[go: up one dir, main page]

KR900005011B1 - 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 그의 제조방법 - Google Patents

5-아실-2-(1h)-피리디논 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900005011B1
KR900005011B1 KR1019840002298A KR840002298A KR900005011B1 KR 900005011 B1 KR900005011 B1 KR 900005011B1 KR 1019840002298 A KR1019840002298 A KR 1019840002298A KR 840002298 A KR840002298 A KR 840002298A KR 900005011 B1 KR900005011 B1 KR 900005011B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyano
hydrogen
compound
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019840002298A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840008323A (ko
Inventor
디. 존슨 윈톤
에이. 쉬네틀러 리차드
씨. 데이지 리차드
Original Assignee
메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
가리디. 스트리트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드, 가리디. 스트리트 filed Critical 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR840008323A publication Critical patent/KR840008323A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900005011B1 publication Critical patent/KR900005011B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

5-아실-2-(1H)-피리디논 및 그의 제조방법
본 발명은 강심제로 사용되는 신규의 일반의(I)의 5-아실-2-(1H)-피리디논 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R3는 수소, -C≡N, NH2, CONH2, 또는 COOR(이때 R은 수소 또는 저급알킬이다)이고, R4는 수소 또는 저급알킬이며, R5는 페닐, X-치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 또는 OR(이때 R은 하이-드록시 또는 저급알콕시이고, X는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 니트로, 저급알카노일, 알콕시카보닐, 카복시, 시아노, NH2, CONH2, 아미디노, 이미다졸-2-일 또는 CH3이다)이고, R6는 수소, 메틸, 에틸 또는 R5이다. 이 화합물은 심기능부전 및 강심제로 심장작용의 강화를 필요로하는 기타의 상태를 치료할 경우 강심제로서 유용하다.
본 명세서중 사용된 "알킬"은 직쇄, 측쇄 또는 환화 하이드로카빌기를 포함한다. "X-치환된 페닐"은 바람직하게는 파라위치에 위치하는 치환체를 포함하지만, 오르토 및 메타치환된 화합물도 포함된다. 알킬, 알콕시, 알킬티오를 수식하기 위해 사용되는 "저급"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 기를 포함한다. 기타의 "X"기에는 알콕시카보닐(-COO-저급알킬), 저급알카노일(-CO-저급알킬), 이미다졸(
Figure kpo00002
), 이미다졸-2-일(
Figure kpo00003
) 및 할로게노(이는 바람직하게는 클로로 및 브로모이나 모든 기가 포함된다)가 포함된다. "피리딜"에는 2-,3- 및 4-피리딜이 포함되고 "푸리닐"에는 2- 및 3-푸라닐이 포함되며, "티에닐"에는 2- 및 3-티에닐이 포함되고, "피릴"에는 2- 및 3-(1H)-피릴이 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 두가지 형태 즉, 유리염기형태 및 산부가염의 형태로 유용하며 이는 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 산부가염은 단순히 더욱 사용하기 편리한 형태이며, 실제로 염의 사용은 유리염기의 사용에 해당된다. 사용가능한 산은 유리염기와 결합하여 약제학적으로 허용되는 염, 즉 약제학적 용량의 염을 사용할 시 이의 음이온이 동물조직에 비교적 무해한 염을 생성시키는 산을 포함한다. 실제로 황산염, 인산염, 메탄황산염 또는 락타아트염을 생성시키는 것은 편리하다. 기타의 것들은 무기산(예 : 염산), 및 아세트산, 시트르산, 타타르산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등 같은 유기산으로부터 유도된 염이다. 산의 염은 적절한 산을 함유하는 수용액, 알코올 수용액 또는 기타의 적절한 용매중에 유리염기를 용해시키고, 용액을 증발시켜 분리시키거나, 염이 직접 분리되거나 용액의 농축으로 수득될 수 있는 유기용매중에서 유리염기를 반응시키는 것과 같은 표준 방법에 의해 제조된다.
