DE69214704T2

DE69214704T2 - Stabilisiertes Vitamin D Arzneimittel

Info

Publication number: DE69214704T2
Application number: DE69214704T
Authority: DE
Inventors: Hiroki Itoh; Jun-Ichi Kikuta; Tetsuro Tabata
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-04-09
Filing date: 1992-04-08
Publication date: 1997-04-17
Anticipated expiration: 2012-04-09
Also published as: IE921126A1; NZ242271A; CA2065603A1; GR3021892T3; ATE144424T1; JPH05279260A; ES2094290T3; EP0508756A1; US5487900A; DE69214704D1; IE75709B1; CA2065603C; DK0508756T3; AU1480492A; KR100231633B1; EP0508756B1; AU649802B2; TW212761B; KR920019346A

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein stabilisiertes Präparat einer wärmelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindung und ein "Verfahren zu ihrer Herstellung.

Hintergrund der Erfindung

Da aktives Vitamin D&sub2; gegenüber Wärme, Licht, Sauerstoff und Feuchtigkeit chemisch instabil ist, ist es sehr wichtig, es in Form eines stabilisierten Präparats bereitzustellen.
Herkömmlicherweise wurden als Verfahren zum Stabilisieren solcher wärmelabilen aktiven Vitamin-D-Verbindungen im festen Zustand vorgeschlagen der Einschluß einer wärmelabilen aktiven Vitamin- D&sub3;-Verbindung (im folgenden auch kurz als "aktives Vitamin D&sub3;" bezeichnet) mit Cyclodextrin [offenlegungsschrift 128417/1976], die Komplexbildung mit Cholesterinen Everöffentlichte geprüfte Patentanmeldung 51948/1987], die Bildung einer äußeren Schicht, die ein aktives Vitamin D&sub3; sowie einen Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylcellulose, enthält, auf einer inneren Schicht, die einen Arzneimittelhilfsstoff umfaßt, der in einem organischen Lösungsmittel unlöslich ist, zum Beispiel Lactose oder kristalline Cellulose [USP 4,729,895] oder dergleichen.
Nach herkömmlichen Stabilisierungsverfahren bereitgestellte Präparate sind jedoch auf aktives Vitamin D&sub3; gerichtet, und außerdem sind diese Präparate unter Bedingungen hoher Temperatur und Feuchtigkeit nicht stabil genug, was neben anderen Faktoren als Nachteil gilt.
Weiterhin sind diese Stabilisierungsverfahren für aktives Vitamin D&sub3; nun einmal nicht auf die Stabilisierung einer wärmelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindung (im folgenden auch kurz als "aktives Vitamin D&sub2;" bezeichnet) anwendbar.
Unter solchen Umständen untersuchten die Erfinder den Einfluß des pH-Werts auf die Stabilität von aktivem Vitamin D&sub2;. Insbesondere gab man zu einer Britton-Robinson-Breitbandpufferlösung (90 ml) eine Ethanollösung von 1α-Hydroxyvitamin-D&sub2; (1α-OH-D&sub2;) (1 ml, enthielt 32 µg 1α-OH-D&sub2;), und das Gemisch wurde bei 25ºC gelagert. Nach sechs Stunden und nach 22 Stunden wurden die jeweiligen Restraten an 1α-OH-D&sub2; untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Verfahren zur Bestimmung des Restgehalts:
Apparatur: Shimadzu LC-6AD
Säule: YMC-PACK A-202 S-5 120A C8
Volumen der Probe: 150 µl (Konz. der Probe 147,2 ng/ml)
Säulendruck: 25 kg/cm²
Säulentemperatur: 40ºC
mobile Phase: Acetonitril:Wasser = 75:25 (v/v)
Fließgeschwindigkeit 1 ml/min
Detektor: UV-Detektor 265 nm
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, zeigte sich, daß 1α-OH-D&sub2; bei pH 9 und darüber stabilisiert wurde. Auf der Grundlage dieses Befunds haben die Erfinder weitere eingehende Forschungen angestellt und die vorliegende Erfindung zustande gebracht.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf
1. eine Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin- D&sub2;-Verbindung, die eine hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung umfaßt, die in einem basischen synthetischen Polymer mit einem Molekulargewicht in einem Bereich von etwa 5000 bis 300 000 dispergiert ist;
2. eine Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin- D&sub2;-Verbindung, die einen Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, eine hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung, eine basische Substanz und ein Verdünnungsmittel umfaßt, wobei der Arzneimittelhilfsstoff in einer Menge von etwa 500 bis 2500 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil der hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindung verwendet wird, die basische Substanz in einer Menge von etwa 200 bis 50 000 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil der hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindung verwendet wird und das Verdünnungsmittel in einer Menge von etwa 10 bis 150 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil des Arzneimittelhilfsstoffs verwendet wird;
