JPH05279260A - 安定化されたビタミンｄ類製剤 - Google Patents
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- JPH05279260A JPH05279260A JP4088666A JP8866692A JPH05279260A JP H05279260 A JPH05279260 A JP H05279260A JP 4088666 A JP4088666 A JP 4088666A JP 8866692 A JP8866692 A JP 8866692A JP H05279260 A JPH05279260 A JP H05279260A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】安定化された新規ビタミンＤ類製剤を提供す
る。 【構成】活性型ビタミンＤ類を塩基性高分子中に分散し
てなる組成物、有機溶媒に易溶性の賦形剤，活性型ビタ
ミンＤ2類および塩基性物質を含有してなる組成物ある
いは、微粉状の活性型ビタミンＤ類を塩基性物質および
水に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組成物。 【効果】本発明の組成物は、高温多湿条件下において熱
異性体化や分解，変色等が起こりにくく、優れた安定性
を示す。
る。 【構成】活性型ビタミンＤ類を塩基性高分子中に分散し
てなる組成物、有機溶媒に易溶性の賦形剤，活性型ビタ
ミンＤ2類および塩基性物質を含有してなる組成物ある
いは、微粉状の活性型ビタミンＤ類を塩基性物質および
水に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組成物。 【効果】本発明の組成物は、高温多湿条件下において熱
異性体化や分解，変色等が起こりにくく、優れた安定性
を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な活性型ビタミンＤ
類製剤及びその製造法に関する。
類製剤及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】活性型ビタミンＤ類は化学的には熱、
光、酸素、水分に対して不安定であり、これらを安定な
形で製剤とすることは極めて重要である。従来、これら
活性型ビタミンＤ類の固体状態での安定化方法は活性型
ビタミンＤ3類について、サイクロデキストリンとの包
接化合物を形成させる方法(特開昭５１−１２８４１７
号公報)、コレステロール類との複合体を形成させる方
法(特公昭６２−５１９４８号公報)、有機溶媒に対して
難溶性の賦形剤、例えば乳糖、結晶セルロース等からな
る内層に活性型ビタミンＤ3類と有機溶媒に易溶性の賦
形剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース等からなる外層を形成せしめる方法(特公
昭６３−６０００７号公報)等が知られている。
光、酸素、水分に対して不安定であり、これらを安定な
形で製剤とすることは極めて重要である。従来、これら
活性型ビタミンＤ類の固体状態での安定化方法は活性型
ビタミンＤ3類について、サイクロデキストリンとの包
接化合物を形成させる方法(特開昭５１−１２８４１７
号公報)、コレステロール類との複合体を形成させる方
法(特公昭６２−５１９４８号公報)、有機溶媒に対して
難溶性の賦形剤、例えば乳糖、結晶セルロース等からな
る内層に活性型ビタミンＤ3類と有機溶媒に易溶性の賦
形剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース等からなる外層を形成せしめる方法(特公
昭６３−６０００７号公報)等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の安定化
方法による製剤は活性型ビタミンＤ3類に関するもの
で、しかも従来の安定化方法では、高温多湿条件で安定
性が十分に保証できないなどの欠点があった。その上さ
らに不安定な活性型ビタミンＤ類にそのまま応用できる
ものではなかった。
方法による製剤は活性型ビタミンＤ3類に関するもの
で、しかも従来の安定化方法では、高温多湿条件で安定
性が十分に保証できないなどの欠点があった。その上さ
らに不安定な活性型ビタミンＤ類にそのまま応用できる
ものではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下、本発
明者らは、活性型ビタミンＤ2類の安定性におけるpＨの
影響を調べた。すなわち、ブリットン−ロビンソン(Bri
tton−Robinson)の広域緩衝液(９０ml)に１α−ヒドロ
キシビタミンＤ2(１α−ＯＨ−Ｄ2)エタノール溶液(１m
l，１α−ＯＨ−Ｄ2を３２μg含有)を加え、２５℃で保
存、６時間及び２２時間後の１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率
を調べた。その結果を〔表１〕に示す。
明者らは、活性型ビタミンＤ2類の安定性におけるpＨの
影響を調べた。すなわち、ブリットン−ロビンソン(Bri
tton−Robinson)の広域緩衝液(９０ml)に１α−ヒドロ
キシビタミンＤ2(１α−ＯＨ−Ｄ2)エタノール溶液(１m
l，１α−ＯＨ−Ｄ2を３２μg含有)を加え、２５℃で保
存、６時間及び２２時間後の１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率
を調べた。その結果を〔表１〕に示す。
【表１】 残存率の測定方法 装 置：島津 ＬＣ−６ＡＤ カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ａ−２０２ Ｓ−５
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １４７.２ng／m
l） カラム圧力：２５kg／cm2 カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ml／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm 〔表１〕より明らかなように、１α−ＯＨ−Ｄ2はpＨ９
以上で安定化されることが明らかとなった。本発明者ら
は、これらの知見に基づきさらに鋭意研究を重ね、本発
明を完成した。
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １４７.２ng／m
l） カラム圧力：２５kg／cm2 カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ml／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm 〔表１〕より明らかなように、１α−ＯＨ−Ｄ2はpＨ９
以上で安定化されることが明らかとなった。本発明者ら
は、これらの知見に基づきさらに鋭意研究を重ね、本発
明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、 １．活性型ビタミンＤ類を塩基性高分子物質中に分散し
てなる組成物、 ２．有機溶媒に易溶性の賦形剤，活性型ビタミンＤ2類
および塩基性物質を含有してなる組成物、及び ３．微粉状の活性型ビタミンＤ類を塩基性物質および水
に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組成物に関す
る。
てなる組成物、 ２．有機溶媒に易溶性の賦形剤，活性型ビタミンＤ2類
および塩基性物質を含有してなる組成物、及び ３．微粉状の活性型ビタミンＤ類を塩基性物質および水
に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組成物に関す
る。
【０００６】本発明に用いられる活性型ビタミンＤ類お
よび微粉状の活性型ビタミンＤ類における活性型ビタミ
ンＤ類としては、活性型ビタミンＤ2類および活性型ビ
タミンＤ3類などが挙げられる。好ましくは活性型ビタ
ミンＤ2類である。
よび微粉状の活性型ビタミンＤ類における活性型ビタミ
ンＤ類としては、活性型ビタミンＤ2類および活性型ビ
タミンＤ3類などが挙げられる。好ましくは活性型ビタ
ミンＤ2類である。
【０００７】活性型ビタミンＤ2類としては、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ2(１α−ＯＨ−Ｄ2)，１α，２４，
２５−トリヒドロキシビタミンＤ2(１α，２４，２５−
