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JPH06256172A - ナノカプセル含有薬剤組成物 - Google Patents

ナノカプセル含有薬剤組成物

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JPH06256172A
JPH06256172A JP6001830A JP183094A JPH06256172A JP H06256172 A JPH06256172 A JP H06256172A JP 6001830 A JP6001830 A JP 6001830A JP 183094 A JP183094 A JP 183094A JP H06256172 A JPH06256172 A JP H06256172A
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Japan
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oil
layer
pharmaceutical composition
surfactant
nanocapsules
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JP6001830A
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ヴランクス アンリ
Martine Demoustier
デモウスチェル マルチン
Michel Deleers
デレール ミシェル
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UCB SA
Original Assignee
UCB SA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、その中に溶解された界面活性剤を
含有し、直径が５００ナノメートル未満である複数のナ
ノカプセルがその中に懸濁された油より基本的に構成さ
れる油層よりなる、ナノカプセルのコロイド懸濁液の型
の新規の薬剤組成物を提供する。 【構成】 このナノカプセルは基本的に、水の中の治療
薬として活性のある物質と界面活性剤の溶液または懸濁
液（ｐＨは１と７の間である）よりなる水層をカプセル
化し、ナノカプセルの壁はポリ（アルキル２−シアノア
クリレート）（ここでアルキルラジカルは１から６個の
炭素原子を有する）から形成される。この薬剤組成物は
ポリペプチドとポリサッカライドの経口投与に特に適し
ている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規の薬剤組成物に関し、さらに
詳しくは治療薬として活性のある物質の溶液または懸濁
液をカプセル化している、油層中のポリ（アルキル−２
−シアノアクリレート）ナノカプセルのコロイド懸濁液
の型の経口投与用の薬剤組成物に関する。本発明はま
た、そのような組成物の調製法に関する。薬剤を含有す
る水層をカプセル化しているカプセルの型の薬剤組成物
は既に知られている。
【０００２】例えばドイツ特許出願第３３４１００１号
は、少なくとも３％の薬剤または他の生物活性のある物
質を含有する水性または親水性内部層をカプセル化す
る、平均直径が２００から９００ナノメートルのナノ粒
子およびナノカプセルを開示している。ナノカプセルの
壁は生物分解が可能な、例えばアルキル２−シアノアク
リレートのようなモノマーの重合により作成される。ナ
ノカプセルを調製するためには、内部の親水性層（例え
ば薬剤の溶液を含有する水またはアルカリ性化メタノー
ル）と、水と混合しない有機溶媒（例えばクロロホル
ム、トルエンまたはイソオクタン）よりなり界面活性剤
を含有する外部の疎水性層よりなり、あらかじめ調製さ
れたエマルジョンに、無水クロロホルム中のモノマーの
溶液を加える。このドイツ特許出願第３３４１００１号
の実施例１では、内部の層はメチレンブルーの水溶液で
あり、外部の層はクロロホルムとトルエンの混合物であ
り、生物分解が可能なモノマーはメチル２−シアノアク
リレートである。重合の後ナノカプセルは外部の層から
分離される：この目的のために、すべての好ましくない
有機溶媒を除去するために、得られたナノカプセルは遠
心分離され、次に十分洗浄して凍結乾燥される。こうし
て得られた粉末は、治療への使用の面から投与に適した
組成物にするために、最後に再調製される。
