EP1399455A2 - Derives tricycliques de dihydroquinoleines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Derives tricycliques de dihydroquinoleines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
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Definitions
- the present invention relates to new tricyclic derivatives of dihydro-quinolines, their process of preparation, the pharmaceutical compositions which contain them as well as their use as anticancer.
- the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, exhibit very advantageous antitumor properties.
- R 9a , R 9b and R 9c identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 5 ) alkyl group,
- X represents an oxygen or sulfur atom or a group chosen from CH 2 ,
- R 9c represents a hydrogen atom or a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl group
- Y represents an oxygen or sulfur atom
- i represents a hydrogen atom or a group chosen from:
- R 10a and R 10b identical or different, each represent a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group, optionally substituted by a hydroxy or amino group (itself optionally substituted by one or two linear or branched (C 1 -C 5 ) alkyl groups, or else R 10 and Rio together with the nitrogen atom which carry them form a nitrogen heterocycle,
- R 12 represents a hydrogen atom or an aryl or alkyl (Ci-C 6 ) linear or branched group optionally substituted by a group of formula NR 10a R 10b in which R 10a and Rio b , identical or different, each represents a linear or branched alkyl group (-C ⁇ ), optionally substituted by a hydroxy or amino group (itself optionally substituted by one or two alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), or else R 10a and R 10b together with the nitrogen atom which carry them a nitrogen heterocycle,
- R 2 , R 3 , i, R 5 , Re, R 7 and R 8 identical or different, each represent: - a hydrogen atom
- alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched optionally substituted by an amino group, which can itself be optionally substituted by one or two alkyl groups (Ci-C 6 ) linear or branched), an amino group optionally substituted by one or two alkyl groups (Ci-C 6 ) linear or branched, which can themselves be substituted by an amino group, alkylamino (C ⁇ - K 6 ) linear or branched or dialkylamino
- (c T represents a mono- or bicyclic group of 5 to 12 members, aromatic or non-aromatic, optionally containing 1 or 2 heteroatoms chosen from O, S and N
- R1 3 , R 1 and R 15 identical or different, each represent an atom of hydrogen or halogen or a group selected from alkyl (Ci-C 6) linear or branched (optionally substituted by an amino group, which may itself be optionally substituted by one or two groups alkyl
- B j represents a linear or branched aryl, heteroaryl or arylalkyl (Ci-C 6 ) group
- At least one of the groups R 2 to R 8 represents an aminoalkyl group (dC 6) linear or branched (optionally N-substituted by one or two alkyl (Ci-C 6) linear or branched), aT ⁇ linear or branched lammoalkylamino (Ci-C 6 ), linear or branched dialkylaminoalkylamino (Ci-C 6 ), linear or branched alkylaminoalkoxy (Ci-Ce), linear or branched dialkylaminoalkoxy (Ci-C 6 ) or -OPO (OH), or well R 2 with R 3 , or R 3 with R_ ⁇ , or Rt .
- R 1 to R 15 represents a linear or branched aminoalkyl group (Ci-C 6 ) (optionally N- substituted by one or two linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, linear or branched alkylaminoalkylamino (Ci-C 6 ), linear or branched dialkylaminoalkylamino (Ci-C 6 ), linear or branched alkylaminoalkoxy (C ⁇ -C 6 ) , dialkylaminoalkoxy (Ci-
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulphonic acids. , benzenesulfonic, camplioric.
- aryl group is meant phenyl, biphenylyl, naphthyl, or tetrahydronaphthyl, each of these groups being optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and linear or branched (Cn-C 6 ) alkyl, hydroxy, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C ⁇ ), amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), nitro, acyl (C t -Ce) linear or branched or alkylenedioxy (Ci-C 2 ).
- heteroaryl group is meant a 5 to 12-membered mono- or bicyclic aromatic group containing one, two or three heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, it being understood that the heteroaryl may be optionally substituted by one or more atoms or groups, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl groups (-C ⁇ ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C! -C 6) linear or branched, or amino (optionally substituted by one or more linear or branched (Ci-Ce) alkyl groups).
- heteroaryl groups non-limiting mention may be made of thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and pyrimidinyl groups.
- nitrogen heterocycle is meant a saturated monocyclic group of 5 to 7 members containing one, two or three heteroatoms, one of these heteroatoms being the nitrogen atom, and the additional heteroatom (s) possibly present being chosen from the atoms oxygen, nitrogen or sulfur.
- the preferred nitrogen heterocycles are the pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or piperazinyl groups.
- the preferred compounds of formula (I) are those for which ⁇ represents a double bond.
- An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R to R 8 , identical or different, each represent a group chosen from hydrogen, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched (optionally substituted by a group amino, alkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched or diakylamino (Ci-Ce) linear or branched) and OPO (OH) 2 .
- Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 2 and R 3; or R 3 and R 4 , form together with the carbon atoms which carry them a group of formula G.
- An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 16 represents a hydrogen atom.
- Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 16 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group.
- An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for
- B J represents an aryl group.
- Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for
- R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group.
- the invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is reacted: in which R 1s R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in formula (I),
- R j , R 2 , R 3 , R, R 5 , R 6 , R 7 , R, R 16 and (B) are as defined
- the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous pharmacological properties. They have cytotoxic properties which make them useful in the treatment of cancers.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
- pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration as well as the age and weight of the patient and any associated treatments. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
- the starting materials used are known products or prepared according to known preparatory methods.
- the expected product is obtained according to the process described in preparation A from 2-amino-6-methoxyphenol (the preparation of which is described in J. Org. Chem. 1926, 2007) and N, N-dimethyl-2- chloroethylamine.
- the expected product is obtained according to the process described in Preparation A from 8-amino-2-naphthol and N, N-diethyl-3-chloropropylamine.
- the expected product is obtained according to the process described in preparation D from 2-amino-6-methoxyphenol.
- the expected product is obtained according to the process described in preparation A from 3-aminophenol and N, N-diethyl-2-chloroethylamine.
- the expected product is obtained according to the process described in Preparation A from 3-hydroxybenzaldehyde and N, N-diethyl-2-chloroethylamine.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from tetronic acid, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and the compound described in preparation C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from tetronic acid, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and 8-amino-2-naphthol. Melting point:> 260 ° C.
- the expected product is obtained according to the process described in Preparation D from the compound of Example 4.
- Stage B 8-oxo-7- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -7,8,10,11 dihydrogenphosphate-tetrahydrobenzo [h] furo [3, 4-b] quinoline-2-yl
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from tetronic acid, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and the compound described in preparation F. Melting point: 205 ° C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 5 from tetronic acid, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde and the compound described in preparation E.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1, replacing the compound of Preparation A with the compound of Preparation G. Melting point:> 205 ° C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from tetronic acid, 3-methoxy aniline and the compound described in preparation G. Melting point:> 205 ° C.
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from tetronic acid, the compound described in Preparation F and the compound described in preparation G.
- Stage B 9- (3-Hydroxyphenyl) -4-methyl-6, 7-methylenedioxy-4, 9-dihydrofuro [3, 4-bjquinoline-1 (3H) -one
- the expected product is obtained according to the process described in Example 1 from tetronic acid, 3-hydroxybenzaldehyde and the compound obtained in the preceding stage.
- the expected product is obtained according to the process described in preparation D from the compound obtained in the previous stage.
- Stage D 3- (4-methyl-6,7-methylenedioxy-1-oxo-1,3,4,9-tetrahydrofuro, 4-b] quinolin-9-yl) -phenyl dihydrogen phosphate
- the expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 5 starting from the compound obtained in the preceding stage.
- Stage B Dibenzyl phosphate and 3- (9-methyl-6,7-methylenedioxy-l-oxo-1,3,4,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-9-yl) -phenyl
- the expected product is obtained according to the process described in preparation D from the compound obtained in the previous stage.
- the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds.
- the cells are then incubated for 2 days (L1210) or 4 days (A549, HT29).
- the number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
- the compound of Example 4 has an IC 50 (concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%) of 7 nM (L1210).
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Abstract
Composé de formule (I): dans laquelle: représente une liaison simple ou double, représente un cycle choisi parmi - R9a,R9b,R9c, X et Y sont tels que définis dans la description, R1 représente un groupement choisi parmi hydrogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, et COR11 dans lequel R11 est tel que défini dans la description, R2 à R8 représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, halogène, hydroxy, polyhalogénoalkyle, nitro, alkyle éventuellement substitué, amino éventuellement substitué, alkoxy éventuellement substitué, -OPO(OH)2 et dans laquelle m représente un entier tel que 1≤m≤4, ou R2 avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement mono- ou bicyclique contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes et éventuellement substitué, R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle, ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et solvates. Médicaments.
Description
NOUVEAUX DERIVES TRICYCLIQUES DE DIHYDRO-QUINOLEINES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques de dihydro-quinoléines, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant qu'anti-cancéreux.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antitumoraux, dans le but d'obtenir des médicaments à la fois plus actifs et mieux tolérés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés antitumorales très intéressantes.
Des composés de structure proche ont déjà été décrits dans la littérature, notamment des dérivés de feo-[3,4-b]-quinoléin-l-ones en tant qu'anti-ostéoporotiques (brevet EP 0634 169).
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle :
/ représente une liaison simple ou double,
R9a, R9b et R9c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement choisi parmi CH2,
CH2-CH , et NR9c dans lequel R9c représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
i représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi :
• aryle,
• hétéroaryle,
• cycloalkyle (C -C8),
• alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule iOa iOb dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cιι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rιoa et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
• et CORn, dans laquelle Rπ représente un groupement :
- aryle,
- alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRiOaRiob dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui- même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté),
- amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle ( -Cό) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR10aRι:ob dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C5) linéaire ou ramifié), ou bien R10 et Rio forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
- ou OR1 dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NR10aR10b dans laquelle R10a et Riob, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle ( -Cό) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cιι-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et R10b ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
R2, R3, i, R5, Re, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun : - un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupement hydroxy,
- un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement nitro, - un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou
deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino
(Ci-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, un groupement -OPO(OH)2,
— un groupement de formule -NJ N dans laquelle m représente un entier tel
^ 'm que 1 < m ≤ 4, ou R avec R3, ou R3 avec R4, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G :
dans laquelle ( c T représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et R13, R1 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle
(Ci-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino ( -CÔ) linéaire ou ramifié ou dia&ylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (Ci-Gs) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2),
>- R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
B j représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères optiques, leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que leurs hydrates et leurs solvates,
à condition que l'un au moins des groupements R2 à R8 représente un groupement aminoalkyle (d-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), aU^lammoalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou -OPO(OH) , ou bien R2 avec R3, ou R3 avec R_ι, ou R-t. avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G dans lequel l'un au moins des groupements R1 à R15 représente un groupement aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (Ci-
Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou -OPO(OH)2.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, campliorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou
groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cn-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-Cβ) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Ct-Ce) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Ci-C2).
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle ( -Cδ) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle.
Par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Parmi les groupements de formule G, on peut citer à titre non limitatif les groupements pour lesquels c [ représente un groupement phénylène, naphtylène ou cyclopenténylène,
et les groupements de formules Gi à G5 :
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels ^ représente une liaison double.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R à R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou diakylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié) et OPO(OH)2.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R2 et R3; ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G.
Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G3 ou G4 tels que définis précédemment, et ceux pour lesquels R2 et R3 forment ensemble, avec les atomes
de carbone qui les portent, un groupement de formule G dans laquelle ( c T représente un groupement phénylène, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino ( -CÔ) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), et OPO(OH)2.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R16 représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R16 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels B J représente un groupement aryle. Parmi ceux-ci, on préférera tout particulièrement
ceux pour lesquels f B représente un groupement phényle.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour
lesquels C B j représente un groupement hétéroaryle.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels 1 A ) représente un cycle
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer plus particulièrement : la 2-hydroxy-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,l l-dihydrobenzo[h]furo[3,4- b]quinoléin-8(10H)-one et ses isomères optiques, et le dihydrogénophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10, ll-tétrahydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-2-yle, son sel disodique, ainsi que ses isomères optiques.
L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
dans laquelle Rls R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I),
avec un composé de formule (III)
dans laquelle A ) est tel que défini dans la formule (I),
et avec un composé de formule (IV)
dans laquelle ( B ) , R6, R7, Rs et R16 sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I)
dans laquelle [ A ] , t, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et ( B ) sont tels que définis
précédemment,
que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle , Rj, R2, R3, R , R5, R6, R7, R , R16 et ( B ) sont tels que définis
précédemment,
composés de formule (la) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) pour lesquels A J comporte un groupement thioxo (=S) peuvent également être obtenus par thionation du groupement oxo (=O) correspondant.
Les composés de formule (I) pour lesquels l'un au moins des groupements R2 à R8 représente un groupement -OPO(OH)2, ou bien R2 avec R3, ou R3 avec Rt, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G
dans lequel l'un au moins des groupements R13 à R15 représente un groupement -OPO(OH) , peuvent également être obtenus à partir de l'alcool correspondant.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés cytotoxiques qui les rendent utiles dans le traitement des cancers.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient et les traitements éventuellement associés. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les préparations A à G conduisent à des intermédiaires de synthèse, utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
Préparation A ; 3-(2-Dimêthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde
A 10 mmoles de méthanolate de sodium en solution dans l'isopropanol sont additionnées 10 mmoles de 3-hydroxybenzaldéhyde en solution dans l'isopropanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis 10 mmoles de N,N-diméthyl-2-chloroéthylamine en solution dans le toluène sont ajoutées et le mélange est porté au reflux. Après 6 heures de réaction, les solvants sont évaporés puis le résidu obtenu est repris par de l'eau et extrait par de l'éther. Les phases organiques rassemblées sont ensuite séchées puis évaporées, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice pour conduire au produit attendu.
Préparation B : 2-(2-Dîméthylaminoéthoxy)-3-méthox niline
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à partir de 2- amino-6-méthoxyphénol (dont la préparation est décrite dans J. Org. Chem. 1926, 2007) et de N,N-diméthyl-2-chloroéthylamine.
Préparation C ; 8-(3-DiêthyIaminopropoxy)-l-naphtylamine
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à partir de 8- amino-2-naphtol et de N,N-diéthyl-3-chloropropylamine.
Préparation D : Phosphate de dibenzyle et de 8-amino-2-naphtyle
A 10 mmoles de 8-amino-2-naphtol en solution dans un mélange 50/50 d'acétonitrile et de diméthylformamide sont ajoutées, à -10°C, 50 mmoles de bromotrichlorométhane, 20 mmoles de triéthylamine et 1 mmole de 4-diméthylaminopyridine, puis, 1 minute plus tard, 10 mmoles de phosphite de dibenzyle au goutte à goutte, en maintenant la température du milieu réactionnel à -10°C.
Une solution aqueuse de phosphate de potassium est alors ajoutée, puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées puis séchées et évaporées pour conduire au produit attendu.
Préparation E : Phosphate de dibenzyle et de 2-amino-6-mêthoxyphényle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à partir de 2- amino-6-méthoxyphénol.
Préparation F : 3-(2-Diêthylaminoéthoxy)-aniline
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à partir de 3- aminophénol et de N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine.
Préparation G : 3-(2-Dîéthylamînoéthoxy)-benzaldéhyde
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation A à partir de 3- hydroxybenzaldéhyde et de N,N-diéthyl-2-chloroéthylamine.
EXEMPLE 1 : 9-[3-(2-DimêthyIaminoêthoxy)-phényI]-6,7-méthylènedioxy-4,9- dihydroftιro[3*,4-b]quinolêin-l(3H)-one
A 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxy-aniline en solution dans l'éthanol sont ajoutées 10 mmoles d'acide tétronique, et 10 mmoles du composé décrit dans la préparation A, puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, puis lavé et recristallisé pour conduire au produit attendu.
EXEMPLE 2 : 5-(2-Diméthylaminoêthoxy)-6-méthoxy-9-(3?4,5-triméthoxy-phënyl)- 4,9-dihydrofuro[3,4-bIquinoIéin-l(3fi)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation B.
EXEMPLE 3 : 2-(3-Diéthylaminopropoxy)-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,ll- dihydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-8(10H)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation C.
EXEMPLE 4 ; 2-Hydroxy-7-(3,4s5-triméthoxyphényl)-7,H-dihydrobenzolh] furo 3,4-b]qwinolêin-8(10H)-one ;
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et de 8-amino-2-naphtol. Point de fusion : > 260°C.
EXEMPLE 5 : Dihydrogênophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10, ll étrahydrobenzo[h]furo[3,4-b]quînolêin-2-yIe
Stade A : Phosphate de dibenzyle et de 8~oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10,ll~ tétrahydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-2-yle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à partir du composé de l'exemple 4.
Stade B : Dihydrogênophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10,ll- tétrahydrobenzo[h]furo[3, 4-b] quinoléin-2-yle
Le produit obtenu au stade précédent est mis en solution dans l'éthanol, puis hydrogéné en présence de palladium sur charbon à 5 %, sous 1 atmosphère et sous agitation. Le mélange est ensuite filtré sur Célite, puis le solvant du filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice pour conduire au produit attendu. Point de fusion du sel disodique : 270 à 280°C.
EXEMPLE : 6-(2-Diéthylaminoéthoxy)-9-(3Λ5-tri éthoxyphényl)-4,9- dihydrofuro[3,4-b]quinoIéin-l(3H)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation F. Point de fusion : 205°C.
EXEMPLE 7 : Dihydrogênophosphate de 6-méthoxy-l-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy- phényft-IjSA^-tétrahydrofuroP^-blqninolêin-S-yle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 à partir d'acide tétronique, de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et du composé décrit dans la préparation E.
