JPH0558956A

JPH0558956A - ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤

Info

Publication number: JPH0558956A
Application number: JP24424791A
Authority: JP
Inventors: Yuzo Goto; 祐三後藤; Ikuo Ueda; 育男植田
Original assignee: Nikko Kyodo Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1991-08-30
Filing date: 1991-08-30
Publication date: 1993-03-09

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式化１【化１】（式中、Ｒ¹は水素、水酸基、炭素数１〜５の低級アル
キル基または-CH₂COSC₂H₅Ｒ²は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ³は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表される新規な２-シクロペ
ンテン-１-オン誘導体及びこれを有効成分とする制癌
剤。【効果】新規な化合物であり、優れた制癌作用を有し、
制癌剤として実用価値をもつものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は新規な２-シクロペンテ
ン-１-オン誘導体及び当該誘導体を有効成分とする癌細
胞の増殖を阻害するための制癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌化学療法の分野においては、これまで
多くの化合物が合成され研究されており、そのあるもの
は実際に臨床において使用されている。しかしながら、
多くの化合物は、臨床において見られる様々な種類の癌
に対してその効果は必ずしも充分とは言えず、また、毒
性が強いため臨床上の投与が必ずしも容易でなく、さら
に、近年それらの薬剤に対する癌細胞の耐性現象が明ら
かになり臨床応用上問題となってきている。かかる状況
下においては、制癌効果を有する新らたな物質が常に求
められている。すなわち、既存の制癌剤に対する耐性現
象を克服し、また既存の制癌剤では充分な効果を発揮で
きない癌に対して有効で、毒性の低い物質が求められて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記課題を解
決するためのもので、本発明の目的は優れた制癌作用を
有する新規な化合物からなる新たな制癌剤を提供するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式化
２

【化２】（式中、Ｒ¹は水素、水酸基、炭素数１〜５の低級アル
キル基または-CH₂COSC₂H₅Ｒ²は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ³は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表される新規な２-シクロペ
ンテン-１-オン誘導体及びこれを有効成分とする制癌剤
である。

【０００５】本発明における上記２-シクロペンテン-１
-オン誘導体としては、４-(４-クロロフェニル)-２-オ
キソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステ
ル、３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ
-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル、４
-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸
エチルエステル、４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペ
ンテン-１-カルボン酸エチルエステル、４-ペンチル-２
-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエス
テル、４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シクロペン
テン-１-カルボン酸エチルエステル、４-エチルチオ-２
-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエス
テル、４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル-
２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエ
ステル等を例示することができる。

【０００６】つぎにその代表的なものの理化学的性質を
示す。４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-３-シクロペンテン
-１-カルボン酸エチルエステル融点 ℃：８４.１〜８５.２¹ H-NMR(CDCl₃/TMS/360MHz) δppm：７.６２〜７.６０
(m,2H,Aromatic)、７.４６〜７.４４(m,2H,Aromatic)、
６.５１(t,J=1.8Hz,1H,COCH=CAr)、４.２６(q,J=7.1Hz,
2H,OCH₂ CH₃)、３.６３(dd,J=7.2,3.0Hz,1H,COCHCOOE
t)、３.４５(ddd,J=18.1,2.8,1.8Hz,1H,ArCCH₂ CCOOE
t)、３.２１(ddd,J=18.2,7.3,1.8Hz,1H,ArCCH₂ CCOOE
t)、１.３２(t,J=7.0Hz,3H,OCH₂CH₃ ) IR(KBr) cm^-1：１７３０、１６９５ UV(MeOH) nm,ε：２９２(27000) MASS(EI,70eV)：２６４(M+) CHN % ：Ｃ;６３.５２、Ｈ;４.９５、Ｃｌ;１３.３９、
Ｏ;１８.１３分子量：２６４.７１