【０００３】日本の特許出願第６１５２１／８５号は、
生体適合性のあるポリマー（例えばアルブミン、デキス
トラン、ゼラチンまたはコラーゲン）の水溶液中に溶解
または懸濁された薬剤を含有する水層をカプセル化す
る、粒子径が１から５００マイクロメートルのマイクロ
カプセルを開示している。これらのマイクロカプセル
は、わずかに水溶性の有機溶媒に水層を加えて調製した
油中水型のエマルジョン（随時界面活性剤を含有する）
に、溶媒に溶解していないアルキル２−シアノアクリレ
ート（ここでアルキルラジカルは１から８個の炭素原子
を有する）を攪拌しながら加えることにより調製され
る。２つの層の界面でアルキル２−シアノアクリレート
が重合した後、マイクロカプセルは単離される。このた
めに低沸騰性炭化水素溶媒（例えば石油エーテルまたは
ｎ−ヘキサン）で、有機溶媒中のマイクロカプセルの懸
濁液を希釈し、次にメンブランフィルターでろ過する。
フィルター残渣を同じ溶媒で十分に洗浄して、４０℃で
減圧下で乾燥し、残存する微量の有機溶媒および水を除
去する。こうして得られた薬剤調製物は、生体適合性の
あるポリマーの水溶液中に溶解または懸濁されている薬
剤をカプセル化するマイクロカプセルの型である。この
調製物は注射投与用であり、治療への使用の面から再調
製しなければならない。さらに詳しくはこの日本特許出
願の実施例では、有機溶媒は綿実油であり、生体適合性
のあるポリマーはウシ血清アルブミンであり、そして薬
剤は制ガン剤である。この日本特許出願は注射溶液のみ
開示しており、経口投与に適した薬剤組成物については
記載していない。
【０００４】前記の方法により調製された薬剤組成物は
いくつかの重要な欠点がある。
【０００５】まず、胃腸管を介して治療薬として活性の
ある物質が満足に吸収されるためには、そのような物質
はできるだけ小さいことが好ましいことは、公知であ
る。これが、直径が１マイクロメートル未満の粒子が経
口投与に適した薬剤組成物の調製に最も適している理由
である。しかしこの日本特許出願第６１５２１／８５号
に記載の方法で調製されたマイクロカプセルは、いつも
粒子径は１マイクロメートルより大きく、一般的に１か
ら５００マイクロメートルである。
【０００６】第２に、カプセルの調製に典型的に必要な
その溶媒（イソオクタン、アルカリ性化メタノール、ク
ロロホルム、トルエンおよび石油エーテル）は、その毒
性が高いため薬剤として許容されない。従ってこうして
調製されたカプセルは調製後直接投与できない。このた
め微量の治療上適合しない溶媒を除去するために、メン
ブランフィルターまたは限外ろ過によるろ過とその後の
完全な精製などによる、カプセルの分離を含む微妙な追
加の工程が必要である。精製後、カプセルは簡単に投与
できるように十分に再調製しなければならない。
【０００７】第３に、前記の日本特許出願のような場合
には、カプセルの調製に高分子（例えばウシ血清アルブ
ミンまたはデキストラン）の存在が必要である。しかし
動物起源であるそのような高分子は、好ましくない免疫
反応を引き起こすことがあり、デキストランに引き起こ
されるアナフラキシーショックは重大であり、公知であ
る。
【０００８】経口投与は薬剤投与の好ましい経路であ
り、注射は一般的に痛みがあり患者に嫌われており、薬
剤活性のある物質をカプセル化する微小なカプセルでは
薬剤の担体として用いた場合（特に非経口投与で）有望
な結果がでているため、水層中に治療薬として活性のあ
る物質の溶液または懸濁液をカプセル化するが、公知の
薬剤組成物の前記のような欠点のない、微小なカプセル
の型の薬剤組成物を（特に経口投与用に）提供すること
は、大いに興味がある。
【０００９】おもに胃の中で分解される薬剤（例えばペ
プチド構造の薬剤）の場合には、確かに微小なカプセル
の型のこの種の投与は必要である。
【００１０】特に微小なカプセルは生物分解が可能な物
質から作成されるべきであり、胃腸管中で満足に吸収さ
れるには十分に小さいことが必要であり、同時にカプセ
ルは重要な量の薬剤活性のある物質をカプセル化するべ
きである。さらにもしそのような組成物が生産直後に単
離、精製および再調製する必要もなく、投与に適してい
るなら、これは大きな技術の簡素化であり大きな利点を
有する。
【００１１】我々は、これらすべての目的を十分満た
す、ナノカプセル型の新規の薬剤組成物を見いだした。
すなわち本発明において、その中に溶解された界面活性
剤を含有し、直径が５００ナノメートル未満である複数
のナノカプセルがその中に懸濁された油より基本的に構
