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JPH061765A - 小板活性化因子のビス−アリールアミドおよび尿素拮抗質 - Google Patents

小板活性化因子のビス−アリールアミドおよび尿素拮抗質

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Publication number
JPH061765A
JPH061765A JP3126518A JP12651891A JPH061765A JP H061765 A JPH061765 A JP H061765A JP 3126518 A JP3126518 A JP 3126518A JP 12651891 A JP12651891 A JP 12651891A JP H061765 A JPH061765 A JP H061765A
Authority
JP
Japan
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phenyl
give
alkyl
formula
group
Prior art date
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Pending
Application number
JP3126518A
Other languages
English (en)
Inventor
Allan Wissner
アラン・ウイスナー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of JPH061765A publication Critical patent/JPH061765A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式［Ｉ］で表わされるビス−アリールアシ
ド及び尿素化合物、ならびに該化合物を含有している薬
学的組成物。 ［式中、Ｘは２価のアミドまたは尿素置換基であり、そ
してＹはチアゾリル、イシダゾリル、ピリミジル等の窒
素含有複素環である］ 【効果】式［Ｉ］で表わされる化合物は小板活性化因子
の抑制剤であり、該化合物を含有している薬学的組成物
は小板活性化因子関連症状の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】小板活性化因子（ＰＡＦ）である１−０
−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル−ｓｎ−
グリセリル−３−ホスホリルコリンは、種々の細胞型に
より製造されるエーテル脂質である。最近の研究では、
ＰＡＦがアレルギー疾病の重要な媒介体であることが示
されている。哺乳動物に注入される時には、ＰＡＦは低
血圧症、小板凝集、好中球減少症、管内伝染性凝固、管
透過性の増加、気管支収縮、組織損傷（低酸素症および
壊死）並びに事実上の死亡を含む血液動力学的および血
液病学的変化を誘発する。最近の数年間に、ＰＡＦがバ
クテリア性敗血症による内毒素ショックに罹っている哺
乳動物における組織損傷の媒介体であることが主張され
てきている。哺乳動物におけるこれらの研究は、該哺乳
動物を内毒素を用いて処理した時にＰＡＦが大量に製造
されることを示している。さらに、内毒素ショックに罹
っている哺乳動物はＰＡＦの投与に伴われる臨床的兆候
の全てを示している。さらに、ＰＡＦは喘息、呼吸器苦
痛症候群、肺浮腫並びに他の炎症性および心臓血管系疾
病に関与している。
【０００２】本発明の化合物はＰＡＦの生物学的効果の
特異的抑制剤であることが証明されており、従って喘
息、アナフィラクチン性および敗血症性（内毒素性）シ
ョック、乾癬、腸壊死、成人呼吸器苦痛症候群、移植拒
否症、血栓症、発作、心臓アナフィラキシーおよび癌の
治療に有用である。
【０００３】同時に、ＰＡＦが哺乳動物における炎症性
疾病の重要な媒介体であることも認識されており、ＰＡ
Ｆの多数の構造的に異なる拮抗質が開発されている。
【０００４】
【発明の要旨】本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００５】
【化１３】
【０００６】［式中、 （Ａ）Ｘは、
【０００７】
【化１４】
【０００８】からなる群から選択される２価の基であ
り、ここでｐは０または１の整数であり、ｎは整数０、
１または２であり、ｍは整数０、１、２または３であ
り、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、お
よびＣ1−Ｃ4アルキルアミノからなる群から選択され、 （Ｂ）Ｒ1は、同一であってもまたは異なっていてもよ
くそして（ｉ）Ｃ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
ル、Ｃ1−Ｃ25アルコキシ、Ｃ1−Ｃ25チオアルキル、Ｃ
1−Ｃ25アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、置
換されたフェニルおよび置換されたフェノキシ（ここで
置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れる）、（ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノおよびニトロ、（iii）−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨ
Ｒ3、−ＣＨＯ、ＯＣＯＮＨＲ4、および−ＮＨＣＯＲ4
（ここでＲ4はＣ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
ル、フェニルおよび置換されたフェニルからなる群から
選択され、ここで置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ
20アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから
なる群から選択される）から選択される芳香族環の１個
以上の置換基を表わし、 （Ｃ）部分Ｒ2は、いずれの位置にあってもよくそして
水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシおよびハ
ロゲンからなる群から選択される芳香族環の１個以上の
置換基を表わし、 （Ｄ）部分−(ＣＨ2)ｑ−Ｙは、ｑが０−１の整数であ
りそしてＹがいずれの位置を占めることもでき且つ安定
な任意に置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原
子および任意の１個以上の他の窒素または硫黄原子を含
有している５−６員環を有する単環式または二環式芳香
族複素環である芳香族環の１個の置換基を表すような部
分であり、ここで該複素環の置換基はＣ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アシルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシからなる
群から選択される］により表される。好適態様は、Ｙが
【０００９】
【化１５】
【００１０】
【化１６】
【００１１】
【化１７】
【００１２】〔式中、部分Ｒ５は同一であってもまたは
異なっていてもよくそして水素、Ｃ１−Ｃ６ アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６アシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシか
らなる群から選択され、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルであ
り、ｑは０または１である〕である式Ｉの化合物および
それの薬学的に許容可能な塩類である。
【００１３】式８により包括されている本発明の化合物
の製造は下記の工程図Ａ中に記載されており、ここでＲ
1、Ｒ2およびｎは上記の如くである。部分Ｒ7はＣ1−Ｃ
6アルキル基である。Ｒ8は−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＯ2Ｒ
7からなる群から選択される。Ｙ′は少なくとも１個の
窒素原子（これはメチレン基と直接結合されている）お
よび任意に１個以上の窒素または硫黄原子を含有してい
る５−６員環を有する任意に置換されていてもよい単環
式または二環式複素環である。
【００１４】特定態様では、Ｙ′は
【００１５】
【化１８】
【００１６】［式中、Ｒ5およびＲ6は上記の如くであ
る］からなる群から選択される。
【００１７】工程図Ａに示されている反応工程に従い、
カルボン酸エステル２を水性アルコール中で水酸化ナト
リウムまたはカリウムを用いて加水分解してカルボン酸
３を与え、それを触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）の存在下で例えば塩化メチレンの如き不活性溶媒中
で塩化オキサリルを用いて酸塩化物４に転化させる。該
酸塩化物を例えばトリエチルアミンまたはピリジンの如
き塩基の存在下でアミン５と反応させて式６により表さ
れるアミド類を与える。Ｒ8が−ＣＨ2ＯＨである化合物
（６ａ）に関しては、アルコールを塩化メタンスルホニ
ルおよび例えばトリエチルアミンの如き塩基を用いてテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）の如き不活性溶媒中でメシ
レートに転化させる。このメシレートを単離せずに、該
反応混合物を過剰の臭化リチウムで処理することによ
り、臭化物７に転化させることができる。一方、６ａを
酢酸中ＨＢｒの中で加熱することにより直接製造するこ
ともできる。臭化物７を不活性溶媒中で加熱しながら窒
素含有複素環Ｙ′を用いてアルキル化すると、式８によ
り表される本発明の化合物が得られる。
【００１８】Ｒ8が−ＣＯ2Ｒ7である化合物（６ｂ）に
関しては、エステル基を最初に還流ＴＨＦ中で水素化ホ
ウ素リチウムを用いて還元してアルコール６ａを与え、
それを前記の如くして本発明の化合物８に転化させる。
【００１９】
【化１９】
【００２０】
【化２０】
【００２１】
【化２１】
【００２２】式１３−１６により表される本発明の化合
物の製造は下記の工程図Ｂ中に記されており、ここでＲ
1、Ｒ2、Ｒ6、ｐおよびｎは上記の如くである。成分
Ｙ″は少なくとも１個の窒素原子を含有している５−６
員環を有する任意に置換されていてもよい単環式または
二環式複素環であり、該複素環はそれの炭素原子のうち
の１個を介して分子と結合されている。より特別には、
Ｙ″は下記のものからなる群から選択される：
【００２３】
【化２２】
【００２４】成分Ｙ″′は少なくとも１個のアルキル化
された窒素原子を含有している５−６員環を有する任意
に置換されていてもよい単環式または二環式複素環であ
り、該複素環はそれの炭素原子のうちの１個を介して分
子と結合されている。より特別には、Ｙ″′は下記式の
ものからなる群から選択され、ここでＪはハロゲン原子
ＩもしくはＢｒであるかまたはトリフルオロメチルスル
ホニル基である：
【００２５】
【化２３】
【００２６】工程図Ｂに示されている反応工程に従い、
カルボン酸エステル２を水性アルコール中で水酸化ナト
リウムまたはカリウムを用いて加水分解してカルボン酸
３を与え、それを触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）の存在下で例えば塩化メチレンの如き不活性溶媒中
で塩化オキサリルを用いて酸塩化物４に転化させる。該
酸塩化物を例えばトリエチルアミン／ピリジンの如き塩
基の存在下でアミン９と反応させて式１０により表され
るアミド類を与える。芳香族ヨウ化物１０または式７に
より表される臭化ベンジル（工程図Ａ参照）を例えばＴ
ＨＦの如き不活性溶媒中で触媒量のパラジウム触媒の存
在下で例えば１１または１２の如きトリメチル錫置換さ
れた複素環と共に加熱してそれぞれ本発明の化合物１３
または１５を与える。化合物１３または１５をアルキル
ハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネー
トを用いてアルキル化して、それぞれ本発明の請求され
ている化合物１４または１６を与える。
【００２７】本発明の一部の化合物を製造するために必
要な例えば１１または１２の如きトリメチル錫置換され
た複素環類は下記の文献中に記載されている如くして製
造することができる：ドンドニ(Dondoni)，Ｐ.、マステ
ラリ(Mastellari)，Ａ.Ｒ.、メジシ(Medici)，Ａ.、ネ
グリニ(Negrini)，Ｅ.、ペドリニ(Pedrini)，Ｐ.、シン
セシス(Syntesis)、７５７（１９８６）；ベイリー(Bai
ley)，Ｔ.Ｒ.、テトラヘドロン・レタース(Tet. Let
t.)、２７、４４０７（１９８６）；ジュッチ(Jutzi)，
Ｐ.およびギルゲ(Gilge)，Ｕ.、ザ・ジャーナル・オブ
・オルガノメタリック・ケミストリー(J. Organmet. Ch
em.)、２４６、１６３（１９８３）。
【００２８】
【化２４】
【００２９】
【化２５】
【００３０】
【化２６】
【００３１】式２０により包括されている本発明の化合
物の製造は工程図Ｃ中に記載されており、ここでは
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ′、Ｒ6、ｍ、ｎ、およびｐは上記の
如くである。基Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルである。工程図
Ｃに記されている反応工程に従い、ベンジルアルコール
６ａ（工程図Ａ参照）を例えばＴＨＦの如き不活性溶媒
中で０°−６５°において例えば水素化リチウムアルミ
ニウムの如き還元剤を用いて還元してアミン１７を与え
る。１７を例えばピリジンの如き塩基の存在下で塩化メ
チレン中で少なくとも２当量の無水物、酸塩化物、イソ
シアネート、またはクロロホルメートと反応させてビス
−官能化誘導体１８を与える。Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルキル
またはＣ1−Ｃ4アルコキシである時には、それぞれエス
テルまたはカーボネート基を選択的に加水分解すること
ができる。生成したベンジルアルコールを塩化メタンス
ルホニルおよび例えばトリエチルアミンの如き塩基を用
いてＴＨＦ中で処理するとメシレートが得られ、それを
単離せずに大過剰の臭化リチウムと反応させることによ
り臭化物１９に転化させることができる。一方、Ｒ3が
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、またはＣ1−
Ｃ4アルキルアミノである時には、１８をＨＢｒ−酢酸
中で加熱することにより臭化物１９を直接製造すること
ができる。１９を不活性溶媒中で加熱しながら窒素−含
有複素環Ｙ′を用いてアルキル化して、式２０により表
される本発明の化合物を与える。
【００３２】
【化２７】
【００３３】
【化２８】
【００３４】式２３、２４、２５および２６により表さ
れている本発明の化合物の製造は下記の工程図Ｄ中に記
載されており、ここではＪ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ9、ｍ、ｎ、ｐ、Ｙ″、およびＹ″′は上記の如
くである。下記の工程図Ｄに記されている反応工程に従
い、式１０（工程図Ｂ参照）により表されているアミド
類を水素化アルミニウムリチウムまたは同様の還元剤を
用いて還元してアミン類２１を与える。これらのアミン
類を無水物、酸塩化物、イソシアネート、またはクロロ
ホルメートと反応させて、芳香族ヨウ化物２２を与え
