JPH058192B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強心剤としての用途を有する或る５
−アシル−２−（1H）−ピリジノンに関する。 より詳しくは、本発明は式 の薬剤活性のある５−アシル−２−（1H）−ピリ
ジノン類及び製薬上受け入れられるそれらの塩に
関する。式中ＲはC₃−C₁₀低級アルキル、そして
R₁はメチル又はエチルである。 これらの化合物は心不全及び強心剤で心臓の活
動を強化することが要求される他の症状の処置に
強心剤として有用である。 本明細書で「低級アルキル」という用語には直
鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基が含まれる。そ
の様なアルキル基の代表はｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチ
ル、ノニル、及びデシル並びにこれらの分枝及び
環状の手フエステーシヨンである。 式の化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形の両
方とも有用であつて両方の形が本発明の範囲内で
ある。 酸付加塩は単に使用により都合のよい形であ
り、実際、塩の使用は遊離塩基の使用に等しい。
使用出来る酸には遊離塩基と組み合わせたときに
製薬上受け入れられる塩を生成するもの、即ち、
そのアニオンが塩の薬剤投与に於て動物に対して
比較的イノキユオスなものが含まれる。実際には
硫酸塩、燐酸塩、メタンスルホネート又はラクテ
ート塩を形成するのが都合よい。他のものは鉱酸
（例えば塩酸）、及び有機酸、例えば酢酸、クエン
酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから誘導され
るものである。酸塩は標準の技術で製造すること
が出来、例えば遊離塩基を適当な酸を含有する水
性又は水−アルコール性溶液又は他の適当な溶媒
中に溶解し、溶液を蒸発させて単離するか、又は
遊離塩基を有機溶媒中で反応させるがここで塩を
直接分離するか溶液の濃縮により得るかして製造
出来る。 一般に本発明の化合物はこの技術で類似して知
られている標準技術によつて製造出来る。本発明
の化合物を製造する好ましい合成法は適当な１−
Ｒ−３−R₁−２−（１−ジメチルアミノ−１−メ
チリデニル）−１，３−プロパンジオン（）を
適当なアセトアセトアミド（）と標準のミカエ
ル付加反応条件に従つて反応させることを含む。
好ましくはアセトアミド（）を水素化ナトリウ
ムとアルゴン下で不活性有機溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン）中で反応させてアニオンを形成し
これを次に反応体を不活性有機溶媒、好ましくは
テトラヒドロフランなどと一緒に加熱することに
よつてジケトン（）と縮合させる。好ましくは
反応温度は約50℃であるが反応は室温と100℃の
間で良く進行する。加熱は数時間にわたつて実施
されるが、反応を一夜進行させるのが好ましい。
ＲとR₁が同じでないときは、生成物の混合物が
得られ、これを全く上手にフラツシユクロマトグ
ラフイーで分離し、ここで反応生成物混合物は60
〜200メツシユシリカゲルと混合され、カラムを
適当な溶媒系（例えば35％酢酸エチル−65％塩化
メチレン）で溶出する。溶出物のフラクシヨンは
薄層クロマトグラフイーでモニターする。 前記反応は次のように描かれる。 式中ＲとR₁は前に定義の通りである。 １−Ｒ−3R₁−２−〔（１−ジメチルアミノ）ア
ルキリデニル〕−１，３−プロパンジオン（）
は適当な置換１，３−プロパンジオン（）を適
当な置換Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−ジアルコキ
シメタン（例えばジメチルホルムアミドアセター
ル）と標準の縮合反応条件に従つて、例えば等モ
ル量の反応体を一緒に必要なら不活性有機溶媒中
で接触させ、混合物を１〜12時間ほぼ室温で攪拌
させることによつて縮合させることによつて容易
に製造される。この反応は以下の様に描かれる。 式中ＲとR₁は前に定義された通りである。 中間体の調製 調製例１ ４−〔（ジメチルアミノ）メチレニル〕
−３，５−ノナンジオン ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（16.68ｇ、0.136モル）及び３，５−ノナンジオ
ン（21.2ｇ、0.136モル）の混合物を一夜室温で
アルゴン下に攪拌した。生じる赤色の油を回転蒸
発器上で濃縮し４−〔（ジメチルアミノ）メチレニ
ル〕−３，５−ノナンジオンを生成する。 調製例２ ３−〔（ジメチルアミノ）メチレニル〕
−２，４−オクタジオン ２，４−オクタジオン（7.11ｇ、0.50モル）と
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（7.15