成される油層よりなる、ナノカプセルのコロイド懸濁液
の型の薬剤組成物が提供され、このナノカプセルは基本
的に、水の中の治療薬として活性のある物質と界面活性
剤の溶液または懸濁液（ｐＨは１と７の間である）より
なる水層をカプセル化し、ナノカプセルの壁はポリ（ア
ルキル２−シアノアクリレート）（ここでアルキルラジ
カルは１から６個の炭素原子を有する）から形成され
る。
【００１２】別の面において本発明は、以下の工程より
なる薬剤組成物の調製法を与える： ａ）基本的に水の中の治療薬として活性のある物質と界
面活性剤の溶液または懸濁液（そのｐＨは１と７の間で
ある）よりなる水層を調製し； ｂ）基本的に油とその中に溶解された界面活性剤よりな
る油層に、上記水層を攪拌しながらゆっくり加えて、油
中水型のエマルジョンを作成し； ｃ）該油中水型エマルジョンに、溶媒なしでそのまま少
なくとも１つのアルキル２−シアノアクリレート（ここ
でアルキルラジカルは１から６個の炭素原子を有する）
を加えて、加えたアルキル２−シアノアクリレートを重
合するのに充分な時間、周囲温度でアルキル２−シアノ
アクリレートを重合させて、本方法の生成物として直径
が５００ナノメートル未満で水層をカプセル化している
ナノカプセルの、油層中の懸濁液を回収する。
【００１３】本発明の薬剤組成物の油層は基本的に、溶
解された界面活性剤を含有する中性の薬剤として許容さ
れる油よりなる。上記油は植物油、鉱物油、または水に
不溶性の油状の化合物（例えばベンジルベンゾエート、
またはＣ6 からＣ18高級脂肪酸のグリセリド）である。
後者のうち好んで使用されるのは、ミグリオール（ＭＩ
ＧＬＹＯＬ）（例えばミグリオール８１２）であり、こ
れは鎖長は基本的に約８から１０個の炭素原子よりな
る、飽和脂肪酸トリグリセリドの混合物から作成される
中性油である。
【００１４】本発明の薬剤組成物のナノカプセルの中心
部の空洞に含有される水層は、基本的に水溶性または水
不溶性の治療薬として活性のある物質の溶液または懸濁
液よりなり、界面活性剤も含有する。この水層は、ナノ
カプセルの壁を強固にする作用を有する、ある量のエタ
ノールを含有するのが好ましい。水層に加えられるエタ
ノールの量は、水層１ｍｌ当たり１００μｌから１００
０μｌであり、さらに好ましくは水層１ｍｌ当たり２０
０μｌから５００μｌである。
【００１５】本発明の方法では、水層のｐＨは薬剤とし
て許容される酸または適当な緩衝液により１から７に調
整され、例えば酢酸緩衝液によりｐＨ４．３に調整され
る。ｐＨが７を越える場合、得られるカプセルの直径は
５００ナノメートルより大きくなり、１マイクロメート
ルより大きくなることもある。
【００１６】水層と油層の容積比は、好ましくは１：１
００から２０：１００の間であり、さらに好ましくは
５：１００から１５：１００の間である。
【００１７】本発明の薬剤組成物に使用される界面活性
剤は、薬剤として許容される界面活性剤である。これら
には天然の界面活性剤（例えばデオキシコール酸または
他の胆汁酸塩またはそれらの誘導体）、および合成界面
活性剤がある。後者の例としては、陰イオン性型（例え
ばラウリル硫酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハ
ク酸ナトリウム）、陽イオン性型（例えば４級アンモニ
ウム塩）、または非イオン性型（例えばソルビタンまた
はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、例
えばスパン８０、またはエチレンオキサイドとプロピレ
ングリコールの混合誘導体、例えばプルロニック（Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８）が使用される。
【００１８】本発明のナノカプセルが５００ナノメート
ル未満の直径、そして好ましくは８０ナノメートルより
大きい直径を有することを確保するために、界面活性剤
は水層と油層に同時に存在しなければならないことを、
我々は適切な実験により見いだした。
【００１９】界面活性剤はそれぞれ、内部の水層または
外部の油層を構成する適当な液体中に溶解される。例え
ば水層においては、適当な界面活性剤にはラウリル硫酸
ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレン
オキサイドとプロピレングリコールの混合誘導体、また
はポリオキシエチレングリコールがあり、好ましくはラ