통상적으로 본 발명의 화합물은 본분야에 공지된 표준방법과 유사한 방법으로 제조한다. 본 발명의 화합물을 편리하게 제조하기 위한 바람직한 합성법에는 표준미카엘(Michael)부가 반응조건에 따른 적절한 1-R5-3-R6-2-(1-디메틸아미노-1-R4-메틸리데닐)-1,3-프로판디온(II)와 적절하게 R3치환된 아세토아세트아미드와의 반응이 포함된다. 바람직하게는, 치환된 아세트 아미드를 불활성 유기용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 아르곤하에 수소화나트륨과 반응시키면 음이온이 생성되며 이 음이온을 불활성 유기용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 반응물들을 가열시킴으로써 디케톤(II)과 축합시킨다. 반응은 실온 내지 100℃의 온도에서 잘 수행되지만 반응 온도가 약 50℃인것이 바람직하다. 가열을 수시간에 걸쳐 수행시키지만, 하루밤동안 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. R5및 R6가 같지 않을 경우, 섬광 크로마토그라피에 의해 아주 잘 분리되는 혼합 생성물이 수득되며, 이때 반응 혼합 생성물을 60 내지 200메쉬의 실리카겔과 혼합시키고 칼럼을 적절한 용매계(예 : 35% 에틸아세테이트-65% 메틸렌클로라이드)로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피에 의해 용출획분을 검사한다.
전술한 반응은 다음과 같이 표시된다 :
[반응도식 A:]
Figure kpo00004
상기식에서, R4, R5및 R6는 사이 정의한 바와 같고, R3"는 시아노, -CO2H, 저급알킬 또는 NH2이며, R3'는 시아노, -CO2H, 저급알킬 또는 -N=CH 페닐이다.
1-R5-3R6-2-[(1-디메틸아미노)알킬리데닐]-1,3-프로판디온은 적절한 R5, R6-1,3-프로판디온을 적절하게 R4치환된 N,N-디알킬아미노-디알콕시메탄(예 : 디메틸포름아미드아세탈)과 임의로는 불활성 유기용매중에서 동몰량의 반응물을 함께 접촉시키고 실온정도에서 1 내지 12시간동안 혼합물을 교반시키는 것과 같은 표준축합반응 조건에 따라 축합시킴으로써 쉽사리 제조한다. 이 반응은 다음과 같이 표시된다.
[반응도식 B:]
Figure kpo00005
상기식에서, R4, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
X가 저급알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노가 아니고 R3가 시아노가 아닐경우, X가 시아노인 일반식(I)의 화합물을 제조한 후 표준 방법을 사용하여 시아노 잔기를 목적하는 치환체로 전환시키는 것이 바람직하다. 예를들면 약 12 내지 24시간동안 환류온도하에 가열시키는 것과 같이 표준조건하에서 니트릴을 6N 염산, 황산 및/또는 기타무기산으로 가수분해시키면 시아노 잔기는 카복실잔기로 전환될 수 있다. 산(예 : 3% 염산)존재하에 카복시-함유화합물을 적절한 알코올과 함께 가열시키는것과 같이 표준 피셔(Fisher)에스테르화 방법에 의하여 카복시잔기를 알콕시카보닐 잔기로 전환시킬 수 있다. 카복스아미도-함유화합물은 암모니아 또는 적절한 아민 존재하에, 바람직하게는 약 100 내지 150℃의 분무식 암력 용기중에서 불활성용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 등)중에서 에스테르를 가열시켜 알콕시카보닐 잔기를 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 또한 약 50 내지 100℃의 온도에서 물중탕하에 가열시킴으로써 니트릴을 진한 황산으로 가수분해시키면 카복스 아미도 잔기는 제조될 수 있다. R3가 시아노인 경우, 1-R5-3-R6-2-(1-디메틸아미노-1-R4-메틸리데닐)-1,3-프로판디온 및 시아노치환된 아세트아미드간의 미카엘 부가반응에 앞서서 최종목적하는 X 치환체를 페닐환상에 함유하는 것이 바람직하다.
X가 이미다졸-2-일 인경우, 이렇한 화합물은 축합반응에 의해 제조하며, 이때 니트릴을 에틸렌 디아민과 함께 약 2시간 동안 약 150 내지 200℃로 가열한다. 아미디노화합물은 상응하는 니트릴로부터 제조되며, 이때 니트릴은 약 0℃ 내지 실온의 알코올 중에서 이미노 에테르로 전환되며 이미노 에테르를 암모니아로 처리시키면 이미노 에테르가 아미디노 잔기로 전환된다.
R3치환체가 수소인 경우, 시아노잔기를 강산으로 처리하여 카복실기로 전환한 후 화합물을 탈카복실화 시키는것과 같은 표준방법에 의하여 일반식(I)의 화합물로부터 시아노잔기를 화학적으로 제거시키는 것이 바람직하다.
다음 실시예들은 일반식(I)의 화합물의 제조에 관하여 예시한다.
중간 생성물1-R6-3R6-2-(1-디알킬아미노-1-R4메틸리디닐)-1,3-프로판디온의 제조.
[실시예 1]
[2-디메틸아미노 메틸레닐-1-페닐-1,3-부탄디온]
1-벤조일아세톤(24.00g, 0.15몰) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 하루밤동안 교반시킨다. 생성되는 붉은색 혼합물을 로타리 증발기상에서 농축시키고, THF(테트라하이드로푸란)중에 용해시킨다. 생성용액을 교반 비등시키고 헥산으로 서서히 희석시킨다. 혼탁점에서 가열을 중단한다. 오렌지색 고무상 물질을 침전시키고 급히 고체화시킨다. 혼합물을 얼음중탕으로 냉각시키고 여과하면 25.25g(78%)의 2-(디메틸아미노)-1-페닐-1,3-부탄디온, 융점 72 내지 74℃이 수득된다.
비슷한 방법으로 전술한 실시예의 1,3-프로판디온을 적절하게 치환된 이의 유사체로 치환시키고 대체적으로 전술한 절차를 따르면, 다음과 같은 중간생성물이 제조된다 : 1-(4-피리딜)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(2-(티에닐)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-[2-(1-H-피릴)]-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(3-푸라닐)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(4-메톡시페닐)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(4-니트로페닐)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(4-아미노페닐)-2-(디메틸아미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아민미노메틸레닐)-1,3-부탄디온, 1-(4-시아노페닐)-2-[1-(디메틸아미노)에틸리데닐]-1,3-부탄디온, 최종제품의 제조