【０００７】３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-
５-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエ
ステル融点 ℃：１１５.０〜１１６.２¹ H-NMR(CDCl₃/TMS/360MHz) δppm：７.７２〜７.６８
(m,2H,Aromatic)、７.４８〜７.４４(m,2H,Aromatic)、
６.４６(ｄ,J=1.0Hz,1H,COCH=C)、５.７４(dd,J=7.0,2.
5Hz,1H,CHOH)、４.２７(q,J=7.1Hz,2H,OCH₂ CH₃)、３.５
６(d,J=2.5Hz,1H,OH)、２.４８(d,J=7.0Hz,1H,CHCOOE
t)、１.３３(t,J=7.2Hz,3H,OCH₂CH₃ ) UV(MeOH) nm,ε：２９２(28000)、２２３(11000) MASS(EI,70eV)：２８０(M+) CHN % ：Ｃ;５９.９０、Ｈ;４.６７、Ｃｌ;１２.６３、
Ｏ;２２.８０分子量：２８０.７１

【０００８】４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステル ¹ H-NMR(CDCl₃/TMS/360MHz) δppm：５.９１(dd,J=1.0,
0.7Hz,1H)、４.２２(q,J=7.0Hz,2H,OCH₂ CH₃)、３.４５
(dd,J=7.0,3.0Hz,2H)、２.９９(ddd,J=18.4,3.0,1.0Hz,
3H)、２.７７(ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz,1H)、２.１８(d,J
=0.7Hz,3H)、１.３０(t,J=7.0Hz,3H,OCH₂CH₃ ) IR(neat) cm^-1：１７３０、１６９０、１６１５、１１
５０、１０４０、８２９ MASS（m/z)：１６８(M+)

【０００９】４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペンテ
ン-１-カルボン酸エチルエステル ¹ H-NMR(CDCl₃/TMS/360MHz) δppm：７.５(m,5H)、６.５
３(dd,J=1.6,1.6Hz,1H)４.２５(q,J=7.0Hz,2H,OCH₂ C
H₃)、３.６２(dd,J=3.0,7.0Hz,1H)、３.４８(ddd,J=18.
0,3.0,1.5Hz,1H)、３.２５(ddd,J=18.0,7.4,1.5Hz,1
H)、１.３２(t,J=7.0Hz,3H,OCH₂CH₃ ) CHN % ：Ｃ;７３.０３、Ｈ;６.１３

【００１０】４-ペンチル-２-オキソ-３-シクロペンテ
ン-１-カルボン酸エチルエステル ¹ H-NMR(CDCl₃/TMS/360MHz) δppm：５.９０(bs,1H)、
４.２１(qd,J=7.0,1.0Hz,2H,OCH₂ CH₃)、３.４４(dd,J=
7.2,2.7Hz,1H)、２.９８(ddd,J=18.0,2.7,1.0Hz,1H)、
２.８７(ddd,J=18.0,7.2,1.0Hz,1H)、２.４５(t,J=7.5H
z,2H)、１.６２(m,2H)、１.３５(m,4H)、１.２９(td,J=
7.0,1.0Hz,3H,OCH₂CH₃ )、０.９１(t,J=7.0Hz,3H,(CH₂)₄
CH₃ )¹³ C-NMR(CDCl₃/90MHz) δppm：２０２.１６、１８３.０
９、１６９.１６、１２７.４６、１２７.４６、６１.５
８、５２.３３、３５.５８、３３.３６、３１.４６、２
６.６４、２２.３８、１４.２２、１３.９１ IR(neat) cm^-1：１７３６、１７０８、１６０８、１１
５０、７５６

【００１１】４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シク
ロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル ¹ H-NMR(CDCl₃/TMS/360MHz) δppm：５.８８(d,J=1.3Hz,
1H)、４.２１(q,J=7.0Hz,2H,OCH₂ CH₃)、３.２３(bs,1
H)、３.０４(d,J=3.0Hz,1H)、２.３〜２.６(m,2H)、１.
３０(t,J=7.0Hz,2H,OCH₂CH₃ )、１.２６(d,J=7.4Hz,3
H)、１.２１(t,J=7.4Hz,3H,CH₂CH₃ ) IR(neat) cm^-1：１７３５、１７００、１６１５、１１
４９、８６０