ウリル硫酸ナトリウムである。油層においては、界面活
性剤にはソルビタン脂肪酸エステルまたは胆汁酸の可溶
性の塩、そして好ましくはソルビタンモノオレエート
（スパン８０）またはデオキシコール酸がある。
【００２０】水層中の界面活性剤の濃度は一般的に、水
層の容量当たり０．１重量％から１０重量％であり、好
ましくは３重量％から５重量％である。
【００２１】油層中の界面活性剤の濃度は一般的に、油
層の容量当たり０．１重量％から２０重量％であり、好
ましくは５重量％から１５重量％である。
【００２２】本発明の薬剤組成物中の懸濁液のナノカプ
セルの壁は、少なくとも１つのアルキル２−シアノアク
リレート（ここでアルキルラジカルは直鎖または分岐鎖
のラジカルであり、１から６個の炭素原子を有する）の
ミセル重合により得られる生物分解が可能なポリ（アル
キル２−シアノアクリレート）から作成される。本発明
に最も適したポリ（アルキル２−シアノアクリレート）
は、ｎ−ブチル２−シアノアクリレートとｎ−ヘキシル
２−シアノアクリレートのミセル重合により得られる。
ナノカプセルの壁がアルキル２−シアノアクリレートの
ポリマーまたはコポリマー（共重合体）よりなるのであ
れば、アルキル２−シアノアクリレートは単独または混
合物中で使用することができる。
【００２３】アルキル２−シアノアクリレートは、溶媒
なしでそのまま重合媒体に加えられる。本発明ではこの
重合は、好ましくは３から８時間周囲温度で行われる。
【００２４】本発明の薬剤組成物とともに使用される治
療薬として活性のある物質は、ナノカプセルの中心部の
空洞に存在する水層に含有される。水に溶解するものお
よび水にはわずかしか溶解しないものを含む任意の薬剤
が、これらの組成物中で使用できる。本発明の新規の組
成物は、ポリペプチド（カルシトニン、ソマトスタチ
ン、インスリンまたはヘパリン）をカプセル化するのに
特に適している。これらの薬剤は経口投与の後、胃腸管
に存在する蛋白分解酵素により急速に分解されることは
公知である。
【００２５】これに反して、本発明の組成物は活性成分
をカプセル化しているため、同じ経路で投与された場
合、有意の薬剤活性を示す。
【００２６】本発明の薬剤組成物および前述したその調
製法は、先行技術に対して以下のような大きな利点を有
する： − 得られるナノカプセルの直径は５００ナノメートル
未満、好ましくは８０から４５０ナノメートルであり、
その結果小腸粘膜を介する吸収はきわめて良好である； − ナノカプセルは周囲温度および４℃で少なくとも１
８カ月以上のすばらしい物理的安定性を有している； − ナノカプセルおよび薬剤組成物の調製中に有機溶媒
が完全に存在しないことから、微量の治療上適合性のな
い溶媒を除去するためのナノカプセルの面倒な分離や精
製が不要である； − 動物起源の高分子（例えばアルブミンまたはデキス
トラン）が存在しないことから、好ましくない免疫反応
（例えばアナフラキシーショック）の危険性がない； − すべての成分（油、水、界面活性剤）は薬剤として
許容される物質から選択されているため、本発明の方法
ではその無毒性が保証されているすぐ使える薬剤組成物
が形成される。すなわち得られる組成物は、ナノカプセ
ルの適当な媒体中であらかじめ単離、精製および再分散
する必要もなく、直接経口経路で（またはおそらく筋肉
内にも）投与することができる。さらに本発明の組成物
は、経口投与のためにゼラチンカプセル中で直接使用す
ることができる； − 薬剤組成物は簡単で、すぐ工業的スケールに変換で
きる方法で調製される。
【００２７】以下の実施例は本発明を例示するのみであ
り、決してこれを限定するものではない。実施例１から
５と８は、特に水層をカプセル化するナノカプセルの油
中の懸濁液の調製法に関し、実施例６、７および９から
１６は、治療薬として活性のある物質をカプセル化する
ナノカプセルの型の薬剤組成物を例示する。
【００２８】こうして得られる薬剤調製物の物理的安定
性は、数カ月の保存の後の２つの異なる層（水層と油
層）の外観の欠如の直接の観察、および油中に分散され
たナノカプセルの平均サイズを適当な間隔で測定するこ
とにより求められる。ナノカプセルの平均サイズはコー
ルター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）モデルＮ４ＭＤサブミクロン
粒子アナライザーにより測定した。
【００２９】実施例１ ５重量％／容量のラウリル硫酸ナトリウムを含有する１
ｍｌのｐＨ４．３の酢酸水溶液緩衝液（緩衝液組成：氷
