JPH06179670A - 新規１，４−二置換ピペラジン類それらの製造法および医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系および神経内分泌障害の治療薬と
して有用な、１，４−二置換ピペラジン類の提供。 【構成】 式Ｉで表わされる１，４−二置換ピペラジン
及びその生理学的に許容される酸付加塩、されらの整合
方法ならびに当該化合物を含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒはフェニル、ナクチル、チェニル、ベンゾチ
ェニル、チエノ〔１，２−ｂ〕チェニル等の環式基；Ｄ
は単結合又はＣ１〜８の炭化水素鎖；−Ａ−Ｂ−は−
（ＣＨ_２）_２−Ｏ−，−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−，−ＣＨ＝
ＣＨ−，−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規１，４−二置換ピペラジン、
それらの製造法およびこれらを含有する医薬品組成物に
関する。

【０００２】特に本発明は式Ｉ：

【化９】 式中、Ｒは式：

【化１０】 を有する基であり、ｎは３か４の整数であり、Ｄは単結
合または１から８炭素原子を有する炭化水素鎖で、直鎖
かまたはｇｅｍ−ジメチルにより分枝した鎖であり、−
Ａ−Ｂ−は式：

【化１１】 を有する基を表わす、を有する１，４−二置換ピペラジ
ンに関するものである。

【０００３】式Ｉを有する若干の化合物は不斉炭素原子
を含み、結果として光学異性体に分割でき、これらもま
た本発明に包含される。

【０００４】本発明に最も近い先行技術の例として、抗
不整脈性をもつ式：

【化１２】 の生成物を特に記載したＰＣＴ明細書第９１／０４２５
０号、およびとりわけ侵攻性抑制剤として式：

【化１３】 を有する生成物に関する米国特許第４，３３５，１２６
号明細書があげられる。

【０００５】これら特許明細書のうち、前述した先行技
術の化合物によっては示されない５ＨＴ_１Ａ拮抗物質型
の薬理活性を有する本発明の主題を構成する化合物を記
載もしくは示唆したものはない。

【０００６】本発明は式Ｉを有する化合物の製造法にも
関するものであって、その特徴とするところは式ＩＩ：

【化１４】 式中、基−Ａ−Ｂ−は前に定義した通りである、を有す
るＮ−一置換ピペラジンを、式ＩＩＩ：

【化１５】Ｒ−Ｄ−Ｘ （ＩＩＩ）

【０００７】式中、ＲおよびＤは前に定義した通りであ
り、Ｘはハロゲン原子、またはメシルオキシまたはトシ
ルオキシ基を表わす、を有する化合物と、あるいは式Ｉ
Ｖ：

【化１６】Ｒ−Ｄ′−ＣＯＯＨ （ＩＶ） 式中、Ｒは前に定義した通りであり、Ｄ′は単結合かま
たは１から７炭素原子を有する炭化水素鎖を表わし、そ
してこの鎖は直鎖またはｇｅｍ−ジメチルにより分枝し
た鎖である、を有する化合物と縮合させ、このようにし
て得られる式Ｖ：

【化１７】 式中、Ｒ、Ｄ′および−Ａ−Ｂ−は前に定義した通りで
ある、のアミドを還元するという点にある。

【０００８】化合物ＩＩとＩＩＩとの縮合は、反応の進
行中に生ずる酸の受容体の存在下に、適当な溶媒、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、トルエン、またはジメチルホルムアミド中２０か
ら１５０℃の温度で特に有利に行なわれる。受容体とし
ては、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、あるいは第三級アミン、例えばトリエチルアミン、
が使用される。

【０００９】化合物ＩＩと１Ｖとの縮合は適当な溶媒、
例えば塩化メチレン中、カルボニルジイミダゾールの存
在下で行なうのが特に有利である。

【００１０】アミドＶの還元は適当な溶媒、例えばエー
テルまたはテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウム
リチウムにより行なうのが有利である。

【００１１】更にまた、式Ｖのアミドは新規中間体であ
って、それ自体本発明の一部を構成する。

【００１２】式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの出発物質は公
知の生成物か、あるいは実施例で後に詳しく説明するよ
うに、公知の化合物から公知の方法に従って調製される
生成物である。

【００１３】式Ｉの化合物は生理学上許容し得る酸と塩
を生成し、そしてこれら塩も本発明の中に包含される。

【００１４】本発明化合物は貴重な薬理性と治療性を具
えている。事実、薬理試験は本発明化合物が容器内およ
び生体内で非常に強力なそして非常に選択的な５ＨＴ
_１Ａセロトニン受容体リガンドのように行動し、中枢神
経系のレベルで神経伝達物質に対する拮抗物質活性を有
することを示したが、これは以後に例示される薬理学的
研究により実証された。

【００１５】この活性により本発明化合物は中枢神経系
障害、とりわけ学習および記憶障害（Ｃａｒｌｉ，
Ｍ．，ａｎｄ Ｓａｍａｎｉｎ，Ｒ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１０５，７２０−７２６，１９９
２；Ｃａｒｌｉ，Ｍ．，Ｔｒａｎｃｈｉｎａ，Ｓ．ａｎ
ｄ Ｓａｍａｎｉｎ，Ｒ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｒｍａｃ
ｏｌ．，２１１，２２７−２３４，１９９２；Ｌｉｓｔ
ｅｒ，Ｒ．Ｇ．，５ＨＴ_１Ａａｇｏｎｉｓｔｓ，５ＨＴ
_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｂｅｎｚｏｄｉ
ａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖ
ｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ ａｎｄＳ．Ｊ．Ｃ
ｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｌｔｄ．，Ｃｈ
ｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．２６７−２８０，１９９
１），不安障害（Ｂａｒｒｅｔｔ．Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ
Ｇｌｅｅｓｏｎ，Ｓ．５ＨＴ_１Ａ ａｇｏｎｉｓｔｓ，
５ＨＴ_３ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｂｅｎｚｏ
ｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｃｏｍｐａｒａｔ
ｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ ａｎｄ Ｓ．
Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｌｔ
ｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．５９−１０５，１
９９１；Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．＆ Ｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．１４：３５−４７，１９
９０；Ｌａｄｅｒ，Ｍ．Ｈ．，５ＨＴ_１Ａ ａｇｏｎｉ
ｓｔｓ，５ＨＴ_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ
ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｃｏｍ
ｐａｒａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ ａ
ｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．３４３−３
６３，１９９１；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｅ．，ａｎｄ
Ｒｉｃｋｅｌｓ，Ｋ．，５ＨＴ_１Ａ ａｇｏｎｉｓｔ
ｓ，５ＨＴ_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｂｅ
ｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｃｏｍｐａ
ｒａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ ａｎｄ
Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｌ
ｔｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．３６５−３７
６，１９９１；Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｐ．，ａｎｄ Ｍｏ
ｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９：
１５−１９，１９９１；Ｔｒｅｉｔ，Ｄ．，５ＨＴ_１Ａ
ａｇｏｎｉｓｔｓ，５ＨＴ_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ｓ ａｎｄ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅ
ｉｒ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａ
ｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄ
ｇｅｒｓ ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎ Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐ
ｐ．１０７−１３１，１９９１），うつ病（Ｃｅｒｖ
ｏ，Ｌ．，Ｇｒｉｇｎａｓｃｈｉ，Ｇ．ａｎｄ Ｓａｍ
ａｎｉｎ，Ｒ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１
５８：５３−５９，１９８８；Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．
Ａ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．＆ Ｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．１
４：３５−４７，１９９０，Ｔｈｉｅｂｏｔ，Ｍ．−
Ｈ．ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．５ＨＴ_１Ａ ａｇｏｎ
ｉｓｔｓ，５ＨＴ_３ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ
ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｃｏｍ
ｐａｒａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ ａ
ｎｄ