る。芳香族ヨウ化物２２または式１９（工程図Ｃ参照）
により表される臭化ベンジルを例えばＴＨＦの如き不活
性溶媒中で触媒量のパラジウム触媒の存在下で例えば１
１または１２の如きトリメチル錫置換された複素環と共
に加熱してそれぞれ本発明の化合物２３または２５を与
える。化合物２３または２５をアルキルハライドまたは
アルキルトリフルオロメタンスルホネートを用いてアル
キル化して、それぞれ本発明の請求されている化合物２
４および２６を与える。
【００３５】
【化２９】
【００３６】
【化３０】
【００３７】
【化３１】
【００３８】式３３により表されている本発明の化合物
の製造は下記の工程図Ｅ中に記載されており、ここでは
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ1、ｎ、Ｒ6およびＪは上記の如くである。
芳香族ニトロ弗化物２７を例えば炭酸カリウムの如き塩
基の存在下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で高
温においてイミダゾール類２８と反応させて、ニトロ化
合物２９を与える。これらを緩衝メタノール中で水素を
用いて接触還元して、置換されたアニリン類３０を与え
る。酸塩化物４（工程図Ａ参照）をアニリン類３０と反
応させて、式３１により表されている本発明の化合物を
与える。３１をアルキルハライドまたはアルキルトリフ
ルオロメタンスルホネート３２を用いてアルキル化し
て、式３３により表される本発明の請求されている化合
物を与える。
【００３９】
【化３２】
【００４０】
【化３３】
【００４１】式４１により包括されている本発明の化合
物の製造は下記の工程図Ｆ中に記載されており、ここで
はＲ1、Ｒ2、ｐ、Ｒ7およびＹ′は上記の如くである。
工程図Ｆに記されている反応工程に従い、フェノール３
４をブロモ酢酸アルキルと共に炭酸カリウムを用いて還
流アセトン中でアルキル化して、カルボン酸エステル３
５を与える。該化合物を製造するために必要な置換され
たフェノール類３４は下記の米国特許：４,６９７,０３
１、４,６９９,９９０および４,６４０,９１３、並びに
１９８８年１２月に出願された我々の現在出願継続中の
出願番号２８６,１９３中に記載されている如くして製
造できる。カルボン酸エステル３５を水性アルコール中
で水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて加水分解し
てカルボン酸３６を与え、それを触媒量のジメチルホル
ムアミド(ＤＭＦ）の存在下で例えば塩化メチレンの如
き不活性溶媒中で塩化オキサリルを用いて酸塩化物３７
に転化させる。該酸塩化物を例えばトリエチルアミンま
たはピリジンの如き塩基の存在下でアミン３８と反応さ
せて、式３９により表されるアミド類を与える。アルコ
ール３９を塩化メタンスルホニルおよび例えばトリエチ
ルアミンの如き塩基を用いて例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）の如き不活性溶媒中でメシレートに転化させ
る。このメシレートを単離せずに、反応混合物を過剰の
臭化リチウムで処理することにより、臭化物４０に転化
させることができる。一方、３９を酢酸中ＨＢｒの中で
加熱することにより臭化物を直接製造することもでき
る。臭化物４０を不活性溶媒中で加熱しながら窒素−含
有複素環Ｙ′を用いてアルキル化して、式４１により表
される本発明の化合物を与える。
【００４２】
【化３４】
【００４３】
【化３５】
【００４４】式４３−４６により表されている本発明の
化合物の製造は下記の工程図Ｇ中に記載されており、こ
こではＲ1、Ｒ2、Ｒ6、ｐ、Ｒ5、Ｊ、Ｙ″、および
Ｙ″′は上記の如くである。工程図Ｇに記されている反
応工程に従い、酸塩化物３７を例えばトリエチルアミン
の如き塩基の存在下でピリジン中でアミン９と反応させ
て、式４２により表されているアミド類を与える。芳香
族ヨウ化物４２または式４０（工程図Ｆ参照）により表
される臭化ベンジルを例えばＴＨＦの如き不活性溶媒中
で触媒量のパラジウム触媒の存在下で例えば１１または
１２の如きトリメチル錫置換された複素環と共に加熱し
てそれぞれ本発明の化合物４３または４５を与える。化
合物４３または４５をアルキルハライドまたはアルキル
トリフルオロメタンスルホネートを用いてアルキル化し
て、それぞれ本発明の請求されている化合物４４および
４６を与える。
【００４５】
【化３６】
【００４６】
【化３７】
【００４７】
【化３８】
【００４８】式５２により表されている本発明の化合物
の製造は下記の工程図Ｈ中に記載されており、ここでは
Ｒ1、Ｒ2、ｐ、およびＹ′は上記の如くである。カルボ
ン酸４７［ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Chem. Soc.)、６２、
１１８０（１９４０）］を例えば塩化メチレンの如き不
活性溶媒中で触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
の存在下で塩化オキサリルと反応させて、酸塩化物４８
を与える。置換されたニトロベンゼン類４９をアルコー
ル溶媒中での接触水素化により還元して、対応するアニ
リン類５０を与える。５０をテトラヒドロフラン中でピ
リジンの存在下で４８と反応させて、アミド類５１を与
える。５１を例えばアセトニトリルの如き不活性溶媒中
で高温において窒素−含有複素環Ｙ′を用いてアルキル
化して、式５２により表される本発明の化合物を与え
る。
【００４９】
【化３９】
【００５０】式５６により表されている本発明の尿素化
合物の製造は下記の工程図Ｉ中に記載されており、ここ
ではＲ1、Ｒ2、ｐ、およびＹ′は上記の如くである。ア
ニリン類５０（工程図Ｈ参照）を、塩化メチレン中での
トリホスゲン、トリエチルアミン、および少量のＮ,Ｎ
−ジメチルアミノピリジンを用いる処理により、イソシ
アネート類５３に転化させる。臭化物５５は、酢酸中で
の５４と臭化水素酸との反応により、製造される。５５
を例えばアセトニトリルの如き不活性溶媒中で高温にお
いて窒素−含有複素環Ｙ′を用いてアルキル化して、式
５６により表される本発明の化合物を与える。
【００５１】
【化４０】
【００５２】本発明の化合物を薬学的活性に関して下記
の試験中に記載されている如くして試験した。
【００５３】試験管内の小板活性化因子拮抗 ＰＡＦ（小板活性化因子）誘発性小板凝集の抑制を測定
することにより、試験化合物を試験管内でＰＡＦ受容体
拮抗質として評価した。小板凝集は、Ａ.ウィスナー(Wi
ssner)他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリイ(J. Med. Chem.)、２７、１１７４、１９８４中
に記載されている方法の変法により測定された。
【００５４】麻酔をかけられていない雄のニュージーラ
ンド・ホワイト兎（ウェーリース・サミット・ヴユー・
アームス、ベルヴェデル、ニュージーランド）から３.
２％のクエン酸ナトリウム抗凝固剤（１部のクエン酸塩
／１０部の血液）を用いて心臓穿刺により約１２０−２
４０ｍｌの血液を集めた。血液を静かに混合しそして直
ちに８００ｒｐｍにおいて１０−１５分間にわたり室温
で遠心して、小板に富んでいる血漿（ＰＲＰ）を回収し
た。ＰＲＰを２８００ｒｐｍにおいて１０分間にわたり
室温で遠心することにより、小板が乏しい血漿（ＰＰ
Ｐ）を製造した。ＰＲＰをイソトンR希釈剤中で希釈し
（１：３０００）、そして小板対照標準を用いて標準化
されているカルター・スロンボカウンター（インターサ
イエンス・プラトレット・コントロール、オレゴン州ポ
ートランド）上で小板数を測定した。ＰＲＰ小板数をＰ
ＰＰの添加により約４００,０００−５００,０００に調
節した。
【００５５】Ｌ−ＰＡＦ（小板活性化因子）はカルビオ
ケミから得られた。１−２Ｅ−３Ｍの貯蔵溶液を１０％
エタノール水溶液または１００％メタノールの中で製造
し、そして一連の希釈を食塩水を用いて行った。試験化
合物の１−２Ｅ−３Ｍ貯蔵溶液を１００％メタノールの
中で製造し、そして順次ＰＢＳ中で希釈した。全ての溶
液をプラスチック管中で製造し、氷上に貯蔵し、そして
熱および光から保護した。溶液を新たに製造するかまた
は−２０℃において凍結し、そして４８時間以内に使用
した。
【００５６】培養混合物は、４００ｌｌのＰＲＰ、５０
ｌｌの食塩希釈剤または試験化合物および５０ｌｌのＰ
ＡＦ拮抗質からなっていた。より特に、４００ｌｌのＰ
ＲＰをクヴェット中で１−２分間にわたり３７℃におい
て凝集計中で安定化させて安定基準線を得て、次に５０
ｌｌの食塩水または試験化合物を加え、そして試験濃度
のＰＡＦの添加前に５分間にわたり培養した。この実験
用ＰＡＦに関する投与量応答曲線から、最高以下の濃度
を測定した。一般的には、試験濃度は５Ｅ−８または１
Ｅ−７Ｍであった。凝集を５分間にわたり監視した。試
験化合物または希釈剤を含有している試料を比較用に同
時に実験した。試験化合物を最初に１Ｅ−５Ｍのふるい
わけ濃度において評価した。次に１Ｅ−５Ｍで凝集度の
≧５０％抑制を生じるものを１Ｅ−８Ｍ〜５Ｅ−５Ｍの
範囲の数種の最終的濃度において再評価し、そして投与
量応答曲線からＩＣ５０値を測定した。
【００５７】記録用装置は、二重溝１０ＭＶ全目盛り反
射オムニスクライブ・チャート記録計（ヒューストン・
インストルメンツ）と連結している二重溝クロノログ凝
集計からなっていた。チャート記録計は、兎のＰＲＰよ
りわずかに大きい密度を有するバイオ−ラッド・ラテッ
クス・ビーズ（Ｓ−Ｘ １２ ４００メッシュ）の懸濁液
を使用して、１日毎に目盛り付けされた。ビーズ懸濁液
を使用して０％の光透過印を設定し、そして透明水を使
用して１００％の光透過印を設定した。凝集線をコンピ
ューターファイル中に貯蔵されているｘ、ｙ座標データ
を用いる計数処理方法により分析した（Ｃ.ケラー(Kohl
er)およびＢ.ゾルタン(Zoltan)、ザ・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジカル・メソッズ(J. Pharm. Method
s)、１２、１１３、１９８４）。適当なプログラムによ
り、例えば凝集度の如き当該要素を計算した。
【００５８】本発明の代表的化合物に関する試験結果を
表Ｉに示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】Ａ．ハツカネズミ中のＰＡＦ誘発性致死率 ハツカネズミに静脈内投与されたＰＡＦは直ちに低血圧
症性ショックを引き起こし、それは１時間以内に死をも
たらす。化合物を腹腔内にＰＡＦ試験前の種々の時点で
投与した。２時間後に生存している動物を計数しそして
試験化合物の活性をＰＡＦ試験に生き残った対照用（食
塩処置）動物に対して補正された％生存率として表示し
た。この検定の結果を表IIに示す。
【００６５】
【表６】
【００６６】Ｂ．ハツカネズミ中の内毒素誘発性ショッ
クおよび死亡率 内毒素の投与は、血管透過性変化、低血圧症、好中球減
少症、血小板減少症、複数器官損傷および死亡により特
徴づけれているショック様状態を生じる。内毒素の注入
後に放出される主要媒介体はＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、
ＰＡＦ（小板活性化因子）およびＬＬ（インターロイキ
ンＩ）である。ＰＡＦ投与は内毒素誘発性ショックおよ
び死の兆候を擬態するものであり、そして内毒素はＰＡ
Ｆの放出も誘発する。従って、内毒素の効果はＰＡＦ拮
抗質で遮蔽されるはずである。
【００６７】雄のバルブ／ｃハツカネズミ（約２０ｇ）
はチャールス・リバー・ラボラトリースから得られ、そ
して１−２週間の順応期間後に使用された。動物に、内
毒素の腹腔内注入前後の種々の時点で（普通はＬＰＳ内
毒素の２時間前および３−４時間後）、食塩水または水
（超音波処理されそして加熱された）中に溶解されてい
る試験化合物を腹腔内に投与した。これらの研究用に
は、シグマ大腸菌内毒素、０１１１：Ｂ４、フェノール
抽出物、カタログ番号Ｌ２６３０を使用した。
【００６８】急性致死率試験用に、内毒素投与量を投与
量−応答滴定から測定しそして２４時間以内にハツカネ
ズミの８０−９０％が死亡する投与量（ＬＤ80−Ｌ
Ｄ90）に調節した。このＬＤ値は約５０ｍｇ／ｋｇ腹腔
内であった。各群（対照用または試験化合物で処置した
もの）中の生存数を２４、４８または７２時間後に記録
し、そして処置群（試験化合物および内毒素を摂取）を
未処置対照群（内毒素だけを摂取）または食塩水対照群
（食塩水および内毒素を摂取）と比較した。
【００６９】慢性の内毒素ショックモデルに関しては、
比較的低投与量の内毒素を投与した（一般的に１５−２
０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）。この投与量はＬＰＳ投与後２−
４日目にＬＤ80を与えた。試験化合物を１日目にＬＰＳ
の２時間前および３−４時間後に与え、その後、連続的
に３または４日間ＢＩＤを投与した。各群の生存数を５
−７日間にわたり毎日記録した。
【００７０】試験管内小板凝集研究からＰＡＦ拮抗質と
して知られている試験化合物の１種である臭化５−メチ
ル−３−［［３−［［［３−（テトラデシルオキシ）フ
ェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］チアゾ
リウムは、内毒素の致死的腹腔内注入前の投与時には
（表２）、少し活性を示した（表３）。数種の試験化合
物類（ＰＡＦ拮抗質）は、数日間にわたる毎日腹腔内Ｂ
ＩＤ投与時には、慢性の比較的低投与量ＬＰＳモデルに
おいて有効であった（表４）。
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】上記の用途の他に、本発明の化合物の多く
は本発明の他の化合物の製造において有用である。
【００７６】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
と共にもしくは異なる食用担体と共に経口的に投与する
ことができ、またはそれらを硬質もしくは軟質の殻カプ
セル中に包囲させることもでき、またはそれらを錠剤状
に圧縮することもでき、またはそれらを餌食料と共に直
接与えることもできる。経口的な治療投与用には、これ
らの活性化合物を賦形薬と共に加えそして錠剤、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロップなどの形状で使用す
ることができる。そのような組成物および調剤は少なく
とも０.１％の活性化合物を含有すべきである。これら
の組成物中の化合物の百分率はもちろん変えることがで
き、そしてそれらは一般的には単位重量の約２−約６０
％の間であることができる。そのような治療上有用な組
成物中の活性化合物量は、適当な投与量が得られるよう
なものである。本発明に従う好適組成物は、経口的投与
量単位が約１−２５０ｍｇの活性化合物を含有するよう
に製造される。
【００７７】錠剤、カプセルなどは、結合剤、例えばト
ラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン；賦形薬、例えば燐酸二カルシウム；崩壊剤、
例えばコーンスターチ、ポテトスアーチ、アルギン酸；
潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム；並びに甘味剤、例
えば庶糖、乳糖またはサッカリンを含有することもでき
る。投与量単位形がカプセルである時には、それは上記
型の物質の他に例えば脂肪油の如き液体担体も含有でき
る。
【００７８】コーテイングとしてまたは投与量単位の物
理的形状を改良するために、種々の他の物質を存在させ
ることもできる。例えば、錠剤をシェラック、砂糖また
は両者でコーテイングさせることができる。シロップま
