩、トリエチルアミン、メタノ
ールを等モル量用い、ジクロロメタン中で反応させても
良い。
【００２１】なお、本発明の光学活性（−）−（２Ｒ
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の光学活性中間体（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸へと誘導できた。そして、この光学活性中間体を用
いて、光学活性を維持したまま、特公昭５３−１８０３
８号公報に記載の反応、あるいは特開昭５７−１３６５
８１号公報に記載の反応を行なうことにより、容易に目
的の塩酸ジルチアゼムが得られる。
＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸エステルは、下記の化学反応を
利用することにより光学活性を維持したまま、塩酸ジル
チアゼム合成における公知の光学活性中間体（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２
−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸へと誘導できた。そして、この光学活性中間体を用
いて、光学活性を維持したまま、特公昭５３−１８０３
８号公報に記載の反応、あるいは特開昭５７−１３６５
８１号公報に記載の反応を行なうことにより、容易に目
的の塩酸ジルチアゼムが得られる。
【００２２】
【化１１】
【００２３】
【実施例】 ［参考例１］アセトニトリル１０８ｍｌと水１２ｍｌと
の混合溶媒に、よく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０・０ミ
リモル）と（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を加
え、室温にて３０分間激しく撹拌する。不溶物を濾別
し、瀘液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出した。これを濾過して（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ン塩［以下、（−）−１・（−）−２塩と略記する］
５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％として
計算した、以下の例においても同じ。］：７１．０％。
ｍｐ：１２７．５−１２８．５℃（分解）。 ［α］Ｄ ２３：−１２０°（ｃ＝１．０２，メタノー
ル） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を減圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］Ｄ ２３：−１１７°（ｃ＝１．０７，メタ
ノール）
の混合溶媒に、よく粉砕した（±）−（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸カリウム塩１１．６１ｇ（５０・０ミ
リモル）と（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン
・１／２硫酸塩８．５１ｇ（５０．０ミリモル）を加
え、室温にて３０分間激しく撹拌する。不溶物を濾別
し、瀘液を−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が
析出した。これを濾過して（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸・（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ン塩［以下、（−）−１・（−）−２塩と略記する］
５．６０ｇを得た。収率［全塩の半量を１００％として
計算した、以下の例においても同じ。］：７１．０％。
ｍｐ：１２７．５−１２８．５℃（分解）。 ［α］Ｄ ２３：−１２０°（ｃ＝１．０２，メタノー
ル） また、先に濾別した不溶物をメタノールで洗浄し、洗浄
液を減圧下にて濃縮乾固して得られる固体をアセトニト
リルより洗浄して、（−）−１・（−）−２塩０．６０
ｇ（７．６％）を得た。この塩は、上記の塩とＩＲスペ
クトルが一致した。ｍｐ：１２６．５−１２７℃（分
解）。［α］Ｄ ２３：−１１７°（ｃ＝１．０７，メタ
ノール）
【００２４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３０
００〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６
３０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４
１０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ ３） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ３） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
００〜２９５０，２７００，２５２０，２２００，１６
３０，１６１０，１５６５，１５３５，１５１０，１４
１０，１２９０，１２５０，８８０，７６５，７００１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝６／１）δ： １．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ ３） ３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．７３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨＣＨ３） ６．８−７．２（ｍ，４Ｈ，芳香族プロトン） ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）
【００２５】［参考例２］（−）−１・（−）−２塩
４．４１ｇ（１４．０ミリモル）を、乾燥ベンゼン１４
ｍｌに懸濁させ、これに室温で、９５％ナトリウムメト
キシド０．８０ｇの乾燥メタノール溶液（１４ｍｌ）を
徐々に加える。室温で１時間撹拌後、反応液を濾過しベ
ンゼンで洗浄して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸ナトリウム塩２．６８ｇを得た。収率：８８．４
％。ｍｐ：約２２０℃（分解）。［α］Ｄ ２３：−１５
８°（ｃ＝０．６９７，アセトン：水＝１．０：１．
０）
４．４１ｇ（１４．０ミリモル）を、乾燥ベンゼン１４
ｍｌに懸濁させ、これに室温で、９５％ナトリウムメト
キシド０．８０ｇの乾燥メタノール溶液（１４ｍｌ）を
徐々に加える。室温で１時間撹拌後、反応液を濾過しベ
ンゼンで洗浄して、（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）−２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸ナトリウム塩２．６８ｇを得た。収率：８８．４
％。ｍｐ：約２２０℃（分解）。［α］Ｄ ２３：−１５
８°（ｃ＝０．６９７，アセトン：水＝１．０：１．
０）
【００２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０４０，３０
０５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５
１０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０１ Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ：Ｄ２Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