【００１６】Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎ Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．１５
９−１９４，１９９１），分裂病（Ａｈｌｅｎｉｕｓ，
Ｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＆ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，６
４：３−５，１９８９；Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ．＆ Ｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．１４：３５
−４７，１９９０；Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚｉ，Ｒ．Ｗ．，
Ｃｅｒｖｏ，Ｌ．，ａｎｄ Ｓａｍａｎｉｎ，Ｒ．，Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７：５１５−５
１８，１９８８），ストレス（Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｃ．
Ｒ．，Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．，ａｎｄ Ａｈｌｅｎｉ
ｕｓ Ｓ．，（Ｅｄｓ．）Ｂｒａｉｎ ５ＨＴ_１Ａ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８７；Ｆｕ
ｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３：４９５−５０２，１９９０；
Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ，Ａ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．＆ Ｂ
ｅｈａｖ．Ｒｅｖ．１４：３５−４７，１９９０），食
欲不振（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓ．Ｊ．，５ＨＴ_１Ａ ａｇｏ
ｎｉｓｔｓ，５ＨＴ_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎ
ｄ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ ｃ
ｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｅｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ
ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎ Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．２３３−
２６５，１９９１；Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｃ．Ｒ．，Ｈｕｔ
ｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．，ａｎｄ Ａｈｌｅｎｉｕｓ Ｓ．，
（Ｅｄｓ．）Ｂｒａｉｎ ５ＨＴ_１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｈｏｒｗｏ
ｏｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８７），痛み（Ｂｅｒｇ
ｅ，Ｏ．Ｇ．，Ｈｏｌｅ，Ｋ．，ａｎｄ Ｄａｈｌｅ，
Ｈ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９：２１９−
２２３，１９８０；Ｄａｖａｌ，Ｇ．，Ｖｅｒｇｅ，
Ｄ．，Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．，Ｂｏｕｒｇｏｉｎ，
Ｓ．，，ａｎｄ Ｈａｍｏｎ，Ｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．
Ｌｅｔｔ．，８３：７１−７６，１９８７；Ｆａｓｍｅ
ｒ，Ｏ．Ｂ．，Ｂｅｒｇｅ，Ｏ．Ｇ．，Ｐｏｓｔ，Ｃ．
ａｎｄ Ｈｏｌｅ，Ｋ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２５：８８３−８８８，１９
８６；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．，Ｃｏｌｌｉｎ，Ｅ．，Ｃｈａ
ｎｔｒｅｌ，Ｄ．，Ｄａｖａｌ，Ｇ．，Ｖｅｒｇｅ，
Ｄ．，Ｂｏｕｒｇｏｉｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｃｅｓｓｅｌｉ
ｎ，Ｆ．，Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ，ｅ
ｄ，ｂｙ Ｊ．−Ｍ．Ｂｅｓｓｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｐｐ．５３−７２，１９９
０；；Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｒｖｏｅｔｓ
Ｋ．ａｎｄ ＣｏｌｐａｅｒｔＦ．Ｃ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６：９７３−９
８２，１９９１ａ；Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ
Ｃｏｌｐａｅｒｔ Ｆ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６：９８３−９９２，１
９９１ａ；Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｏｌｐａ
ｅｒｔ Ｆ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．，２５６：９９３−１００１，１９９１ｂ）
および神経内分泌障害、例えば糖尿病（Ｃｈａｏｕｌｏ
ｆｆ，Ｆ．ａｎｄ Ｊｅａｎｒｅｎａｕｄ，Ｂ．Ｊ．，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４３，１
１５９−１１６６，１９９０；Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，
Ｅ．ａｎｄ Ｒｉｃｋｅｌｓ，Ｋ．，５ＨＴ_１Ａ ａｇ
ｏｎｉｓｔｓ，５ＨＴ_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａ
ｎｄ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ｔｈｅｉｒ
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＥｄ．Ｒ．Ｊ．Ｒｏｄｇｅｒｓ
ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏ
ｎ Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ｐｐ．３６５−
３７６，１９９１；Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｐ．ａｎｄ Ｍ
ｏｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１
９：１５−１９，１９９１）の治療に使用可能となる。
５ＨＴ_１Ａ受容体の関与（例えば、過剰活動）はこれら
障害にはっきり実証された（上記参考文献参照）。更に
また、これら障害の幾つかの治療にお

【００１７】ける５ＨＴ_１Ａリガンド バスピロン（ｂ
ｕｓｐｉｒｏｎｅ）の効果（例えば、不安に対する効
果）がヒトで実証された（Ｇｏｆｆ，Ｄ．Ｃ．，Ｍｉｄ
ｈａ，Ｋ．Ｋ．，Ｂｒｏｔｍａｎ，Ａ．Ｗ．，ＭｃＣｏ
ｒｍｉｃｋ，Ｓ．，Ｗａｉｔｅｓ，Ｍ．ａｎｄ Ａｍｉ
ｃｏ，Ｅ．Ｔ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１１：１９３−１９７，１９９１）。本
発明化合物の薬理学的研究で得られた結果は、前記化合
物が容器内および生体内で５ＨＴ_１Ａ受容体と相互作用
し、従って上記障害の治療に使用できることを明確に示
している。

【００１８】本発明は活性成分としての式Ｉの化合物ま
たはその生理学上許容できる塩を、適当な製薬付形剤、
例えばグルコース、乳糖、タルク、エチルセルロース、
ステアリン酸マグネシウムまたはカカオ脂と混合してあ
るいは併合して含有する医薬品組成物にも関するもので
ある。