たはエリキシルは、活性成分の他に、甘味剤としての庶
糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン類、
並びに例えばチェリーまたはオレンジの如き香味剤を含
有することができる。これらの活性化合物を非経口的に
投与することもできる。これらの化合物の溶液または懸
濁液は、例えばヒドロキシプロピルセルロースの如き表
面活性剤と適当に混合されている水中で、製造すること
ができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレン
グリコール類およびそれらの油中混合物の中で、製造す
ることができる。一般的貯蔵および使用条件下では、こ
れらの調剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含
有している。
【００７９】注射使用に適している薬学的形状には、殺
菌性の水溶液または水性懸濁液および殺菌性の注射溶液
または分散液をその場で調合するための殺菌性粉末が包
含される。全ての場合、形状は殺菌性でなければならず
そして容易に注射できる程度の流体性でなければならな
い。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければなら
ず、そして例えばバクテリアおよび菌・カビ類の如き微
生物の汚染作用に対して予防されていなければならな
い。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例え
ばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリ
エチレングリコール）、それらの適当な混合物、並びに
植物性油を含有している溶媒または分散液であることが
できる。
【００８０】本発明の化合物はエーロゾルの形状で気道
に直接投与することもできる。
【００８１】本発明を下記の実施例によりさらに記載す
る。
【００８２】
【実施例】実施例１ ｐ−(テトラデシルオキシ)フェニル酢酸メチル １０２ｇの４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル、１７
０.２ｇの臭化テトラデシルおよび９３.３ｇの炭酸カル
シウムの１,０００ｍｌのアセトン中混合物を２４時間
にわたり還流させた。さらに３３.９ｇの炭酸カリウム
を加え、そして還流をさらに２４時間続けた。混合物を
濾過しそして濾液を蒸発させて残渣を与え、それをエー
テルおよび希水酸化ナトリウムの間に分配させた。有機
層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それをヘキサ
ンから結晶化させて、１７０.１ｇの希望する生成物を
白色の固体状で与えた、融点３６−３８℃。
【００８３】実施例２ ｐ−テトラデシルオキシフェニル酢酸 ３０ｇのｐ−(テトラデシルオキシ)フェニル酢酸メチ
ル、１３.９３ｇの水酸化カリウム、１５ｍｌの水およ
び３００ｍｌのエチルアルコールの混合物を１８時間に
わたり還流させた。エチルアルコールを蒸発させ、そし
て残渣を塩酸を用いて酸性化し、その後、エーテルで抽
出した。有機層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、
それを四塩化炭素：ヘキサンから結晶化させて、２３.
７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与えた、融点８
４−８６℃。
【００８４】実施例３ 塩化ｐ−テトラデシルオキシアセチル ２１.７ｇのｐ−テトラデシルオキシフェニル酢酸並び
に１１.８５ｇの塩化オキサリル、４５.５ｍｇのＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよび２５０ｍｌ塩化メチレン
の混合物を周囲温度において２４時間にわたり撹拌し
た。溶媒を蒸発により除去し、残渣をエーテル中に溶解
させ、そして珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させ
て、２２.３ｇの希望する生成物を白色の固体状で与え
た。
【００８５】実施例４ ３−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］アセ
チル］アミノ］安息香酸エチル １０.１３ｇの３−アミノ−安息香酸エチルおよび６.８
２ｇのトリエチルアミンの１００ｍｌの塩化メチレン中
溶液を、塩化ｐ−テトラデシルオキシフェニルアセチル
の１００ｍｌの塩化メチレン中溶液に、１５分間にわた
り滴々添加した。混合物をさらに２.５時間撹拌し、次
に希塩酸で洗浄した。有機層を蒸発させ、そして残渣を
１.５リットルのエーテル中に溶解させ、次に希水酸化
ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥しそして蒸発させ
て残渣を与え、それを四塩化炭素：ヘキサンから結晶化
させて、２４.４ｇの希望する生成物を白色の固体状で
与えた、融点９１−９４℃。
【００８６】実施例５ Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（テ
トラデシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド ３−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］アセ
チル］アミノ］安息香酸エチルのエーテル中懸濁液に、
１.８５ｇの水素化ホウ素リチウムおよび２.７１ｇのメ
チルアルコールを加えた。混合物を２.５時間にわたり
還流させ、その後、水および希塩酸をゆっくり加えた。
混合物をエーテル：テトラヒドロフランで抽出し、乾燥
し、そして蒸発させて残渣を与え、それを四塩化炭素か
ら結晶化させて、８.４ｇの希望する生成物を白色粉末
状で与えた、融点１２０−１２５℃。
【００８７】実施例６ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−４−（テトラ
デシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド ４.０ｇのＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−４−（テトラデシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド
の１００ｍｌのテトラヒドロフラン中撹拌溶液に１.１
９ｇのトリエチルアミンを加え、その後、１.３４ｇの
塩化メタンスルホニルを加えた。７.６６ｇの臭化リチ
ウムも加え、そして撹拌を２４時間続けた。溶媒を真空
下で除去し、そして残渣をクロロホルムおよび水の間に
分配させ、その後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで
さらに洗浄した。有機層を乾燥し、そしてシリカゲルの
パッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を与
え、それをヘキサン：四塩化炭素から結晶化させて、
４.１ｇの希望する生成物を白色の粉末状で与えた、融
点１１６−１１８℃。
【００８８】実施例７ 臭化５−メチル−３−［［３−［［［４−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メ
チル］チアゾリウム ３.６ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−４
−（テトラデシルオキシ）−ベンゼンアセトアミドおよ
び３.４６ｇの５−メチルチアゾールの２５ｍｌのトル
エン中混合物を不活性気体下で１.５時間にわたり還流
させ、冷却し、そして２００ｍｌのエーテル中に注い
だ。有機層を傾斜させ、固体をエーテルで洗浄し、そし
て集めて、３.８ｇの希望する生成物を白色の固体状で
与えた、融点１７３−１７５℃。
【００８９】実施例８ Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−テト
ラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミド ３.４ｇの４−アミノベンジルアルコールの１００ｍｌ
の６.７２ｇのピリジン含有塩化メチレン中溶液を０℃
に冷却し、そして７.８ｇの塩化ｐ−テトラデシルオキ
シフェニルアセチルの１００ｍｌの塩化メチレン中溶液
を撹拌しながら３０分間にわたり加えた。撹拌を周囲温
度において４時間続けた。混合物を加熱して固体を溶解
させ、次に有機層を希塩酸で洗浄し、乾燥し、そしてシ
リカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を水蒸気浴上
で濃縮して約２００ｍｌとし、そして２５ｍｌのヘキサ
ン類を加えた。混合物を冷却し、そして濾過して、４.
８ｇの希望する生成物を白色の固体状で与えた、融点１
３５−１４７℃。
【００９０】実施例９ Ｎ−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４−テトラデ
シルオキシ）ベンゼンアセトアミド ４.５ｇのＮ−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−４
−テトラデシルオキシ)ベンゼンアセトアミドの１００
ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、１.３６ｇの塩化
メタンスルホニルおよび１.２ｇのトリエチルアミンを
加え、その後、周囲温度において４時間撹拌した。混合
物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そしてシリ
カゲルの小パッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、
そして残渣を四塩化炭素：ヘキサンから結晶化させて、
３.９ｇの灰白色の固体を与えた、融点１１０−１１５
℃。
【００９１】実施例１０ 臭化５−メチル−３−［［４−［［［４−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メ
チル］チアゾリウム ３.５ｇのＮ−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４
−テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよび
２.６９ｇの５−メチルチアゾールの４５ｍｌのトルエ
ン中混合物をアルゴン下で６時間にわたり還流させ、次
に周囲温度に一夜放置した。混合物をエーテルで希釈
し、次に蒸発させて残渣を与え、それを熱いテトラヒド
ロフラン中に溶解させ、そして再びエーテルで希釈し
た。固体を濃縮により集め、そしてエーテルで数回洗浄
し、次に真空乾燥して、１.９ｇの生成物を白色の粉末
状で与えた、融点１２０−１２５℃。
【００９２】実施例１１ Ｎ−［（２−ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（テ
トラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミド 塩化ｐ−テトラデシルオキシフェニルアセチルの１００
ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、３.５２ｇのＯ−
アミノベンジルアルコールおよび９.０５ｇのピリジン
の１００ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を加え、その
後、周囲温度において一夜撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを蒸発させて残渣を与え、それをクロロホルム中に溶
解させ、次に希塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄した。有機層を乾燥し、そして珪酸マグネシウムのパ
ッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて残渣を与え、
それを四塩化炭素から結晶化させて、１０.３ｇの希望
す生成物を白色の固体状で与えた、融点１１２−１１５
℃。
【００９３】実施例１２ Ｎ−［（２−ブロモメチル）フェニル］−４−（テトラ
デシルオキシ）ベンゼンアセトアミド ５ｇのＮ−［（２−ヒドロキシメチル）フェニル］−４
−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドの８０
ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、１.６８ｇの塩化
メタンスルホニルおよび１.４８ｇのトリエチルアミン
を加え、その後、３０分間撹拌した。９.５７ｇの臭化
リチウムを加え、そして撹拌を２時間続けた。混合物を
水中に注ぎ、そして暖かい酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させて残渣を与え、それをヘキサン類：四塩化炭素
から結晶化させて、３.６ｇの希望する生成物を白色の
固体状で与えた、融点１００−１０３℃。
【００９４】実施例１３ 臭化５−メチル−３−［［２−［［［４−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メ
チル］チアゾリウム ３.０ｇのＮ−［（２−ブロモメチル）フェニル］−４
−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよび
２.８８ｇの５−メチルチアゾールの２５ｍｌのトルエ
ン中混合物をアルゴン下で２.５時間にわたり加熱還流
させた。混合物を２００ｍｌのエーテル中に注ぎ、冷却
し、固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、
３.２ｇの希望する生成物を白色の粉末状で与えた、融
点１２４−１２７℃。
【００９５】実施例１４ ３−（テトラデシルオキシ）ベンゼン酢酸メチルエステ
ル ４６.５ｇの３−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエステ
ル、７７.６ｇの臭化ｎ−テトラデシルおよび４２.５４
ｇの炭酸カリウムの５００ｍｌのアセトン中混合物を２
４時間にわたり還流させた。さらに１５.５ｇの炭酸カ
リウムを加え、そしてさらに２４時間にわたり還流し続
けた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させて残渣を
与え、それを水中に注ぎそしてエーテルで抽出した。有
機層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それをヘキ
サンから結晶化させて、４５ｇの希望する生成物を白色
の固体状で与えた、融点３１−３３℃。
【００９６】実施例１５ ｍ−テトラデシルオキシフェニル酢酸 ４０.５ｇの３−（テトラデシルオキシ）ベンゼン酢酸
メチルエステル、１８.８ｇの水酸化カリウム、１５ｍ
ｌの水および３００ｍｌのエチルアルコールの混合物を
４時間にわたり還流させた。溶媒を除去し、そして残渣
をクロロホルムおよび希塩酸の間に分配させた。有機層
を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それを四塩化炭
素：ヘキサンから結晶化させて、３１.８ｇの希望する
生成物を白色の固体状で与えた。
【００９７】実施例１６ 塩化３−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセチル ２０ｇのｍ−テトラデシルオキシフェニル酢酸、１０.