3. eine Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin- D&sub2;-Verbindung, die eine fein pulverisierte hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung, die homogen in einer basischen Substanz dispergiert ist, und einen wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoff umfaßt.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Beispiele für die aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindungen sind 1α- Hydroxyvitamin-D&sub2; (1α-OH-D&sub2;), 1α,24,25-Trihydroxyvitamin-D&sub2; (1α,24,25-(CH)&sub3;-D&sub2;), 1α-Hydroxy-24-oxovitamin-D&sub2;, 24-Hydroxyvitamin-D&sub2; (24-OH-D&sub2;), 24,25-Dihydroxyvitamin-D&sub2; (24,25-(OH)&sub2;- D&sub2;), 25-Hydroxyvitamin-D&sub2; (25-OH-D&sub2;) und 1α,25-Dihydroxyvitamin- D&sub2; (1α,25-(OH)&sub2;-D&sub2;)
Von diesen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindungen wird 1α-Hydroxyvitamin-D&sub2; bevorzugt.
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende basische Polymer ist ein basisches synthetisches Polymer mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 5000 bis 300 000, vorzugsweise etwa 10 000 bis 200 000. Die pH-Werte der wäßrigen Lösung (2,0% w/v) der basischen synthetischen Polymere betragen 7,5 oder mehr, vorzugsweise etwa 8,0 bis 13,0.
Zu den bevorzugten Beispielen für das oben genannte basische synthetische Polymer gehören unter anderem Vinylacetat-Polymerderivate [z.B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (AEA)] und (Meth)acrylsäure-Copolymerderivate (z.B. Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E). Von diesen sind Vinylacetat-Polymerderivate [z.B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (AEA)] besonders vorzuziehen.
Beispiele für den in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, sind ein synthetisches Polymer, das in einem organischen Lösungsmittel löslich ist [z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP)], ein halbsynthetisches Polymer, das in einem organischen Lösungsmittel löslich ist [z.B. Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylcellulose (MC)], und ein Sterinderivat, das in einem organischen Lösungsmittel löslich ist [z.B. Cholesterin, β-Sitosterin, Campesterin und Desoxycholsäure]. Von diesen sind ein synthetisches Polymer, das in einem organischen Lösungsmittel löslich ist [z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP)], und ein halbsynthetisches Polymer, das in einem organischen Lösungsmittel löslich ist [z.B. Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylcellulose (MC)], vorzuziehen.
Besonders bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Als Beispiele für die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden basischen Substanzen seien genannt Alkalimetallsalze von organischen C&sub2;&submin;&sub6;-Carbonsäuren (z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat und Natriumcitrat), Erdalkalimetalloxide (z.B. Calciumoxid und Magnesiumoxid), Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat) Erdalkalimetallcarbonate (z.B. Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat), Alkalimetallphosphate (z .B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und Trinatriumphosphat) sowie ein Alkalimetallpyrophosphat (z.B. Kaliumpyrophosphat und Natriumpyrophosphat). Von diesen basischen Substanzen werden Natriumsalze von organischen C&sub2;&submin;&sub6;-Carbonsäuren (z.B. Natriumacetat und Natriumcitrat), Magnesiumoxide (z .B. Magnesiumoxid), Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat), Magnesiumcarbonat, Alkalimetallphosphate (z .B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und Trinatriumphosphat) sowie Alkalimetallpyrophosphate (z . B. Kaliumpyrophosphat und Natriumpyrophosphat) bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Natriumcitrat, Magnesiumoxid, Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate (z.B. Kalium-, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat), Alkalimetallphosphate (z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und Trinatriumphosphat) sowie Alkalimetallpyrophosphate (z.B. Kaliumpyrophosphat und Natriumpyrophosphat).
Als Beispiel für den in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoff sei ein wasserlösliches Polymer genannt.