酢酸２ｇ、酢酸ナトリウム２ｇ、塩化ナトリウム７．５
ｇ、無機成分を除去した水で１リットルにする）を、１
５重量％／容量のソルビタンモノオレエート（スパン８
０）を含有する１０ｍｌのミグリオール８１２（Ｃ8 か
らＣ10の飽和脂肪酸トリグリセリドの混合物よりなる中
性油）に、激しく攪拌しながら（１２００ｒｐｍ）周囲
温度でゆっくり加える。懸濁液を同じ条件下で１５分間
攪拌し、次に１００μｌのｎ−ブチル２−シアノアクリ
レートを加えて、２４０分間モノマーを重合させる。こ
うして、水層をカプセル化し平均直径が２５５ナノメー
トルのナノカプセルの油中の懸濁液が得られる。
【００３０】これらのナノカプセルは通常の温度および
４℃で少なくとも１８カ月保存しても、サイズに有意な
変動は示さない。
【００３１】実施例２ ナノカプセルは実施例１に記載の方法を用いて調製され
るが、酢酸水溶液緩衝液の代わりにｐＨ７のリン酸水溶
液緩衝液を使用する（緩衝液組成：ＮａＨ2 ＰＯ4 ・Ｈ
2 Ｏの０．２モル溶液を３９ｍｌ、Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・２
Ｈ2 Ｏの０．２モル溶液を６１ｍｌそして蒸留水１００
ｍｌ）。
【００３２】得られる水層をカプセル化しているナノカ
プセルは平均サイズが４２２ナノメートルである。
【００３３】実施例３ 実施例１と同じ条件を使用したが、水層はさらに懸濁し
た０．２５ｍｇの水不溶性着色剤（ＦＤＣブルー２ＨＴ
アルミニウムレーク（ＡｌｕｍｉｎｉｕｍＬａｋ
ｅ）、ｃｅｒｔ ｎ゜ＡＡ２０４１、コロルコン（Ｃｏ
ｌｏｒｃｏｎ））を含有する。
【００３４】こうして得られるナノカプセルは着色剤の
水性懸濁液をカプセル化し、平均サイズ２４６ナノメー
トルを有する。
【００３５】実施例４ 実施例１と同じ条件を使用したが、今度は油層はミグリ
オール８２９（油はＣ 8 からＣ10の飽和脂肪酸トリグリ
セリドと１５から２０％のコハク酸の混合物よりなる）
である。
【００３６】こうして得られる水層をカプセル化してい
るナノカプセルは平均サイズ２４６ナノメートルを有す
る。
【００３７】実施例５ 実施例１の方法に従いナノカプセルを調製するが、ｎ−
ブチル２−シアノアクリレートの代わりにｎ−ヘキシル
２−シアノアクリレートを使用し、８時間重合させた。
【００３８】こうして得られる水層をカプセル化してい
るナノカプセルは平均サイズ２１３ナノメートルを有す
る。これらのナノカプセルの物理的安定性は極めて優れ
ており、通常の温度で少なくとも１２カ月保存しても、
サイズに有意な変動は示さない。
【００３９】実施例６ 実施例の方法を使用したが、水層は１１００ＩＵのカル
シトニンも含有する。こうして得られるナノカプセルは
平均径１７７ナノメートルを有し、そこに含有される水
層はカルシトニンを含有する。これらのナノカプセルの
物理的安定性は極めて優れており、周囲温度または４℃
で少なくとも１２カ月保存しても、サイズに有意な変動
は示さない。
【００４０】実施例７ 実施例１の方法に従いナノカプセルを調製しするした
が、ｎ−ブチル２−シアノアクリレートの代わりにｎ−
ヘキシル２−シアノアクリレートを使用し、水層は１１
００ＩＵのカルシトニンをさらに含む。４時間重合させ
ると、得られる水層は中に薬剤を含有しており、平均サ
イズ２１１ナノメートルのナノカプセルが得られる。こ
れらのナノカプセルの物理的安定性は極めて優れてお
り、通常の温度および４℃で少なくとも１１カ月保存し
ても、サイズに有意な変動は示さない。
【００４１】実施例８ 実施例１の方法を使用したが、水層は４００μｌのエタ
ノールを含有する。
【００４２】４時間の重合の後、水層をカプセル化して
おり、平均サイズが２１１ナノメートルのナノカプセル
が得られる。これらのナノカプセルの物理的安定性は極
めて優れており、周囲温度または４℃で少なくとも１２
カ月保存しても、サイズに有意な変動は示さない。
【００４３】小量のエタノールをカプセル化しているこ
れらのナノカプセルは、実施例１で調製したエタノール
を含有しないナノカプセルより壁がより強固である。
【００４４】この壁の強度は遠心分離試験により測定さ
れ、この方法ではナノカプセルの油中の懸濁液は２０，
０００ｒｐｍで２時間遠心分離される。本例で調製され
たナノカプセルは、この試験で損傷を受けることなく耐
えることができる。
【００４５】実施例９ 実施例８の方法を用いて、水層は水中のメチレンブルー
の０．０２５重量％／容量の溶液であるナノカプセルが
調製される。こうして得られるナノカプセルは平均サイ