９３ｇの塩化オキサリルおよび４１.９５ｍｇのＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドの２５０ｍｌの塩化メチレン中混
合物を周囲温度において５時間にわたり撹拌した。溶媒
を除去し、濃縮物を１：１エーテル：ヘキサン中に溶解
させ、そして珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させ
て、２１.３ｇの希望する生成物を淡黄色の固体状で与
えた。
【００９８】実施例１７ Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（テ
トラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミド １０.５ｇの塩化３−（テトラデシルオキシ）ベンゼン
アセチルの１１０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、
ｍ−アミノベンジルアルコールの１１０ｍｌの９.０５
ｇのピリジン含有テトラヒドロフラン中溶液を加え、そ
の後、周囲温度で４時間撹拌しそして冷蔵庫中に週末の
間貯蔵した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水中に注
ぎ、テトラヒドロフラン：エーテルで抽出した。有機層
を希塩酸で洗浄し、乾燥し、そして珪酸マグネシウムの
パッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣
を２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いる高圧液体クロマ
トグラフィーにより精製して、３.６ｇの白色の粉末状
の希望する生成物、融点１０８−１１０℃、および５.
８ｇの３−(テトラデシルオキシ)−[３−[[[３−(テト
ラデシルオキシ)フェニル]アセチル]アミノ]フェニル]
ベンゼン酢酸メチルエステルであることが見いだされた
白色粉末、融点８６−９０℃、を与えた。
【００９９】実施例１８ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−３−（テトラ
デシルオキシ）ベンゼンアセトアミド ３.３ｇのＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−３−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドの
６０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、１.１１ｇの
塩化メタンスルホニルおよび９７８.９５ｍｇのトリエ
チルアミンを加え、その後、周囲温度において２時間撹
拌した。６.３２ｇの臭化リチウムを加え、そしてさら
に２.５時間撹拌した。反応を飽和塩化ナトリウムおよ
び飽和炭酸水素ナトリウムの混合物中に注ぎ、次にエー
テルで抽出した。有機層を乾燥しそして蒸発させて、希
望する生成物を白色の固体状で与えた、融点１０４−１
０６℃。
【０１００】実施例１９ 臭化５−メチル−３−［［３−［［［３−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メ
チル］チアゾリウム ４ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−３−
（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよび
３.８４ｇの５−メチルチアゾールの４０ｍｌのトルエ
ン中混合物をアルゴン下で１.５時間にわたり還流さ
せ、冷却し、そして溶媒を蒸発させて残渣を与えた。残
渣をエーテルと混合し、そして固体を遠心により集め
た。固体をエーテルで数回洗浄し、次に真空乾燥して、
４.３ｇの希望する生成物を灰白色の粉末状で与えた、
融点１２５−１３０℃。
【０１０１】実施例２０ Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（テ
トラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミド ０℃の３.５２ｇのＯ−アミノベンジルアルコールおよ
び９.０５ｇのピリジンの１１０ｍｌの塩化メチレン中
溶液に、１０.５ｇの塩化ｍ−テトラデシルオキシフェ
ニルアセチルの１１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を３０
分間にわたり加えた。撹拌を周囲温度において２時間続
けた。混合物を希塩酸で数回洗浄し、そして乾燥した。
溶媒を蒸発させ、そして残渣を四塩化炭素から結晶化さ
せて、７.７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与え
た、融点１００−１０３℃。
【０１０２】実施例２１ Ｎ−［２−（ブロモメチル）フェニル］−３−（テトラ
デシルオキシ）ベンゼンアセトアミド ４ｇのＮ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３
−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドの７５
ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、１.１９ｇのトリ
エチルアミンおよび１.３４ｇの塩化メタンスルホニル
を加え、その後、室温において１.５時間にわたり撹拌
した。７.６６ｇの臭化リチウムを加え、撹拌をさらに
２.５時間にわたり撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、そ
して残渣をクロロホルムアミン飽和炭酸水素ナトリウム
の間に分配させた。有機層を乾燥しそして蒸発させて残
渣を与え、それをヘキサンから結晶化させて、２.６ｇ
の希望する生成物を白色の固体状で与えた、融点１０３
−１０６℃。
【０１０３】実施例２２ 臭化５−メチル−３−［［２−［［［３−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メ
チル］チアゾリウム ２．３ｇのＮ−［２−（ブロモメチル）フェニル］−３
−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよび
２.２１ｇの５−メチルチアゾールの４０ｍｌのトルエ
ン中混合物をアルゴン下で２.５時間にわたり還流させ
た。溶媒を蒸発させて残渣を与え、それをエーテルと混
合し、そして生成した固体を遠心により集め、エーテル
で洗浄し、次に乾燥して、２.７ｇの希望する生成物を
白色の粉末状で与えた、融点９４−１００℃。
【０１０４】実施例２３ ｐ−（テトラデシルオキシ）安息香酸メチル １００ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル、１８２.２
５ｇの臭化テトラデシル、１３６.２６ｇの炭酸カリウ
ムおよび４.９３ｇのヨウ化ナトリウムの１リットルの
アセトン中のよく撹拌された混合物を４８時間にわたり
還流させた。混合物を氷水中に注ぎ、固体を集め、そし
て水で洗浄した。固体をクロロホルム中に溶解させ、そ
して蒸発させて残渣を与え、それをヘキサンから結晶化
させて、１８.５ｇの希望する生成物を白色の固体状で
与えた、融点６４−６６℃。
【０１０５】実施例２４ ｐ−（テトラデシルオキシ）安息香酸 １２０ｇのｐ−（テトラデシルオキシ）安息香酸メチ
ル、５７.９６ｇの水酸化カリウム、１リットルのメチ
ルアルコール、４００ｍｌのエチルアルコールおよび６
０ｍｌの水の混合物を４.５時間にわたり還流させた。
固体が生成し、そして反応混合物を希塩酸およびクロロ
ホルムの間に少し暖めながら分配させた。有機層を暖か
い希塩酸で洗浄し、そして乾燥した。濾液を蒸発させて
６００ｍｌの容量とし、そして等容量のヘキサン類を加
えて固体を生成し、それを乾燥して、１０４ｇの希望す
る生成物を白色の固体状で与えた、融点９４−９６℃。
【０１０６】実施例２５ 塩化ｐ−テトラデシルオキシベンゾイル ５０ｇのｐ−（テトラデシルオキシ）安息香酸および２
８.４６ｇの塩化オキサリルの５００ｍｌの１０滴のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド含有クロロホルム中混合物を
周囲温度において１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣をエーテル中に溶解させ、濾過し、そして蒸発させ
て、５４ｇの希望する生成物を白色の固体状で与えた。
【０１０７】実施例２６ Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（テ
トラデシルオキシ）ベンズアミド ８.１７ｇのｍ−アミノベンジルアルコールおよび１６.
１４ｇのピリジンの２００ｍｌの塩化メチレン中溶液
に、０℃において３０分間にわたり、１８ｇの塩化ｐ−
テトラデシルオキシベンジルの２００ｍｌの塩化メチレ
ン中溶液を加えた。撹拌をさらに６時間続けた。さらに
４００ｍｌのクロロホルムおよび水を加え、その後、暖
めて、全固体分を溶解させた。暖かい有機層を分離しそ
して希塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。
暖かい有機層を乾燥しそして濾過した。濾液を等容量の
ヘキサンで希釈しそして冷蔵庫中で一夜冷却した。生成
した固体を集めそして空気乾燥して、１８.４ｇの希望
する生成物を白色の固体状で与えた、融点１１２−１１
５℃。
【０１０８】実施例２７ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−４−（テトラ
デシルオキシ）ベンズアミド Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（テ
トラデシルオキシ）ベンズアミドおよび３.４７ｇの塩
化メタンスルホニルの２００ｍｌのテトラヒドロフラン
中溶液に３.０７ｇのトリエチルアミンを加え、その
後、周囲温度において２時間にわたり撹拌した。２１.
９３ｇの臭化リチウムも加え、その後、周囲温度におい
てさらに３時間撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてエ
ーテルで抽出した。有機層を食塩水および飽和炭酸水素
ナトリウムの混合物で洗浄し、次に乾燥した。溶媒を真
空下で除去し、そして残渣を四塩化炭素：ヘキサン類か
ら結晶化させて、希望する生成物を白色の固体状で与え
た、融点１１６−１１８℃。 実施例２８ 臭化５−メチル−３−［［３−［［４−（テトラデシル
オキシ）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチル］チア
ゾリウム ４ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−４−
（テトラデシルオキシ）ベンズアミドおよび３.９５ｇ
の５−メチルチアゾールの５０ｍｌのトルエン中混合物
をアルゴン下で４時間にわたり還流させた。溶媒を除去
し、そしてエーテルを残渣に加えた。固体を遠心により
集め、そしてエーテルで数回洗浄し、次に真空乾燥し
て、４.４ｇの希望する生成物を白色の固体状で与え
た、融点１８８−１９２℃。
【０１０９】実施例２９ ３−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチ
ル］アミノ−ベンゼンメタノール Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−４−
（テトラデシルオキシ）ベンズアミドの８０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中溶液に、０℃においてアルゴン下で、
３６.３９ｍｌの１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを加
えた。室温で１時間撹拌し、そして７時間還流させた。
一夜撹拌しそして０℃に冷却した後に、酢酸エチルを加
え、その後、固体が生成するまで水酸化ナトリウム溶液
を加えた。混合物をエーテルで希釈し、濾過し、そして
蒸発させて残渣を与え、それをヘキサンから結晶化させ
て、６.７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与え
た、融点７２−７５℃。
【０１１０】実施例３０ Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチル］ア
セトアミド ０℃に冷却されているＮ−［３−（ヒドロキシメチル）
フェニル］−Ｎ−［［４−（テトラデシルオキシ）フェ
ニル］メチル］アミノベンゼンメタノールおよび４.７
６ｇのピリジンの５０ｍｌの塩化メチレン中溶液に、
４.１３ｇの塩化アセチルの１０ｍｌの塩化メチレン中
溶液を３０分間にわたり加えた。混合物を周囲温度にお
いて１.５時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、そして
希塩酸および次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。
有機層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それを６
０ｍｌのエチルアルコール：１ｍｌの水および０.８４
ｇの水酸化ナトリウムと共に３５分間にわたり撹拌し
た。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。
有機層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それをヘ
キサンから結晶化させて、６.７ｇの希望する生成物を
白色の固体状で与えた、融点６５−６７℃。
【０１１１】実施例３１ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−［［４−
（テトラデシルオキシ）フェニル］メチル］アセトアミ
ド ６ｇのＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ
−［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチル］
アセトアミドの１００ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液
に１.５６ｇのトリエチルアミンおよび１.７６ｇの塩化
メタンスルホニルを加え、その後、周囲温度において１
時間撹拌した。１１.１４ｇの臭化リチウムを加え、そ
して撹拌をさらに１時間続けた。混合物を水中に注ぎ、
そしてエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および食塩水で洗浄し、次に乾燥しそして蒸
発させて残渣を与え、それを石油エーテルから結晶化さ
せて、６.６ｇの希望する生成物を白色の固体状で得
た、融点５６−５８℃。
【０１１２】実施例３２ 臭化３−［［３−［アセチル［［４−（テトラデシルオ
キシ）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］メチル］
−５−メチルチアゾリウム ３ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−
［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチル］ア
セトアミドおよび２.２４ｇの５−メチルチアゾールの
４０ｍｌのトルエン中混合物を４時間にわたり還流さ
せ、冷却し、６０ｍｌのエーテルで希釈し、そして室温
で一夜放置した。固体を遠心により集め、そしてエーテ
ルで３回洗浄し、次に真空乾燥して、３.１ｇの希望す
る生成物を白色の粉末状で与えた、融点１３０−１３４
℃。
【０１１３】実施例３３ イソシアン酸ｐ−（テトラデシルオキシ）フェニル ０℃に冷却された８.７４ｇのトリホスゲンの１２５ｍ
ｌの塩化メチレン中溶液に、ｐ−（テトラデシルオキ
シ）アニリン、７.９５ｇのトリエチルアミンおよび２
３９.０３ｍｇのジメチルアミノピリジンの１２５ｍｌ
の塩化メチレン中溶液を３０分間にわたり滴々添加し
た。周囲温度における撹拌を４時間にわたり続けた。溶
媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌し、そして濾
過した。ケーキを別のエーテルで洗浄し、そして一緒に
した濾液を蒸発させて、希望する生成物を油状で与え
た。
【０１１４】実施例３４ Ｎ−[３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ′−
［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］尿素 １３ｇのイソシアン酸ｐ−（テトラデシルオキシ）フェ
ニルの７０ｍｌのテトラヒドロフランおよび３０ｍｌの
ピリジン中の０℃溶液に、１０分間にわたり、７.２４
ｇの３−アミノベンジルアルコールの７０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中溶液を加え、撹拌を１時間にわたり続け
た。全固体分が溶解するまで混合物を加熱し、次に周囲
温度において一夜放置した。混合物を水中に注ぎ、そし
て固体を集めた。固体を希塩酸および水で洗浄し、次に
エチルアルコールから結晶化させて、１３.１ｇの希望
する生成物を淡いピンク色の固体状で与えた、融点１５
０−１５８℃。
【０１１５】実施例３５ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ′−［４−
（テトラデシルオキシ）フェニル］尿素 １０.０ｇのＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニ
ル］−Ｎ′−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］
尿素、７０ｍｌの酢酸中臭化水素および４０ｍｌのクロ
ロホルムの混合物を２.５時間にわたり還流させ、次に
冷却した。固体を集め、四塩化炭素で洗浄し、そして水
で２回洗浄した。集めた固体をエチルアルコール：テト
ラヒドロフランから結晶化させ、その後、テトラヒドロ
フランから再結晶化させて、７.４ｇの希望する生成物
を白色の粉末状で与えた、融点１６４−１６９℃。
【０１１６】実施例３６ 臭化５−メチル−３−［［３−［［［［４−（テトラデ
シルオキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］
フェニル］メチル］チアゾリウム ３ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ′−
［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］尿素および
２.３ｇの５−メチルチアゾールの６０ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中混合物を４時間にわたり還流させた。溶媒
を蒸発させ、トルエンを残渣を加え、そして蒸発させて
残渣を与えた。残渣をエーテルと共に撹拌し、固体を集
め、新しいエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し
て、４.７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与え
た、融点１６５−１６８℃。
【０１１７】実施例３７ ４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール １１２.９ｇのｍ−フルオロニトロベンゼンおよび６５.