(ＯＨ)3−Ｄ2)，１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタ
ミンＤ2，２４−ヒドロキシビタミンＤ2，２４，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ2(２４，２５−(ＯＨ)2−
Ｄ2)，２５−ヒドロキシビタミンＤ2(２５−ＯＨ−
Ｄ2)，１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2(１α，２
５−(ＯＨ)2−Ｄ2)などが挙げられる。これらの活性型
ビタミンＤ2類の中で、１α−ヒドロキシビタミンＤ2が
好ましい。
ドロキシビタミンＤ2(１α−ＯＨ−Ｄ2)，１α，２４，
２５−トリヒドロキシビタミンＤ2(１α，２４，２５−
(ＯＨ)3−Ｄ2)，１α−ヒドロキシ−２４−オキソビタ
ミンＤ2，２４−ヒドロキシビタミンＤ2，２４，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ2(２４，２５−(ＯＨ)2−
Ｄ2)，２５−ヒドロキシビタミンＤ2(２５−ＯＨ−
Ｄ2)，１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2(１α，２
５−(ＯＨ)2−Ｄ2)などが挙げられる。これらの活性型
ビタミンＤ2類の中で、１α−ヒドロキシビタミンＤ2が
好ましい。
【０００８】活性型ビタミンＤ3類としては１α−ヒド
ロキシビタミンＤ3(１α−ＯＨ−Ｄ3)，１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3(１α，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3)，
１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ3(１α，２４−
(ＯＨ)2−Ｄ3)，１α，２４，２５−トリヒドロキシビ
タミンＤ3(１α，２４，２５−(ＯＨ)3−Ｄ3)，１α−
ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3，１α，２５−
ジヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3，１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン，
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−
パーオキシラクトン，２６，２６，２６，２７，２７，
２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3などの１α位に水酸基を有する活性型ビタミン
Ｄ3類：あるいは２５−ヒドロキシビタミンＤ3(２５−
ＯＨ−Ｄ3)，２４−ヒドロキシビタミンＤ3(２４−ＯＨ
−Ｄ3)，２４−オキソビタミンＤ3，２４，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3(２４，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3)，２
５−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3，２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン，２５−
ヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−パーオキシラク
トンなどの１α位に水酸基を有しない活性型ビタミンＤ
3類などが挙げられる。
ロキシビタミンＤ3(１α−ＯＨ−Ｄ3)，１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3(１α，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3)，
１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ3(１α，２４−
(ＯＨ)2−Ｄ3)，１α，２４，２５−トリヒドロキシビ
タミンＤ3(１α，２４，２５−(ＯＨ)3−Ｄ3)，１α−
ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3，１α，２５−
ジヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3，１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン，
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−
パーオキシラクトン，２６，２６，２６，２７，２７，
２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3などの１α位に水酸基を有する活性型ビタミン
Ｄ3類：あるいは２５−ヒドロキシビタミンＤ3(２５−
ＯＨ−Ｄ3)，２４−ヒドロキシビタミンＤ3(２４−ＯＨ
−Ｄ3)，２４−オキソビタミンＤ3，２４，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3(２４，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3)，２
５−ヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ3，２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン，２５−
ヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−パーオキシラク
トンなどの１α位に水酸基を有しない活性型ビタミンＤ
3類などが挙げられる。
【０００９】これらの活性型ビタミンＤ3類の中で、１
α−ＯＨ−Ｄ3，１α，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3，１α，２
４−(ＯＨ)2−Ｄ3，１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3−２６，２３−ラクトンが好ましい。
α−ＯＨ−Ｄ3，１α，２５−(ＯＨ)2−Ｄ3，１α，２
４−(ＯＨ)2−Ｄ3，１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3−２６，２３−ラクトンが好ましい。
【００１０】本発明に用いられる塩基性高分子物質とし
ては、例えば分子量約５,０００から３００,０００、好
ましくは分子量約１０,０００から２００,０００の塩基
性合成高分子物質が挙げられる。塩基性合成高分子物質
の２％(重量／容量)水溶液のpＨは７.５以上、好ましく
は８.０から１３.０である。上記塩基性合成高分子物質
の望ましい具体例としては、例えばポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）等のポリビニル
アセテート類、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーＥ等の(メタ)アクル酸の共重合体等が挙げられる。
これらの中で、ポリビニルアセテート類〔例、ポリビニ
ルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）〕が
特に好ましい。
ては、例えば分子量約５,０００から３００,０００、好
ましくは分子量約１０,０００から２００,０００の塩基
性合成高分子物質が挙げられる。塩基性合成高分子物質
の２％(重量／容量)水溶液のpＨは７.５以上、好ましく
は８.０から１３.０である。上記塩基性合成高分子物質
の望ましい具体例としては、例えばポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）等のポリビニル
アセテート類、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーＥ等の(メタ)アクル酸の共重合体等が挙げられる。
これらの中で、ポリビニルアセテート類〔例、ポリビニ
ルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）〕が
特に好ましい。
【００１１】本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶
性の賦形剤としては、例えば有機溶媒に易溶性の合成高
分子化合物［例、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
等］、有機溶媒に易溶性の半合成高分子化合物［例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ），ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），メチルセルロー
ス（ＭＣ）等のセルロース誘導体等］、有機溶媒に易溶
性のステロール誘導体［例、コレステロール，β−シト
ステロール，カンペステロール，デオキシコール酸等］
等が挙げられる。これらの中で、有機溶媒に易溶性の合
成高分子化合物［例、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
等］、有機溶媒に易溶性の半合成高分子化合物［例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ），ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），メチルセルロー
ス（ＭＣ）等のセルロース誘導体等］が好ましい。さら
に特に好ましくは、ポリビニルピロリドン，ヒドロキシ
プロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースである。
性の賦形剤としては、例えば有機溶媒に易溶性の合成高
分子化合物［例、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
等］、有機溶媒に易溶性の半合成高分子化合物［例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ），ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），メチルセルロー
ス（ＭＣ）等のセルロース誘導体等］、有機溶媒に易溶
性のステロール誘導体［例、コレステロール，β−シト
ステロール，カンペステロール，デオキシコール酸等］
等が挙げられる。これらの中で、有機溶媒に易溶性の合
成高分子化合物［例、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
等］、有機溶媒に易溶性の半合成高分子化合物［例、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ），ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），メチルセルロー
ス（ＭＣ）等のセルロース誘導体等］が好ましい。さら
に特に好ましくは、ポリビニルピロリドン，ヒドロキシ
プロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースである。
【００１２】本発明に用いられる塩基性物質としては、
例えば、炭酸数２から６の有機カルボン酸アルカリ金属
塩（例、酢酸ナトリウム，酢酸カリウム，クエン酸ナト
リウム等）、アルカリ土金属酸化物（例、酸化カルシウ
ム，酸化マグネシウム等）、アルカリ金属炭酸または炭
酸水素塩（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水
素ナトリウム等）、アルカリ土金属炭酸塩（例、炭酸マ
グネシウム，炭酸カルシウム等）、アルカリ金属リン酸
塩（例、リン酸水素２ナトリウム，リン酸水素２カリウ
ム，リン酸３ナトリウム等）、アルカリ金属ピロリン酸
塩（例、ピロリン酸カリウム，ピロリン酸ナトリウム
等）が挙げられる。これらの中で、炭素数２から６の有
機カルボン酸ナトリウム塩（例、酢酸ナトリウム，クエ
ン酸ナトリウム等）、マグネシウム酸化物（例、酸化マ
グネシウム等）、アルカリ金属炭酸または炭酸水素塩
（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリ
ウム等）、炭酸マグネシウム，アルカリ金属リン酸塩
（例、リン酸水素２ナトリウム，リン酸水素２カリウ
ム，リン酸３ナトリウム等）、アルカリ金属ピロリン酸
塩（例、ピロリン酸カリウム，ピロリン酸ナトリウム
等）が好ましい。さらに、クエン酸ナトリウム，酸化マ
グネシウム、アルカリ金属炭酸または炭酸水素塩（例、
炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム
等）、アルカリ金属リン酸塩（例、リン酸水素２ナトリ
ウム，リン酸水素２カリウム，リン酸３ナトリウム
等）、アルカリ金属ピロリン酸塩（例、ピロリン酸カリ
ウム，ピロリン酸ナトリウム等）が特に好ましい。
例えば、炭酸数２から６の有機カルボン酸アルカリ金属
塩（例、酢酸ナトリウム，酢酸カリウム，クエン酸ナト
リウム等）、アルカリ土金属酸化物（例、酸化カルシウ
ム，酸化マグネシウム等）、アルカリ金属炭酸または炭
酸水素塩（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水
素ナトリウム等）、アルカリ土金属炭酸塩（例、炭酸マ
グネシウム，炭酸カルシウム等）、アルカリ金属リン酸
塩（例、リン酸水素２ナトリウム，リン酸水素２カリウ
ム，リン酸３ナトリウム等）、アルカリ金属ピロリン酸
塩（例、ピロリン酸カリウム，ピロリン酸ナトリウム
等）が挙げられる。これらの中で、炭素数２から６の有
機カルボン酸ナトリウム塩（例、酢酸ナトリウム，クエ
ン酸ナトリウム等）、マグネシウム酸化物（例、酸化マ
グネシウム等）、アルカリ金属炭酸または炭酸水素塩
（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリ
ウム等）、炭酸マグネシウム，アルカリ金属リン酸塩
（例、リン酸水素２ナトリウム，リン酸水素２カリウ
ム，リン酸３ナトリウム等）、アルカリ金属ピロリン酸
塩（例、ピロリン酸カリウム，ピロリン酸ナトリウム
等）が好ましい。さらに、クエン酸ナトリウム，酸化マ
グネシウム、アルカリ金属炭酸または炭酸水素塩（例、
炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム
等）、アルカリ金属リン酸塩（例、リン酸水素２ナトリ
ウム，リン酸水素２カリウム，リン酸３ナトリウム
等）、アルカリ金属ピロリン酸塩（例、ピロリン酸カリ
ウム，ピロリン酸ナトリウム等）が特に好ましい。
【００１３】本発明に用いられる水に易溶性の賦形剤と
しては、例えば水に易溶性の高分子物質が挙げられる。
水に易溶性の高分子物質の好ましい例として、水に易溶
性の天然高分子物質、水に易溶性の合成高分子物質、水
に易溶性の半合成高分子物質等が挙げられる。これらの
中で、水に易溶性の半合成高分子物質が特に好ましい。
上記水に易溶性の天然高分子物質の望ましい具体例とし
ては、例えばデンプン誘導体（例、デキストラン，プル
ラン等）、タンパク質（例、ゼラチン，アルブミン
等）、海草類（例、寒天，アルギン酸ナトリウム等）な
どが挙げられる。これらの中でデンプン誘導体（例、デ
キストラン，プルラン等）が特に望ましい。上記水に易
溶性の合成高分子物質の望ましい具体例としては、例え
ばポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリ
エチレングリコール，ポリアクリル酸，ポリメタアクリ
ル酸などが挙げられる。これらの中でポリビニルピロリ
ドンが特に望ましい。上記水に易溶性の半合成高分子物
質の望ましい具体例としては、例えばセルロース誘導体
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシ
メチルセルロースナトリウム等）などが挙げられる。こ
れらの中でヒドロキシプロピルセルロースが特に望まし
い。これら水に易溶性の賦形剤は単独あるいは、２種以
上適宜の割合で混合して用いてもよい。
しては、例えば水に易溶性の高分子物質が挙げられる。
水に易溶性の高分子物質の好ましい例として、水に易溶
性の天然高分子物質、水に易溶性の合成高分子物質、水
に易溶性の半合成高分子物質等が挙げられる。これらの
中で、水に易溶性の半合成高分子物質が特に好ましい。
上記水に易溶性の天然高分子物質の望ましい具体例とし
ては、例えばデンプン誘導体（例、デキストラン，プル
ラン等）、タンパク質（例、ゼラチン，アルブミン
等）、海草類（例、寒天，アルギン酸ナトリウム等）な
どが挙げられる。これらの中でデンプン誘導体（例、デ
キストラン，プルラン等）が特に望ましい。上記水に易
溶性の合成高分子物質の望ましい具体例としては、例え
ばポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリ
エチレングリコール，ポリアクリル酸，ポリメタアクリ
ル酸などが挙げられる。これらの中でポリビニルピロリ
ドンが特に望ましい。上記水に易溶性の半合成高分子物
質の望ましい具体例としては、例えばセルロース誘導体
（例、ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシ
メチルセルロースナトリウム等）などが挙げられる。こ
れらの中でヒドロキシプロピルセルロースが特に望まし
い。これら水に易溶性の賦形剤は単独あるいは、２種以
上適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００１４】活性型ビタミンＤ類を塩基性高分子物質中
に分散してなる組成物は、例えば次の方法により製造さ
れる。活性型ビタミンＤ類をアルコール系溶媒（例、メ
タノール，エタノール，プロパノール等、好ましくはエ
タノール）に溶解した溶液を塩基性高分子物質のアルコ
ール系溶媒（例、メタノール，エタノール，プロパノー
ル等、好ましくはエタノール）溶液に加えよく撹拌、混
合せしめ、しかる後、この溶液に賦形剤（例、乳糖，マ
ンニトール，シクロデキストリン，カゼイン，デンプン
等）を添加し、よく混合し均一とし、次いでアルコール
系溶媒を留去する。
に分散してなる組成物は、例えば次の方法により製造さ
れる。活性型ビタミンＤ類をアルコール系溶媒（例、メ
タノール，エタノール，プロパノール等、好ましくはエ
タノール）に溶解した溶液を塩基性高分子物質のアルコ
ール系溶媒（例、メタノール，エタノール，プロパノー
ル等、好ましくはエタノール）溶液に加えよく撹拌、混
合せしめ、しかる後、この溶液に賦形剤（例、乳糖，マ
ンニトール，シクロデキストリン，カゼイン，デンプン
等）を添加し、よく混合し均一とし、次いでアルコール
系溶媒を留去する。
【００１５】この製造方法において、塩基性高分子物質
の使用量は、活性型ビタミンＤ類１重量部に対し通常約
１００から５０００重量部、好ましくは約２００から４
０００重量部、特に好ましくは約３００から３０００重
量部である。アルコール系溶媒の使用量は、塩基性高分
子物質１重量部に対して通常約１から１００重量部、好
ましくは約１から５０重量部である。また賦形剤は単独
あるいは、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよ
い。その使用量は、塩基性高分子物質１重量部に対し通
常約１から３００重量部、好ましくは約５から２００重
量部、特に好ましくは約１０から１００重量部である。
の使用量は、活性型ビタミンＤ類１重量部に対し通常約
１００から５０００重量部、好ましくは約２００から４
０００重量部、特に好ましくは約３００から３０００重
量部である。アルコール系溶媒の使用量は、塩基性高分
子物質１重量部に対して通常約１から１００重量部、好
ましくは約１から５０重量部である。また賦形剤は単独
あるいは、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよ
い。その使用量は、塩基性高分子物質１重量部に対し通
常約１から３００重量部、好ましくは約５から２００重
量部、特に好ましくは約１０から１００重量部である。
【００１６】有機溶媒に易溶性の賦形剤，活性型ビタミ
ンＤ2類及び塩基性物質からなる組成物は、例えば次の
方法により製造される。活性型ビタミンＤ2類と、有機
溶媒に対して易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミンＤ2
類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤との両者を溶解し
得る有機溶媒中でよく撹拌、混合せしめ、しかる後、こ
の溶液に、塩基性物質および所望により、賦形剤（例、
乳糖、マンニトール，シクロデキストリン，カゼイン，
デンプン等）を添加し、よく混合し均一とし、次いで有
機溶媒を留去する。
ンＤ2類及び塩基性物質からなる組成物は、例えば次の
方法により製造される。活性型ビタミンＤ2類と、有機
溶媒に対して易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミンＤ2
類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤との両者を溶解し
得る有機溶媒中でよく撹拌、混合せしめ、しかる後、こ
の溶液に、塩基性物質および所望により、賦形剤（例、
乳糖、マンニトール，シクロデキストリン，カゼイン，
デンプン等）を添加し、よく混合し均一とし、次いで有
機溶媒を留去する。
【００１７】この製造方法において、有機溶媒に易溶性
の賦形剤の使用量は活性型ビタミンＤ2類１重量部に対
し通常約１００から５０００重量部、好ましくは約３０
０から４０００重量部、特に好ましくは約５００から２
５００重量部である。塩基性物質の使用量は、例えば高
温多湿時に本発明の組成物を含んでなる固形製剤中に浸
透した水分のpＨをアルカリ性に保つのに要する量であ
る。その量は用いる有機溶媒に 易溶性の賦形剤の量、
本製造方法により製造されたビタミンＤ2類組成物と共
に固形製剤をつくる時に用いる公知の添加物（例、賦形
剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤等）の性質や量に依存する
ので一概には決められないが、活性型ビタミンＤ2類１
重量部に対し通常約１０から１０００００重量部、好ま
しくは約１００から７００００重量部、特に好ましくは
約２００から５００００重量部である。また所望により
賦形剤を用いる場合、賦形剤は単独あるいは、２種以上
適宜の割合で混合して用いてもよく、その使用量は、有
機溶媒に対して易溶性の賦形剤１重量部に対し通常約１
から３００重量部、好ましくは約５から２００重量部、
特に好ましくは約１０から１５０重量部である。
の賦形剤の使用量は活性型ビタミンＤ2類１重量部に対
し通常約１００から５０００重量部、好ましくは約３０
０から４０００重量部、特に好ましくは約５００から２
５００重量部である。塩基性物質の使用量は、例えば高
温多湿時に本発明の組成物を含んでなる固形製剤中に浸
透した水分のpＨをアルカリ性に保つのに要する量であ
る。その量は用いる有機溶媒に 易溶性の賦形剤の量、
本製造方法により製造されたビタミンＤ2類組成物と共
に固形製剤をつくる時に用いる公知の添加物（例、賦形
剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤等）の性質や量に依存する
ので一概には決められないが、活性型ビタミンＤ2類１
重量部に対し通常約１０から１０００００重量部、好ま
しくは約１００から７００００重量部、特に好ましくは
約２００から５００００重量部である。また所望により
賦形剤を用いる場合、賦形剤は単独あるいは、２種以上
適宜の割合で混合して用いてもよく、その使用量は、有
機溶媒に対して易溶性の賦形剤１重量部に対し通常約１
から３００重量部、好ましくは約５から２００重量部、
特に好ましくは約１０から１５０重量部である。
【００１８】ここで用いる有機溶媒としては、例えばメ
タノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系
溶媒；ジクロルメタン，クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素；ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒など
が挙げられる。これらのなかでも特に、メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。有機溶媒
は２種以上を混合して用いてもよい。このような有機溶
媒に、活性型ビタミンＤ2類と有機溶媒に対して易溶性
の賦形剤を溶解せしめる。有機溶媒の使用量は、有機溶
媒に易溶性の賦形剤１重量部に対して通常約１〜１００
０重量部、好ましくは約１〜１００重量部である。
タノール，エタノール，プロパノール等のアルコール系
溶媒；ジクロルメタン，クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素；ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒など
が挙げられる。これらのなかでも特に、メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。有機溶媒