[실시예 2]
[5-아세틸-1,2-디하이드로-2-옥소-6-페닐-3-피리딘카보니트릴]
시아노 아세트 아미드(2.50g, 0.03몰)을 150ml의 THF중의 수소화나트륨의 교반된 현탁액에 가하고 50℃로 가온시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, THF(20ml)중에 용해된 3-[(디메틸아미노)메틸레닐]-1-페닐-1,3-부탄디온(6.52g,0.03몰)을 즉시 가한다. 현탁액을 가열하고 하루밤동안 50℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세트산으로 처리하여 pH 6이 되게 하고 로타리 증발기상에서 농축시킨다. 실시예 5 에서와 같이 처리하면, 3.0g의 황색 분말이 생성된다. 분말을 10g의 실리카겔(60 내지 200메쉬)과 혼합시키고 25% EtOAC-75% CH2Cl2로 용출시켜 섬광 크로마토그라피하고 분획 11 내지 20에서 50ml 획분을 모으면, 1.1g의 5-아세틸-1,2-디하이드로-2-옥소-6-페닐-3-피리딘카보니트릴(융점 259 내지 61℃)이 수득된다.
[실시예 3]
[5-벤조일-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-3-피리딘-카보니트릴]
실시예 2에서 크로마토그라피하면 분획 24 내지 40에서 1.1g의 5-벤조일-1,2-디하이드이 수득된다.
[실시예 4]
[3-시아노-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-피리딘 카복실산 에틸에스테르]
에틸아세토아세테이트(6.5g, 0.050몰) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(7.14g, 0.060몰)을 하룻밤동안 아르곤하에 교반시킨다. 생성되는 불그스레한 오일을 로타리증발기에서 농축시킨 후 농축물을 THF(10ml)중에 용해시키고 THF(175ml)중의 시아노 아세트아미드(4.20g, 0.050몰) 및 수소화나트륨의 현탁액에 빨리 가한다. 반응 혼합물을 가열하여 50℃에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 중화시켜 pH 6으로 하고 로타리 증발기에서 농축시킨다. 잔사를 50:50 CH2Cl2-H2O 혼합물을 끝처리하고 EtOAC로 재결정시키면 4.7g의 3-시아노-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-피리딘 카복실산 에틸에스테르(융점 : 208 내지 210℃)가 수득한다.
[실시예 5]
[6-에틸-1,2-디하이드로-5-[(4-메틸티오)벤조일]-2-옥소-3-피리딘 카보니트릴 및 5-(1-옥소프로필)-1,2-디하이드로-6-(4-메틸티오페닐)-2-옥소-3-피리딘카보니트릴]
1-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-펜탄디온(2.66g, 0.12몰) 및 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(1.79g, 0.015몰)을 실온에서 하루밤동안 교반시킨다. 생성되는 적색오일을 로타리증발기로 농축시키고 농축물을 THF에 용해시키고 THF(50ml)중의 시아노아세트아미드(0.84g, 0.010몰) 및 수소화나트륨(0.25g, 0.010몰)의 현탁액에 가하여 15시간동안 50℃에서 계속 가열 교반시키고 냉각시킨다. 혼합물에 아세트산을 가하여 pH 6이 되게 하고 농축시킨다. 잔사는 CH2Cl2에 용해시키고 5% NaHCO3로 추출시키고 염수로 세척하고 분리건조(MgSO4)시킨 후 여과한다. 로타리 증발기로 농축시키면 황색 고무상이 수득되며 이를 Et2O로 끝처리 하면 고체화된다. EtOAC로 재결정하면 1.37g의 물질(융점 : 208 내지 210℃)이 수득된다. HPLC(UBondpack CN 칼럼, 55% MEOH/45% H2O)하면 약 40:60 비율로 두개의 피크가 나타난다.
실시예 1의 중간생성물을 이용하고, 대체로 실시예 2 내지 5의 내용을 따름으로써 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다 : 5-(4-피리도일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(2-티에노일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴; 5-[2-(1H-피리오일)]-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(3-푸라노일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(2-피리도일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(4-메톡시벤조일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(4-메틸벤조일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(4-니트로벤조일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(4-아미노벤조일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(2,4-디클로로벤조일)-6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 5-(4-메틸티오벤조일)6-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘 카보니트릴 ; 및 이들의 6-메틸 동족체.