６９ｇの４−メチルイミダゾールの１リットルのジメチ
ルスルホキシド中混合物に５８.５１ｇの炭酸カリウム
を加え、その後、乾燥条件下で１１０℃に３９時間加熱
した。反応混合物を３.３リットルの水中に注ぎ、そし
て冷蔵庫中で２日間貯蔵した。混合物を濾過し、そして
ケーキを大量の水で洗浄し、その後、吸引乾燥して、２
５ｇの褐色固体を得た。固体を酢酸エチルから結晶化さ
せて、１５.０ｇの希望する生成物をベージュ色の固体
状で与えた、融点１１９−１２０℃、一緒にした再結晶
化濾液から８００ｍｇの５−メチル−１−（３−ニトロ
フェニル）−１Ｈ−イミダゾールがベージュ色の固体状
で得られた、融点１３０−１３２℃。
【０１１８】実施例３８ ３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）ベンゼ
ンアミド １４.６ｇの４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール、７６６ｍｇのパラジウム黒、１
９.６ｇの蟻酸ナトリウム、１２.８ｍｌの蟻酸の３００
ｍｌのメチルアルコール中混合物を水素雰囲気下で１８
時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして
濾液を蒸発させて残渣を得た。残渣を飽和炭酸水素カリ
ウムおよびクロロホルムの間に分配させた。有機層を乾
燥しそして蒸発させて残渣を与え、それを少量のクロロ
ホルム中に溶解させ、そして含水珪酸マグネシウムのパ
ッド中を通過させた。濾液を蒸発させて残渣を与え、そ
れをエーテルと共に撹拌し、生成した固体を濾過し、そ
して空気乾燥して、１０.３ｇの希望する生成物を固体
状で与えた、融点１１７−１１９℃。
【０１１９】実施例３９ Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）
フェニル−４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセト
アミド ２.８ｇの塩化ｐ−テトラデシルオキシベンゾイルの３
０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、１.３２ｇの３
−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）ベンゼン
アミンおよび２.４１ｇのピリジンの３０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中溶液を加え、その後、周囲温度において
２時間撹拌した。混合物を還流温度に短時間加熱し、そ
の後、周囲温度で２時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発
させて残渣を与えた。残渣をクロロホルムおよび飽和短
散水素ナトリウムの間で分配させた。有機層を乾燥しそ
して蒸発させて、油を与え、それをシリカゲル上で酢酸
エチル：５％メチルアルコール：０.１％水酸化アンモ
ニウムを用いてクロマトグラフィーにかけて、２.６ｇ
の希望する化合物を白色の固体状で与えた、融点１１０
−１１２℃。
【０１２０】実施例４０ Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）
フェニル−４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセト
アミド一塩酸塩 ５００ｍｇのＮ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
リ−１−ル）フェニル−４−（テトラデシルオキシ）ベ
ンゼンアセトアミドの最少量のエーテル中溶液を７０ｍ
ｌの塩化水素で飽和されたエーテルで処理した。生成し
た固体を遠心により集め、エーテルで洗浄し、そして真
空乾燥して、０.４ｇの希望する生成物を白色の固体状
で与えた、融点１７５−１７８℃。
【０１２１】実施例４１ ヨウ化２,３−ジメチル−１−［３−［［［４−（テト
ラデシルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニ
ル］−１Ｈ−イミダゾリウム ８００ｍｇのＮ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
リ−１−ル）フェニル−４−（テトラデシルオキシ）ベ
ンゼンアセトアミドおよび１.１３ｇのヨウ化メチルの
１５ｍｌのトルエン中混合物を２.５時間にわたり還流
させた。溶媒を蒸発させて残渣を与え、それをエーテル
と共に撹拌し、固体を遠心により集め、エーテルで洗浄
し、そして真空乾燥して、０.８ｇの希望する生成物を
固体状で与えた、融点１４０−１４３℃。
【０１２２】実施例４２ ２−メチル−１−（ｐ−ニトロフェニル）イミダゾール ５０.０ｇのｐ−フルオロニトロベンゼン、８５.９３ｇ
の２−メチルイミダゾールおよび４４.９ｇの炭酸カル
シウムの８６０ｍｌのジメチルスルホキシドの混合物を
１２０℃に２４時間加熱した。混合物を２.５リットル
の水中に注ぎ、そして冷蔵庫中で２日間貯蔵した。混合
物を濾過し、ケーキを大量の水で洗浄し、そして真空乾
燥した。ケーキを１５００ｍｌの酢酸エチル中に溶解さ
せ、含水珪酸マグネシウムを通して濾過し、濾液を約５
００ｍｌに濃縮し、冷却し、生成した固体を濾過し、そ
して空気乾燥して、８１.０ｇの希望する生成物を褐色
の結晶状で与えた、融点１３５−１３７℃。
【０１２３】実施例４３ ４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）ベンゼ
ンアミン ５４.０ｇの２−メチル−１−（ｐ−ニトロフェニル）
イミダゾール、２.８７ｇのパラジウム黒、３６.７ｇの
蟻酸ナトリウムおよび４７.４ｍｌの蟻酸の１１００ｍ
ｌのメチルアルコール中混合物を室温において１８時間
にわたり水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させて残渣を与えた。残渣を飽和炭酸水
素ナトリウムおよびクロロホルムの間に分配させた。有
機層を乾燥し、そして含水珪酸マグネシウムのパッド中
に通した。濾液を蒸発させて残渣を与え、それをエーテ
ル：エタノールから結晶化させて、３４.９ｇの希望す
る生成物を固体状で与えた、融点１０８−１１０℃。
【０１２４】実施例４４ Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）
フェニル］−４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセ
トアミド ５.０ｇの塩化ｐ−テトラデシルオキシフェニルアセチ
ルの５０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、４.３１
ｇのピリジンおよび２.３６ｇの４−(２−メチル−１Ｈ
−イミダゾリ−１−ル)ベンゼンアミンの５０ｍｌのテ
トラヒドロフラン中溶液を５分間にわたり加えた。混合
物を周囲温度において１時間撹拌し、加熱還流し、そし
て室温において２時間にわたり撹拌し続けた。溶媒を蒸
発させて残渣を与え、それをクロロホルムおよび炭酸水
素ナトリウムの間に分配させた。有機層を分離し、水で
洗浄し、乾燥し、そして珪酸マグネシウムのパッドを通
して濾過した。溶媒を蒸発させて油を与え、それをメチ
ルアルコール：水から結晶化させて、４.０ｇの白色固
体を与え、それをシリカゲル上で０.１％の水酸化アン
モニウムを含有している酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーにかけて、３.９ｇの希望する生成物を白色の
固体状で与えた、融点１０６−１０９℃。
【０１２５】実施例４５ Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリ−１−ル）
フェニル］−４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセ
トアミド一塩酸塩 ５００ｍｇのＮ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
リ−１−ル）フェニル］−４−（テトラデシルオキシ）
ベンゼンアセトアミドの７ｍｌのテトラヒドロフランお
よび７０ｍｌのエーテル中溶液に塩化水素を飽和させ
た。固体を遠心により集め、エーテルで３回洗浄し、そ
して真空乾燥して、０.５ｇの希望する生成物を白色の
固体状で与えた、融点２０７−２１１℃。
【０１２６】実施例４６ ヨウ化２,３−ジメチル−１−［４−［［［４−（テト
ラデシルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニ
ル］−１Ｈ−イミダゾリウム １.５ｇのＮ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリ
−１−ル）フェニル］−４−（テトラデシルオキシ）ベ
ンゼンアセトアミドおよび２.１１ｇのヨウ化メチルの
２５ｍｌのトルエン中混合物をアルゴン下で２時間にわ
たり還流させ、冷却し、エーテルで希釈し、そして固体
を集めた。ケーキを乾燥させて、１.８ｇの希望する生
成物を白色の固体状で得た、融点１４０−１４３℃。
【０１２７】実施例４７ ｐ−（ヘキサデシルオキシ）フェノール ０℃に冷却されそしてアルゴン下にある２８.９９ｇの
６０％水素化ナトリウムの３５０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中懸濁液に、４５０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中の６０ｇのヒドロキノンを撹拌しな
がら４０分間にわたり加えた。さらに３０分後に、４５
０ｍｌのテトラヒドロフランを加え、その後、１９２ｇ
の１−アイオド−ヘキサデカンを１時間にわたり加え
た。混合物を室温において３時間撹拌した。反応混合物
を希塩酸中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。有
機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、希望す
る生成物を油状で与えた。
【０１２８】実施例４８ ４−ヘキサデシルオキシフェノキシ酢酸メチルエステル ２３ｇのｐ−（ヘキサデシルオキシ）フェノール、１
３.３５ｇのブロモ酢酸メチル、１０.４５ｇの炭酸カリ
ウムの２００ｍｌのアセトン中混合物を２４時間にわた
り還流させた。混合物を冷却し、クロロホルムを加え、
そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をヘキサ
ンから結晶化させて、２５ｇの希望する生成物を灰白色
の固体状で与えた。
【０１２９】実施例４９ ［４−（ヘキサデシルオキシ）フェノキシ］酢酸 ２４.５ｇの４−ヘキサデシルオキシフェノキシ酢酸メ
チルエステル、１０.１４ｇの水酸化カリウムの１０ｍ
ｌの水および２５０ｍｌのエチルアルコール中混合物を
３時間還流させ、次に５０℃において１８時間放置し
た。混合物を希塩酸中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽
出した。有機層を蒸発させて残渣を与え、それをヘキサ
ン：四塩化炭素から結晶化させて、１３.７ｇの希望す
る生成物を白色の固体状で与えた。融点１２５−１２７
℃。
【０１３０】実施例５０ 塩化４−ヘキサデシルオキシフェノキシアセチル １３.２ｇの［４−（ヘキサデシルオキシ）フェノキ
シ］酢酸、６．４ｇの塩化オキサリル、２２４ｍｌの塩
化メチレンおよび５滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合物を周囲温度において１７時間にわたり撹拌し
た。溶媒を蒸発させて残渣を与え、それをエーテル中に
溶解させ、そして珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発
させて、１３.９ｇの希望する生成物を白色の固体状で
与えた。
【０１３１】実施例５１ ２−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェノキシ］−Ｎ−
［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］アセトアミド １.７５ｇのｍ−アミノベンジルアルコールおよび３.４
６ｇのピリジンの６０ｍｌの塩化メチレン中溶液に撹拌
しながら６０ｍｌの塩化メチレン中の４.５ｇの塩化４
−ヘキサデシルオキシフェノキシアセチルを３０分間に
わたり加えた。撹拌を４時間続けた。混合物をクロロホ
ルムで希釈し、そして水中に注いだ。有機層を希塩酸で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、それを
四塩化炭素から結晶化させて、５.１ｇの希望する生成
物を白色の固体状で与えた、融点８８−９１℃。
【０１３２】実施例５２ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−２−［４−
（ヘキサデシルオキシ）−フェノキシ］アセトアミド ３.５ｇの２−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェノキ
シ］−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］ア
セトアミドおよび１.２９ｇの塩化メタンスルホニルの
６０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に８５３.８９ｍ
ｇのトリエチルアミンを加え、その後、室温で２．５時
間にわたり撹拌した。撹拌を４時間にわたり続け、その
後、６.１１ｇの臭化リチウムを加えた。混合物を水中
に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて残
渣を与え、それをヘキサンから結晶化させて固体を与
え、それをシリカゲル上でクロロホルムを用いてクロマ
トグラフィーにかけて固体を与え、それをヘキサンから
結晶化させて、２.１ｇの希望する生成物を白色の固体
状で与えた、融点１８３−１８６℃。
【０１３３】実施例５３ 臭化３−［［３−［［［４−（ヘキサデシルオキシ）フ
ェノキシ］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−５
−メチル−チアゾリウム １.９ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−２
−［４−（ヘキサデシルオキシ）−フェノキシ］アセト
アミドおよび１.６８ｇの５−メチルチアゾールの２５
ｍｌのトルエン中混合物をアルゴン下で５．５時間にわ
たり還流させ、次に濃縮して残渣を与え、それをエーテ
ルと混合し、そして固体を遠心により集め、次にエーテ
ルで数回洗浄した。固体を真空乾燥して、１.７ｇの希
望する生成物を白色の固体状で与えた、融点１２１−１
２４℃。
【０１３４】実施例５４ ２−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェノキシ］−Ｎ−
［２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］アセトアミド １.３６ｇのＯ−アミノベンジルアルコールおよび２.６
９ｇのピリジンの６０ｍｌの塩化メチレン中溶液に、４
０ｍｌの塩化メチレン中の３.５ｇの塩化４−ヘキサデ
シルオキシフェノキシアセチルを撹拌しながら４０分間
にわたり滴々添加した。撹拌を室温において４時間にわ
たり続けた。混合物をクロロホルムで希釈し、そして加
熱して固体分を溶解させ、水および希塩酸で洗浄した。
有機層を乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、それを
四塩化炭素から結晶化させて、３.９ｇの希望する生成
物を白色の固体状で与えた、融点１２８−１３１℃。
【０１３５】実施例５５ Ｎ−［２−（ブロモメチル）フェニル］−２−［４−
（ヘキサデシルオキシ）−フェノキシ］アセトアミド ３.５ｇの２−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェノキ
シ］−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセ
トアミドおよび１.２９ｇの塩化メタンスルホニルの６
０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に８５３.８９ｍｇ
のトリエチルアミンを加え、その後、室温で２.５時間
にわたり撹拌した。６.１１ｇの臭化リチウムも加え、
その後、室温で４時間にわたり撹拌した。混合物を水中