０５，２９５０，２９００，２８３５，１６０５，１５
１０，１４３５，１４１５，１２４５，１０２０，８９
０，８３０１ Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ：Ｄ２Ｏ＝１：１；内
部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００２７】［参考例３］２−クロロピリジン１１．３
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
６ｇ（１００．０ミリモル）に乾燥ジクロロエタン１５
ｍｌを加え、加熱還流下、ジメチル硫酸１２．６１ｇ
（１００．０ミリモル）のジクロロエタン１５ｍｌ溶液
を滴下する。１時間加熱還流後、室温まで冷却して１−
メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液を得
た。これをメスフラスコに移しジクロロメタンを用いて
正確に１００ｍｌとした。さらに精製することなく、こ
れを以下の実施例に用いた。
【００２８】［実施例１］（−）−（２Ｒ＊・３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸ナトリウム塩［以下では、（−）−３と略記
する］２．５９ｇ（１２．０ミリモル）を塩化メチレン
１２ｍｌに懸濁させたのち、トリエチルアミン１．３４
ｇ（１３．２ミリモル）およびメタノール・塩化メチレ
ン溶液（メタノール１ミリモル／ｍｌ含有）１３．２ｍ
ｌを加え、よく撹拌する。これに室温にて、参考例３で
得た１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩
溶液１３．２ｍｌ（１３．２ミリモル）を徐々に加え
る。反応液を室温で一夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、新たに酢酸エチルを加えたのち、水および飽和食塩
水で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去し、残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊・３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル２．０８ｇを得た。収
率：８３．２％。ｂｐ：９９−１０１℃／２．５×１０
−１トール。［α］Ｄ ２３：−１６０°（ｃ＝０．８９
２，クロロホルム）。
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸ナトリウム塩［以下では、（−）−３と略記
する］２．５９ｇ（１２．０ミリモル）を塩化メチレン
１２ｍｌに懸濁させたのち、トリエチルアミン１．３４
ｇ（１３．２ミリモル）およびメタノール・塩化メチレ
ン溶液（メタノール１ミリモル／ｍｌ含有）１３．２ｍ
ｌを加え、よく撹拌する。これに室温にて、参考例３で
得た１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩
溶液１３．２ｍｌ（１３．２ミリモル）を徐々に加え
る。反応液を室温で一夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去
し、新たに酢酸エチルを加えたのち、水および飽和食塩
水で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を留去し、残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊・３
Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル２．０８ｇを得た。収
率：８３．２％。ｂｐ：９９−１０１℃／２．５×１０
−１トール。［α］Ｄ ２３：−１６０°（ｃ＝０．８９
２，クロロホルム）。
【００２９】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３０２０，２
９６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ ３及び
−ＣＯ２ＣＨ ３） ４．０４（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
９６０，２９２０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１２５０，１０３０，８３５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）δ： ３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０及び３．８１（ｓ×２．６Ｈ，−ＯＣＨ ３及び
−ＣＯ２ＣＨ ３） ４．０４（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００３０】［実施例２］（−）−３を４．３２ｇ（２
０．０ミリモル）にジメチルホルムアミド２０ｍｌおよ
び粉末状の炭酸水素ナトリウム６．７２ｇ（８０．０ミ
リモル）を加え、撹拌する。これにジメチル硫酸５．０
４ｇ（４０．０ミリモル）を加える。１６時間後、反応
混合物を氷水２００ｍｌに注入しエーテルで抽出後水で
洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２．４５ｇを得た。収率：５８．９％。ＩＲと１Ｈ−Ｎ
ＭＲのデータは実施例１のデータと完全に一致した。
［α］Ｄ ２３：−１５５°（ｃ＝０．８９７，クロロホ
ルム）。ｂｐ：１０７〜１１３℃／０．１２トール。
０．０ミリモル）にジメチルホルムアミド２０ｍｌおよ
び粉末状の炭酸水素ナトリウム６．７２ｇ（８０．０ミ
リモル）を加え、撹拌する。これにジメチル硫酸５．０
４ｇ（４０．０ミリモル）を加える。１６時間後、反応
混合物を氷水２００ｍｌに注入しエーテルで抽出後水で
洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２．４５ｇを得た。収率：５８．９％。ＩＲと１Ｈ−Ｎ
ＭＲのデータは実施例１のデータと完全に一致した。
［α］Ｄ ２３：−１５５°（ｃ＝０．８９７，クロロホ
ルム）。ｂｐ：１０７〜１１３℃／０．１２トール。
【００３１】［実施例３］（−）−３を３．８９ｇ（１
８．０ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌに懸濁させ、
トリエチルアミン２．００ｇ（１９．８ミリモル）およ
びエタノール０．９１ｇ（１９．８ミリモル）をすばや
く加え、よく撹拌する。これに室温で、参考例３で得た
１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液
１９．８ｍ１（１９．８ミリモル）を徐々に加える。反
応液を室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩
水で洗浄する。芒硝にて乾燥した後、溶媒を留去し、そ
して残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸エチルエステル３．３３ｇを得た。収率：８
３．３％。ｂｐ：１１０−１１１℃／２．５×１０−２
トール。［α］Ｄ ２３：−１５２°（ｃ＝１．１０，ク
ロロホルム）。
８．０ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌに懸濁させ、
トリエチルアミン２．００ｇ（１９．８ミリモル）およ