일반식 (I)의 화합물은 울혈성 심기능부전, 지둔성 심기능 부전, 전방심기능부전, 좌심실 심기능부전 또는 우심실 심기능부전을 포함하는 심기능부전의 치료시, 또는 심기능의 강화를 필요로 하는 기타의 어떤 상태를 강심제로 치료할 경우 사용될 수 있다.
일반식 (I) 화합물의 강심제로서의 유용성은 시험 화합물(0.01 내지 10mg/kg)을 적절한 비히클(Vehicle)형태로 몬그렐견(암수 어느것이든지)에 정맥내, 복강내, 십이지장내, 또는 위내투여 시킴으로써 측정할 수 있다. 시험견을 마취시키고 적절한 동맥(예 : 대퇴부 또는 보통의 경동맥) 및 정맥(예 : 넓적다리 또는 표면의 경정맥)을 제거하고 각각 동맥의 혈압을 측정하고 화합물을 투여하기 위해 0.1% 헤파린-Na으로 충진한 폴리에틸렌 카테터를 주입한다. 가운데 흉골을 째거나, 왼쪽 5번째 늑간을 절개함으로써 가슴을 열고 심장주위에 이피가(Cradle)를 만들어 심장을 지탱해준다. 왈톤-브로디(Walton-Brodie)의 력계기를 우심실 또는 좌심실에 심근증의 수축력검사를 위해 봉합시킨다. 관상 혈액 유량보다 적은 심장혈액 박출량을 측정하기 위하여 전자기적인 유량탐침을 상행대동맥의 뿌리근처에 놓을 수 있다. 심장을 환류하는 혈액에 나트륨 펜토바르비탈(kg당 20 내지 40mg)을 투여하고 이어서 1 내지 2mg/kg/min을 계속 주입함으로써 심기능 부전을 유발시킨다. 이러한 심장억제제 중의 어느 하나를 투여하면 우심방 압력이 극적으로 증가되고 심장혈액박출량이 격감된다. 시험 화합물에 의한 이와 같은 효과의 반전은 강심제 활성을 표시한다.
목적하는 효과를 얻기 위하여 화합물을 여러가지 방법으로 투여할 수 있다. 치료환자에게 화합물을 단독 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구, 즉 정맥내 또는 피하 투여할 수 있다. 화합물 투여량은 환자, 심기능 부전의 정도 및 투여방식에 따라 변화될 수 있다.
경구 또는 비경구 투여시, 강심제적으로 효과있는 화합물의 양은 일일, 환자 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 500mg이하이고, 바람직하게는 약 0.10mg 내지 약 200mg 이하이다.
경구 투여할 경우 단위 투여 용량은, 예를들면, 1.0 내지 750mg의 활성성분, 바람직하게는, 약 10 내지 250mg의 활성성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여할 경우, 단위 투여 용량은 예를들면 5 내지 500mg의 활성성분, 바람직하게는 약 10 내지 250mg을 함유할 수 있다. 화합물은 반복적인 일일 투여량은 환자의 상태 및 투여방식에 따라 바람직할 수 있고, 변화될 수 있다.
여기에서 사용된 바와같이 환자는 온혈동물, 특히 인간 같은 포유동물을 의미한다.
경구 투여할 경우, 화합물은 캅셀제, 환제, 정제, 트로취제, 분제, 용액제, 현탁제 또는 유제같은 고체 또는 액체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를들면 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분같은 불활성 충진제 및 활탁제등을 함유하는 통상적인 젤라틴 형의 캅셀일 수 있다. 또한 일반식(I)의 화합물은 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴 같은 결합제, 도마도전분, 또는 알긴산 같은 붕해제 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 같은 활탁제와 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분같은 통상의 정제기제를 혼합하여 정제화 할수 있다.
비경구 투여할 경우, 계면 활성제 및 기타의 약제학적으로 허용되는 보조제 조재하 또는 부재하에 물, 알코올, 오일 및 기타의 허용되는 유기용매 같은 살균한 액체의 약제학적 담체를 함유하는 생리학적으로 허용되는 희석제 중에 화합물을 용액 또는 현탁액으로서 주입시켜 투여할 수 있다. 이러한 제제에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 야채, 또는 합성원, 예를들면 땅콩기름, 콩기름, 및 광유같은 것들이다. 통상물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련당용액, 에탄올 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜) 또는 2-피롤리돈은 특히 주사용액용의 바람직한 액체담체이다.
활성성분을 지속적으로 방출시키도록 제형화될 수 있는 뎁보주사제 또는 이식 제제 형태로 화합물을 투여할 수 있다. 활성 화합물을 펠렛(pellets) 또는 작은 실린더로 압착하여, 뎁보주사 또는 이식제와 같이 피하 또는 근육내에 이식할 수 있다. 이식제에는 생물학적으로 분해되는 중합체 또는 합성실리콘 예를들면 다우-코닝 코포레이숀(Dow-Corning Corporation)에 의해 제조된 실리콘 고무인 실라스틱(Silastic)과 같은 불활성 물질을 이용할 수 있다.
대부분의 종류의 화합물에서처럼, 일정한 아속의 화합물 및 특정한 종류의 화합물은 인체의 질병상태를 치료하는데 있어서 바람직한 약제학적 활성을 갖는다. 이러한 경우 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 R5가 페닐 또는 X-치환된 페닐이고 R6가 메틸 또는 에틸인 화합물이다. 바람직한 R3치환체는 시아노 또는 아미노이며 바람직한 R4치환체는 수소이다.