に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、
そして珪酸マグネシウムのパッド中に通した。溶媒を蒸
発させて残渣を与え、それをヘキサンから結晶化させ
て、２.０ｇの希望する生成物を白色の固体状で与え
た。
【０１３６】実施例５６ 臭化３−［［２−［［［４−（ヘキサデシルオキシ）フ
ェノキシ］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−５
−メチル−チアゾリウム １.８ｇのＮ−［２−（ブロモメチル）フェニル］−２
−［４−（ヘキサデシルオキシ）−フェノキシ］アセト
アミドおよび１.５９ｇの５−メチルチアゾールの２５
ｍｌのトルエン中混合物をアルゴン下で６時間にわたり
還流させた。溶媒を蒸発させて残渣を与え、それをエー
テルと共に撹拌し、固体を遠心により集め、エーテルで
洗浄し、そして真空乾燥して、１.７ｇの希望する生成
物を灰白色の固体状で与えた、融点１２１−１２４℃。
【０１３７】実施例５７ ３−［［２−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］
エチル］アミノ−ベンゼンメタノール ４２.３６ｍｌの１モル水素化リチウムアルミニウムの
エーテル中溶液にアルゴン下で２０分間にわたり３−
［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］アセチ
ル］アミノ］安息香酸エチルの５０ｍｌのエーテルおよ
び５０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を滴々添加し
た。混合物を３時間にわたり還流させ、０℃に冷却し、
そして酢酸エチルを加えた。飽和硫酸ナトリウムを加
え、その後、エーテルを加えた。混合物を濾過し、そし
てケーキをエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、そし
て残渣をシリカゲル上で９：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物留分を
一緒にしそして蒸発させて残渣を与え、それをヘキサン
から結晶化させて、４.５ｇの希望する生成物を白色の
固体状で与えた、融点６７−７０℃。
【０１３８】実施例５８ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル−Ｎ−［２−［４
−（テトラデシルオキシ）−フェニル］エチル］アセト
アミド ４ｇの ３−［［２−［４−（テトラデシルオキシ）フェ
ニル］エチル］アミノ−ベンゼンメタノール、３.７１
ｇの無水酢酸および２.３ｇのトリエチルアミンの５０
ｍｌのクロロホルム中混合物を３時間にわたり還流させ
た。溶媒を蒸発させて残渣を与え、それを１５ｍｌの酢
酸中３０％ＨＢｒと混合し、その後、８０℃に２.５時
間加熱した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで洗
浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させて残渣を与え、それをヘキサン類
から結晶化させて、４.４ｇの希望する生成物を白色の
固体状で与えた、融点７５−７７℃。
【０１３９】実施例５９ 臭化３−［［３−［アセチル［２−［４−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］エチル］アミノ］フェニル］メチ
ル］−５−メチル−チアゾリウム ２.５ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル−Ｎ−
［２−［４−（テトラデシルオキシ）−フェニル］エチ
ル］アセトアミドおよび２.２８ｇの５−メチルチアゾ
ールの５０ｍｌのトルエン中混合物を５時間にわたり還
流させ、冷却し、そしてエーテル洗浄した。固体を遠心
により集め、そしてエーテルで数回洗浄し、次に真空乾
燥して、１.８ｇの希望する生成物を白色の固体状で与
えた、融点１３６−１４０℃。
【０１４０】実施例６０ Ｎ′−メチル−Ｎ−［３−［［［（メチルアミノ）カル
ボニル］オキシ］メチル］フェニル］−Ｎ−［［４−
（テトラデシルオキシ）フェニル］メチル］尿素 ８ｇの３−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニ
ル］メチル］アミノベンゼンメタノールおよび３.２２
ｇのイソシアン酸メチルの１０ｍｌのピリジンおよび２
０ｍｌのエーテル中混合物を室温で一夜撹拌した。混合
物を水中に注ぎそしてエーテル：テトラヒドロフランで
抽出した。有機層を希塩酸および食塩水で洗浄した。有
機層を乾燥しそして蒸発させて、それをヘキサン：四塩
化炭素から結晶化させて、８.７ｇの希望する生成物を
白色の固体状で与えた、融点１０７−１０９℃。
【０１４１】実施例６１ Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ′−メ
チル−Ｎ−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］尿
素 ７.８ｇのＮ′−メチル−Ｎ−［３−［［［（メチルア
ミノ）カルボニル］オキシ］メチル］フェニル］−Ｎ−
［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチル］尿
素および７６８.７７ｇの水酸化ナトリウムの１００ｍ
ｌのエチルアルコールおよび１０ｍｌの水中混合物を６
時間にわたり還流させた。混合物を水中に注ぎそしてエ
ーテル：テトラヒドロフランで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、そ
れを四塩化炭素：ヘキサンから結晶化させて、６.９ｇ
の希望する生成物を白色の固体状で与えた。
【０１４２】実施例６２ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ′−メチル
−Ｎ−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］尿素 Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ′−メ
チル−Ｎ−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］尿
素および１.６４ｇの塩化メタンスルホニルの１００ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中溶液に１.４５ｇのトリエチ
ルアミンを加え、その後、室温で１．５時間にわたり撹
拌した。１０.８ｇの臭化リチウムを加え、そして室温
で４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテ
ルで抽出した。有機層を乾燥し、そして蒸発させて残渣
を与え、それをシリカゲル上で３：１ヘキサン：酢酸エ
チルを用いるクロマトグラフィーにより精製して、３.
５ｇの希望する生成物を白色の固体状で与えた、融点７
０−７３℃。
【０１４３】実施例６３ 臭化５−メチル−３−［［３−［［（メチルアミノ）カ
ルボニル］−［［４−（テトラデシルオキシ）フェニ
ル］メチル］アミノ］フェニル］メチル］−チアゾリウ
ム ３.３ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−
Ｎ′−メチル−Ｎ−［４−（テトラデシルオキシ）フェ
ニル］尿素および２.１ｇの５−メチルチアゾールの５
０ｍｌのアセトニトリル中混合物をアルゴン下で５時間
にわたり還流させた。混合物を室温において一夜放置し
た。混合物をエーテルで希釈し、そして固体を集めた。
固体をエーテルで数回洗浄し、次に真空乾燥して、３.
７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与えた、融点１
２４−１２６℃。
【０１４４】実施例６４ 臭化１−［［３−［アセチル［［４−（テトラデシルオ
キシ）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］メチル］
−３，４−ジメチルピリジニウム １.６ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）−フェニル］−
Ｎ−［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチ
ル］アセトアミドおよび１.２９ｇの３,４−ルチジンの
２５ｍｌのアセトニトリル中混合物をアルゴン下で５時
間にわたり還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を
エーテルと共に撹拌した。固体を遠心により集め、エー
テルで数回洗浄し、そして真空乾燥して、希望する生成
物を固体状で与えた、融点１００−１０３℃。
【０１４５】実施例６５ 臭化１−［［４−［アセチル［［４−（テトラデシルオ
キシ）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］メチル］
−３，４−ジメチルピリジニウム １.５ｇのＮ−［４−（ブロモメチル）−フェニル］−
Ｎ−［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチ
ル］アセトアミドおよび９０８.８２ｍｇの３,４−ルチ
ジンの２５ｍｌのアセトニトリル中混合物を５時間にわ
たり還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共
に撹拌し、そして固体を遠心により集めた。固体をエー
テルで洗浄し、そして真空乾燥して、希望する生成物を
ゴム状固体として与えた、融点１２４−１２７℃。
【０１４６】実施例６６ 臭化３,５−ジメチル−１−［［３−［［［４−（テト
ラデシルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニ
ル］メチル］ピリジニウム １.５ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）−フェニル］−
４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよ
び９３３.５ｍｇの３,５−ルチジンの混合物を２５ｍｌ
のアセトニトリル中でアルゴン下で４時間にわたり還流
させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌
し、そして遠心により集めた。固体をエーテルで数回洗
浄し、そして真空乾燥して、１.６ｇの希望する生成物
を白色の固体状で与えた、融点１２２−１２５℃。
【０１４７】実施例６７ 臭化３,４−ジメチル−１−［［３−［［［４−（テト
ラデシルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニ
ル］メチル］ピリジニウム １.５ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）−フェニル］−
４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよ
び９３３.５ｍｇの３,４−ルチジンの混合物を２５ｍｌ
のアセトニトリル中でアルゴン下で４時間にわたり還流
させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に撹拌し
た。固体を遠心により集め、エーテルで数回洗浄し、そ
して真空乾燥して、１.５ｇの希望する生成物を灰白色
の粉末状で与えた、融点１２５−１２８℃。
【０１４８】実施例６８ 臭化２−［［３−［［［４−（テトラデシルオキシ）フ
ェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピリジニウム １.５ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）−フェニル］−
４−（テトラデシルオキシ）ベンゼンアセトアミドおよ
び１.０３ｇのイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの２５ｍ
ｌのアセトニトリル中混合物をアルゴン下で３.５時間
にわたり還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル
と共に撹拌し、そして遠心により集めた。固体をエーテ
ルで数回洗浄し、そして真空乾燥して、１.５ｇの希望
する生成物を白色の粉末状で与えた、融点１３３−１３
５℃。
【０１４９】上記の工程図Ａ中に示されておりそして実
施例６６−６８中に詳細に記載されている方法に従い、
下記のリスト７に挙げられている本発明の化合物を製造
できた。これらの方法は当技術の専門家により本発明の
化合物の製造に応用することができた。
【０１５０】実施例６９ ２−（トリメチルスタニル）チアゾール ２００ｍｌのエーテル中に溶解されている９９.９９ｍ
ｌのヘキサン中ｎ−ブチルリチウムに、撹拌しながら１
時間にわたり−７８℃において、１６ｇのチアゾールの
１００ｍｌのエーテル中溶液を加えた。４９.８１ｇの
塩化トリメチル錫の１００ｍｌのエーテル中溶液を２０
分間にわたり滴々添加し、その後、さらに１時間にわた
り撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に
注ぎ、有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて残渣
を与えた。残渣を真空蒸留して、３３.４ｇの希望する
生成物を無色の液体状で与えた、沸点６０−６５℃／
０.７ｍｍ。
【０１５１】実施例７０ Ｎ−［２−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］エ
チル］−Ｎ−［３−（２−チアゾリルメチル）フェニ
ル］アセトアミド １.３ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）−フェニル−Ｎ
−［２−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］エチ
ル］アセトアミド、７８７.０４ｍｇの２−（トリメチ
ルスタニル）チアゾールおよび８３.７７ｍｇのＰｄＣ
ｌ2(ＰＯ3)2の３０ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物
を還流下で１４時間にわたり還流させた。混合物をエー
テルで希釈し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過
した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、
そしてアルミナのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発
させ、そして残渣をシリカゲル上で１：１酢酸エチル：
ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけて、０.７
ｇの希望する生成物を油状で与え、それは結晶化して灰
白色の固体となった、融点４６−５０℃。
【０１５２】実施例７１ Ｎ−［２−［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］エ
チル］−Ｎ−［３−（２−チアゾリルメチル）フェニ
ル］アセトアミド一塩酸塩 ３００ｍｇのＮ−［２−［４−（テトラデシルオキシ）
フェニル］エチル］−Ｎ−［３−（２−チアゾリルメチ
ル）フェニル］アセトアミドの３ｍｌのエーテル中溶液
に、１０ｍｌの塩化水素を飽和させたエーテルを加え
た。生成した固体を遠心により集め、エーテルで数回洗
浄し、そして真空乾燥して、２００ｍｇの希望する生成
物を与えた、融点１１４−１１８℃。
【０１５３】実施例７２ ヨウ化３−メチル−２−［［３−［アセチル［２−［４
−（テトラデシルオキシ）フェニル］エチル］アミノ］
フェニル］メチル］チアゾリウム ３００ｍｇのＮ−［２−［４−（テトラデシルオキシ）
フェニル］エチル］−Ｎ−［３−（２−チアゾリルメチ
ル）フェニル］アセトアミドおよび１.４ｇのヨウ化メ
チルの５ｍｌのトルエン中混合物を閉鎖容器中で４.５
時間にわたり１４０℃に加熱し、次に冷却した。エーテ
ルを加え、固体を遠心により集め、そして次にエーテル
で数回洗浄した。固体を真空乾燥して、２３５ｍｇの希
望する生成物を黄褐色の固体状で与えた、融点１３０−
１３４℃。
【０１５４】実施例７３ Ｎ−（３−アイオドフェニル）−４−（テトラデシルオ
キシ）ベンゼンアセトアミド １４.２９ｇのｍ−アイオドアニリンおよび１５.５２ｇ