【００１２】４-エチルチオ-２-オキソ-３-シクロペン
テン-１-カルボン酸エチルエステル ¹ H-NMR(CDCl₃/90MHz) δppm：５.８７(dd,J=1.3,1.3Hz,
1H)、４.２３(q,J=7.0Hz,2H,OCH₂ CH₃)、３.５１(dd,J=
7.3,3.3Hz,1H)、２.９〜３.２(m,2H)、２.９６(q,J=7.4
Hz,2H,SCH₂ CH₃)、１.３９(t,J=7.4Hz,3H,SCH₂CH₃ )、１.
３０(t,J=7.0Hz,3H,OCH₂CH₃ ) IR(neat) cm^-1：１７３５、１６９４、１５４９、１１
５０、８２５

【００１３】これらの誘導体のうち、Ｒ¹がヒドロキシ
基のものは、３-アルコキシカルボニル-２-オキソプロ
ピリデントリフェニルホスホラン〔Ph₃P=CHC(=O)CH₂COO
R〕またはこのアルソラン〔Ph₃As=CHC(=O)CH₂COOR〕と
(抱水)グリオキサート〔R-COCHO、R-COCH(OH)₂〕と反応
させることにより得られる。この場合、グリオキサート
のＲ基が上記一般式化２のＲ²を形成するため、Ｒ基の
異なる種々のグリオキサートを用いることにより種々の
上記２-シクロペンテン-１-オン誘導体を調製すること
ができる。

【００１４】これらの反応は、当モル付近で反応させる
と良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド或いはジクロロメタン等の有機溶媒中で反応を
行うと良い。反応温度は、ほとんどの場合、室温で十分
であるが、原料の種類によっては、６０℃程度まで加熱
した方が好ましいものもある。

【００１５】また、上記の誘導体は、相当する２-アル
コキシ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エステルを、
塩酸、硫酸等の酸により加水分解することにより得ら
れ、この方法が最も簡便である。

【００１６】反応生成物は、蒸留、抽出、カラムクロマ
トグラフィー、再結晶等、通常用いられている方法で単
離、精製すると良い。

【００１７】これらの化合物はいずれも低毒性であり、
マウスに対するＬＤ₅₀(腹腔内投与)は１００mg/kg以上
である。

【００１８】上記化合物を制癌剤として用いる場合、経
口,経腸又は非経口的な投与のいずれの形態ででも、例
えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、座薬、
軟膏剤、注射剤等に製剤して用いることができる。この
場合、製剤の担体として、経口、経腸又は非経口的に投
与するに適した有機又は無機の固体又は液体の薬学的に
不活性な担体、例えば、結晶性セルローズ、ゼラチン、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性及び動物性脂肪及び油、ガム、ポリアルキレングリコ
ール等を用いることが出来る。本発明の薬剤は、これら
の担体に対し、上記化合物を０.１〜２００％の範囲で
適宜選定して用いることができる。また、本発明の薬剤
は他の同様の薬剤或いはその他の医薬と混合して使用す
ることもできる。

【００１９】本発明の制癌剤は所望の作用が著しい副作
用を伴わないで達成されるような投与量で投与され、一
般には、成人一日当り１mg〜１０gの範囲が好ましく、
毒性の現われない範囲で１日１〜数回に分けて適宜投与
することができる。

【００２０】

【実施例】

（実施例１）〔４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボ
ン酸エチルエステル〕２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタジエン-１-
カルボン酸エチルエステル１００mg(０.５１mmol)をク
ロロホルム２０mlに溶解した溶液に、２規定の塩酸を加
え、室温で、１２時間撹拌した。クロロホルム層を分離
し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で、濃縮した。
残留液を、溶離液としてヘキサン-エーテルを用いてシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで分離精製
し、油状物７８mg(収率９１％)が得られた。この油状物
は、前述した４-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステルの理化学的性質を示し、
この化合物であることが同定された。