Claims (19)

1-R5-3-R6-2-(1-디메틸아미노-1-R4-메틸리데닐)-1,3-프로판디온을 표준 축합반응 조건에 따라 적절한 R3-치환된 아세토아세트아미드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00006
상기식에서, R3는 H, -C≡N, NH2, CONH2또는 COOR(여기에서 R은 수소 또는 저급알킬이다)이고, R4는 수소 또는 저급알킬이며, R5는 페닐, X-페닐, X-치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 또는 OR(여기에서 R은 하이드록시 또는 저급알콕시이고, X는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 니트로, 저급알카노일, 알콕시카보닐, 카복시, 시아노, NH2, CONH2, 아미디노, 이미다졸-2-일 또는 CF3이다)이고, R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 R5이다.
제1하에 있어서, R3가 시아노인 방법.
제2항에 있어서, R5가 페닐인 방법.
제3항에 있어서, R6가 메틸인 방법.
제3항에 있어서, R6가 에틸인 방법.
제2항에 있어서, R5가 4-저급알킬티오 페닐인 방법.
제1항에 있어서, R3가 시아노이고, R4가 수소이며, R5가 피리딜이고, R6가 에틸인 방법.
제1항에 있어서, R3가 시아노이고, R4가 수소이며, R5가 티에닐이고, R6가 메틸인 방법.
제1항에 있어서, R3가 시아노이고, R4가 수소이며, R5가 푸릴이고, R6가 에틸인 방법.
제1항에 있어서, 반응 생성 혼합물을 섬광 크로마토그라피법을 이용하여 분리시키는 방법.
일반식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
Figure kpo00007
상기식에서, R3는 H, -C≡N, NH2, CONH2또는 COOR(여기에서 R은 수소 또는 저급알킬이다)이고, R4는 수소 또는 저급알킬이며, R5는 페닐, X-치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 또는 OR(여기에서 R은 하이드록시 또는 저급알콕시이고, X는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로겐, 니트로, 저급알카노일, 알콕시카보닐, 카복시, 시아노, NH2, CONH2아미디노, 이미다졸-2-일 또는 CF3이다)이고, R6는 수소, 메틸, 에틸 또는 R5이다.
제11항에 있어서 R3가 시아노인 화합물.
제12항에 있어서, R5가 페닐인 화합물.
제13항에 있어서, R6가 메틸인 화합물.
제13항에 있어서, R6가 에틸인 화합물.
제12항에 있어서, R5가 4-저급알킬티오페닐인 화합물.
제11항에 있어서, R3가 시아노이고, R1수소이며, R5가 피리딜이고, R6가 에틸인 화합물.
제11항에 있어서, R3가 시아노이고, R4가 수소이며, R5가 티에닐이고, R6가 메틸인 화합뭄
제11항에 있어서, R3가 시아노이고, R4가 수소이며, R5가 푸릴이고, R6가 에틸인 화합물.
KR1019840002298A 1983-04-29 1984-04-28 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 그의 제조방법 KR900005011B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US490081 1983-04-29
US06/490,081 US4568751A (en) 1983-04-29 1983-04-29 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US490,081 1990-03-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840008323A KR840008323A (ko) 1984-12-14
KR900005011B1 true KR900005011B1 (ko) 1990-07-16