のピリジンの１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液
に、室温において２０分間にわたり、塩化ｐ−テトラデ
シルオキシフェニルアセチルの１５０ｍｌのテトラヒド
ロフラン中溶液を加えた。混合物を一夜撹拌し、そして
溶媒を除去した。残渣を希塩酸および暖かいクロロホル
ムの間に分配させた。分離した有機層を希塩酸で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、それを四塩
化炭素：ヘキサンから結晶化させて、２５.０ｇの希望
する生成物をピンク色の固体状で与えた、融点１０８−
１１０℃。
【０１５５】実施例７４ ４−（テトラデシルオキシ）−Ｎ−［３−（２−チアゾ
リル）フェニル］−ベンゼンアセトアミド １０ｇのＮ−（３−アイオドフェニル）−４−（テトラ
デシルオキシ）ベンゼンアセトアミド、４．９６ｇの２
−（トリメチルスタニル）チアゾール、および６３８．
６２ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）の１００ｍｌのテトラヒドロフラン中
混合物をアルゴン下で６時間にわたり還流させた。溶媒
を蒸発させ、そして残渣をクロロホルムおよび１Ｎ水酸
化ナトリウムの間に分配させた。有機層を乾燥し、そし
て蒸発させて、黄色の固体残渣を与えた。残渣をシリカ
ゲル上でクロロホルムを用いるクロマトグラフィーによ
り精製した。全部で３.５ｇの出発物質並びに不純な生
成物を回収し、該生成物をヘキサン：四塩化炭素から結
晶化させて、１.８ｇの希望する生成物を黄褐色の固体
状で与えた、融点１２８−１３１℃。
【０１５６】実施例７５ 塩化３−メチル−２−［３−［［［４−（テトラデシル
オキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］チア
ゾリウム １.４ｇの４−（テトラデシルオキシ）−Ｎ−［３−
（２−チアゾリル）フェニル］ベンゼンアセトアミドお
よび１１.７６ｇのヨウ化メチルの１５ｍｌのアセトニ
トリル中混合物を閉鎖ガラス容器中で６時間にわたり１
００℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメチルアル
コール中に溶解させ、そして１２ｇの塩化物イオン交換
樹脂と共に撹拌し、次に濾過した。溶媒を除去し、残渣
を最少量の塩化メチレン中に溶解させ、そしてエーテル
を加えた。生成した固体を遠心により集め、エーテルで
数回洗浄し、そして真空乾燥して、１.２ｇの希望する
生成物を灰白色の固体状で与えた、融点１６５−１６８
℃。
【０１５７】実施例７６ ｐ−ニトロフェニルテトラデシルエーテル ７５ｇのｐ−ニトロフェノール、１４９.５ｇの１−ブ
ロモテトラデカン、２６.９６ｇの水酸化ナトリウム、
２.１８ｇの塩化メチルトリカプリリルアンモニウムの
４００ｍｌのトルエンおよび４００ｍｌの水中混合物を
６５時間にわたり還流させた。有機層を分離し、１Ｎ水
酸化ナトリウムで洗浄し、その後、１Ｎ塩酸で洗浄し
た。有機層を乾燥しそして蒸発させて残渣を与え、それ
を石油エーテルから結晶化させて、希望する生成物を白
色の固体状で与えた、融点５７−６０℃。
【０１５８】実施例７７ ｐ−（テトラデシルオキシ）アニリン ３０ｇのｐ−ニトロフェニルテトラデシルエーテル、１
５０ｍｌのエチルアルコール中の２ｇの炭素上１０％パ
ラジウム、および２０ｍｌの酢酸エチルの混合物を加圧
水素下で１８時間にわたり振った。混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン類から結晶化さ
せて、２５.７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与
えた、融点６５−６８℃。
【０１５９】実施例７８ 塩化３−（２−ブロモメチル）ベンゾイル １４.５ｇの３−（ブロモメチル）−安息香酸および１
１.４１ｇの塩化オキサリルの１００ｍｌの塩化メチレ
ン中混合物に５滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加
え、その後、室温で５時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸
発させ、そして残渣をエーテル：ヘキサン類中に溶解さ
せ、次に珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させて、
１５.４ｇの希望する化合物を黄色の液体状で与えた。
【０１６０】実施例７９ ３−（ブロモメチル）−Ｎ−［４−（テトラデシルオキ
シ）フェニル］ベンズアミド ０℃に冷却されている２０.１５ｇのｐ−（テトラデシ
ルオキシ）−アニリンおよび２０.８７ｇのピリジンの
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物に、１５.４
ｇの塩化３−（２−ブロモメチル）ベンジルの１５０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中溶液を１０分間にわたり加え
た。混合物を０℃で２０分間そして室温で２０分間撹拌
した。混合物をクロロホルムで希釈し、そして１Ｎ塩酸
で洗浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発させて残渣を
与え、それを熱いアセトンおよび２５ｇの臭化リチウム
中に溶解させた。混合物を水蒸気浴上で全固体分が溶解
するまで加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水お
よびクロロホルムの間に分配させた。有機層を分離し、
乾燥し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。
溶媒を除去し、そして残渣を四塩化炭素：ヘキサンから
結晶化させて、１８.５ｇの生成物を白色の固体状で与
えた、融点１４０−１４２℃。
【０１６１】実施例８０ 臭化５−メチル−３−［［３−［［［４−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］
メチル］チアゾリウム ５.５ｇの３−（ブロモメチル）−Ｎ−［４−（テトラ
デシルオキシ）フェニル］ベンズアミドおよび３.２６
ｇの５−メチル−チアゾールの６０ｍｌのアセトニトリ
ル中混合物をアルゴン下で３時間にわたり還流させた。
混合物を６０ｍｌのアセトニトリルの中に注ぎ、そして
室温に冷却した。固体を集め、エーテルで洗浄し、そし
てアセトニトリルから結晶化させて、４.７ｇの希望す
る生成物を白色の固体状で与えた、融点１２３−１２５
℃。
【０１６２】実施例８１ Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（テ
トラデシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド ０℃に冷却されている１５.５ｇのｍ−アミノベンジル
アルコールおよび３６.２１ｇのピリジンの２５０ｍｌ
のテトラヒドロフラン中溶液に、４２ｇの塩化ｐ−テト
ラデシルオキシフェニルアセチルの２５０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中溶液を４０分間にわたり加えた。混合物
を室温で一夜撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。完全に
溶解させるために少し加熱しながら、残渣を水およびク
ロロホルムの間に少し加熱しながら分配させた。熱いク
ロロホルム溶液を暖かい水および暖かい希塩酸で洗浄し
た。有機層を乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、そ
れを四塩化炭素から結晶化させて、４０ｇの希望する生
成物を白色の固体状で与えた。
【０１６３】実施例８２ Ｎ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−（４−テトラ
デシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド ２０ｇのＮ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−
４−（テトラデシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド、
１６０ｍｌの酢酸中３０％ＨＢｒおよび６０ｍｌのクロ
ロホルムの混合物を２時間にわたり還流させた。混合物
を水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。有機層
を水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムを飽和させ、乾燥
し、そしてシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。
溶媒を蒸発させ、そして残渣を四塩化炭素：ヘキサンか
ら結晶化させて、１８ｇの希望する生成物を白色の固体
状で与えた。
【０１６４】実施例８３ ４−（テトラデシルオキシ）−Ｎ−［３−（２−チアゾ
リルメチル）−フェニル］ベンゼンアセトアミド ６ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）フェニル］−（４−
テトラデシルオキシ）−ベンゼンアセトアミド、３.８
３ｇの２−（トリメチルスタニル）チアゾールおよび４
０７.６３ｍｇのジクロロ−ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムの１００ｍｌのテトラヒドロフラン中
混合物をアルゴン下で１４時間にわたり還流させた。混
合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、その後、エ
ーテルで洗浄した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、それをシ
リカゲル上で２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するク
ロマトグラフィーにかけて、１.４ｇの希望する生成物
を灰白色の粉末状で与えた。
【０１６５】実施例８４ ４−（テトラデシルオキシ）−Ｎ−［３−（２−チアゾ
リルメチル）−フェニル］ベンゼンアセトアミド一塩酸
塩 ４−（テトラデシルオキシ）−Ｎ−［３−（２−チアゾ
リルメチル）−フェニル］ベンゼンアセトアミドのテト
ラヒドロフラン：エーテル溶液に、塩化水素を飽和させ
たエーテルを加えた。生成した固体を遠心により集め、
そして真空中で乾燥して、０.１８ｇの希望する生成物
を黄褐色の固体状で与えた、融点１５５−１５８℃。
【０１６６】実施例８５ 臭化３−メチル−２−［［３−［［［４−（テトラデシ
ルオキシ）フェニル］アセチル］アミノ］フェニル］メ
チル］チアゾリウム ５００ｍｇの４−（テトラデシルオキシ）−Ｎ−［３−
（２−チアゾリルメチル）フェニル］ベンゼンアセトア
ミドおよび６.１３ｇのヨウ化メチルの１２ｍｌのアセ
トニトリル中混合物を圧力容器中でアルゴン下で２時間
にわたり加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を最少量
のクロロホルム中に溶解させ、その後、エーテルで希釈
した。生成した固体を遠心により集め、エーテルで洗浄
し、そして真空乾燥して、０.６ｇの希望する化合物を
黄褐色の固体状で与えた、融点１９２−１９５℃。
【０１６７】実施例８６ Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（テ
トラデシルオキシ）ベンズアミド ０℃に冷却されている９.７５ｇのｐ−アミノベンジル
アルコールおよび１９.２７ｇのピリジンの２３０ｍｌ
の塩化メチレン中混合物に、２１.５ｇの塩化４−テト
ラデシルオキシベンジルの２３０ｍｌの塩化メチレン中
溶液を３５分間にわたり加えた。混合物を室温で２時間
撹拌し、そしてクロロホルムで希釈した。混合物を加熱
して不溶性物質を溶解させ、熱水および熱い希塩酸で洗
浄し、次に乾燥した。混合物を熱時に濾過し、そして溶
媒を蒸発させて残渣を与え、それをテトラヒドロフラ
ン：ヘキサンから結晶化させて、１８.１ｇの希望する
生成物を黄色の粉末状で与えた、融点１４０−１４５
℃。
【０１６８】実施例８７ ４−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチ
ル］アミノ］−ベンゼンメタノール １３ｇのＮ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−
４−（テトラデシルオキシ）ベンズアミドの２５０ｍｌ
のテトラヒドロフラン中懸濁液に、撹拌しながらアルゴ
ン下で、５９.１４ｍｌのテトラヒドロフラン中１モル
水素化アルミニウムリチウムを滴々添加した。混合物を
室温で０.５時間撹拌し、そして５時間にわたり還流さ
せた。酢酸エチルを滴々添加し、その後、水を加えた。
混合物を濾過し、そしてケーキをエーテルで洗浄した。
濾液を蒸発させて残渣を与え、それをシリカゲル上で
２：１クロロホルム：ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィーにより精製して、希望する生成物を与えた。
【０１６９】実施例８８ ４−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチ
ル］アミノ］−ベンゼンメタノール ２０ｇの７.７３ｇのｐ−アミノベンジルアルコールお
よび３.９５ｇのシアノホウ水素化ナトリウムの２００
ｍｌのエチルアルコール中混合物を７時間にわたり還流
させた。混合物を水中に注ぎ、そして暖かいクロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させて残渣を与え、それをメチ
ルアルコールから結晶化させ、その後、シリカゲル上で
３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製して、９.０
ｇの希望する生成物を黄色の固体状で与えた、融点８５
−８７℃。
【０１７０】実施例８９ Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−
［［４−（テトラデシルオキシ）−フェニル］メチル］
アセトアミド ８.３ｇの４−［［［４−（テトラデシルオキシ）フェ
ニル］メチル］アミノ］−ベンゼンメタノールの７０ｍ
ｌの６.１７ｇのピリジン含有塩化メチレン中の０℃溶
液に、１０ｍｌの塩化メチレン中の５.３６ｇの塩化ア
セチルを加え、その後、室温で１.５時間にわたり撹拌
した。混合物を水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出
した。有機層を分離し、そして希塩酸および飽和炭酸水
素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発
させて残渣を与え、それを８０ｍｌのエチルアルコー
ル、１.３ｍｌの水および１.０９ｇの水酸化ナトリウム
の中に溶解させた。混合物を４０分間にわたり撹拌し、
水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥
し、そして蒸発させて残渣を与え、それを四塩化炭素：
石油エーテルから結晶化させて、７.１ｇの希望する生
成物を白色の固体状で与えた、融点７６−７９℃。
【０１７１】実施例９０ Ｎ−［４−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−［［４−
（テトラデシルオキシ）−フェニル］メチル］アセトア
ミド ６.９ｇのＮ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−Ｎ−［［４−（テトラデシルオキシ）−フェニル］メ
チル］アセトアミドの１００ｍｌのテトラヒドロフラン
中溶液に２.２５ｇの塩化メタンスルホニルおよび１.７
９ｇのトリエチルアミンを加え、その後、３.５時間に
わたり撹拌した。１２.８１ｇの臭化リチウムを加え、
その後、１８時間にわたり撹拌した。混合物を水中に注
ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、そし
て蒸発させて残渣を与え、それを石油エーテルから結晶
化させて、６.８ｇの希望する生成物を白色の固体状で
与えた、融点４６−４９℃。
【０１７２】実施例９１ 臭化３−［［４−アセチル［［４−（テトラデシルオキ
シ）フェニル］メチル］アミノ］フェニル］メチル］−
５−メチルチアゾリウム ３.５ｇのＮ−［４−（ブロモメチル）−フェニル］−