は２種以上を混合して用いてもよい。このような有機溶
媒に、活性型ビタミンＤ2類と有機溶媒に対して易溶性
の賦形剤を溶解せしめる。有機溶媒の使用量は、有機溶
媒に易溶性の賦形剤１重量部に対して通常約１〜１００
０重量部、好ましくは約１〜１００重量部である。
【００１９】微粉状の活性型ビタミンＤ類を塩基性物質
および水に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組成
物は、例えば次の方法により製造される。即ち、活性型
ビタミンＤ類と水に易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミ
ンＤ類を溶解せず水に易溶性の賦形剤を溶解する溶媒
（例、水）に懸濁し、活性型ビタミンＤ類を湿式粉砕機
〔例、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディッ
クス社製，米国）〕で粉砕する。微粉状の活性型ビタミ
ンＤ類の直径は、５μm 以下が好ましい。この分散液
に、塩基性物質および水に易溶性の賦形剤、さらに所望
により、賦形剤及び／または低融点油脂状物質を添加
し、よく混合し均一とし、次いで自体公知の方法に従い
造粒する。この製造方法において、水に易溶性の賦形剤
は全体として、活性型ビタミンＤ類１重量部に対して通
常約１００から５０００重量部、好ましくは約３００か
ら４０００重量部、特に好ましくは約５００から２００
０重量部用いる。
および水に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組成
物は、例えば次の方法により製造される。即ち、活性型
ビタミンＤ類と水に易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミ
ンＤ類を溶解せず水に易溶性の賦形剤を溶解する溶媒
（例、水）に懸濁し、活性型ビタミンＤ類を湿式粉砕機
〔例、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディッ
クス社製，米国）〕で粉砕する。微粉状の活性型ビタミ
ンＤ類の直径は、５μm 以下が好ましい。この分散液
に、塩基性物質および水に易溶性の賦形剤、さらに所望
により、賦形剤及び／または低融点油脂状物質を添加
し、よく混合し均一とし、次いで自体公知の方法に従い
造粒する。この製造方法において、水に易溶性の賦形剤
は全体として、活性型ビタミンＤ類１重量部に対して通
常約１００から５０００重量部、好ましくは約３００か
ら４０００重量部、特に好ましくは約５００から２００
０重量部用いる。
【００２０】塩基性物質は、用いる塩基性物質の種類に
もよるが、微粉状の活性型ビタミンＤ類１重量部に対し
通常約１００から２０００重量部、好ましくは約２００
から１５００重量部、特に好ましくは約３００から１０
００重量部用いる。上記製造において、所望により用い
られる賦形剤は通常の製剤工程で用いられる賦形剤が用
いられる。その例として、例えば乳糖，マンニトール，
シクロデキストリン，カゼイン，デンプン（例、トウモ
ロコシデンプン等）等が挙げられる。これら賦形剤は単
独あるいは、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよ
い。これら賦形剤は、水に易溶性の賦形剤１重量部に対
し通常約１から３００重量部、好ましくは約５から２０
０重量部、特に好ましくは約１０から１５０重量部用い
られる。上記製造方法において、所望により用いられる
低融点油脂状物質としては、その融点が比較的低く、
（例、２０℃から９０℃）活性型ビタミンＤに悪影響を
及ぼさないものであればいかなるものでもよい。その例
として、例えばアルキレンオキシドの重合体もしくは共
重合体、好ましくはアルキレンオキシドの重合体があげ
られる。
もよるが、微粉状の活性型ビタミンＤ類１重量部に対し
通常約１００から２０００重量部、好ましくは約２００
から１５００重量部、特に好ましくは約３００から１０
００重量部用いる。上記製造において、所望により用い
られる賦形剤は通常の製剤工程で用いられる賦形剤が用
いられる。その例として、例えば乳糖，マンニトール，
シクロデキストリン，カゼイン，デンプン（例、トウモ
ロコシデンプン等）等が挙げられる。これら賦形剤は単
独あるいは、２種以上適宜の割合で混合して用いてもよ
い。これら賦形剤は、水に易溶性の賦形剤１重量部に対
し通常約１から３００重量部、好ましくは約５から２０
０重量部、特に好ましくは約１０から１５０重量部用い
られる。上記製造方法において、所望により用いられる
低融点油脂状物質としては、その融点が比較的低く、
（例、２０℃から９０℃）活性型ビタミンＤに悪影響を
及ぼさないものであればいかなるものでもよい。その例
として、例えばアルキレンオキシドの重合体もしくは共
重合体、好ましくはアルキレンオキシドの重合体があげ
られる。
【００２１】アルキレンオキシドの具体例としては、例
えばエチレンオキシド，プロピレンオキシド，トリメチ
レンオキシド，テトラヒドロフラン等が挙げられる。こ
れらの中で、エチレンオキシドが特に好ましい。アルキ
レンオキシドの重合体としては、分子量約１,０００か
ら１０,０００のもの（例、ポリエチレングリコール６
０００）が用いられる。アルキレンオキシドの共重合体
例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重
合体エチレンオキシドとトリメチレンオキシドとの共重
合体としては、分子量約１,０００から１０,０００のも
のが用いられる。低融点油脂状物質は単独あるいは、２
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。低融点油脂
状物質は、水に易溶性の賦形剤１重量部，に対し、通常
約０.１から１５重量部、好ましくは約０.３から１３重
量部、特に好ましくは約０.４から１０重量部用いられ
る。本製造方法により製造された組成物中において、微
粉状の活性型ビタミンＤ類と塩基性物質とは均一にすな
わち緊密に接触している。
えばエチレンオキシド，プロピレンオキシド，トリメチ
レンオキシド，テトラヒドロフラン等が挙げられる。こ
れらの中で、エチレンオキシドが特に好ましい。アルキ
レンオキシドの重合体としては、分子量約１,０００か
ら１０,０００のもの（例、ポリエチレングリコール６
０００）が用いられる。アルキレンオキシドの共重合体
例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重
合体エチレンオキシドとトリメチレンオキシドとの共重
合体としては、分子量約１,０００から１０,０００のも
のが用いられる。低融点油脂状物質は単独あるいは、２
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。低融点油脂
状物質は、水に易溶性の賦形剤１重量部，に対し、通常
約０.１から１５重量部、好ましくは約０.３から１３重
量部、特に好ましくは約０.４から１０重量部用いられ
る。本製造方法により製造された組成物中において、微
粉状の活性型ビタミンＤ類と塩基性物質とは均一にすな
わち緊密に接触している。
【００２２】本発明の組成物は、必要に応じてさらに適
当な添加物（賦形剤，結合剤，崩壊剤，抗酸化剤，抗酸
化剤との共働体，着色剤，滑沢剤，低融点油脂状物質
等）を加えてもよい。本発明の組成物は自体公知の方法
に従い、例えば錠剤，カプセル剤（例、硬カプセル剤，
軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロッ
プ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等の経口用製剤とすること
ができる。特に好ましくは、錠剤，カプセル剤（例、硬
カプセル剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形
製剤である。
当な添加物（賦形剤，結合剤，崩壊剤，抗酸化剤，抗酸
化剤との共働体，着色剤，滑沢剤，低融点油脂状物質
等）を加えてもよい。本発明の組成物は自体公知の方法
に従い、例えば錠剤，カプセル剤（例、硬カプセル剤，
軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロッ
プ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等の経口用製剤とすること
ができる。特に好ましくは、錠剤，カプセル剤（例、硬
カプセル剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形