ズ２０５ナノメートルを有する。カプセル化された着色
剤の割合は９８．３％に達する。
【００４６】実施例１０ 実施例８の方法を用いて、水層は３００ＵＳＰ単位のヘ
パリンを含むナノカプセルが調製される。こうして得ら
れるナノカプセルは平均サイズ１３７ナノメートルを有
する。
【００４７】実施例１１ 実施例８の方法を用いて、水層は０．９ｍｇのソマトス
タチンを含むナノカプセルが調製される。こうして得ら
れるナノカプセルは平均サイズ２０１ナノメートルを有
する。
【００４８】実施例１２ 実施例８の方法を用いて、水層は１１，０００ＩＵのカ
ルシトニンを含むナノカプセルが調製される。この調製
物中の懸濁液のナノカプセルは平均サイズ２１１ナノメ
ートルを有する。混合物中０．０２モルのデオキシコー
ル酸を得るために、ミグリオール８１２に分散されたデ
オキシコール酸が添加される。
【００４９】実施例１３ 実施例１２の方法を用いるが、水層は１１０，０００Ｉ
Ｕのカルシトニンを含む。こうして得られるナノカプセ
ルは平均サイズ２２５ナノメートルである。
【００５０】実施例１４ 本例の目的は、異なる経路（経口、十二指腸、回腸およ
び静脈）でラットに投与された、異なるカルシトニン調
製物の効果を比較することである。
【００５１】カルシトニンの投与に対する生体の生理的
応答は、血液中の自由に循環しているカルシトニンのレ
ベルの低下により証明される。
【００５２】実施例１３のカルシトニンをカプセル化し
ているナノカプセルの懸濁液を、フェノバルビタール
（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した雄のウィスターラット
（体重：２００±２０ｇ）に、経口投与、十二指腸投与
または回腸投与により、１匹当たり２０ＩＵのカルシト
ニンの投与量で与える。
【００５３】比較のため対照ラットに、同じ量のカルシ
トニンを水溶液として静脈投与する。
【００５４】尾静脈から一定時間間隔で血液試料を採取
する。凝固させ血液を遠心分離（６，０００ｒｐｍで２
×１０分）した後、血清を希釈し、原子吸光スペクトル
装置でカルシウムを定量する。
【００５５】各投与方法の測定結果を、時間の関数とし
て血清中のカルシウムの比率を示すグラフを描く。経口
投与、十二指腸投与または回腸投与に対応する曲線の下
の面積を計算し、静脈投与の結果（これは最大の活性を
与え、任意に１００％活性とする）から得られる面積と
比較する。
【００５６】これらの試験の結果は、カルシトニン調製
物が動物に投与（経口投与、または直接十二指腸投与ま
たは回腸投与）された４時間後に、カルシトニンの同じ
投与量の静脈投与による効果の７３％に対応する、血清
カルシウムレベルの低下がすべての場合に見られること
を示す。従って本発明の薬剤組成物の経口投与により得
られる活性は、より熟練を要する十二指腸投与または回
腸投与と同程度である。
【００５７】実施例１５ 実施例１の方法を用いるが、ｐＨ４．３の酢酸水溶液緩
衝液の代わりに、ｐＨ３．６の酢酸水溶液緩衝液（緩衝
液組成：０．２モルの氷酢酸４６．３ｍｌ、０．２モル
の酢酸ナトリウム溶液３．７ｍｌ、そして蒸留水５０ｍ
ｌ）を使用する。さらに水層はまた、７８０ＩＵのウシ
亜鉛−インスリンと２００μｌのエタノールを含有す
る。こうして得られるナノカプセルは水層をカプセル化
し、平均サイズ２６０ナノメートルを有する。
【００５８】実施例１６ ナノカプセルの剛性に対する
エタノールの影響 水層中のエタノールが存在または欠如している場合のナ
ノカプセルの壁の剛性に対する実施例８の観察結果を、
本例で実施する試験で確認する。
【００５９】実施例１４に記載の試験条件を用いて、実
施例１２で調製された組成物（４００μｌのエタノール
と０．０２モルのデオキシコール酸を含有する）と、実
施例１２の方法に従うがエタノールを含まない条件下で
調製した組成物を、ラットに経口投与する。得られる結
果は実施例１４のように、水溶液中の同量のカルシトニ
ンの静脈注射により得られる結果と比較する。
【００６０】得られた結果を表１に示す。この表のカラ
ム３は４時間後の血清カルシウム濃度の低下の割合を示
す。
【表１】 表１ 投与経路 エタノールの量（μｌ） カルシウムレベル（低下％） ─────────────────────────────────── 経口 − ７ 経口 ４００ ４８ 静脈 − １００
【００６１】この表は、エタノールを含まない組成物は
４時間後に血清カルシウムレベルの７％の低下を引き起
こすのみであるが、アルコールを含有する組成物は４８