ｇ、0.60モル）の混合物を一夜室温でアルゴン下
に攪拌した。生じる赤色の油を回転蒸発器上で濃
縮し、クーゲルロア上で−15mmで140〜155℃で蒸
留して860ｇ（87％）の３−〔（ジメチルアミノ）
メチレノ〕−２，４−オクタノジオンを生成した。 調製例３ ３−〔（ジメチルアミノ）メチレニル〕
−２，４−ノナンジオン ２，４−ノナンジオン（10.00ｇ、0.0649モル）
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（8.97ｇ、0.075モル）を一夜室温でアルゴ
ン下に攪拌した。生じるオレンジ色の液を回転蒸
発器上で濃縮し、次にクーゲルロア上で−140°、
0.05mmで蒸留して10.1ｇ（73％）の明るい黄色の
液を生成した。 調製例４ ４−〔（ジメチルアミノ）メチレニル〕
−３，５−デカンジオン ３，５−デカンジオン（10.00ｇ、0.067モル）
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（8.97ｇ、0.075モル）を室温でアルゴン下に一夜
攪拌した。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、所望
の化合物を得た。 同様にして前の調製例の1R−３−R₁−１，３
−プロパンジオンを望むＲ及びR₁部分を有する
望む１，３−プロパンジオンに替えて、また前の
調製例の手順に実質的に従つて、本発明の範囲内
の化合物（）をつくるのに必要な望む中間体が
製造された。 最終生成物の製造 実施例１ ５−（１−オキソペンチル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル ３−〔（ジメチルアミノ）メチレニル〕−２，４
−オクタンジオン（7.29ｇ、0.037モル）をシア
ノアセトアミド（3.36ｇ、0.04モル）と水素化ナ
トリウム（1.0ｇ、0.04モル）の攪拌懸濁液に加
えた。反応混合物を攪拌して50℃で一夜加熱し
た。反応混合物を酢酸でPH6に中和し、回転蒸
発器上で濃縮した。残留物を50：50CH₂Cl₂−H₂
Ｏ混合物ですり砕いて集めた。およそ3.0ｇのこ
の粉末を8.0ｇの60−200メツシユのシリカゲルと
混合しフラツシユクロマトグラフイーにかけて35
％EtOAc−65％CH₂Cl₂で溶出して65mlのフラク
シヨンを集めた。600mgの５−（１−オキソペンチ
ル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソ−３−ピリジンカルボニトリル、融点216〜217
℃をフラクシヨン５及び６に集めた。（上記のフ
ラツシユクロマトグラフイーを続けて1.8ｇの５
−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−ブチル−２
−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル、融点
195〜197℃をフラクシヨン12〜25に得た。これは
本発明の範囲内に含まれない化合物である。） 実施例２ ５−（１−オキソペンチル）−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリ
ジンカルボニトリル（） ４−〔（ジメチルアミノ）メチルエチ〕−３，５
−ノナンジオン（7.8ｇ、0.037モル）をシアノア
セトアミド（3.36ｇ、0.04モル）と水素化ナトリ
ウム（1.0ｇ、0.04モル）の攪拌懸濁液に加えた。
反応混合物を攪拌し一夜50℃で加熱した。反応混
合物を酢酸でPH6に中和し、濃縮乾固した。残
渣を50：50CH₂Cl：H₂Ｏ混合物ですり砕き、固
体を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかけて標題化合物を得た。 実施例３ ５−（１−オキソヘキシル）−６−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
ジンカルボニトリル 乾燥THF（20ml）中に溶解した３−〔（ジメチル
アミノ）メチルエチル〕−２，４−ノナンジオン
（10.1ｇ、0.475モル）を一度に乾燥THF（175ml）
中のシアノアセトアミド（4.20ｇ、0.050モル）
及び水素化ナトリウム（2.5ｇ、0.05モル）の懸
濁液に室温でアルゴン雰囲気下に加えた。反応混
合物を次に50℃に温め、一夜攪拌した。反応混合
物を室温に冷やし、氷酢酸（5.5ml）で中和した。
生じる粘性の橙色混合物を真空濃縮して、次に塩
化メチレンと水の間に分配した。塩化メチレン層
を分離し、5.0％重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、
分離して塩水で洗い、分離して乾燥（MgSO₄）