びエタノール０．９１ｇ（１９．８ミリモル）をすばや
く加え、よく撹拌する。これに室温で、参考例３で得た
１−メチル−２−クロロピリジニウムメチル硫酸塩溶液
１９．８ｍ１（１９．８ミリモル）を徐々に加える。反
応液を室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧下留去し、新たに
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩
水で洗浄する。芒硝にて乾燥した後、溶媒を留去し、そ
して残渣を蒸留して、（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸エチルエステル３．３３ｇを得た。収率：８
３．３％。ｂｐ：１１０−１１１℃／２．５×１０−２
トール。［α］Ｄ ２３：−１５２°（ｃ＝１．１０，ク
ロロホルム）。
【００３２】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９９０，２
９５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１
１７５，１０３０，８３５，７８０１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ２ＣＨ ３） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ ２ＣＨ３） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
９５０，２９１０，２８４０，１７６０，１６１５，１
５１５，１４４０，１３００，１２５０，１２００，１
１７５，１０３０，８３５，７８０１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ； １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ２ＣＨ ３） ３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，エポキシ環プロト
ン） ４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＯＣＨ ２ＣＨ３） ６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン） ７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，芳香族プロト
ン）
【００３３】［実施例４］窒素雰囲気下、２−アミノチ
オフェノール２．６９ｇ（２１．５ミリモル）および
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
４．４８ｇ（２１．５ミリモル）をトルエンに溶解し、
１０時間加熱還流する。冷却した後、溶媒を減圧下で留
去し、残渣を７０％エタノールで再結晶し、（＋）−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル５、１５ｇを得た。収率７１．
８％。ｍｐ：１０９〜１１２℃。［α］Ｄ ２３：＋１０
２°（ｃ＝０．５３６，クロロホルム）。
オフェノール２．６９ｇ（２１．５ミリモル）および
（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
４．４８ｇ（２１．５ミリモル）をトルエンに溶解し、
１０時間加熱還流する。冷却した後、溶媒を減圧下で留
去し、残渣を７０％エタノールで再結晶し、（＋）−
（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル５、１５ｇを得た。収率７１．
８％。ｍｐ：１０９〜１１２℃。［α］Ｄ ２３：＋１０
２°（ｃ＝０．５３６，クロロホルム）。
【００３４】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５３０，３４
４０，３３５０，３０６０，２９６０，２８４０，１７
３０，１６１０，１５０５，１２９０，１２４５，１１
８０，１０９０，１０２０，７４５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ； ３．５６（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ ３） ３．７８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．０〜４．４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ，−ＮＨ ２及び−Ｏ
Ｈ，重水を加えると消失） ４．４９（ｓ，２Ｈ，＞Ｃ＝Ｃ＜） ６．４〜７．４（ｍ，８Ｈ，芳香族プロトン）
４０，３３５０，３０６０，２９６０，２８４０，１７
３０，１６１０，１５０５，１２９０，１２４５，１１
８０，１０９０，１０２０，７４５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ； ３．５６（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ ３） ３．７８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３） ４．０〜４．４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ，−ＮＨ ２及び−Ｏ
Ｈ，重水を加えると消失） ４．４９（ｓ，２Ｈ，＞Ｃ＝Ｃ＜） ６．４〜７．４（ｍ，８Ｈ，芳香族プロトン）
【００３５】［実施例５］（＋）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）
−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル３３３ｍｇ（１．０ミリモル）に１規定水酸化ナト
リウム水溶液２．０ｍｌを加え、さらに水５ｍｌとメタ
ノール１ｍｌと加え、５０℃で３０分間撹拌する。冷却
後、１規定塩酸２．０ｍｌを加え、一夜放置する。析出
した結晶を濾過し、水でよく洗浄して、（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
２７８ｍｇを得た。収率８７．１％。ｍｐ：１３８〜１
３９℃。［α］Ｄ ２３：＋３４６°（ｃ＝０．３５５，
エタノール）。
−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエス
テル３３３ｍｇ（１．０ミリモル）に１規定水酸化ナト
リウム水溶液２．０ｍｌを加え、さらに水５ｍｌとメタ
ノール１ｍｌと加え、５０℃で３０分間撹拌する。冷却
後、１規定塩酸２．０ｍｌを加え、一夜放置する。析出
した結晶を濾過し、水でよく洗浄して、（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
２７８ｍｇを得た。収率８７．１％。ｍｐ：１３８〜１
３９℃。［α］Ｄ ２３：＋３４６°（ｃ＝０．３５５，
エタノール）。
【００３６】［実施例６］（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（すなわち、ｄ
−α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）
−３−（Ｏ−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸）
５．８ｇにキシレン１００ｍｌを加え、水を除去しつつ
１２時間還流する。還流を終えたのちにキシレンを留去
し、残渣をエタノールより再結晶すると、融点１９６〜
１９８℃、［α］Ｄ ２４：＋１２９°（ｃ＝０．４８