【００１９】このようにして得られる医薬品組成物は一
般に剤形で提供され、０．１から１００ｍｇの活性成分
を含むことができる。例えばこれらは錠剤、糖衣丸、ゼ
ラチンカプセル、坐薬あるいは注射用または飲用溶液の
形をとることができ、問題とする症例により、経口、直
腸または非経口経路により活性成分０．１から１００ｍ
ｇの用量で１日当り１回から３回投与できる。

【００２０】

【実施例】以下の例は本発明を例示するものである。融
点は任意に顕微鏡を用いて（Ｍ．Ｋ．）Ｋｏｆｌｅｒホ
ットプレート（Ｋ）を使用して測定した。

【００２１】例 １ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔３−（チ
オフェン−３−イル）プロピル〕ピペラジン：工程１

【化１８】 三臭化リン７．０５ｍｌ（７５．０ミリモル）をベンゼ
ン４５ｍｌに溶かした３−チエニルメタノール２５．４
ｇ（２２２．５ミリモル）へ約２〜３℃で２０分にわた
り１滴ずつ注入した。全体をこの温度で１時間、次に室
温で４時間かきまぜた。反応混合物を氷と水の混合物中
に注ぎ、次にエーテルで抽出した。合わせたエーテル相
を水洗した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、続
いてクーゲルロールを用いて蒸留（沸点：１８６６から
１９９９Ｐａで４０〜８０℃）した後に求める臭素化化
合物３０．２ｇ（収率：７７％）を得た。工程２

【化１９】

【００２２】マロン酸ジエチル２９．０ｇ（１８１．２
ミリモル）をナトリウム４．１７ｇ（１８１．２ｍ．ａ
ｔｍ．ｇ）と無水エタノール１００ｍｌとから調製した
ナトリウムエトキシドの溶液へ室温で１５分にわたり１
滴ずつ注いだ。かきまぜを室温で１時間続け、次に工程
１で調製した臭素化化合物を１時間１５分にわたり温度
を約１６℃に保ちつつ滴加した。かきまぜを室温で更に
１時間、次に還流状態で１時間続けた。混合物を蒸発乾
固し、残留物を水にとりエーテルで抽出した。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮し、続いてクーゲルロールを
用いて蒸留（沸点：６．６６４Ｐａで５０〜１００℃）
した後に２８．６ｇ（収率：６６％）のジエステルを得
た。

【００２３】工程３

【化２０】 水２５ｍｌ中水酸化カリウム２４．８ｇ（４４１．６ミ
リモル）を前の工程で得たジエステル２８．３ｇ（１１
０．４ミリモル）のエタノール５５ｍｌ中の溶液へ室温
で加え、次に全体を７時間還流した。蒸発乾固後、残留
物を水にとり、６Ｎ塩酸９０ｍｌ中に徐々に注いだ。混
合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮後、２０．４ｇ（収率：９２％）の二酸を得
た。融点（Ｋ）：１３８℃。

【００２４】工程４

【化２１】 前の工程で得た二酸２０．３ｇ（１０１．４ミリモル）
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌに溶かし、
次に全体を１時間還流した。溶媒を蒸発後、残留物をエ
ーテルにとり、水洗した。硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮後、１４．２ｇ（収率：９０％）の望む酸を得
た。融点（Ｋ）：約５０℃。

【００２５】工程５

【化２２】 塩化メチレン４０ｍｌ中前の工程で得た酸３．１３ｇ
（２０．０ミリモル）へ、一つのバッチとして３．４１
ｇ（２１．０ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを
室温で加えた。全体をかきまぜながら室温に７時間保
ち、塩化メチレン２５ｍｌ中Ｎ−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−ピペラジン４．４ｇ（２０ミリモル）の溶
液を加えた。次に再び全体をかきませながら室温に一晩
保ち、その後塩化メチレンを加え、全体をＮ水酸化ナト
リウム溶液で、次に水で洗浄した。硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮した後、望むアミド７．４ｇ（定量的収
量）を油状物の形で得た。

【００２６】工程６

【化２３】 ＴＨＦ１３０ｍｌ中前の工程で得たアミド７．４ｇ（２
０．０ミリモル）をＴＨＦ４０ｍｌ中水素化アルミニウ
ムリチウム０．７６ｇ（２０．０ミリモル）へ室温で１
時間１０分にわたり滴加する。全体をかきませながら室
温に一晩保ち、次に０℃で水０．５３ｍｌ、次に２０％
水酸化ナトリウム０．４２ｍｌ、次に水１．９ｍｌで加
水分解した。次にフリットに通して生じた塩を濾過し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮後、７．０ｇの
粗製生成物を得た。この生成物をエタノール１００ｍｌ
に溶かし、次に２．２当量のエーテル性塩化水素で処理
した。

【００２７】蒸発乾固し、４０ｍｌのエタノールから再
結晶後に、５．１ｇの不純二塩酸塩を得た。塩基性とし
（４．２ｇ）、２１ｍｌのジイソプロピルエーテルから
再結晶後、２．５ｇ（収率：３２％）の４−（ベンゾジ
オキサン−５−イル）−１−〔３−（チオフェン−３−
イル）プロピル〕ピペラジンを得た。

【００２８】融点（Ｋ）：７１−７３℃。 ＮＭＲ：^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）：７．２５（ｍ，
１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，１
Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，４Ｈ）；
３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，６Ｈ）；２．４
５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）。

【００２９】例 ２ （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）メチル〕ピペラジンおよびその二塩酸
塩

【００３０】工程１

【化２４】 ６０％水素化ナトリウム１６．６ｇ（４６５ミリモル）
を炭酸ジメチル４７５ｍｌ中４−オキソシクロヘキサ
〔ｂ〕チオフェン（市販品）２３．６ｇ（１５５ミリモ
ル）へ１０分間にわたり０℃で少しずつ加えた。全体を
激しくかきまぜながら３時間還流し、放冷し、酢酸４５
ｍｌを含む氷と水の混合物１リットルに注いだ。エーテ
ルで抽出を行なった。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮し、続いて１５０ｍｌのジイソプロピルエーテルから
再結晶した後に、求めるケトエステル２０．４ｇ（収
率：９４％）を得た。融点（Ｋ）：８８℃。

【００３１】工程２

【化２５】 亜鉛６９．１ｇ、塩化第二水銀６．９ｇ、濃塩酸３．２
ｍｌおよび水１０３ｍｌから亜鉛アマルガムを調製し
た。水相をデカンテーションした後、水５５ｍｌ、濃塩
酸１１６ｍｌ、およびトルエン７２ｍｌ中前の工程で得
たケトエステル３０．４ｇ（１４４．６ミリモル）を加
えた。全体を２時間還流し、次に冷却し、相を分けた。
水相をトルエンで再抽出した。合せたトルエン相を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、次に水洗した。硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、続いてクーゲルロ
ールを用いて蒸留（沸点：４０Ｐａで５５〜７５℃）し
た後、求める酸に対応するメチルエステル２０．５ｇを
得た（収率：７８％）。

【００３２】炭酸水素ナトリウム水溶液相を合わせ、６
Ｎ塩酸溶液へ０℃で１滴ずつ注いだ。生じた沈殿を濾過
し、水洗した。風乾後、２．２５ｇ（収率：８％）の求
める酸を得た。融点（Ｋ）：１１５℃。

【００３３】工程３

【化２６】 前の工程で得た酸２．３ｇ（１２．６ミリモル）およひ
Ｎ−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン２．８
ｇ（１２．６ミリモル）から出発し、手順は例１、工程
５と同じである。望むアミド４．８ｇ（定量的収量）を
メレンゲ状で得た。

【００３４】工程４

【化２７】 前工程で得たアミド４．６ｇから出発し、操作手順は例
１、工程６と同じである。得られた粗製生成物、（Ｒ，
Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）メチル〕ピペラジンをシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ジクロロメタン／
メタノール ９７／３）、次にエタノール１００ｍｌに
溶かし、２．２当量のエーテル性塩化水素で処理した。
蒸発乾固し、７０ｍｌのエタノールから再結晶後、３．
０ｇ（収率：５６％）の（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオ
キサン−５−イル）−１−〔（４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）メチル〕ピ
ペラジン二塩酸塩を得た。

【００３５】融点（ＭＫ）：２１３−２１７℃（１８０
℃に向かって昇華）。 ＮＭＲ：^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）：７．６５（１
Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．８５ ７．０（ｍ，
２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，２Ｈ）；
４．２から４．６（ｍ，６Ｈ）；３．６５（ｍ，４
Ｈ）；２．７５から３．３（ｍ，５Ｈ）；２．２５から
２．７（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１３．４
（ｓ，幅広い、Ｄ_２Ｏで交換可能）。

【００３６】例 ３ （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）メチ
ル〕ピペラジン

【００３７】工程１

【化２８】 Ｎ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジン２．
６ｇ（１１．９ミリモル）、および例２、工程１および
２に記載のようにして６−オキソシクロペンタ〔ｂ〕チ
オフェン（このものの合成はＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ １９６３，５２，８９８に記載）から得たシ
クロペンタ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸２．０ｇ
（１１．９ミリモル）から出発して操作手順は例１、工
程５と同じである。粗製生成物をシリカ上で濾過後（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール９７．５／２．
５）、アミド３．７ｇ（収率：８４％）をメリンゲ状で
得た。

【００３８】工程２

【化２９】 前工程で得たアミド３．６ｇから出発し、手順は例１、
工程６と同じである。得られた粗製生成物をシリカ上で
クロマトグラフィーにかけ（溶離剤：酢酸エチル）、次
にエタノール５０ｍｌに溶かし、２．２当量のエーテル
性塩化水素で処理した。得られた二塩酸塩を塩基性に
し、３５ｍｌのジイソプロピルエーテルから再結晶する
ことにより精製し、０．６０ｇ（収率：１７％）の
（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）メチ
ル〕ピペラジン（遊離塩基）を得た。

【００３９】融点（ＭＫ）：１４６−１４７℃。 ＮＭＲ：^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）：７．１５（ｄ，
１Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，２
Ｈ）；４．２５（ｍ，４Ｈ）；２．８から３．３（ｍ，
７Ｈ）；２．４から２．７５（ｍ，８Ｈ）。

【００４０】例 ４ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔４−（チ
オフェン−３−イル）ブチル〕ピペラジンおよびその二
塩酸塩工程１

【化３０】 例１、工程１、２、３および４記載の方法に従い、２−
（３−チエニル）ブロモエタンからマロン酸合成により
この４−（３−チエニル）ブタン酸を得た。

【００４１】工程２

【化３１】 前工程で得た酸２．０６ｇ（１２．１ミリモル）から出
発し、手順は例１、工程５と同じである。求めるアミド
４．４ｇ（収率：９８％）を得た。

【００４２】工程３

【化３２】 前工程で得たアミド４．３ｇ（１１．５ミリモル）から
出発し、手順は例１、工程６と同じである。反応後、得
られる４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔４
−（チオフェン−３−イル）ブチル〕ピペラジンをシリ
カ上でクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ジクロロメ
タン／メタノール ９８／２）、次にメタノール５０ｍ
ｌに溶かし、２．３Ｎエーテル性塩化水素７．８ｍｌ
（２．２当量）で処理した。蒸発させ、メタノール１５
ｍｌから再結晶後、４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔４−（チオフェン−３−イル）ブチル〕ピ
ペラジン二塩酸塩２．１ｇ（収率：４２％）、融点
（Ｍ，Ｋ）：２１０〜２１７℃、を得た。

【００４３】例 ５ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（１
−ナフチル）エチル〕ピペラジンおよびその一塩酸塩 工程１

【化３３】 市販α−ナフチル酢酸１．８６ｇ（１０．０ミリモル）
から出発し、手順は例１、工程５と同じである。求める
アミド３．４５ｇ（収率：８９％）を得た。

【００４４】工程２

【化３４】 前工程で得たアミド３．４ｇ（８．７ミリモル）から出
発し、手順は例１、工程６と同じである。反応後、得ら
れた生成物をメタノール５０ｍｌに溶かし、次に２．１
Ｎエーテル性塩化水素８．７ｍｌで処理した。蒸発さ
せ、メタノール７５ｍｌから再結晶することにより１．
５５ｇ（収率：４３％）の４−（ベンゾジオキサン−５
−イル）−１−〔２−（１−ナフチル）エチル〕ピペラ
ジン一塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ．）：２５５〜２６０℃、
を得た。

【００４５】例 ６ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（２
−ナフチル）エチル〕ピペラジンおよびその一塩酸塩

【００４６】工程１

【化３５】 市販β−ナフチル酢酸１．８６ｇ（１０．０ミリモル）
から出発し、手順は例１、工程５と同じである。アミド
３．５５ｇ（収率：９１％）を得た。

【００４７】工程２

【化３６】 前工程で得たアミド３．３ｇ（８．５ミリモル）から出
発し、手順は例１、工程６に同じである。反応後、得ら
れた生成物を４０ｍｌのジイソプロピルエーテルから再
結晶し、次にメタノール５０ｍｌに溶かし、その後２．
１Ｎエーテル性塩化水素４．６ｍｌで処理した。蒸発さ
せ、メタノールから２回再結晶することにより４−（ベ
ンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（２−ナフチ
ル）エチル〕ピペラジン一塩酸塩１．０５ｇ（収率：３
０％）、融点（Ｍ．Ｋ．）：２４９〜２６３℃、を得
た。