し、ろ過して回転蒸発器で濃縮して固体を得た。
固体をヘキサン（300ml）ですり砕き、ろ過して
8.9ｇ（81％）、融点55〜159°の化合物混合物を得
た。 15％EtOAc−ヘキサン85％で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイーは望む化合物、融点178
〜180℃を与えた。 実施例４ ５−（１−オキソヘキシル）−６−エチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
ジンカルボニトリル 乾燥THFに溶解された４−〔（ジメチルアミノ）
メチルエチル〕−３，５−デカンジオン（10.7ｇ、
0.475モル）を一度に乾燥THF中のシアノアセト
アミド（4.20ｇ、0.050モル）と水素化ナトリウ
ム（2.50ｇ、0.05モル）の懸濁液に室温でアルゴ
ン下に加えた。反応混合物を次にアルゴン下で50
℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に放冷し氷
酢酸で中和した。生じる液を回転蒸発器で濃縮
し、次に塩化メチレンと水に分配した。塩化メチ
レン層を5.0％NaHCO₃で抽出し、塩分で洗い、
分離して乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。残留物
をクロマトグラフイーにかけて表題化合物を得
た。 同様に、前の調製例１〜４及び実施例１〜４に
記した手順に従つて、Ｒが５個以上の炭素原子を
有するアルキルである化合物が容易に製造出来
る。特定化合物には実施例１〜４の５位へプタノ
イル、オクタノイル、ノナノイル及びデカノイル
同族体が含まれる。 一般式の化合物類は、鬱血性心麻痺、後方心
不全、前方心不全、左心室心不全もしくは右心室
心不全などの心機能不全の処置において、または
強心剤を用いる心臓機能の強化を必要とする他の
症状の治療において使用できる。 強心剤としての式の化合物類の有効性は、モ
ルグレル犬（いずれかの性別）に試験化合物
（0.01〜10mg／Kg）を適当な賦形薬中で静脈内、
腹腔内、十二指腸内または胃内投与することによ
り測定できる。試験犬に麻酔をかけ、そして適当
な動脈（例えば大腿または総頸動脈）および静脈
（例えば大腿または外頸動脈）を単離し、動脈血
圧を記録するための0.1％ヘパリン−Naが充填さ
れているポリエチレンカテーテルを導入しそして
それぞれに化合物を投与することにより準備す
る。中央線のところで胸骨を分離することにより
または第五助間における切開により胸部を開き、
そして心臓を支えるために心膜離被架を形成す
る。ワルトン−ブロデイ緊張計を右または左心室
に縫合して心筋収縮力を監視する。心臓血液搏出
量から冠状血流量を引いたものを測定するため
に、電磁流量探針を上行大動脈の根元のまわりに
置くことができる。心臓に灌流する血液にナトリ
ウムペントバルビタール（20〜40mg／Kg）を投与
しその後１〜２mg／Kg／分を持続注入することに
よりまたはプロプラナロール塩酸塩（４mg／Kg）
を投与しその後0.18mg／Kg／分を接続注入するこ
とにより、心不全を引き起こす。これらのいずれ
かの心機能抑制剤の投与後に、右心房血圧は劇的
に高まり、そして心臓血液搏出量はひどく抑制さ
れる。試験化合物によるこれらの効果の逆転が強
心剤活性を示している。 該化合物類は希望する効果を得るために種々の
方法で投与できる。該化合物類は単独でまたは製
薬学的調剤の形で経口的にまたは非経口的に、す
なわち静脈内もしくは筋肉内に、治療しようとす
る患者に投与できる。化合物の投与量は患者、心
機能不全の程度および投与形態により変化するで
あろう。 経口的または非経口的投与用には化合物の強心
剤有効量は約0.01mg／Kgの患者体重／日〜約500
mg／Kgの患者体重／日、そして好適には約0.10
mg／Kgの患者体重／日〜約200mg／Kgの患者体
重／日、である。 経口的投与用には、単位服用量は例えば1.0〜
750mgの活性成分、好適には約10〜250mgの活性成
分、を含有できる。非経口的投与用には単位投与
量は例えば５〜500mgの、好適には約10〜250mg
の、活性成分を含有できる。化合物の繰返しの毎
日の投与が望ましく、そしてそれは患者の症状お
よび投与形態に依存するであろう。 ここで使用されている患者という語は、温血動
物類例えばにわとり、七面鳥などの鳥、及び哺乳
動物類、例えば霊長類人間、を意味する。 経口的投与用には、該化合物類は固体または液
体の調剤類、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、粉剤、溶液、懸濁液もしくは乳化液、に調
合できる。固体の単位投与量形はカプセルである
ことができ、それは例えば潤滑剤並びに不活性充
填剤、例えば乳糖、庶糖およびコーンスターチ、