【００２１】（実施例２）〔４-フェニル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル〕

【００２２】合成方法実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-フェニル-１,３-シクロペンタジエン-１-カ
ルボン酸エチルエステル２００mg(０.７８mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物１７６mg(収率９９％）を得た。
この油状物の元素分析の結果はＣ;７２.６６、Ｈ;６.４
７で、他の物性値は前述した４-フェニル-２-オキソ-３
-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化
学的性質を示し、この化合物であることが同定された。

【００２３】（実施例３）〔４-ペンチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル〕実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-ペンチル-１,３-シクロペンタジエン-１-カ
ルボン酸エチルエステル１８５mg(０.７３mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物１６１mg(収率９８％）を得た。
この油状物は、前述した４-ペンチル-２-オキソ-３-シ
クロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的
性質を示し、この化合物であることが同定された。

【００２４】（実施例４）〔４-エチル-５-メチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-
１-カルボン酸エチルエステル〕実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチル-５-メチル-１,３-シクロペンタジエ
ン-１-カルボン酸エチルエステル１８５mg(０.７３mmo
l)を用いて、他は実施例１と同様の方法で合成し、単
離、精製した。この結果、油状物１６１mg(収率９８
％）を得た。この油状物は、前述した４-エチル-５-メ
チル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチ
ルエステルの理化学的性質を示し、この化合物であるこ
とが同定された。

【００２５】（実施例５）〔４-エチルチオ-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カ
ルボン酸エチルエステル〕実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチルチオ-１,３-シクロペンタジエン-１-
カルボン酸エチルエステル６２mg(０.２６mmol)を用い
て、他は実施例１と同様の方法で合成し、単離、精製し
た。この結果、油状物５４mg(収率９８％）を得た。こ
の油状物は、前述した４-エチルチオ-２-オキソ-３-シ
クロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的
性質を示し、この化合物であることが同定された。

【００２６】（実施例６）〔４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-３-シクロペンテ
ン-１-カルボン酸エチルエステル〕

【００２７】合成方法実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-(４-クロロフェニル)-１,３-シクロペンタジ
エン-１-カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例１
と同様の方法で合成し、単離、精製した。この結果、無
色の針状結晶が得られた。この結晶物の元素分析の結果
はＣ;６３.４０、Ｈ;４.８２、Cl;１３.３７で、他の物
性値は、前述した４-(４-クロロフェニル)-２-オキソ-
３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理
化学的性質を示し、この化合物であることが同定され
た。

【００２８】制癌作用試験上記化合物を用い、マウス実験腫瘍細胞に対する制癌作
用を調べた。

【００２９】マウス白血病細胞L1210、マウス皮膚黒色
腫細胞B16又はマウス肉種細胞Sarcoma180をEagle's min
imum essential medium(MEM)-１０％のウシ胎児血清培
地に入れ、５％濃度の炭酸ガスを含む培養器中で、３７
℃の温度下に培養したものを用いた。この細胞を９６穴
マルチプレート(ファルコン社製）に１×１０⁴/１００
μl/ウエルでまき込み、３７℃で、２４時間培養した。
上記化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、上記培地
で稀釈して各種濃度の稀釈液を、前記培養後のマルチプ
レートのウエルに１００μlずつ加えた。これを更に３
７℃で２０時間培養した後、³Ｈ(トリチウム）で標識し
たチミジン溶液(３７キロベクレル）を２０μlづつ加え
た。４時間後に、セルハーベスターによって細胞のＤＮ
Ａをガラスフィルターに捕捉し、取り込まれた放射能を
測定した。増殖阻止作用は上記化合物を加えなかったも
のをコントロールとし、このコントロールに比べてＤＮ
Ａへのトリチウムの取り込みを５０％低下させることが
できる化合物の濃度を、ＩＣ50[μM(μg/ml)]として求
めた。これらの結果を第１表に示した。