【００４８】例 ７ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕ピペラジン
およびその一塩酸塩

【００４９】工程１

【化３７】 ＤＭＳＯ２０ｍｌ中３−クロロメチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンの５０％トルエン溶液２０ｍｌ（５５．０ミリモ
ル）を、ＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁させた微粉砕シアン化
ナトリウム３．２３ｇ（６６．０ミリモル）へ室温で１
時間にわたり加えた。全体を室温で２４時間かきまぜて
から氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせたエー
テル相を水洗した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、続い
て濃縮して９．３５ｇ（定量的収量）のニトリルを得
た。

【００５０】工程２

【化３８】 水酸化カリウム１０．７ｇ（１９０ミリモル）を水５ｍ
ｌに溶かし、次にエタノール３０ｍｌ中前の工程で得た
ニトリル９．２ｇ（５３．１ミリモル）を加えた。全体
を７時間還流し、次に蒸発乾固し、水にとり、酢酸エチ
ルで洗浄した。次に水相を４Ｎ塩酸６０ｍｌ中に注ぎ、
生じた固体を濾過し、水洗し、真空で乾燥することによ
り、求める酸８．０ｇ（収率：７８％）、融点（Ｋ）：
１１１℃、を得た。

【００５１】工程３

【化３９】 前工程で得た酸１．９２ｇ（１０．０ミリモル）から出
発し、手順は例１、工程５と同じである。求めるアミド
３．６ｇ（収率：９１％）を得た。

【００５２】工程４

【化４０】 前工程で得たアミド３．５ｇ（８．９ミリモル）から出
発し、手順は例１、工程６と同じである。反応後、得ら
れた生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ（溶
離剤：酢酸エチル）、メタノール５０ｍｌに溶かし、
２．２Ｎエーテル性塩化水素３．３ｍｌで処理した。蒸
発させ、メタノール４０ｍｌから再結晶することにより
４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕ピペラジン
一塩酸塩０．９２ｇ（収率：２５％）、融点（Ｍ．
Ｋ．）：２４４〜２５１℃、を得た。

【００５３】例 ８ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−イル）エチル〕ピ
ペラジン

【００５４】工程１

【化４１】 塩化チオニル２．６ｍｌ（３６．２ミリモル）を、クロ
ロホルム６６ｍｌ中２−ヒドロキシメチルチエノ〔２，
３−ｂ〕チオフェン（このものの合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９１，３４（６），１８０５−１８１７
に記載されている）５．６ｇ（３２．９ミリモル）およ
びピリジン２．７ｍｌ（３２．９ミリモル）へ１５分間
にわたり０℃で滴加した。全体を室温で２時間、次に還
流状態で１５分かきまぜ、次に冷却し、水洗し、硫酸マ
グネシウム上で数分乾燥した後、溶媒をトルエンと交換
した。このトルエン溶液をＤＭＳＯ４０ｍｌ中に懸濁さ
せた微粉砕シアン化ナトリウム３．２２ｇ（６５．８ミ
リモル）へ５５分間にわたり室温で滴加した。全体をこ
の温度で３日間かきまぜ、次に水に注ぎ、エーテルで抽
出した。合わせたエーテル相を水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して求めるニトリル４．６ｇ（収
率：７８％）、融点（Ｋ）：５０℃、を得た。

【００５５】工程２

【化４２】 上記工程１のニトリル４．５ｇ（２５．１ミリモル）か
ら出発し、手順は例７、工程２と同じである。求める酸
３．８ｇ（収率：７６％）、融点（Ｋ）：１３８℃、を
得た。

【００５６】工程３

【化４３】 前工程で得た酸３．７５ｇ（１８．９ミリモル）から出
発し、手順は例１、工程５と同じである。シリカ上のク
ロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノー
ル ９７／３）により求めるアミド５．５５ｇ（収率：
７３％）を得た。

【００５７】工程４

【化４４】 前工程で得たアミド５．５ｇ（１３．７ミリモル）から
出発し、手順は例１、工程６と同じである。反応後、得
られた生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ
（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ５０／５
０）、次にメタノール５０ｍｌから、その後アセトニト
リル１０ｍｌから再結晶して０．９０ｇ（収率：１７
％）の４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２
−（チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−イル）エチ
ル〕ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ．）：１２０〜１２２
℃、を得た。

【００５８】例 ９ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−｛〔２，２
−ジメチル−３−（チオフェン−３−イル）〕プロピ
ル｝ピペラジンおよびその二塩酸塩

【００５９】工程１

【化４５】 ジクロロメタン２２０ｍｌ中四塩化チタン２０．９ｇ
（１１０ミリモル）を、ジクロロメタン８００ｍｌ中チ
オフェン−３−カルボキシアルデヒド１１．２ｇ（１０
０ミリモル）へ−７８℃で３０分間にわたり加えた。全
体を−７８℃で１５分かきまぜ、次に５分間にわたりジ
クロロメタン１２０ｍｌ中２−メチル−１−メトキシ−
１−トリメチルシリルオキシプロペン１９．２ｇ（１１
０ミリモル）を加えた。−７８℃で２時間、次に−６０
℃に向かって２時間の後、全体を１０％炭酸カリウム水
溶液６００ｍｌで−７８℃で加水分解した。全体を室温
に戻し、次に相を分け、水相をジクロロメタンで再抽出
した。合わせた有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。蒸発させ、ヘキサン中で凝固させた後、求め
るヒドロキシエステル１０．７ｇ（収率：５０％）、融
点（Ｋ）：６６℃、を得た。

【００６０】工程２

【化４６】 水６０ｍｌ中濃硫酸５．１ｍｌへ二クロム酸カリウム１
１．０ｇ（３７．４ミリモル）次に前の工程で得たヒド
ロキシエステル６．４ｇ（２９．９ミリモル）を０℃で
少しずつ加えた。全体を室温に戻し、４時間かきまぜ
た。次にエーテル抽出を行ない、合わせたエーテル相を
中性になるまで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ
（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９７／３）、
求めるケトエステル３．１５ｇ（収率：５０％）を油状
物として得た。

【００６１】工程３

【化４７】 濃塩酸０．３１ｍｌを含む水１０ｍｌ中で塩化第二水銀
０．６８ｇ（２．５ミリモル）と均密に粉砕した亜鉛末
６．８ｇ（１０３ミリモル）を１５分かきまぜた。液相
を除去し、アマルガムへ水５．６ｍｌおよび濃塩酸１
１．３ｍｌを加え、続いてトルエン１０ｍｌ中前工程で
得たケトエステル３．０ｇ（１４．１ミリモル）を加え
た。全体を還流下に７時間激しくかきまぜ、次に冷却
し、アマルガムを除いた。相を分離し、水相をトルエン
で再抽出した。合せたトルエン相を炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロロメタン）にかけ、求めるエステル
２．０ｇ（収率：７１％）を油状物として得た。

【００６２】工程４

【化４８】 メタノール１０ｍｌおよびＮ水酸化ナトリウム溶液１０
ｍｌ中前段階で得たエステル１．９ｇ（９．６ミリモ
ル）を室温で２３時間かきまぜた。全体を蒸発乾固し、
次にＮ塩酸２０ｍｌにとり、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ１．６８ｇ
（収率：９５％）の求める酸、融点（Ｋ）：５６℃、を
得た。

【００６３】工程５

【化４９】 前段階で得た酸１．５５ｇ（８．４ミリモル）から出発
し、手順は例１、工程５と同じである。シリカ上のクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９７／３）により求めるアミド１．３ｇ（収率：４０
％）を得た。

【００６４】工程６

【化５０】 前段階で得たアミド１．２２ｇ（３．２ミリモル）から
出発し、手順は例１、工程６と同じである。反応後、得
られた生成物をシリカ上でクロマトグラフィー（溶離
剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ５０／５０）にか
け、次にアセトニトリル１５ｍｌ中で凝固させ０．１９
ｇの４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
｛〔２，２−ジメチル−３−（チオフェン−３−イ
ル）〕プロピル｝ピペラジン二塩酸塩、融点（Ｍ．
Ｋ．）：２０１〜２０３℃、を得た。

【００６５】例１０ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔（チオフ
ェン−３−イル）メチル〕ピペラジンおよびその二塩酸
塩

【化５１】 メチルイソブチルケトン２５ｍｌ中臭化（３−チエニ
ル）メタン（例１、工程１で得たもの）１．１５ｇ
（６．５ミリモル）、４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）ピペラジン一塩酸塩１．６ｇ（６．２ミリモル）、
および炭酸ナトリウム２．６３ｇ（２４．８ミリモル）
を室温で混合した。混合物を２０時間還流し、次に蒸発
乾固し、酢酸エチルにとり、Ｎ水酸化ナトリウム溶液、
次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後硫酸
マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ、続いてシリカ上
のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタ
ノール ９７／３）の後、残留物４−（ベンゾジオキサ
ン−５−イル）−１−〔（チオフェン−３−イル）メチ
ル〕ピペラジン（１．７ｇ）をエタノール２５ｍｌに溶
かし、２．３Ｎエーテル性塩化水素５．２ｍｌ（２．２
当量）で処理した。全体を蒸発乾固し、次に３０ｍｌの
エタノールから結晶化させることにより１．２２ｇの４
−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔（チオフェ
ン−３−イル）メチル〕ピペラジン二塩酸塩、融点
（Ｍ．Ｋ．）：２１８〜２２３℃（収率：６２％）、を
得た。

【００６６】例１１ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（チ
オフェン−３−イル）エチル〕ピペラジン

【化５２】 １−ブロモ−２−（３−チエニル）エタン〔例１、工程
１の方法により市販２−（３−チエニル）エタノールか
ら得る〕１．３７ｇ（６．５ミリモル）から出発し、手
順は例１０と同じである。反応後、得られた生成物を２
５ｍｌのジイソプロピルエーテルから再結晶して４−
（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（チオフ
ェン−３−イル）エチル〕ピペラジン１．２５ｇ（収
率：６１％）、融点（Ｍ．Ｋ．）：１００〜１０２℃、
を得た。

【００６７】例１２ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−（３−フェ
ニルプロピル）ピペラジンおよびその二塩酸塩

【化５３】 市販１−ブロモ−３−フェニルプロパン０．９１ｍｌ
（６．０ミリモル）から出発し、手順は例１０と同じで
ある。反応後、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離
剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）の後、残
留物、４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−（３
−フェニルプロピル）ピペラジン（１．７ｇ）、をエタ
ノール２５ｍｌに溶かし、２．３Ｎエーテル性塩化水素
４．８ｍｌで処理した。全体を蒸発乾固し、次にエタノ
ール２０ｍｌから再結晶して１．４７ｇ（収率：７５
％）の４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−（３
−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩、融点（Ｍ．
Ｋ．）：２００〜２０３℃、を得た。

【００６８】例１３ ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（チ
オフェン−２−イル）エチル〕ピペラジンおよびその一
塩酸塩

【化５４】 １−ブロモ−２−（２−チエニル）エタン（例１、工程
１の方法により市販２−（２−チエニル）エタノールか
ら得る）２．５３ｇ（１２．０ミリモル）から出発し、
手順は例１０と同じである。反応後、残留物、４−（ベ
ンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（チオフェン
−２−イル）エチル〕ピペラジン（２．８５ｇ）、をメ
タノール５０ｍｌに溶かし、次に２．１Ｎエーテル性塩
化水素４．９ｍｌで処理した。全体を蒸発乾固し、次に
エタノール３５ｍｌから再結晶することにより２．４ｇ
（収率：６０％）の４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（チオフェン−２−イル）エチル〕ピ
ペラジン一塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ．）：２３５〜２４０
℃、を得た。

【００６９】例１４ 薬理学的研究 本発明化合物を、５ＨＴ_１Ａセロトニン作動性受容体リ
ガンドとして知られる標準化合物、バスピロンと比較し
て調べた。

【００７０】Ａ）方法論 体重２００から２２０ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラットを用
い、標準ケージ中で食物と飲料水を自由に摂れるように
して試験を行なった。

【００７１】低体温、コルチコステロン分泌および平伏
体位の試験に対しては動物を個々に隔離し、また尾の振
り上げ試験に対しては３頭の群に合わせた。

【００７２】実験室の温度は２１±１℃にまた湿度は６
０±５％に保った。動物は１２時間／１２時間の明／暗
サイクルの下に置き、明サイクルは朝７時３０分から開
始した。

【００７３】１）容器内研究−結合試験：断頭したラッ
トの脳の海馬を固形二酸化炭素で直ちに冷凍し、次いで
膜の調製まで−８０℃に保存した。Ｐｏｌｙｔｒｏｗ
（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ルーサ
ーン、スイス）を用いて組織を適当な緩衝液中４℃でホ
モジネーションし、２０，０００回転／分で遠心した。

【００７４】インキュベーションは２５℃で３０分行な
った。非特異的結合は５ＨＴ １０μモルにより確定し
た。Ｂｒａｎｄｅｌハーベスターを用い０．１％ポリエ
チレンイミンで前処理したガラス繊維フィルターに通し
て迅速に濾過することにより試験を停止した。

【００７５】各非放射性リガンドに対しては、放射性リ
ガンドの結合の２０から８０％阻害を起こす最低三つの
値を考慮した。Ｔａｌｌａｒｉｄａ Ｒ．Ｊ．ａｎｄ
Ｍｕｒｒａｙ Ｒ．Ｂ．，Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ
ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍｓ，Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
（１９８７）の方法８に従ってＩＣ_５０値を決定した。

【００７６】ｐＫｉは次式：

【数１】 式中、〔Ｌ〕は放射性リガンド（^［３］Ｈ−８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ）の濃度（０．４ｎＭ）であり、Ｋｄは飽和実
験から決定される見掛け解離定数である、に従って計算
した。

【００７７】被検物質はインキュベーション緩衝液に溶
かした。 ２）生体内研究 （ａ）５ＨＴ_１Ａ受容体に対する作動物質および拮抗物
質活性の試験に関する一般 手順

【００７８】被検化合物を試験開始の６０分前、即ち溶
媒（作動物質反応）あるいは８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（拮抗
物質反応）の３０分前に皮下経路（Ｓ．Ｃ．）により投
与した。

【００７９】すべての試験で溶媒を対照として並行して
用いた。注射と評価との間の時間中は動物をケージ内で
休ませた。作動物質の研究に対しては、試験開始の３０
分前に溶媒を１ｍｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．で投与した。拮抗
物質の研究に対しては、準最高の応答を誘発する８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴの用量、即ち尾振り上げ試験、平伏体位試
験、コルチコステロン分泌試験および低体温試験に対し
てそれぞれ０．６３、０．１６、０．１６および０．１
６ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量を選んだ。 （ｂ）平伏体位（すなわちＦＢＰ）およびコルチコステ
ロン分泌（ｃｓ）

【００８０】同じ動物を用いてＦＢＰに及ぼす、またｃ
ｓの血漿濃度の測定に及ぼす被検化合物の影響を評価し
た。すべての試験は１０時３０分から１２時３０分まで
の朝、即ちｃｓの日周濃度が最低のときに行なった。

【００８１】処置後２５分（即ち、断頭５分前）に動物
をケージ内で観察し、ＦＢＰの有無を記録した。

【００８２】ＦＢＰの存在は動物の特徴的な体位により
確定される。この体位は後足をはっきり伸展させて腹を
圧迫する体位である。ＦＢＰを観察してから５分後に動
物を断頭し、大血管からの血液を１０％ＥＤＴＡ溶液５
０μｌを含む冷却管中に集めた。４０００回転／分で遠
心後、血漿を採り、定量時まで−３０℃で保存した。

【００８３】放射線競合定量によりｃｓ：トランスコル
チンと結合した血漿タンパク質についてｃｓを定量し
た。後者はサル血清から得た。遊離ｃｓからのｃｓ−ト
ランスコルチン複合体の分離はデキストラン溶液および
活性炭を用いて行なった。検出限界は５０ｐｇ／管であ
った。定量における実験内および実験間の変動はそれぞ
れ５％および１５％であった〔Ｒｉｖｅｔ Ｊ．Ｍ．
等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８３，６３
４〜６３５（１９９０）参照〕。

【００８４】血漿のｃｓ基準比はゼロとならないので、
８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘発された血漿ｃｓの抑制百
分率は次式を用いて計算した：

【数２】 （ｃ）体温（ＢＴ） ラットを固定し、潤滑した温度計（Ｔｈｅｒｍｉｓｔｒ
ｏｐｒｏｂｅ ｏｆＴｅｓｔｏｔｈｅｒｍ、バスル、ス
イス）を直腸内に深さ５ｃｍまで挿入した。挿入後３０
秒、デジタル目盛で温度を読み取った。抑制百分率を上
に示した式を用いて計算した。 （ｄ）自発的な尾のフリック（ＳＴＦ）試験：

【００８５】実験室の作業ベンチのへりで自由に動物の
尾をたらしておき、水平の不透明プラスチックシリンダ
ーに動物を入れて尾の振り上げを測定した。適応のため
に５分間おいた後、５分間になされた運動の数を記録し
た。ＳＴＦは身体の軸の水準より高い水準まで尾を上げ
る運動として定義される〔Ｍｉｌｌａｎ Ｍ．Ｊ．等、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５
６，９７３〜９８２（１９９０）〕。 （ｅ）薬物識別力（ＤＤ）

【００８６】雄ラットを食物制限により正常体重の８５
％に維持しておく。防音室で動物にＦＲ１０操作手順
（固定比１０：レバーを１０回押したときラットに食物
が支給される）に従ってペダルを押して食物を得る訓練
をする。

【００８７】学習あるいは訓練 １日１５分の授業時間の前に溶媒あるいは訓練用薬物
（０．３１ｍｇ／ｋｇの８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、腹腔内）
の注射を行なう。動物は授業時間前に投与された化合物
に応じて「溶媒」または「薬物」のペダルの上を１０回
押した後で食物片をもらう。

【００８８】薬物識別力試験 授業時間後、動物は週２回（水曜日と金曜日）試験され
る。他の３日間は訓練授業が行なわれる。

【００８９】訓練日にラットは試験前１５分に溶媒か８
−ＯＨ−ＤＰＡＴいずれかが与えられる。試験日にラッ
トは授業時間６０分前に化学物質を受ける。

【００９０】応答（「溶媒」または「薬物」（８−ＯＨ
−ＤＰＡＴ）のレバー上を押す）を誘発させるために投
与される化学物質の容量を記録する。

【００９１】各物質に対し、また各用量に対しランダム
に選ばれた７頭の動物を用いる。この試験時間中ラット
が最初に１０回押したレバーを選ばれたレバーとして決
定し、次に食物片を与える。この選ばれたレバーは試験
時間の終りまで食物の支給により強められる。特定の用
量で「薬物レバー」を選ぶ動物の百分率を計算する。更
に、この二つのレバーに対して行なわれた応答の総数
を、先行する訓練時間の場合に得られた「溶媒」レバー
に対して行なわれた応答数の百分率として表わす。

【００９２】（ｆ）生体内結果の分析：一般に、分散分
析後その結果をＤｕｎｅｔｔ試験にかける。もしｐ＜
０．０５ならば結果は有意と見做す。

【００９３】ＳＴＦ，ｃｓおよび低体温の誘発に関する
用量−応答曲線の分析に対してｍｇ／ｋｇで表示した最
小有効用量（ＭＥＤ）、即ち溶媒により生じた応答と有
意に異なる応答を誘発させる用量、を決定した。

【００９４】ＳＴＦ，ｃｓおよび低体温の抑制に関する
用量−応答曲線の分析に対しては、ｍｇ／ｋｇで表わし
たＩＤ_５０値（８−ＯＨ−ＤＰＡＴの作用を５０％だけ
減少させる量）をＦｉｎｎｅｙ法（１９６４）により示
唆された方法を用いて計算し、また９５％信頼限界も求
めた。

【００９５】ＦＢＰの誘発と抑制に対する用量−応答に
ついて、ＥＤ_５０値（動物の５０％が応答を示す用量）
をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ法によ
り計算した。

【００９６】（ｇ）被検化合物 試験した化合物の用量はすべて塩基に基づいて表わして
ある。特に断らない限り、すべての化合物を無菌水（必
要に応じ、２、３滴の乳酸を加えた）に溶かし、１ｍｌ
／ｋｇ、ｓ．ｃ．の体積で投与した。

【００９７】Ｂ）結果：結果を下記の表１と表２に掲げ
る。

【表１】

【表２】 分子は単独で、また８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．６３ｍｇ
／ｋｇ，ｓ．ｃ．）に対して評価した。

【表３】 分子は単独で、また８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．６３ｍｇ
／ｋｇ，ｓ．ｃ．）に対して評価した。

【００９８】Ｃ）結論：表１および表２に報告した結果
を調べると、先ず本発明化合物は５ＨＴ_１Ａ受容体に対
してバスピロンのそれより明らかに大きい親和性を有す
こと、更にまた、本発明化合物はバスピロンとは対照的
に（バスピロンも５ＨＴ_１Ａ受容体に結合はするが作動
物質として振舞う）５ＨＴ_１Ａ受容体拮抗物質として行
動することが分かる。

【００９９】本発明化合物が中枢神経系障害および神経
内分泌障害の治療に価値を発揮するのはこの理由のため
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ ＡＤＰ ＡＥＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/79 311/18 7252−4Ｃ 321/10 409/12 8829−4Ｃ 495/04 １０１ 9165−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 333/24 333/60 (Ｃ０７Ｄ 495/04 333:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 マルク ミラン フランス国パリ，ブールヴァール マレシ ェルベ 179 (72)発明者 ジャン − ミッシェル リヴェ フランス国ナンテル，リュ ドゥ ラ ス ルス 160

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、Ｒは式： 【化２】 （ｎは３または４の整数である）を有する基を表わし、
   Ｄは単結合または１から８炭素原子を有する炭化水素鎖
   （これは直鎖またはｇｅｍ−ジメチルにより分枝した鎖
   である）を表わし、 −Ａ−Ｂ−は式： 【化３】 を有する基を表わす、で表わされるラセミ形または光学
   活性形にある１，４−二置換ピペラジンおよび適当な酸
   との生理学上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−〔３−（チオフェン−３−イル）プロピル〕ピペラ
   ジンである、請求項１記載の化合物、およびその生理学
   上許容しうる酸付加塩。
3. 【請求項３】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
   ５−イル）−１−〔（シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−
   ５−イル）メチル〕ピペラジンである、請求項１記載の
   化合物およびその生理学上許容しうる酸付加塩。
4. 【請求項４】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−〔２−（１−ナフチル）エチル〕ピペラジンであ
   る、請求項１記載の化合物およびその生理学上許容しう
   る酸付加塩。
5. 【請求項５】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−〔２−（２−ナフチル）エチル〕ピペラジンであ
   る、請求項１記載の化合物およびその生理学上許容しう
   る酸付加塩。
6. 【請求項６】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチ
   ル〕ピペラジンである、請求項１記載の化合物およびそ
   の生理学上許容しうる酸付加塩。
7. 【請求項７】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−〔２−（チエノ〔２，３−ｂ〕チオフェン−２−イ
   ル）エチル〕ピペラジンである、請求項１記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−〔２−（チオフェン−３−イル）エチル〕ピペラジ
   ンである、請求項１記載の化合物およびその生理学上許
   容しうる酸付加塩。
9. 【請求項９】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
   １−（３−フェニルプロピル）ピペラジンである、請求
   項１記載の化合物およびその生理学上許容しうる酸付加
   塩。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の製造法におい
    て、式ＩＩ： 【化４】 式中、基−Ａ−Ｂ−は請求項１で定義した通りである、
    を有するＮ−一置換ピペラジンを、式ＩＩＩ： 【化５】Ｒ−Ｄ−Ｘ （ＩＩＩ） 式中、ＲおよびＤは請求項１で定義した通りであり、Ｘ
    はハロゲン原子、またはメシルオキシまたはトシルオキ
    シ基を表わす、を有する化合物と縮合させるか、あるい
    は式ＩＶ： 【化６】Ｒ−Ｄ′−ＣＯＯＨ （ＩＶ） 式中、Ｒは請求項１で定義した通りであり、Ｄ′は単結
    合または１から７炭素原子を有する炭化水素鎖を表わ
    し、そしてこの鎖は直鎖またはｇｅｍ−ジメチルにより
    分枝した鎖である、を有する化合物と縮合させ、そして
    この場合、このようにして得られる式Ｖ： 【化７】 式中、Ｒ、Ｄ′および−Ａ−Ｂ−は上で定義した通りで
    ある、を有するアミドを還元する、ことからなる上記方
    法。
11. 【請求項１１】 化合物ＩＩとＩＩＩとの縮合を、反応
    の進行中に生成する酸の受容体の存在下に、溶媒中２０
    から１５０℃の温度で行なう、請求項１０記載の製造
    法。
12. 【請求項１２】 化合物ＩＩとＩＶとの縮合を塩化メチ
    レン中カルボニルジイミダゾールの存在下で行なう、請
    求項１０記載の製造法。
13. 【請求項１３】 アミドＶの還元を適当な溶媒中水素化
    アルミニウムリチウムにより行なう、請求項１０記載の
    製造法。
14. 【請求項１４】 活性成分として請求項１から請求項９
    までのいずれか１項に記載の化合物を１種以上の適当な
    製薬付形剤と共に含有してなる医薬品組成物。
15. 【請求項１５】 中枢神経系障害および神経内分泌系障
    害の治療に特に適した形で提供される、請求項１４記載
    の医薬品組成物。
16. 【請求項１６】 化合物Ｉの合成に使用できる新規中間
    体としての、式Ｖ： 【化８】 式中、Ｒ、Ｄ′および−Ａ−Ｂ−は請求項１０で定義し
    た通りである、を有するアミド。