Ｎ−［［４−（テトラデシルオキシ）フェニル］メチ
ル］アセトアミドおよび１.９６ｇの５−メチルチアゾ
ールの５０ｍｌのアセトニトリル中混合物をアルゴン下
で４.５時間にわたり還流させた。溶媒を蒸発させ、そ
して残渣をエーテルと混合した。固体を遠心に集め、エ
ーテルで数回洗浄し、そして真空乾燥して、２.８ｇの
希望する生成物を白色の粉末状で与えた、融点９５−９
８℃。
【０１７３】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１７４】１．式：
【０１７５】
【化４１】
【０１７６】［式中、 （Ａ）Ｘは、
【０１７７】
【化４２】
【０１７８】からなる群から選択される２価の基であ
り、ここでｐは０または１の整数であり、ｎは整数０、
１または２であり、ｍは整数０、１、２または３であ
り、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、お
よびＣ1−Ｃ4アルキルアミノからなる群から選択され、 （Ｂ）Ｒ1は、同一であってもまたは異なっていてもよ
くそして（ｉ）Ｃ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
ル、Ｃ1−Ｃ25アルコキシ、Ｃ1−Ｃ25チオアルキル、Ｃ
1−Ｃ25アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、置
換されたフェニルおよび置換されたフェノキシ（ここで
置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れる）、（ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノおよびニトロ、（iii）−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨ
Ｒ3、−ＣＨＯ、ＯＣＯＮＨＲ4、および−ＮＨＣＯＲ4
（ここでＲ4はＣ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
ル、フェニルおよび置換されたフェニルからなる群から
選択され、 ここで置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−
Ｃ20アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される）から選択される芳香族環の１
個以上の置換基を表わし、 （Ｃ）部分Ｒ2は、いずれの位置にあってもよくそして
水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシおよびハ
ロゲンからなる群から選択される芳香族環の１個以上の
置換基を表わし、 （Ｄ）部分−(ＣＨ2)ｑ−Ｙは、ｑが０−１の整数であ
りそしてＹがいずれの位置を占めることもでき且つ安定
な任意に置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原
子および任意の１個以上の他の窒素または硫黄原子を含
有している５−６員環を有する単環式または二環式芳香
族複素環である芳香族環の１個の置換基を表すような部
分であり、ここで該複素環の置換基はＣ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アシルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシからなる
群から選択される］の化合物、およびそれの薬学的に許
容可能な塩類。
【０１７９】２．−(ＣＨ2)ｑ−Ｙが
【０１８０】
【化４３】
【０１８１】
【化４４】
【０１８２】
【化４５】
【０１８３】［式中、部分Ｒ5は同一であってもまたは
異なっていてもよくそして水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ
1−Ｃ6アシルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から
選択され、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてｑは
０または１である］からなる群から選択される、上記１
の化合物。
【０１８４】３．Ｘが
【０１８５】
【化４６】 である、上記２の化合物。
【０１８６】４．Ｘが
【０１８７】
【化４７】 である、上記２の化合物。
【０１８８】５．Ｘが
【０１８９】
【化４８】
【０１９０】である、上記２の化合物。
【０１９１】６．Ｘが
【０１９２】
【化４９】 である、上記２の化合物。
【０１９３】７．Ｘが
【０１９４】
【化５０】 である、上記２の化合物。
【０１９５】８.上記１の化合物を薬学的に許容可能な
担体と共に含有している、投与単位形の組成物。
【０１９６】９.哺乳動物に上記１の化合物を小板活性
化因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆ
ａｃｔｏｒ）の生物学的効果を抑制する量で投与するこ
とからなる、哺乳動物における小板活性化因子の生物学
的効果を抑制する方法。
【０１９７】１０．式：
【０１９８】
【化５１】
【０１９９】［式中、 （Ａ）Ｘは２価の基
【０２００】
【化５２】 であり、ここでｐは０または１の整数であり、ｎは整数
０、１または２であり、 （Ｂ）Ｒ1は、同一であってもまたは異なっていてもよ
くそして（ｉ）Ｃ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
ル、Ｃ1−Ｃ25アルコキシ、Ｃ1−Ｃ25チオアルキル、Ｃ
1−Ｃ25アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、置
換されたフェニルおよび置換されたフェノキシ（ここで
置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れる）、（ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノおよびニトロ、（iii）−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨ
Ｒ3、−ＣＨＯ、ＯＣＯＮＨＲ4、および−ＮＨＣＯＲ4
（ここでＲ4はＣ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
ル、フェニルおよび置換されたフェニルからなる群から
選択され、ここで置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ
20アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから
なる群から選択される）から選択される芳香族環の１個
以上の置換基を表わし、 （Ｃ）部分Ｒ2は、いずれの位置にあってもよくそして
水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシおよびハ
ロゲンからなる群から選択される芳香族環の１個以上の
置換基を表わし、 （Ｄ）部分Ｙは式：
【０２０１】
【化５３】
【０２０２】の部分を表わし、ここで部分Ｒ5は同一で
あってもまたは異なっていてもよくそして水素、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルまたはＣ1−Ｃ6アルコキ
シからなる群から選択される複素環の１個以上の置換基
であり、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルである］の化合物の製
造方法において、式：
【０２０３】
【化５４】
【０２０４】の酸塩化物を不活性溶媒中で式：
【０２０５】
【化５５】
【０２０６】［式中、Ｒ8は−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＯ2
Ｒ7からなる群から選択され、ここでＲ7はＣ1−Ｃ4アル
キルである］のアミンを用いて処理して、式：
【０２０７】
【化５６】
【０２０８】［式中、Ｒ8はＣ1−Ｃ4カルボアルコキシ
基である］の化合物を与え、該化合物を還元剤を用いて
処理して、式：
【０２０９】
【化５７】
【０２１０】の生成物を与え、それを不活性溶媒中で塩
化メタンスルホニルおよび臭化リチウムを用いてまたは
酢酸中で臭化水素を用いて処理して、式：
【０２１１】
【化５８】
【０２１２】の生成物を与え、それを不活性溶媒中で
【０２１３】
【化５９】
【０２１４】［式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されて
いる如くである］から選択される窒素含有複素環Ｙ′を
用いてさらにアルキル化して、式：
【０２１５】
【化６０】
【０２１６】の化合物を内塩として与えることからなる
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/40 215/10 217/04 217/12 233/61 １０１ 277/28 471/04 １０８ Ａ 8829−4Ｃ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 （Ａ）Ｘは、 【化２】 からなる群から選択される２価の基であり、ここでｐは
    ０または１の整数であり、ｎは整数０、１または２であ
    り、ｍは整数０、１、２または３であり、Ｒ3はＣ1−Ｃ
    4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アル
    キルアミノからなる群から選択され、 （Ｂ）Ｒ1は、同一であってもまたは異なっていてもよ
    くそして（ｉ）Ｃ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
    ル、Ｃ1−Ｃ25アルコキシ、Ｃ1−Ｃ25チオアルキル、Ｃ
    1−Ｃ25アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、置
    換されたフェニルおよび置換されたフェノキシ（ここで
    置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、ハ
    ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
    れる）、（ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    シアノおよびニトロ、（iii）−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨ
    Ｒ3、−ＣＨＯ、ＯＣＯＮＨＲ4、および−ＮＨＣＯＲ4
    （ここでＲ4はＣ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
    ル、フェニルおよび置換されたフェニルからなる群から
    選択され、ここで置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ
    20アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから
    なる群から選択される）から選択される芳香族環の１個
    以上の置換基を表わし、 （Ｃ）部分Ｒ2は、いずれの位置にあってもよくそして
    水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシおよびハ
    ロゲンからなる群から選択される芳香族環の１個以上の
    置換基を表わし、 （Ｄ）部分−(ＣＨ2)ｑ−Ｙは、ｑが０−１の整数であ
    りそしてＹがいずれの位置を占めることもでき且つ安定
    であって任意に置換されていてもよい、少なくとも１個
    の窒素原子を有し任意に１個以上の他の窒素または硫黄
    原子を含有していてもよい５−６員環を有する単環式ま
    たは二環式芳香族複素環である芳香族環の１個の置換基
    を表し、ここで該複素環の置換基はＣ1−Ｃ6アルキル、
    Ｃ1−Ｃ6アシルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群か
    ら選択される］の化合物、およびそれの薬学的に許容可
    能な塩類。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を薬学的に許容可
    能な担体と共に含有している、投与単位形の組成物。
  3. 【請求項３】 哺乳動物に請求項１記載の化合物を小板
    活性化因子効果を抑制する量で投与することからなる、
    哺乳動物における小板活性化因子の生物学的効果を抑制
    する方法。
  4. 【請求項４】 式： 【化３】 ［式中、 （Ａ）Ｘは２価の基 【化４】 であり、ここでｐは０または１の整数であり、ｎは整数
    ０、１または２であり、 （Ｂ）Ｒ1は、同一であってもまたは異なっていてもよ
    くそして（ｉ）Ｃ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
    ル、Ｃ1−Ｃ25アルコキシ、Ｃ1−Ｃ25チオアルキル、Ｃ
    1−Ｃ25アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、置
    換されたフェニルおよび置換されたフェノキシ（ここで
    置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、ハ
    ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
    れる）、（ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    シアノおよびニトロ、（iii）−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＨ
    Ｒ3、−ＣＨＯ、ＯＣＯＮＨＲ4、および−ＮＨＣＯＲ4
    （ここでＲ4はＣ1−Ｃ25アルキル、Ｃ1−Ｃ25アルケニ
    ル、フェニルおよび置換されたフェニルからなる群から
    選択され、ここで置換基はＣ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ
    20アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから
    なる群から選択される）から選択される芳香族環の１個
    以上の置換基を表わし、 （Ｃ）部分Ｒ2は、いずれの位置にあってもよくそして
    水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシおよびハ
    ロゲンからなる群から選択される芳香族環の１個以上の
    置換基を表わし、 （Ｄ）部分Ｙは式： 【化５】 の部分を表わし、ここで部分Ｒ5は同一であってもまた
    は異なっていてもよくそして水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
    Ｃ1−Ｃ6アシルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群か
    ら選択される複素環の１個以上の置換基であり、Ｒ6は
    Ｃ1−Ｃ4アルキルである］の化合物の製造方法におい
    て、式： 【化６】 の酸塩化物を不活性溶媒中で式： 【化７】 ［式中、Ｒ8は−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＯ2Ｒ7からなる群
    から選択され、ここでＲ7はＣ1−Ｃ4アルキルである］
    のアミンを用いて処理して、式： 【化８】 ［式中、Ｒ8はＣ1−Ｃ4カルボアルコキシ基である］の
    化合物を与え、該化合物を還元剤を用いて処理して、
    式： 【化９】 の生成物を与え、それを不活性溶媒中で塩化メタンスル
    ホニルおよび臭化リチウムを用いてまたは酢酸中で臭化
    水素を用いて処理して、式： 【化１０】 の生成物を与え、それを不活性溶媒中で 【化１１】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は上記で定義されている如くであ
    る］から選択される窒素含有複素環Ｙ′を用いてさらに
    アルキル化して、式： 【化１２】 の化合物を内塩として与えることからなる方法。
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