製剤である。
【００２３】経口投与用製剤として用いられる賦形剤と
しては、例えばデンプン（例、トウモロコシデンプン
等），結晶セルロース，デキストリン，乳糖，マンニト
ール，ソルビトール，無水リン酸カルシウム，白糖，タ
ルク(天然合水ケイ酸マグネシウム)，カオリン，沈降炭
酸カルシウム，塩化ナトリウム，酸化チタン，軽質無水
ケイ酸等が、結合剤としては例えばデンプン，デキスト
リン，トラガント，ゼラチン，ポリビニルピロリドン，
ポリビニルアルコール，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース，エチルセルロース，カルボキシメチルセルロー
ス，アラビアゴム等が、崩壊剤としては例えばデンプ
ン，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースカル
シウム，カンテン末等が、抗酸化剤としては例えばブチ
ルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)，没食子酸プロピル，ブ
チルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)，レシチン，α−ト
コフェロール，ヒドロキノン，没食子酸オクチル，没食
子酸ドデシル，没食子酸イソアミル，ノルジヒドログア
イアレティック酸，グアヤク脂，α−ナフチルアミン，
プロトカテキュ酸エチル(ＥＰＧ)アスコルビン酸ステア
リン酸エステル，アスコルビン酸パルミチン酸エステ
ル，システイン塩酸塩，アスコルビン酸ステアリン酸ナ
トリウム，チオグリセロール，チオソルビトール等が、
抗酸化剤の共働体としては例えばジヒドロキシエチルグ
リシン，エチレンジアミン四酢酸，グリセリン，フェニ
ルアラニン，ソルビトール，トリプトフアン等が、着色
剤としては例えば厚生省令で定めた医薬品等に使用する
ことができるタール色素等が、滑沢剤としては例えばタ
ルク，デンプン，ステアリン酸マグネシウムおよびカル
シウム，ホウ酸，パラフィン，ココアバター，マクロゴ
ール，ロイシン，安息香酸ナトリウム等が、低融点油脂
状物質としては、前述と同様のものなどがあげられる。
しては、例えばデンプン（例、トウモロコシデンプン
等），結晶セルロース，デキストリン，乳糖，マンニト
ール，ソルビトール，無水リン酸カルシウム，白糖，タ
ルク(天然合水ケイ酸マグネシウム)，カオリン，沈降炭
酸カルシウム，塩化ナトリウム，酸化チタン，軽質無水
ケイ酸等が、結合剤としては例えばデンプン，デキスト
リン，トラガント，ゼラチン，ポリビニルピロリドン，
ポリビニルアルコール，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース，エチルセルロース，カルボキシメチルセルロー
ス，アラビアゴム等が、崩壊剤としては例えばデンプ
ン，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースカル
シウム，カンテン末等が、抗酸化剤としては例えばブチ
ルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)，没食子酸プロピル，ブ
チルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)，レシチン，α−ト
コフェロール，ヒドロキノン，没食子酸オクチル，没食
子酸ドデシル，没食子酸イソアミル，ノルジヒドログア
イアレティック酸，グアヤク脂，α−ナフチルアミン，
プロトカテキュ酸エチル(ＥＰＧ)アスコルビン酸ステア
リン酸エステル，アスコルビン酸パルミチン酸エステ
ル，システイン塩酸塩，アスコルビン酸ステアリン酸ナ
トリウム，チオグリセロール，チオソルビトール等が、
抗酸化剤の共働体としては例えばジヒドロキシエチルグ
リシン，エチレンジアミン四酢酸，グリセリン，フェニ
ルアラニン，ソルビトール，トリプトフアン等が、着色
剤としては例えば厚生省令で定めた医薬品等に使用する
ことができるタール色素等が、滑沢剤としては例えばタ
ルク，デンプン，ステアリン酸マグネシウムおよびカル
シウム，ホウ酸，パラフィン，ココアバター，マクロゴ
ール，ロイシン，安息香酸ナトリウム等が、低融点油脂
状物質としては、前述と同様のものなどがあげられる。
【００２４】経口投与用製剤は、遮光、味のマスキング
あるいは持続性の目的のためコーテイングされていても
よい。コーテイング剤としては、通常の経口用製剤工程
で用いられ、該経口用製剤中のビタミンＤ類に悪影響を
及ぼさないものであればいかなるものでもよい。その例
として、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコ
ール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８および酸化チ
タン、二三酸化鉄等の色素等が用いられる。これらのコ
ーテイング剤は単独あるいは、２種以上適宜の割合で混
合して用いてもよい。経口用投与剤のコーテイングは自
体公知の方法により行われる。経口用投与製剤がコーテ
イングされている場合、遮光を目的としてコーテイング
されている場合が好ましい。遮光コーテイングに用いら
れるコーテイング剤としては、例えば二三酸化鉄，酸化
チタン等が好ましい具体例として挙げられる。
あるいは持続性の目的のためコーテイングされていても
よい。コーテイング剤としては、通常の経口用製剤工程
で用いられ、該経口用製剤中のビタミンＤ類に悪影響を
及ぼさないものであればいかなるものでもよい。その例
として、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコ
ール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８および酸化チ
タン、二三酸化鉄等の色素等が用いられる。これらのコ
ーテイング剤は単独あるいは、２種以上適宜の割合で混
合して用いてもよい。経口用投与剤のコーテイングは自
体公知の方法により行われる。経口用投与製剤がコーテ
イングされている場合、遮光を目的としてコーテイング
されている場合が好ましい。遮光コーテイングに用いら
れるコーテイング剤としては、例えば二三酸化鉄，酸化
チタン等が好ましい具体例として挙げられる。
【００２５】本発明の活性型ビタミンＤ類製剤は、毒性
も低く、例えばヒトの骨粗鬆症の予防または治療に有効
である。本発明の活性型ビタミンＤ類を経口または非経
口投与により成人（体重５０kg）に投与する場合、含有
するビタミンＤ類の種類にもよるが、投与量は一日当た
りビタミンＤ類に換算して、約０.１から１０μg、好ま
しくは約０.５から８μg、特に好ましくは約１から５μ
gであり、１日当たり１〜３回にわけて投与する。
も低く、例えばヒトの骨粗鬆症の予防または治療に有効
である。本発明の活性型ビタミンＤ類を経口または非経
口投与により成人（体重５０kg）に投与する場合、含有
するビタミンＤ類の種類にもよるが、投与量は一日当た
りビタミンＤ類に換算して、約０.１から１０μg、好ま
しくは約０.５から８μg、特に好ましくは約１から５μ
gであり、１日当たり１〜３回にわけて投与する。
【００２６】
実施例１ １α−ＯＨ−Ｄ2 ０.８mgをエタノール２mlに溶解し、
これをポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
(ＡＥＡ)１ｇを溶解したエタノール溶液１０mlに加え１
０分間撹はんする。この溶液を用いて乳糖３９ｇの混合
物を混練する。ついでこれを２５℃，１６時間で真空乾
燥し、エタノールを留去する。次にこの乾燥物を乳鉢で
粉砕し、３２メッシュのふるいでし過して１α−ＯＨ−
Ｄ2組成物を得た。この本発明の組成物を４０℃・７５
％相対温度（ＲＨ）に調整された恒温恒湿器内に保存
し、時間の経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率を調
べた。対照物とし てはＡＥＡの代わりにヒドロキシプ
ロピルセルロースを用いて同様 に調製したものを用い
る。〔表２〕より明らかな通り本発明の組成物の方が対
照物より高温多湿条件下では安定であることがわかる。
これをポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
(ＡＥＡ)１ｇを溶解したエタノール溶液１０mlに加え１
０分間撹はんする。この溶液を用いて乳糖３９ｇの混合
物を混練する。ついでこれを２５℃，１６時間で真空乾
燥し、エタノールを留去する。次にこの乾燥物を乳鉢で
粉砕し、３２メッシュのふるいでし過して１α−ＯＨ−