を含有している一般的なゼラチン型であることが
できる。他の態様では一般式の化合物を、結合
剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン、崩壊剤、例えばばれいしよでんぷんま
たはアルギン酸、および潤滑剤、例えばステアリ
ン酸またはステアリン酸マグネシウム、と組み合
わされている一般的な錠剤ベース、例えば乳糖、
庶糖およびコーンスターチ、と共に錠剤にするこ
とができる。 非経口的投与用には、該化合物類は表面活性剤
および他の製薬学的に許容できる佐薬を添加して
あるかもしくは添加していない例えば水、アルコ
ール類、油類および他の許容できる有機溶媒類の
如き殺菌した液体であることのできる製薬学的担
体を有する生理学的に認容できる希釈剤中の該化
合物の溶液または懸濁液の注射投与形で投与でき
る。これらの調剤中で使用できる油の例は、石
油、動物、植物または合成源のもの、例えば南京
豆油、大豆油および鉱油、である。一般に、水、
食塩水、水性デキストロースおよび関連している
糖溶液、エタノールおよびグリコール類、例えば
プロピレングリコールもしくはポリエチレングリ
コール、または２−ピロリドンが、特に注射溶液
用の、好適な液体担体である。 該化合物類は活性成分の持続的放出を可能にす
るような方法に調合できる蓄積物注射または移植
物調剤の形で投与することもできる。活性成分を
ペレツトまたは小円筒形に圧縮しそして蓄積物注
射もしくは移植物として皮下にまたは筋肉内に移
植することもできる。移植物は不活性物質類、例
えば生物分解性重合体類または合成シリコーン
類、例えばダウ−コーニング・コーポレーシヨン
製のシリコーンゴムであるシラステイツク
（Silastic）、を使用できる。 多くの大きな化合物のクラスでそうであるよう
にある下位の属のもの及び類の特定のものが人の
病気を治療するのに薬剤活性に於て好ましい。こ
の場合には式の好ましい化合物はＲがｎ−ブチ
ル又はｎ−ペンチルである。最も好ましい特定化
合物は３−シアノ−６−メチル−５−ｎ−ペンタ
ノイル−２（1H）ピリジノン及び３−シアノ−６
−エチル−５−ｎ−ペンタノイル−２（1H）ピリ
ジノンである。化合物の上位概念のクラスの残り
のもののうち、次に好ましい化合物はＲがペンチ
ル、即ち特定化合物が３−シアノ−６−メチル−
５−ｎ−ヘキサノイル−２（1H）ピリジノン及び
３−シアノ−６−エチル−５−ｎ−ヘキサノイル
−２（1H）−ピリジノンである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物及び製薬上受け入れられるその塩（式中
   ＲはC₃−C₁₀アルキルでR₁はメチル又はエチルで
   ある）。 ２ Ｒがｎ−ブチルである第１項の化合物。 ３ Ｒがｎ−ペンチルである第１項の化合物。 ４ R₁がメチルである第１項の化合物。 ５ R₁がエチルである第１項の化合物。 ６ 化合物が５−ｎ−ペンタノイル−１，２−ジ
   ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジン
   カルボニトリルである第１項の化合物。 ７ 上記化合物が５−ｎ−ペンタノイル−１，２
   −ジヒドロ−６−エチル−２−オキソ−３−ピリ
   ジンカルボニトリルである第１項の化合物。 ８ 上記化合物が５−ｎ−ヘキサノイル−６−メ
   チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
   ジンカルボニトリルである第１項の化合物。 ９ 上記化合物が５−ｎ−ヘキサノイル−６−エ
   チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
   ジンカルボニトリルである第１項の化合物。 １０ 適当な1R−3R₁−２−（１−ジメチルアミ
   ノ−１−メチリデニル）−１，３−プロパンジオ
   ンをシアノアセトアミドと反応させることからな
   る式 （式中ＲはC₃−C₁₀アルキル残基であり、R₁はメ
   チル又はエチルである）の化合物の製法。 １１ 上記反応をミカエル付加反応条件下で行な
   う第１０項の製法。 １２ １，３−プロパンジオンが３−〔（ジメチル
   アミノ）メチルエチル〕−２，４−アセタンジオ
   ンである第１１項の製法。 １３ １，３−プロパンジオンが４−〔（ジメチル
   アミノ）メチルエチル〕−３，５−ノナンジオン
   である第１１項の製法。 １４ １，３−プロパンジオンが３−〔（ジメチル
   アミノ）メチルエチル〕−２，４−ノナンジオン
   である第１１項の製法。 １５ １，３−プロパンジオンが４−〔（ジメチル
   アミノ）メチルエチル〕−３，５−デカンジオン
   である第１１項の製法。 １６ 製造される生成物をフラツシユクロマトグ
   ラフイで分離する特許請求の範囲第１０〜１５の
   いずれか一に記載の製法。