Family

ID=23946554

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840002298A KR900005011B1 (ko) 1983-04-29 1984-04-28 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 그의 제조방법
KR1019840002297A KR900005010B1 (ko) 1983-04-29 1984-04-28 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 이의 제조방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840002297A KR900005010B1 (ko) 1983-04-29 1984-04-28 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 이의 제조방법

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4568751A (ko)
EP (2) EP0124090B1 (ko)
JP (2) JPS59206355A (ko)
KR (2) KR900005011B1 (ko)
AR (1) AR240313A1 (ko)
AT (2) ATE26262T1 (ko)
AU (2) AU571219B2 (ko)
CA (2) CA1242443A (ko)
DD (1) DD223444A5 (ko)
DE (2) DE3462503D1 (ko)
DK (2) DK159424C (ko)
ES (2) ES531911A0 (ko)
GR (2) GR81967B (ko)
HU (2) HU191928B (ko)
IE (2) IE57285B1 (ko)
IL (2) IL71649A (ko)
NO (2) NO164416C (ko)
NZ (2) NZ207960A (ko)
PH (1) PH20256A (ko)
PT (2) PT78491B (ko)
SU (1) SU1299505A3 (ko)
ZA (2) ZA843033B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853395A (en) * 1983-04-29 1989-08-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
US4992452A (en) * 1983-04-29 1991-02-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
US4731371A (en) * 1984-03-29 1988-03-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
US5118696A (en) * 1983-04-29 1992-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US5428045A (en) * 1983-04-29 1995-06-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
US4732982A (en) * 1983-11-03 1988-03-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531035A1 (de) * 1975-07-11 1977-01-27 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 5-cyanpyridonen-(6)
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
GB1596887A (en) * 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
DE3005069A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyridonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4412077A (en) * 1982-03-15 1983-10-25 Sterling Drug Inc. Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone

Also Published As

Publication number Publication date
NO164416B (no) 1990-06-25
AU571219B2 (en) 1988-04-14
PT78491B (en) 1986-05-22
ES8505956A1 (es) 1985-06-01
DK159425B (da) 1990-10-15
DK159425C (da) 1991-03-18
CA1242443A (en) 1988-09-27
EP0124089B1 (en) 1987-03-04
HUT34007A (en) 1985-01-28
JPH058192B2 (ko) 1993-02-01
DK213284D0 (da) 1984-04-27
NO164415B (no) 1990-06-25
JPS59206355A (ja) 1984-11-22
AR240313A1 (es) 1990-03-30
DK159424C (da) 1991-03-18
IL71648A0 (en) 1984-07-31
IL71648A (en) 1987-11-30
CA1256880A (en) 1989-07-04
ATE25678T1 (de) 1987-03-15
KR900005010B1 (ko) 1990-07-16
ES531911A0 (es) 1985-06-01
DE3462503D1 (en) 1987-04-09
PT78493B (en) 1986-05-20
NO164416C (no) 1990-10-03
NO841690L (no) 1984-10-30
AU2713184A (en) 1984-11-01
DE3462889D1 (de) 1987-05-07
ZA843034B (en) 1984-11-28
HU191928B (en) 1987-04-28
ATE26262T1 (de) 1987-04-15
JPS59206356A (ja) 1984-11-22
NZ207960A (en) 1987-05-29
SU1299505A3 (ru) 1987-03-23
JPH0579668B2 (ko) 1993-11-04
IE57285B1 (en) 1992-07-15
IL71649A (en) 1987-10-30
IE841046L (en) 1984-10-29
PH20256A (en) 1986-11-14
ZA843033B (en) 1984-11-28
ES531910A0 (es) 1985-06-01
EP0124090B1 (en) 1987-04-01
DK213584A (da) 1984-10-30
DD223444A5 (de) 1985-06-12
KR840008322A (ko) 1984-12-14
KR840008323A (ko) 1984-12-14
IL71649A0 (en) 1984-07-31
IE57273B1 (en) 1992-07-01
DK213284A (da) 1984-10-30
DK159424B (da) 1990-10-15
US4568751A (en) 1986-02-04
AU2714184A (en) 1984-11-01
NZ207961A (en) 1986-09-10
IE841047L (en) 1984-10-29
EP0124089A1 (en) 1984-11-07
HUT34006A (en) 1985-01-28
NO841691L (no) 1984-10-30
EP0124090A1 (en) 1984-11-07
NO164415C (no) 1990-10-03
AU557543B2 (en) 1986-12-24
GR81990B (ko) 1984-12-12
GR81967B (ko) 1984-12-12
ES8505955A1 (es) 1985-06-01
HU191753B (en) 1987-04-28
PT78491A (en) 1984-05-01
PT78493A (en) 1984-05-01
DK213584D0 (da) 1984-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900005011B1 (ko) 5-아실-2-(1h)-피리디논 및 그의 제조방법
US4853395A (en) Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
JPH0313235B2 (ko)
JPH05396B2 (ko)
EP0190712B1 (en) Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents
US4769380A (en) Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4731371A (en) Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
JPS62114977A (ja) 強心剤チアゾロン類
US5212315A (en) Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4992452A (en) Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
US4743607A (en) Cardiotonic tricyclic imidazolones
EP0219625A1 (en) Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones
JPS5885865A (ja) 新規な４−アロイルイミダゾリジン−２オン類
US5118696A (en) 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
CA1329601C (en) Cardiotonic tricyclic oxazolones
US5428045A (en) 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
US4732982A (en) Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4920229A (en) Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4849522A (en) Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
KR900005012B1 (ko) 5-아실-2(1h)-피리디논의 알콕시이미노 에테르 유도체 및 이의 제조방법
US5212314A (en) Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5043449A (en) Certain alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
JPH0465810B2 (ko)
KR810000600B1 (ko) 헤테로 사이클 유도체의 제법
JP2003516972A (ja) Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−フェニル−イミダゾール−２−アミン化合物と、その組成物及び使用

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19840428

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19870924

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 19840428

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19900129

Patent event code: PE09021S01D

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

Comment text: Decision on Publication of Application

Patent event code: PG16051S01I

Patent event date: 19900613

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19901005

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19901031

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19901031

End annual number: 3

Start annual number: 1

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19930615

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19940609

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19950620

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19960701

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19970630

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19980629

Start annual number: 9

End annual number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 19990630

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 19990630

Start annual number: 10

End annual number: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee