JPH05509331A - Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド 発明の背景 本発明は、心臓血管障害および痛み症状の治療において有用なＮ−（メルカプト アルキル）アミドに関する。

本発明の化合物によって治療することができる心臓血管障害としては、高血圧症 、うっ血性心不全、水屋および腎不全がある。

ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患である。これらに含まれるものとして は、ナトリウムおよび容積依存低レニン型高血圧症がある。高血圧症の一つの態 様を制御するように作用する薬剤は、別の態様を制御する場合には必ずしも有効 ではない。

エンケファリンは、ラットの脳室中に注入された場合に深い無痛覚を生じること が知られている天然のアヘン剤受容体アゴニストである。当該技術分野において 、更に、エンケファリンは天然にも存在するエンケファリナーゼとして一般的に 知られている一群の酵素によって作用し且つそれによって失活することが知られ ている。

ロークス（Ｒｏｑｕｅｓ）らによる米国特許第４．５１３．００９号明細書は、 を有する化合物を開示している。その化合物はローフらにより、主としてエンケ ファリナーゼ阻害活性を有すると開示されているが、抗高血圧性であるともいわ れている。

欧州特許出願第１６１．７６９号明細書は、式（式中、Ｒ２としてはアルキル、 アリールおよびアリールアルキルがあり、Ｒ３としては水素、アルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルがあり、 そしてｎは１〜１５である）を有するエンケファリナーゼ阻害剤を開示している 。

心臓は、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよびカリウムの排泄を調節する のを助ける心房性ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）と称する一連のペプチド ホルモンを分泌することが知られている。ＡＮＦは、血圧の短期間の低下を生じ 且つうっ血性心不全の治療において有用であることが分かった。Ｐ、ニードルマ ン（Ｎｅ　ｅ　ｄ　１　ｅｍａ　ｎ）ら、「アトリオペプチン：体液、電解質お よび血圧の恒常性に密接に関係した心臓ホルモン（Ａｔｒｉｏｐｅｐｔｉｎ：Ａ Ｃａｒｄｉａｃ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ　Ｉｎｖｏｌｖｅｄｉ ｎ　Ｆｌｕｉｄ、Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ−Ｐｒｅｓｓｕ ｒｅ　Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）Ｊ、Ｎ、Ｅｎ　１．Ｊ、Ｍｅｄ、。

旦１ま、１３　（１９８６）８２８〜８３４頁およびＭ、カンチイン（Ｃａｎｔ ｉｎ）ら、「内分泌腺としての心臓（Ｔｈｅ　Ｈｅａｒｔ　ａｓ（Ｏｌｉｎｓ） らによる米国特許第４．７４０．４９９号明細書は、チオルファン（ｔｈｉｏｒ ｐｈａｎ）（米国特許第４．５１３．００９号明細書の範囲内の化合物）または ケラドルファン（Ｋｅｌａｔｏｒｐｈａｎ）を心房性ペプチドと一緒に同時投与 することを含む心房性ペプチドの作用を延長する方法を開示している。

ある種の高血圧症を治療するのに有効であることが知られている薬剤の一つの種 類はＡＣＥ阻害剤であり、この化合物は、アンギオテンシンＩからアンギオテン シンＩＩの生成による血管抵抗および体液容積の増加によって引き起こされた血 圧の上昇を阻止するのに有用である。ＡＣＥ阻害斉１の論評に関しては、Ｍ、ワ イプラット（Ｗｙｖ　ｒ　ａ　ｔ　ｔ）およびＡ、バチエツト（Ｐａ　ｔ　ｃｈ ｅ　ｔ　ｔ）、「アンギオテンシン変換酵素阻害剤の設計における最近の開発（ ＲｅｃｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆＡ ｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＣｏｎｖｅｒｔＩｎｇ　ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏ ｒｓ）Ｊ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｒｅｖ、第５巻、第４号（１９８５）４８３〜５３ １頁を参照されたい。

発明の概要 本発明の新規の化合物は、式 （式中、Ｒ１は、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリールまたはヘテロア リールであり； Ｒは、（ＣＯＲ）−アリール、ヘテロアリール、置換（ＣＯＲ３）−アリ一ルま たは置換へテロアリールであり、ここにおいて置換基は、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シクロ低級 アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェニル チオから成る群より選択される１〜３個の置換基であり；Ｒ３は、−ＯＲ４また は−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ４およびＲ５は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低級アルキルから成る 群より独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素 と一緒に５員、６員若しくは７員環を形成し； Ｑは、水素またはＲ６Ｃｏ−であり； Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；そしてｍは１または２であ る） および薬学的に許容しつるその塩によって表わされる。

ニードルマンらによって示されたように、多数のＡＮＦがこれまでに単離されて きており、いずれもシスティンジスルフィド橋内に１７アミノ酸の同一のコア配 列を有するが、Ｎ末端長さは異なる。これらのペプチドは共通のプレプロホルモ ン（ヒトおよびラットのそれぞれ１５１および１５２アミノ酸）のＮ末端切除フ ラグメント（２１〜４８アミノ酸）である。ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ 末端の２８アミノ酸ペプチドは同一であり、そしてラットおよびマウスの同様の ペプチドとは、前者が１２位にメチオニン基を有し、後者がイソロイシンを含む という点で異なる。更に、天然に存在するＡＮＦ’　ｓの各種合成類似体も比較 しうる生物学的活性を有することが見出された。本発明での使用が考えられるＡ ＮＦｓの例は、αヒトＡＰ２１　（アトリオペプチンＩ）、αヒトＡＰ２８、α ヒトＡＰ２３　（アトリオベプチンＩＩすなわちＡＰＩＩ）、αヒトＡＰ２４、 αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３および、Ｍｅｔ１２がｌｉｅ である上記のそれぞれに対応するラット配列である。ペプチドに比較に関しては 表Ｉを参照されたい。

ＡＰ　３３　ＬｘｃｐａｓＬＲＲｓｓｃｒｃｃｚｏＲ工ａＡＱｓｃＬｃｃＮｓｒ ＲｙＡＰ　２８　ＳＬＲＲ５ＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲ” ＡＰ　２６　Ｒ５５ＣＦＧＧＲＭｆ）Ｒ工ＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹＡＰ　２ ５　Ｒ５５ＣＦＧＧ良−ＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲ”ＡＰ　２４　ＳＳ ＣＦＧＧＲＭＤＲ工ＧＡＯ９ＧＬＧＣＮＳＦＲＹＡＰ２３　ＳＳＣＦＧＧＲＭＤ ＲＩＧＡＱｓＧＬＧｃＮｓＦＲＡＰ　２１　ＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧ ＬＧＣＮＳ但し、アミノ酸はそれらの一文字略語によって示されており、すなわ ち、Ａ　Ａｌａ　アラニン　ＭＭｅｔ　メチオニンＣＣｙｓ　システィン　Ｎ　 Ａｓｎ　アスパラギンＤ　Ａｓｐ　アスパラギン酸　Ｐ　Ｐｒｏ　プロリンＦ　 Ｐｈｅ　フェニルアラニン　Ｑ　Ｇｌｕ　グルタミンＧ　Ｇｌｙ　グリシン　Ｒ Ａｒｇ　アルギニンＩ　ｌｉｅ　イソロイシン　Ｓ　Ｓｅｒ　セリンＬ　Ｌｅｕ 　ロイシン　Ｙ　Ｔｙｒ　チロシン＊　− であり１Ｍ　は、フットペプチドにおいてはＩ（Ｉｅｕ）で置き換えられ；そし て二つの残基Ｃ’（Ｃｙｓ）はジスルフィド橋によって結合している。

本発明のもう一つの態様は、ＡＣＥ阻害剤および式Ｉを有する化合物の組合わ、 せの投与である。下記の表ＩＩに、本発明の組合わせで用いるのに好ましいＡＣ Ｅ阻害剤を記載する。

肛１鉦■Δｑ旦肌！則 ！ （ｓｐ　ｉ　ｒａρｒｉｌ） エナラプリル　Ｃ６１（ＳＣ８２０１−１２−ＥＩ　ＣＨコ　プロリル（ｅｎａ ｌａｐｒｌｌ）　（ｐｒｏｌｙｌｌ（ｒａｍｉｐｒｉｌ＞ リンノプリル　Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−ＨＮＨ２（ＣＨ２１４・　ブ１７すｌし く１ｙｓｉｎｏｐｒｉ　Ｉ） （ｑｕｉｒ＋ａｐｒｉｌ） （ＮＨ＝ＣＨ２） カプトプリル　Ｈア１コリル （ｃａｐｔｏρｒｉ　１） （ｚｏｆｅｎｏｐｒｉ　１） （ｐｉｖａｌｏｐｒｉ　Ｉ） （Ｃ）（３）２ （ｆｏｓｉｎｏｐｒｉ　Ｉ） 本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。合成法 の一つの例を下記に示す。酸ＩＩは、例えば、トリエチルアミンなどの塩基存在 のトルエンなどの溶媒中における高温（例えば、８０℃）でのジフェニルホスホ リルアジドとの反応によってイソシアネートＩＩＩに変換される。イソシアネー トを単離する必要はない。イソシアネート■■■をベンジルアルコールで処理し てカルバミン酸ベンジルＩＶを生成する。次に、カルバミン酸塩ＩＶを、例えば 、酢酸中のＨＢｒでの処理によってアミン塩Ｖに変換する。次に、塩■を、塩化 メチレンなどの不活性溶媒中においてトリメチルアミンなどの塩基の存在下の室 温で式Ｖｌの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る。

ｖ ■ 式中、Ｑ、Ｒ工、Ｒ２およびｍは前記に定義の通りであり、２は酸活性化基、例 えば、クロロ、アジドまたはアルコキシカルボニルオキシである。或いは、Ｚは ヒドロキシであり、この場合、活性化はカルボジイミドなどのペプチドカップリ ング剤によって達成することができる。

当業者に周知の方法を用いて、式！を有する化合物をＱおよび／またはＲ３変種 の適当な反応によって式Ｉの種々の化合物に変換することができることは明らか であり、例えば、チオエステルをメルカプタンに変換することができるし、酸を アミドにまたはエステルを酸に変換することができる。

式ＩＩおよび式ＶＩを有する化合物は当該技術分野において知られているしまた は当該技術分野において周知の方法によって製造することができる。

本発明者は、本発明の新規の化合物が、心臓血管障害、例えば、うっ血性心不全 、水腫、腎不全および様々な種類の高血圧症、特に、容積膨張型高血圧症を治療 する場合に有効であることを発見した。これらの新規の化合物は、内因性ＡＮＦ の抗高血圧およびナトリウム排泄増加作用の大きさおよび持続期間双方を増加さ せる。Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドおよびＡＣＥ阻害剤の組合わせの投与 は、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドかまたはＡＣＥ阻害剤単独よりも大きい 抗高血圧作用および抗うっ血性心不全作用を提供する。したがって、式Ｉを有す るＮ−（メルカプトアルキル）アミドおよび内因性ＡＮＦまたはＡＣＥ阻害斉ｊ の組合わせの投与は、高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに特に有用で ある。

化合物の態様に加えて、本発明は、したがって更に、式Ｉを有するＮ−（メルカ プトアルキル）アミドによるまたはＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤との組合わせで の式ＩのＮ−（メルカプトアルキル）アミドによる心臓血管障害の治療に関し、 その方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、高血圧症若し くはうっ血性心不全を治療するのに有効な一定量のＮ−（メルカプトアルキル） アミドまたは高血圧症若しくはうっ血性心不全を治療するのに有効な一定量のＮ −（メルカプトアルキル）アミドおよびＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤の組合わせ を投与することを含む。薬剤または薬剤の組合わせは、例えば、経口または非経 口投与用の薬学的に許容しうる担体中で投与するのが好ましい。薬剤の組合わせ は単一組成物中で同時投与してよいしまたは組合わせ療法の成分を別個に投与し てもよい。成分を別個に投与する場合、好都合な剤形組合わせのいずれを用いて もよく、例えば、経口用Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド／経ロ用ＡＮＦ、経 口用Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド／非経口用ＡＣＥ阻害剤、非経口用Ｎ− （メルカプトアルキル）アミド／経ロ用ＡＮＦ、非経口用Ｎ−（メルカプトアル キル）アミド／非経口用ＡＣＥ阻害剤がある。

Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドおよびＡＮＦの組合わせの成分を別個に投を 有する選択された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分かった。したが って、本発明は更に、哺乳動物において式１の化合物を用いてエンケファリナー ゼの作用を阻害することによって鎮痛作用を引き出す方法および式■の化合物を 含む鎮痛性薬剤組成物に関する。

免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒性の処置における心房性ナトリウム排泄 増加性ペプチドの使用は、カパッソ（Ｃａｐａｓｓｏ）らによってＡｍｅｒｉｃ ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３．３（１９９０） 、２０４〜２１０頁に報告された。本発明の化合物は内因性ＡＮＦを増加させる ので、それらを単独で用いて腎毒性を処置することができるし、またはそれらを 内因性ＡＮＦと組合わせて投与することができる。

本発明の組成物は、哺乳動物に対する投与用に、Ｎ−（メルカプトアルキル）ア ミド、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドおよびＡＮＦまたはＮ−（メルカプト アルキル）アミドおよびＡＣＥ阻害剤を薬学的に許容しうる担体との組合わせで 含んでいる。種々の薬剤形態は、好ましくは、経口または非経口投与用に適当で あるが、機械的デリバリ−システム、例えば、経皮性剤形も考えられる。

高血圧症またはうっ血性心不全の治療用の本発明の化合物または組合わせの日用 量は下記の通りである。すなわち、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド単独に対 する典型的な投薬量は、１回または分割量で投与される一日当り０．１〜１０ｍ ｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）であり；Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドとＡＮＦ との組合わせに対する典型的な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メ ルカプトアルキル）アミド０．１〜１０ｍｇ／ｋ　ｇ　（＠乳動物体重）に、１ 回または分割量で一日当りＡＮＦｏ、００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ　（Ｉｌｊ！ｉ 乳動物体重）を加え；そしてＮ−（メルカプトアルキル）アミドとＡＣＥ阻害剤 との組合わせに対する典型的な投薬量は、１回または分割量で一日当りＮ−（メ ルカプトアルキル）アミド０．　１〜１０ｍｇ／ｋ　ｇ　（哺乳動物体重）に、 １回または分割量で一日当りＡＣＥ阻害剤０．１〜３０ｍｇ／ｋ　ｇ　（ｌｌｉ 乳動物体重）を加える。投与される任意の成分または組合わせの正確な用量は担 当医師によって決定され且つ投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、症状 および反応に依る。

一般的には、高血圧症またはうっ血性心不全を有するヒトを治療する場合、本発 明の化合物または組合わせを患者に対して下記のような投与量範囲で投与するこ とができる。すなわち、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド単独での治療に対し ては、約５〜約５００ｍｇ／用量を一山こ１〜４回与えて、全日用量約５〜２０ ００ｍｇ／日を与え：Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドとＡＮＦとの組合わせ に対しては、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド約５〜約５００ｍｇ／用量を一 日に１〜４回与え且つＡＮＦ約０．０１〜約１ｍｇを一日に１〜６回与え（全日 用量範囲はそれぞれ５〜２０００ｍｇ／日および０．０１〜６ｍｇ／日）；そし てＮ−（メルカプトアルキル）アミドとＡＣＥ阻害剤との組合わせに対しては、 Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド約５〜約５００ｍｇ／用量を一日に１〜４回 与え且つＡＣＥ阻害剤約５〜約５０ｍｇを一日に１〜３回与える（全日用量範囲 はそれぞれ５〜２０００ｍｇ／日および５〜１５０ｍｇ／日）。組合わせの成分 を別個に投与する場合、−日に与えられる各成分の投与回数は必ずしも同じであ る必要はなく、例えば、一つの成分の活性持続期間がより長いことがある場合は 、したがってあまり頻繁に投与する必要はない。

鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与 量範囲で投与する。投薬は３〜８時間間隔で投与すべきである。しかしながら、 投薬の量および回数は、痛みの苛酷さ、患者の全身的状態、患者の年齢および体 重並びに熟練した臨床医によって認められる他の因子などの因子に依存する。

免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎毒性の治療に対する本発明の化合 物の投薬量範囲は、Ｎ−（メルカプトアルキル）アミドを単独でまたはＡＮＦと の組合わせで用いることによる高血圧症の治療に関するのと同一である。

典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤お よび懸濁剤がある。典型的な注射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。

前記の製剤で用いるための典型的な許容しつる薬剤担体は、糖、例えば、ラクト ース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コー ンスターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよび誘導体 、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメ チルセルロース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カルシウムおよびリン酸 三カルシウム：硫酸ナトリウム：硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン、ポリ ビニルアルコール、ステアリン酸、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えば、 ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム；ステアリン酸；植物 油、例えば、ピーナツ浦、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン浦、非イオ ン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤、エチレングリコールポリマー 。

β−シクロデキストリン：脂肪アルコールおよび加水分解穀類個体、並びに製剤 に一般的に用いられる他の無毒性の相溶性賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保 存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤等によって代表される。

本発明は、活性成分を別個に投与することができる該活性成分の組合わせによる 高血圧症またはうっ血性心不全の治療に関するので、本発明は、更に、別個の薬 剤組成物をキット形態で組合わせることに関する。すなわち、２種類のキットが 考えられ、それぞれが２種類の別個の単位、すなわち、一つのキットにＮ−（メ ルカプトアルキル）アミド薬剤組成物およびＡＮＦ薬剤組成物、そして第二のキ ットにＮ−（メルカプトアルキル）アミド薬剤組成物およびＡＣＥ阻害剤薬剤組 成物の組合わせである。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（例えば、経口 用および非経口用）で投与する必要がある場合または異なる投薬間隔で投与する 場合に特に好都合である。

以下は、式■を有する化合物を製造する方法の実施例である。

製造例１ ２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（６ ，０ｇ＝２４ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（６，６ｇ＝２４ミリモ ル）およびトリエチルアミン（２，４ｇ＝２４ミリモル）のトルエン（９０ｍｌ ）中溶液を８０℃で１時間加熱する。冷却し、ベンジルアルコール（３，１ｇ＝ ２９ミリモル）を加え、そして８０℃で１時間加熱する。真空中で濃縮し、バミ ン酸ベンジルを得る。シリカゲルクロマトグラフィーによって２：１のヘキ（２ ０ｍｌ）に加える。４．５時間後、真空中で濃縮する。面体をＥｔ２０（２０Ｑ ｍｌ）で処理し、濾過し、そして乾燥させて標題化合物を淡橙色固体、ｍ。

ｐ、１３７〜８℃として得る。

実施例１ （ＥｔＯＨ）として得る。

実施例２ ＭｅＯＨ（８ｍｌ、窒素パージされる）中の実施例１のエステル（０，１４ｇ＝ ０．３６ミリモル）に対して、１．ＯＯＮ　ＮａＯＨ（２，０ｍｌ、窒素パージ される）を加える。０．　５時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして１．ＯＮ　Ｈ ＯＨ）として得る。

実施例３ （ＥｔＯＨ）を製造する。

実施例４ 実施例５ −１２．２’　（ＥｔＯＨ）を製造する。

実施例６ 実施例２と同様の方法で、実施例５のエステルを標題化合物、白色固体、［α］ 　＝＋３６．３°　（ＥｔＯＨ）　、ＦＡＢ−ＭＳ　：Ｍ＋１＝３３０に変り 換する。

実施例７ ３−メトキシカルボニル−５−二トロ安息香酸（２，０ｇ＝８．９ミリモル）が ら１時間加熱する。濃縮して塩化３−メトキシカルボニル−５−二トロベンゾイ ル、ｍ、ｐ、６６〜８℃を得る。

実施例１と同様の方法で、この酸塩化物を用いて標題化合物、ガム、［αコ　２ ６＝−１３，６°　（Ｅ　ｔ　ＯＨ）を製造する。

実施例８ 実施例２と同様の方法で、実施例７のエステルを標題化合物、黄色固体、実施例 ９ ＣＨ２ＣＩ　２　（２ｓ　ｍ　Ｊ）中の標品１の臭化水素酸塩（０，４５ｇ＝１ ．５ミリモノりおよび４−（クロロカルボニル）フタル酸無水物（０，３１ｇ＝ １．　５ミリモル）ニ対して、ＣＨ２ＣＩ　２　（１０ｍ　ｌ　）中のＥｔ３Ｎ 　（０，３０ｇ＝３゜Ｏミリモル）を加える。２時間後に濃縮し、ＥｔＯＡｃと １．ＯＮ　ＨＣＩとに分配する。ＭＧＳＯ４上で乾燥させ且つ濃縮して、白色固 体、ｍ、ｐ、１６３〜５℃を得る。

この固体を１１のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で１８時間処理する。濃縮して標 題化合物、白色固体、［α］　２６＝−１４，５°　（Ｅ　ｔ　ＯＨ）　ヲ得ル 。

実施例１０ 実施例２と同様の方法で、実施例９のアセチル化合物を標題化合物、白色泡、実 施例１１ よび４−ジメチルアミノピリジン（０，１８ｇ＝１．５ミリモル）に対して、得 る。

実施例１２ 実施例２と同様の方法で、実施例１１のアセチル化合物を標題化合物、白色面「 活性成分」という用語は、式Ｉを有する化合物、好ましくは、３−　［Ｎ−［１ （Ｒ）−メルカプト−３−（２−メチルフェニル）−２−プロピル］アミノカル ボニルコ安息香酸を示す。しかしながら、この化合物は、式■を有する他の化合 物の同等の有効量によって置き換えることができる。

２　ラクトース、米国薬局方　１２２　１．１３３　コーンスターチ、食品用銘 柄　３０　４０精製水中の１０％ペーストとして ４　コーンスターチ、食品用銘柄　４５　４０全量　３００　７００ 製造方法 品目番号１および２を適当なミキサー中で１０−１５分間混合する。その混合物 を品目番号３と一緒に造粒する。湿った顆粒を、必要ならば衆目スクリーン（例 えば、１／４’　、０．６３ｃｍ）を介して微粉砕する。湿った顆粒を乾燥させ る。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番号４と混合し、そして１０〜 １５分間混合する。品目番号５を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当２ 　ラクトース、米国薬局方　１０６　１２３３　コーンスターチ、食品用銘柄　 ４０　７０４　ステアリン酸マグネシウム　４７ 製造方法 品目番号１．２および３を適当なブレングー中で１０〜１５分間混合する。品目 番号４を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を、適当なカプセル封入機で適当 な三部分硬質ゼラチンカプセルに充填する。

還元用に注射用滅菌水または注射用静菌水を加える。

前述の方法を用いて、下記のデータを得た。

１投与量−３０ｍｇ／ｋｇ、皮下 要約書 心臓血管障害、腎毒性および痛み症状の治療に有用な、式Ｉを有し、式中、アル コキシカルボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シクロ 低級アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェ ニルチオから成る群より選択される１〜３個の置換基であり；Ｒ３は、キルから 成る群より独立して選択さね、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している 窒素と一緒に５員、６員若しくは７員環を形成し；Ｑは、水素または許容しつる その塩並びに心臓血管障害を治療するのに有用なＮ−（メルカプトアルキル）ア ミドおよび心房性ナトリウム排泄増加性因子若しくはアンギオテンシン変換酵素 阻害剤の組合わせを開示する。

手続補正書 平成　５年　６月２１日−

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリールまたはヘテロア リールであり； Ｒ２は、（ＣＯＲ３）−アリール、ヘテロアリール、置換（ＣＯＲ３）−アリー ルまたは置換ヘテロアリールであり、ここにおいて置換基は、カルボキシ、アル コキシカルボニル、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シクロ 低級アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシおよびフェ ニルチオから成る群より選択される１〜３個の置換基であり；Ｒ３は、−ＯＲ４ または−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ４およびＲ５は、水素、低級アルキル、ヒドロキ シ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低級アルキルから 成る群より独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している 窒素と一緒に５員、６員若しくは７員環を形成し； Ｑは、水素またはＲ６ＣＯ−であり； Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはアリールであり；そしてｍは１または２であ る） を有する化合物および薬学的に許容しうるその塩。
2. ２．Ｒ１がフェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり且つｍが１である請 求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシである請求項１または２に記載の化 合物。
4. ４．Ｒ２が（ＣＯＲ３）−フェニル、ニトロ若しくはカルボキシ置換（ＣＯＲ３ ）−フェニルまたはピリジルである請求項１、２または３に記載の化合物。
5. ５．Ｑが水素またはアシルである請求項１、２、３または４に記載の化合物。
6. ６．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。
7. ７．哺乳動物における高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒性または 痛みを治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し て、有効量の請求項１に記載の化合物を単独でまたは心房性ナトリウム排泄増加 性因子着しくはアンギオテンシン変換酸素阻害剤と組合わせて投与することを含 む上記の方法。
8. ８．有効量の請求項１に記載の化合物を単独でまたは心房性ナトリウム排泄増加 性因子若しくはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせで薬学的に許容し うる担体中に含む薬剤組成物。
9. ９．心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドが、αヒトＡＰ２１、αヒトＡＰ２８ 、αヒトＡＰ２３、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒト ＡＰ３３および、１２位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応 する心房性ペプチドから選択される請求項８に記載の組成物。
10. １０．アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉ１）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉ１）、 ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐ ｒｉｌ）、リシノプリル（Ｉｙｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐ ｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａ ｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅ ｎｏｐｒｉｌ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）およびフォシノプリル （ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）から選択される請求項８に記載の組成物。
11. １１．哺乳動物において高血圧症、うっ血性心不全または腎毒性を治療するのに 組合わせで用いるための薬剤組成物を単一包装の別個の容器中に含むキットであ って、一つの容器中に請求項１に記載のＮ−（メルカプトアルキル）アミドを含 む薬剤組成物および第二の容器中に心房性ナトリウム排泄増加性因子を含む薬剤 組成物を含む上記のキット。
12. １２．哺乳動物において高血圧症またはうっ血性心不全を治療するのに組合わせ で用いるための薬剤組成物を単一包装の別個の容器中に含むキットであって、一 つの容器中に請求項１に記載のＮ−（メルカプトアルキル）アミドを含む薬剤組 成物および第二の容器中にアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む薬剤組成物を 含む上記のキット。
13. １３．単独または心房性ナトリウム排泄増加性因子若しくはアンギオテンシン変 換酵素阻害剤との組合わせでの請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容しうる 担体とを混合すること含む薬剤組成物の製造方法。
14. １４．高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全、腎毒性または痛みを治療する ための薬剤の製造に対する、単独または心房性ナトリウム排泄増加性因子若しく はアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合わせでの請求項１に記載の化合物の 使用。
15. １５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑおよびｍは請求項１に定義した通りである）を有する化 合物の製造方法であって、下記の工程ＡおよびＢ，すなわち、（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｑおよびｍは請求項１に定義た通りである）を有するアミンまた はその塩を、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｚ（式中、Ｒ２は請求項１に定義した通りであり、 Ｚは、クロロ、ブロモ、ヨード、アジドおよびアルコキシカルボニルオキシから 成る群より選択される酸活性化基である）を有する化合物によってアミノ化し； （Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｑおよびｍは請求項１に定義した通りである）を有するアミンま たはその塩を、式Ｒ２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２は請求項１に定義した通りである） を有するカルボン酸によってアミノ化するから選択され； 各工程は、所望ならば好ましい異性体の単離、必要ならば保護基の除去を伴って 所望の生成物を生成し、そして所望ならばその塩を製造することを伴う上記の方 法。