％の低下を引き起こすことを示す。
【００６２】この差は、エタノールを含まないナノカプ
セルは壁が弱いという事実により説明される。従って胃
を通過するとき多量のナノカプセルが破裂し、相当量の
カルシトニンが放出され、蛋白分解酵素により消化され
る。すなわち小腸には小量のカルシトニンしか届かず、
ここで再吸収され、より弱い生理的応答が引き起こされ
る。
【００６３】実施例１７（比較） 実施例８の方法を用いて、水層が１ｍｌ当たり５０，１
００，１５０および３００ｍｇに相当する増加する量の
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ ｎ゜Ａ−８０２２、シグ
マ（Ｓｉｇｍａ）が販売している）を含有するナノカプ
セルを調製する。
【００６４】実施例１２の方法を用いて、水層が３００
ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するナノカプセルを調製す
る。すべての場合に、得られる調製物は、異なる平均サ
イズを有する２つのカプセル集団を含有する。
【００６５】表２は、これらのカプセルの平均サイズ
と、水層中のウシ血清アルブミンの関数として得られる
２つのカプセル集団のそれぞれの割合を示す。
【表２】 表２ ＢＳＡ カルシトニン カプセルの平均 割合 （ｍｇ／ｍｌ） （ＩＵ） サイズ（ｎｍ） ───────────────────────────────── ５０ − ２９４ ７５ ３０００ ２５ １００ − ２１５ ３０ １０４０ ７０ １５０ − ５２０ ２２ １９３０ ７８ ３００ − ２２５ ２ ２６１０ ９８ ３００ １１００ ２２５ １ ４６９０ ９９
【００６６】表２の結果は、水層中にウシ血清アルブミ
ン（ＢＳＡ）のような生物ポリマーが存在する（日本特
許出願第６１５２１／８５号に記載されているように）
場合、得られる組成物は平均サイズが５００ナノメート
ル未満を有するナノカプセルの均一な集団を含有しない
ため、本発明とは異なることを示す。水層中のウシ血清
アルブミンの濃度が上昇するとナノカプセルの割合が減
少し、この量が水層１ｍｌ当たり３００ｍｇのＢＳＡに
等しい場合実質的にゼロになる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/43 8314−4Ｃ 47/32 Ｂ 7433−4Ｃ Ｂ０１Ｊ 13/14

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ナノカプセル（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅ
    ｓ）のコロイド懸濁液の型の薬剤組成物であって、その
    中に溶解された界面活性剤を含有し、直径が５００ナノ
    メートル未満である複数のナノカプセルがその中に懸濁
    された油より基本的に構成される油層よりなる上記組成
    物であり、ナノカプセルは基本的に、水の中の治療薬と
    して活性のある物質と界面活性剤の溶液または懸濁液
    （ｐＨは１と７の間である）よりなる水層をカプセル化
    し、ナノカプセルの壁はポリ（アルキル２−シアノアク
    リレート）（ここでアルキルラジカルは１から６個の炭
    素原子を有する）から形成される組成物。
  2. 【請求項２】 治療薬として活性のある物質はポリペプ
    チドまたはポリサッカライドである、請求項１に記載の
    薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 治療薬として活性のある物質はカルシト
    ニン、ソマトスタチン、インスリンまたはヘパリンであ
    る、請求項１に記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 水層は１ｍｌあたり１００μｌから１０
    ００μｌのエタノールをさらに含有する、請求項１に記
    載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 水層は１ｍｌあたり２００μｌから５０
    ０μｌのエタノールを含有する、請求項４に記載の薬剤
    組成物。
  6. 【請求項６】 油は植物油、鉱物油、またはベンジルベ
    ンゾエートおよび高級脂肪酸のグリセリドよりなる群か
    ら選択される油状化合物である、請求項１に記載の薬剤
    組成物。