６，エタノール）のｄ−α−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−１・５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが、収率４．５ｇで
得られる。
−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（すなわち、ｄ
−α−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）
−３−（Ｏ−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸）
５．８ｇにキシレン１００ｍｌを加え、水を除去しつつ
１２時間還流する。還流を終えたのちにキシレンを留去
し、残渣をエタノールより再結晶すると、融点１９６〜
１９８℃、［α］Ｄ ２４：＋１２９°（ｃ＝０．４８
６，エタノール）のｄ−α−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２・３−ジヒドロ−１・５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが、収率４．５ｇで
得られる。
【００３７】［実施例７］６４％水素化ナトリウム１．
０７ｇをジメチルスルホキシド７７ｍｌに加え、７０℃
で１時間加熱撹拌する。得られた反応液に、ｄ−α−２
−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２・３
−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン７．８ｇを室温で加える。これを２５〜２６℃で１
時間撹拌したのち、β−ジメチルアミノエチルクロリド
３．０６ｇを滴下し、室温で一夜撹拌する。次いで、約
４５℃で３０分間加熱したのち、反応液を氷水に加えて
ベンゼンにて抽出する。ベンゼン層を１０％塩酸で抽出
し、塩酸層を水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、再び
ベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出液を乾燥した後、溶
媒を留去すると、ｄ−α−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン８ｇが油状物として得られる。上記の
油状物に無水酢酸１７０ｍｌを加え、水浴中で４時間加
熱したのち、減圧下に無水酢酸を留去する。残渣をベン
ゼンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥したのち、ベンゼンを留去する。残渣をエーテ
ルに溶解させ、塩酸・メタノールを加え、析出する塩酸
塩の結晶を濾取する。この結晶をエタノールで再結晶す
ると、［α］Ｄ ２７：＋９６．６°（ｃ＝０．６１，メ
タノール）の、ｄ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−（β−ジメチルアミノエチル）
−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン塩酸塩（（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体、す
なわち、目的の塩酸ジルチアゼム）７．７６ｇが得られ
る。
０７ｇをジメチルスルホキシド７７ｍｌに加え、７０℃
で１時間加熱撹拌する。得られた反応液に、ｄ−α−２
−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２・３
−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン７．８ｇを室温で加える。これを２５〜２６℃で１
時間撹拌したのち、β−ジメチルアミノエチルクロリド
３．０６ｇを滴下し、室温で一夜撹拌する。次いで、約
４５℃で３０分間加熱したのち、反応液を氷水に加えて
ベンゼンにて抽出する。ベンゼン層を１０％塩酸で抽出
し、塩酸層を水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、再び
ベンゼンで抽出する。ベンゼン抽出液を乾燥した後、溶
媒を留去すると、ｄ−α−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン８ｇが油状物として得られる。上記の
油状物に無水酢酸１７０ｍｌを加え、水浴中で４時間加
熱したのち、減圧下に無水酢酸を留去する。残渣をベン
ゼンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥したのち、ベンゼンを留去する。残渣をエーテ
ルに溶解させ、塩酸・メタノールを加え、析出する塩酸
塩の結晶を濾取する。この結晶をエタノールで再結晶す
ると、［α］Ｄ ２７：＋９６．６°（ｃ＝０．６１，メ
タノール）の、ｄ−α−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−（β−ジメチルアミノエチル）
−２・３−ジヒドロ−１・５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン塩酸塩（（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）体、す
なわち、目的の塩酸ジルチアゼム）７．７６ｇが得られ
る。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （上記一般式において、Ｒは炭素数１〜４個のアルキル
基を示す。）で表わされる（−）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸エステルを出発物質として、途中光学分割を
行なうことなく、塩酸ジルチアゼムを製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10199893A JPH06298751A (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 塩酸ジルチアゼムの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10199893A JPH06298751A (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 塩酸ジルチアゼムの製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26743484A Division JPS61145174A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298751A true JPH06298751A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=14315496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10199893A Pending JPH06298751A (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 塩酸ジルチアゼムの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298751A (ja) |
-
1993
- 1993-04-05 JP JP10199893A patent/JPH06298751A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19950711 |