EXEMPLE 8 : 9-ï3-(2-Diéthylaminoéthoxy)-phényl]-6?7-méthylènedioxy-4,9- dihydrof«ro[3,4-b]qninoléin-l (3H)-one, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le composé de la préparation A par le composé de la préparation G. Point de fusion : > 205° C.
EXEMPLE 9 : 9-[3-(2-Diéthylaminoéthoxy)-phényl]-6-méthoxy-4,9- dihydrofuro[3,4-b]qttinoléin-l(3H)-one, chlorhydrate :
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, de 3 -méthoxy aniline et du composé décrit dans la préparation G. Point de fusion : > 205°C.
EXEMPLE 10 : 6-(2-Diéthylaminoéthoxy)-9-[3-(2-diéthylaminoéthoxy)-phênyl]-4,9- dihydrofuro[3,4-b] quinoIéin-l(3iï)-one, dichlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, du composé décrit dans la préparation F et du composé décrit dans la
préparation G.
Point de fusion : > 205° C.
EXEMPLE 11 : Dihydrogênophosphate de 3-(4-méthyl-6»7-méthylènedioxy-l-oxo- 1 ,3,4,9-tétrahydroftιro [3,4-b] quinoléin-9-yl)-phén le
Stade A : N-méthyl-3,4-méthylènedioxyaniline
Une solution de 3,4-méthylènedioxyaniline (10 mmoles) dans l'acide formique (36 ml) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'acide formique en excès, le résidu obtenu est dilué dans l'eau, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont évaporées. Le résidu obtenu est mis en solution dans l'éther, puis de l'hydrure d'aluminium et de lithium (42 mmoles) est ajouté à 10°C, par petites portions. Après
3 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau et de la soude à 10 % sont ajoutées puis le mélange est filtré sur célite. Le filtrat est séché, évaporé et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile.
Stade B : 9-(3-Hydroxyphényl)-4-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-4, 9-dihydrofuro[3, 4- bjquinoléin-l (3H)-one
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir d'acide tétronique, de 3-hydroxybenzaldéhyde et du composé obtenu au stade précédent.
Stade C : Phosphate de dibenzyle et de 3-(4-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-l-oxo-l ,3,4,9- tétrahydrofuro[3, 4-b] quinoléin-9-yl)-phényle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à partir du composé obtenu au stade précédent.
Stade D : Dihydrogênophosphate de 3-(4-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-l-oxo-l,3,4,9- tétrahydrofuro , 4-b] quinoléin-9-yl)-phényle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5 à partir du composé obtenu au stade précédent.
EXEMPLE 12 : Dihydrogênophosphate de 3-(9-méthyl-6,7-méthylènedioxy-l-oxo- l,3»4,9-têtrahydrofnro[354-bïquinolëin-9-yl)-phényle
Stade A : 9-(3-Hydroxyphényl)-9-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-4,9-dihydrofuro[3,4- b] quinoléin-1 (3H)-one
A 10 mmoles d'acide tétronique en solution dans l'acide trifluoroacétique sont ajoutées 100 mmoles de 3-hydroxy-acétophénone, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. 10 mmoles de 3,4-méthylènedioxyaniline sont alors ajoutées, puis la solution est chauffée à reflux pendant 2h30. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 90/10) pour conduire au produit attendu.
Stade B : Phosphate de dibenzyle et de 3-(9-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-l-oxo-l, 3,4,9- tétrahydrofuro[3,4-b]quinoléin-9-yl)-phényle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation D à partir du composé obtenu au stade précédent.
Stade C : Dihydrogênophosphate de 3-(9-méthyl-6, 7-méthylènedioxy-l -oxo-1 , 3,4,9- tétrahydrofwo[3,4-b]quinoléin~9-yl)-phényle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 5 à partir du composé obtenu au stade précédent.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 13 : Cytotoxicité in vitro
Trois lignées cellulaires ont été utilisées : 1 leucémie murine, L1210,
1 carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules, A549, - 1 carcinome colique humain, HT29.
Les cellules sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH = 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques. Les cellules sont ensuite incubées pendant 2 jours (L1210) ou 4 jours (A549, HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention présentent une cytotoxicité in vitro.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 4 présente une IC50 (concentration en cytotoxique qui inhibe à 50% la prolifération des cellules traitées) de 7 nM (L1210).