  7. 【請求項７】 水層と油層の容積比は１：１００から２
    ０：１００の間である、請求項１に記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 水層と油層の容積比は５：１００から１
    ５：１００の間である、請求項７に記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 水層中の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナ
    トリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリ
    オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオ
    キサイドとプロピレングリコールの混合誘導体、そして
    ポリオキシエチレングリコールよりなる群から選択され
    る、請求項１に記載の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 水層中の界面活性剤の濃度は、水層の
    容量に対して０．１重量％から１０重量％である、請求
    項１に記載の薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 油層中の界面活性剤は、ソルビタン脂
    肪酸エステルと胆汁酸の可溶性の塩よりなる群から選択
    される、請求項１に記載の薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 油層中の界面活性剤の濃度は、油層の
    容量に対して０．１重量％から２０重量％である、請求
    項１に記載の薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】 以下の工程よりなる請求項１に記載の
    薬剤組成物の調製法： ａ）基本的に水の中の治療薬として活性のある物質と界
    面活性剤の溶液または懸濁液（そのｐＨは１と７の間で
    ある）よりなる水層を調製し； ｂ）基本的に油とその中に溶解された界面活性剤よりな
    る油層に、上記水層を攪拌しながらゆっくり加えて、油
    中水型のエマルジョンを作成し； ｃ）該油中水型エマルジョンに、溶媒なしでそのまま少
    なくとも１つのアルキル２−シアノアクリレート（ここ
    でアルキルラジカルは１から６個の炭素原子を有する）
    を加えて、加えたアルキル２−シアノアクリレートを重
    合するのに充分な時間、周囲温度でアルキル２−シアノ
    アクリレートを重合させて、本方法の生成物として直径
    が５００ナノメートル未満で水層をカプセル化している
    ナノカプセルの、油層中の懸濁液を回収する。
  14. 【請求項１４】 アルキル２−シアノアクリレートの重
    合は３時間から８時間行われる、請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 治療薬として活性のある物質はカルシ
    トニン、ソマトスタチン、インスリンまたはヘパリンで
    ある、請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 水層は１ｍｌ当たり１００μｌから１
    ０００μｌのエタノールをさらに含有する、請求項１３
    に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 水層の界面活性剤はラウリル硫酸ナト
    リウムである、請求項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 水層中の界面活性剤の濃度は、水層の
    容量に対して０．１重量％から１０重量％である、請求
    項１３に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 油層中の界面活性剤はソルビタンモノ
    オレエートである、請求項１３に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 油層中の界面活性剤の濃度は、油層の
    容量に対して０．１重量％から２０重量％である、請求
    項１３に記載の方法。
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