Ｄ2組成物を得た。この本発明の組成物を４０℃・７５
％相対温度（ＲＨ）に調整された恒温恒湿器内に保存
し、時間の経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率を調
べた。対照物とし てはＡＥＡの代わりにヒドロキシプ
ロピルセルロースを用いて同様 に調製したものを用い
る。〔表２〕より明らかな通り本発明の組成物の方が対
照物より高温多湿条件下では安定であることがわかる。
【表２】 残存率の測定方法 装 置：島津 ＬＣ−６ＡＤ カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ａ−２０２ Ｓ−５
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １４７.２ng／m
l） カラム圧力：２５kg／ｃｍ２ カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ｍｌ／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １４７.２ng／m
l） カラム圧力：２５kg／ｃｍ２ カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ｍｌ／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm
【００２７】実施例２ １α−ＯＨ−Ｄ2 ０.８mgをエタノール２mlに溶解し、
これをヒドロキシプロピルセルロース１ｇを溶解したエ
タノール溶液１０mlに加え１０分間撹はんする。この溶
液を用いてリン酸水素２ナトリウム１９.５ｇと乳糖１
９.５ｇの混合物を混練する。ついでこれを２５℃，１
６時間で真空乾燥し、エタノールを留去する。次にこの
乾燥物を乳鉢で粉砕し、３２メッシュのふるいでし過し
て１α−ＯＨ−Ｄ2組成物を得た。この本発明の組成物
を４０℃・７５％ＲＨに調整された恒温恒湿器内に保存
し、時間の経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率を調
べた。対照物としては実施例１の対照物を用いた。〔表
３〕より明かな通り本発明の組成物の方が対照物より高
温多湿条件下では安定であることがわかる。
これをヒドロキシプロピルセルロース１ｇを溶解したエ
タノール溶液１０mlに加え１０分間撹はんする。この溶
液を用いてリン酸水素２ナトリウム１９.５ｇと乳糖１
９.５ｇの混合物を混練する。ついでこれを２５℃，１
６時間で真空乾燥し、エタノールを留去する。次にこの
乾燥物を乳鉢で粉砕し、３２メッシュのふるいでし過し
て１α−ＯＨ−Ｄ2組成物を得た。この本発明の組成物
を４０℃・７５％ＲＨに調整された恒温恒湿器内に保存
し、時間の経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率を調
べた。対照物としては実施例１の対照物を用いた。〔表
３〕より明かな通り本発明の組成物の方が対照物より高
温多湿条件下では安定であることがわかる。
【表３】 残存率の測定方法 装 置：島津 ＬＣ−６ＡＤ カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ａ−２０２ Ｓ−５
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １４７.２ng／m
l） カラム圧力：２５kg／cm2 カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ml／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １４７.２ng／m
l） カラム圧力：２５kg／cm2 カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ml／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm
【００２８】実施例３ 実施例１の１α−ＯＨ−Ｄ2組成物７５重量部、トウモ
ロコシデンプン２４.５重量部、ステアリン酸マグネシ
ウム０.５重量部を混合後、ロータリー打錠機を用いて
製錠し、直径６.５mm、厚さ約２.５mmの錠剤とした。こ
の錠剤は１錠の重量が約１００mgであり、１錠中に１α
−ＯＨ−Ｄ2を約１.５μg含有するものである。
ロコシデンプン２４.５重量部、ステアリン酸マグネシ
ウム０.５重量部を混合後、ロータリー打錠機を用いて
製錠し、直径６.５mm、厚さ約２.５mmの錠剤とした。こ
の錠剤は１錠の重量が約１００mgであり、１錠中に１α
−ＯＨ−Ｄ2を約１.５μg含有するものである。
【００２９】実施例４ １α−ＯＨ−Ｄ2 ６mgをヒドロキシプロピルセルロー
ス３.６ｇを溶解した水溶液１８０mlに加え、湿式粉砕
機マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス
社）を用いて粉砕する。この分散液にヒドロキシプロピ
ルセルロース５.４ｇおよびリン酸水素二ナトリウム４.
５ｇを溶解する。この分散液に結合剤としてＤ−マンニ
トール２１３ｇとトウモロコシデンプン６１.５ｇとを
加えたのち、流動造粒乾燥機ＦＤ−３Ｓ（パウレック
社）を用いて造粒する。３２メッシュのふるいでし過し
て１α−ＯＨ−Ｄ2組成物を得た。この組成物は熱異性
体を含んでいなかっ た。この本発明の組成物を４０℃
・７５％ＲＨに調整された恒温恒湿器内に保存し、時間
の経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率を調べた。対
照物としては実 施例１の対照物を用いた。〔表４〕よ
り明かな通り本発明の組成物の方が対照物より高温多湿
条件下では安定であり、熱異性体の生成も少なかった。
ス３.６ｇを溶解した水溶液１８０mlに加え、湿式粉砕
機マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス
社）を用いて粉砕する。この分散液にヒドロキシプロピ
ルセルロース５.４ｇおよびリン酸水素二ナトリウム４.
５ｇを溶解する。この分散液に結合剤としてＤ−マンニ
トール２１３ｇとトウモロコシデンプン６１.５ｇとを
加えたのち、流動造粒乾燥機ＦＤ−３Ｓ（パウレック
社）を用いて造粒する。３２メッシュのふるいでし過し
て１α−ＯＨ−Ｄ2組成物を得た。この組成物は熱異性
体を含んでいなかっ た。この本発明の組成物を４０℃
・７５％ＲＨに調整された恒温恒湿器内に保存し、時間
の経過とともに１α−ＯＨ−Ｄ2の残存率を調べた。対
照物としては実 施例１の対照物を用いた。〔表４〕よ
り明かな通り本発明の組成物の方が対照物より高温多湿
条件下では安定であり、熱異性体の生成も少なかった。
【表４】 残存率の測定方法 装 置：島津 ＬＣ−６ＡＤ カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ａ−２０２ Ｓ−５
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １μg／ml） カラム圧力：２５kg／cm2 カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ml／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm
１２０Ａ Ｃ８ 試 料 量：１５０μl （試料濃度 １μg／ml） カラム圧力：２５kg／cm2 カラム温度：４０℃ 移 動 相：アセトニトリル：水＝７５：２５（Ｖ／
Ｖ） 流 速：１ml／min 検 出 器：ＵＶ検出器 ２６５nm
【００３０】実施例５ 実施例４の１α−ＯＨ−Ｄ2組成物２４０.０ｇ、トウモ
ロコシデンプン８.３ｇ、ステアリン酸マグネシウム１.
７ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠し、直径
６.５mm、厚さ約２.５mm、重量１００.０mgの錠剤とし
た。この錠剤２００.０ｇに対してフィルム成分１０.０
ｇをミニハイコータ（フロイント社，日本）を用いてコ
ーテイングした。フィルム成分の組成はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、７４.８重量部、ポリエチレン
グリコール１５重量部、酸化チタン１０重量部、二三酸
化鉄０.２重量部である。このフィルムコーテイング錠
は１錠中に１α−ＯＨ−Ｄ2を約２.０μg含有するもの
である。
ロコシデンプン８.３ｇ、ステアリン酸マグネシウム１.
７ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠し、直径
６.５mm、厚さ約２.５mm、重量１００.０mgの錠剤とし
た。この錠剤２００.０ｇに対してフィルム成分１０.０
ｇをミニハイコータ（フロイント社，日本）を用いてコ
ーテイングした。フィルム成分の組成はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、７４.８重量部、ポリエチレン
グリコール１５重量部、酸化チタン１０重量部、二三酸
化鉄０.２重量部である。このフィルムコーテイング錠
は１錠中に１α−ＯＨ−Ｄ2を約２.０μg含有するもの
である。
【００３１】実施例６ １α−ＯＨ−Ｄ2 ６mgをヒドロキシプロピルセルロー
ス３.６ｇを溶解した水溶液１８０mlに加え、湿式粉砕
機マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス
社，米国）を用いて湿式粉砕する。この分散液にヒドロ
キシプロピルセルロース５.４ｇおよびリン酸水素二ナ
トリウム４.５ｇ、ポリエチレングリコール６.０ｇを溶
解する。この分散液を結合剤としてＤ−マンニトール２
０７.０ｇとトウモロコシデンプン６１.５ｇを流動造粒
乾燥機ＦＤ−３Ｓ（パウレック社，日本）を用いて造粒
する。３２メッシュのふるいでし過して１α−ＯＨ−Ｄ
2組成物を得た。この１α−ＯＨ−Ｄ2組成物２４０.０
ｇにトウモロコシデンプン８.３ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム１.７ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて
製錠し、直径６.５mm、厚さ約２.５mm、重量１００.０m
gの錠剤とした。この錠剤は１錠中に１α−ＯＨ−Ｄ2を
約２.０μg含有するものである。
ス３.６ｇを溶解した水溶液１８０mlに加え、湿式粉砕
機マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディックス
社，米国）を用いて湿式粉砕する。この分散液にヒドロ
キシプロピルセルロース５.４ｇおよびリン酸水素二ナ
トリウム４.５ｇ、ポリエチレングリコール６.０ｇを溶
解する。この分散液を結合剤としてＤ−マンニトール２
０７.０ｇとトウモロコシデンプン６１.５ｇを流動造粒
乾燥機ＦＤ−３Ｓ（パウレック社，日本）を用いて造粒
する。３２メッシュのふるいでし過して１α−ＯＨ−Ｄ
2組成物を得た。この１α−ＯＨ−Ｄ2組成物２４０.０
ｇにトウモロコシデンプン８.３ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム１.７ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて
製錠し、直径６.５mm、厚さ約２.５mm、重量１００.０m
gの錠剤とした。この錠剤は１錠中に１α−ＯＨ−Ｄ2を
約２.０μg含有するものである。
【００３２】
【発明の効果】本発明の活性型ビタミンＤ類含有組成物
は、高温多湿条件下においても熱異性体化や分解，変色
等が起こりにくく、優れた安定性を示す。
は、高温多湿条件下においても熱異性体化や分解，変色
等が起こりにくく、優れた安定性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/48 Ｆ 7329−4Ｃ 47/02 Ｊ 7433−4Ｃ 47/32 Ｂ 7433−4Ｃ Ｊ 7433−4Ｃ 47/38 Ｂ 7433−4Ｃ
Claims (11)
- 【請求項１】活性型ビタミンＤ類を塩基性高分子物質中
に分散してなる組成物。 - 【請求項２】活性型ビタミンＤ類が活性型ビタミンＤ2
類である請求項１の組成物。 - 【請求項３】請求項１または２の組成物を含有してなる
固形製剤。 - 【請求項４】組成物が固形製剤用である請求項１の組成
物。 - 【請求項５】固形製剤が錠剤，カプセル剤，顆粒剤また
は散剤である請求項４の組成物。 - 【請求項６】有機溶媒に易溶性の賦形剤，活性型ビタミ
ンＤ2類および塩基性物質を含有してなる組成物。 - 【請求項７】活性型ビタミンＤ2類および塩基性物質を
有機溶媒に易溶性の賦形剤中に分散したものを含有して
なる請求項６の組成物。 - 【請求項８】組成物が固形である請求項６の組成物。
- 【請求項９】組成物が錠剤，カプセル剤，顆粒剤または
散剤である請求項８の組成物。 - 【請求項１０】微粉状の活性型ビタミンＤ類を塩基性物
質および水に易溶性の賦形剤に均一に分散させてなる組
成物。 - 【請求項１１】活性型ビタミンＤ類が活性型ビタミンＤ
2類である請求項１０の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-76210 | 1991-04-09 | ||
| JP7621091 | 1991-04-09 | ||
| JP1909992 | 1992-02-04 | ||
| JP4-19099 | 1992-02-04 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279260A true JPH05279260A (ja) | 1993-10-26 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0508756B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05279260A (ja) |
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| CA (1) | CA2065603C (ja) |
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| NZ (1) | NZ242271A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504295A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化１α−ヒドロキシビタミンＤ |
| JP2018080168A (ja) * | 2016-11-10 | 2018-05-24 | 日産化学工業株式会社 | ビタミンｄ３誘導体の製剤 |
| JP2021535155A (ja) * | 2018-08-31 | 2021-12-16 | オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド | ビタミンｄ小児用剤形、製造方法および使用方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE19701264A1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Kief Lizenz Verwertungsgesells | Heilmittel, enthaltend Betasitosterin und/oder Phytosterol/Betasitosteringemische |
| CN1449289A (zh) * | 2000-08-30 | 2003-10-15 | 中外制药株式会社 | Oct制剂 |
| CN100391464C (zh) * | 2001-12-03 | 2008-06-04 | 诺瓦西股份有限公司 | 含活性维生素d化合物的药物组合物 |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20050026877A1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| US20050020546A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| US20060189586A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-08-24 | Cleland Jeffrey L | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| EP1945185B1 (en) * | 2005-10-12 | 2016-02-03 | Proventiv Therapeutics, LLC | Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency |
| DK1993559T3 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-03 | Opko Renal Llc | Treatment of vitamin D deficiency and MALFUNCTION with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 |
| SI2679228T1 (en) | 2006-06-21 | 2018-06-29 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | THERAPY WITH THE USE OF VITAMIN D ADDITIONAL FIBER AND HORMON RESISTANCE OF VITAMIN D |
| JP5647516B2 (ja) | 2007-04-25 | 2014-12-24 | シトクロマ インコーポレイテッド | ビタミンｄ療法のための方法および化合物 |
| CA2683514C (en) | 2007-04-25 | 2019-07-09 | Proventiv Therapeutics, Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
| DK2148684T3 (da) | 2007-04-25 | 2013-04-22 | Cytochroma Inc | Fremgangsmåde til behandling af vitamin D-insufficiens og -deficiens |
| SI2148661T1 (sl) | 2007-04-25 | 2013-04-30 | Cytochroma Inc. | Nadzorovano oralno sproščanje sestavkov, ki vsebujejo spojino vitamina D in voskasti naosilec |
| ES2593356T3 (es) | 2008-04-02 | 2016-12-07 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de la vitamina D y trastornos relacionados |
| RS60087B1 (sr) | 2010-03-29 | 2020-05-29 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Postupci i kompozicije za snižavanje nivoa paratireoidnog hormona |
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| JPS6217A (ja) * | 1985-02-14 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンｄ３類製剤 |
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- 1996-12-04 GR GR960403313T patent/GR3021892T3/el unknown
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