EXEMPLE 14 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 4 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
REVENDICATIONS
1, Composé de formule (I)
dans laquelle
représente une liaison simple ou double,
représente un cycle choisi parmi
T9a et « |^Je o**
o A o
R9a, R9 et R9c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement choisi parmi CH2,
CH2-CH2, et NR9c dans lequel R9c représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi
• aryle, • hétéroaryle,
• cycloalkyle (C3-C8),
• alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement aryle, par un groupement hétéroaryle, par un groupement hydroxy, par un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou par un groupement de formule
NRι0aRιob dans laquelle R10a et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou bien Rι0a et Riob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
• et CORn, dans laquelle Rπ représente un groupement :
- aryle,
- alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement de formule NRι0aRιob dans laquelle Rι0 et R10b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui- même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-Cό) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et Riob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté), - amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NRι0aRι0b dans laquelle Rι0a et Rι0b, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C Cβ) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Cβ) linéaire ou ramifié), ou bien Rιo et Riob forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté, - ou OR1 dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, ou alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement de formule NRι0aRι0b dans laquelle R10a et Rio , identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou bien R10a et Rι0 ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté,
- R2, R3, Ri, R5, Rδ, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun : - un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupement hydroxy,
- un groupement polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement nitro, - un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié),
- un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino
(Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - un groupement -OPO(OH)2,
- un groupement de formule — N- dans laquelle m représente un entier tel que 1 < m < 4, ou R2 avec R3, ou R3 avec j, ou Ri. avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G : dans laquelle ( c jf représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et Rι3, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle
(C Cê) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (C Cβ) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2),
- Rι6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- f B J représente un groupement aryle, hétéroaryle ou arylalkyle (Cι-C6) hnéaire ou ramifié,
ses isomères optiques, ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable ainsi que ses hydrates et ses solvates,
à condition que l'un au moins des groupements R2 à R8 représente un groupement aminoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement N-substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dialkylam oaUiylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou -OPO(OH)2, ou bien R2 avec R3, ou R3 avec i, ou R4 avec R5, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G dans lequel l'un au moins des groupements R13 à Ri 5 représente un groupement aminoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement N- substitué par un ou deux groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), alkylaminoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkylamino (Ct-Cβ) linéaire ou ramifié, alkylaminoalkoxy ( -Ce) linéaire ou ramifié, dialkylaminoalkoxy (Cι;-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou -OPO(OH)2,
étant entendu que par groupement aryle, on entend phényle, biphénylyle, naphtyle, ou tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2),
par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié),
et par hétérocycle azoté, on entend un groupement monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que ! représente une liaison double.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R2 et R3j ou R3 et R4, forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement de formule G :
dans laquelle ( c représente un groupement mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, et Rι3, R1 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement choisi parmi les groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle
(Ci-Ce) linéaire ou ramifié), hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié pouvant être eux-mêmes substitués par un groupement amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), nitro, -OPO(OH)2, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou alkylènedioxy (Cι-C2).
4. Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R3 et R_ι forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G ou G4 :
G3 G4
5. Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R et R3 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement de formule G dans laquelle
( c représente un groupement phénylène, et R13, R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, hydroxy, alkoxy ( -Ce) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un groupement amino, alkylamino (Ci- C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (C Cβ) linéaire ou ramifié), et OPO(OH)2.
6, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R16 représente un atome d'hydrogène.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 tel que R16 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 tel que ( B
représente un groupement aryle.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 8 tel que (_ B ) représente un groupement phényle.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 tel que représente un groupement hétéroaryle.
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 tel que
) représente un cycle
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 tel que Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est la 2-hydroxy-7-(3,4,5- triméthoxyphényl)-7,l l-dihydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin-8(10H)-one, ainsi que ses isomères optiques.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le dihydrogênophosphate de 8-oxo-7-(3,4,5-triméthoxyphényl)-7,8,10,l l-tétrahydrobenzo[h]furo[3,4-b]quinoléin- 2-yle, son sel disodique, ainsi que ses isomères optiques.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II) :
dans laquelle Ri, R2, R3, i et R5 sont tels que définis dans la formule (I),
avec un composé de formule (III) :
dans laquelle A ) est tel que défini dans la formule (I),
et avec un composé de formule (IV)
dans laquelle ( B ) , R6, R7, R8 et R16 sont tels que définis dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I)
dans laquelle ^ , Rl5 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et ( B ) sont tels que définis
précédemment,
que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle f A ) , Rl5 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16 et ( B ) sont tels que définis
précédemment,
composés de formule (la) ou (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 utile en tant que médicament anticancéreux.
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