【００３０】（実施例７）〔３-(４-クロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ-
３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステル〕

【００３１】合成方法ジヒドロキシメチル４-クロロフェニルケトン〔Cl-Ph
-COCH(OH)₂〕１８７mg(１.０mmol)のテトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)５mlの溶液に、３-エトキシカルボニル-２-
オキソプロピリデントリフェニルホスホラン〔Ph₃P=CHC
OCH₂COOC₂H₅〕４２９mg(１.１mmol)のＴＨＦ１０mlの溶
液を室温下に、撹拌しながら、２０分間かけて滴下し
た。さらに、室温で、２４時間撹拌した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ワコーゲルＣ-２００、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０から１：２)で分離、精製
した結果、透明な針状結晶物が収率７３％で得られた。
この結晶物の元素分析の結果はＣ;５９.７６、Ｈ;４.６
６、Cl;１２.６０で、他の物性値は前述した３-(４-ク
ロロフェニル)-２-ヒドロキシ-５-オキソ-３-シクロペ
ンテン-１-カルボン酸エチルエステルの理化学的性質を
示し、この化合物であることが同定された。

【００３２】制癌作用試験上記化合物を用い、実施例６と全く同様の方法により、
制癌作用試験を行った。この結果を表１に示した。

【００３３】（実施例８）〔４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル-２-
オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸エチルエステ
ル〕

【００３４】合成方法実施例１の２-エトキシ-４-メチル-１,３-シクロペンタ
ジエン-１-カルボン酸エチルエステルに代えて、２-エ
トキシ-４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニルメチル
-１,３-シクロペンタジエン-１-カルボン酸エチルエス
テルを用いて、実施例１と同様の方法で合成し、単離、
精製した。この結果、無色の結晶が得られた。この結晶
物は、前述した４-エチルチオ-５-エチルチオカルボニ
ルメチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-カルボン酸
エチルエステルの理化学的性質を示し、この化合物であ
ることが同定された。

【００３５】制癌作用試験上記化合物を用い、実施例６と全く同様の方法により、
制癌作用試験を行った。この結果を表１に示した。

【表１】

【００３６】この結果から明らかなように、これらの化
合物が高い制癌活性を有していることが分かる。

【００３７】（実施例９）４-エチルチオ-５-エチルチ
オカルボニルメチル-２-オキソ-３-シクロペンテン-１-
カルボン酸エチルエステル１００mg及び塩化ナトリウム
９００mgを注射用蒸留水に溶解、全量を１００mlとし、
次いで滅菌濾過して、５ml用アンプルに５mlづつに充填
して、熔封する。これを筋注または静注とする。

【００３８】（実施例１０）３-(４-クロロフェニル)-
２-ヒドロキシ-５-オキソ-３-シクロペンテン-１-カル
ボン酸エチルエステル１０mg、乳糖３００mg、デンプン
３０mg、ステアリン酸マグネシウム１０mgを１錠分の材
料として常法により錠剤に成型する。必要に応じ糖衣を
付してもよい。

【００３９】

【発明の効果】本発明の新規な化合物は、明らかに優れ
た制癌作用を有し、制癌剤として至大な実用価値をもつ
ものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式化１【化１】（式中、Ｒ¹は水素、水酸基、炭素数１〜５の低級アル
キル基または-CH₂COSC₂H₅Ｒ²は炭素数１〜５の低級アル
キル基、フェニル基、ハロゲン化フェニル基または炭素
数１〜５の低級アルキルチオ基、Ｒ³は炭素数１〜５の
低級アルキル基を示す）で表わされる新規な２-シクロ
ペンテン-１-オン誘導体。
【請求項２】請求項１に記載の２-シクロペンテン-１-
オン誘導体を有効成分とする制癌剤。【０００１】