Bevorzugte Beispiele für das wasserlösliche Polymer sind ein wasserlösliches natürliches Polymer, ein wasserlösliches synthetisches Polymer und ein wasserlösliches halbsynthetisches Polymer. Von diesen ist ein wasserlösliches halbsynthetisches Polymer besonders vorzuziehen.
Wünschenswerte praktische Beispiele für das oben genannte wasserlösliche natürliche Polymer sind Stärkederivate (z.B. Dextran und Pullulan), Protein (z.B. Gelatine und Albumin) und Meeresalgen (z.B. Agar und Natriumalginat). Von diesen sind Stärkederivate (z.B. Dextran und Pullulan) besonders wünschenswert.
Wünschenswerte praktische Beispiele für das oben genannte wasserlösliche synthetische Polymer sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyacrylsäure und Polymethacrylsäure Von diesen ist Polyvinylpyrrolidon besonders wünschenswert.
Wünschenswerte praktische Beispiele für das oben genannte wasserlösliche halbsynthetische Polymer sind Cellulosederivate (z.B. Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose). Von diesen ist Hydroxypropylcellulose besonders wünschenswert.
Diese wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoffe können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr Spezies davon in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
Die Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2; Verbindung, die eine hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung umfaßt, die in einem basischen Polymer dispergiert ist, wird zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine Lösung eines aktiven Vitamins D&sub2; in einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol und Propanol, vorzugsweise Ethanol) wird zu einer Lösung eines basischen Polymers in einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol und Propanol, vorzugsweise Ethanol) gegeben, und das Gemisch wird durch ausreichendes Rühren gut durchmischt; dann gibt man zu der resultierenden Lösung ein Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Mannit, Cyclodextrin, Casein und Stärke), und das Gemisch wird unter Bildung einer homogenen Lösung ausreichend durchmischt; danach wird das alkoholische Lösungsmittel abdestilliert.
Bei dem obigen Verfahren liegt die Menge des basischen Polymers gewöhnlich im Bereich von etwa 100 bis 5000 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 200 bis 4000 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt etwa 300 bis 3000 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des aktiven Vitamins D&sub2;. Die Menge des zu verwendenden alkoholischen Lösungsmittels liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 bis 100 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 1 bis 50 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des basischen Polymers. Das Verdünnungsmittel kann einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr Spezies in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Die Menge des zu verwendenden Verdünnungsmittels liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 bis 300 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt etwa 10 bis 100 Gewichtsteilen.
Die Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;- Verbindung, die einen Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, eine hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung und eine basische Substanz umfaßt, kann zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Ein aktives Vitamin D&sub2; und ein Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, werden miteinander gemischt, indem man sie ausreichend in einem organischen Lösungsmittel rührt, das sowohl das Vitamin D&sub2; als auch den Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, aufzulösen vermag; dann gibt man zu der resultierenden Lösung eine basische Substanz sowie, falls gewünscht, ein Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Mannit, Cyclodextrin, Casein und Stärke), und das Gemisch wird unter Bildung einer homogenen Lösung ausreichend durchmischt; danach wird das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Bei dem obigen Verfahren liegt die Menge des Arzneimittelhilfsstoffs, der gut in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, im Bereich von etwa 500 bis 2500 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil des aktiven Vitamins D&sub2;. Die Menge der zu verwendenden basischen Substanz entspricht zum Beispiel der Menge, die erforderlich ist, um den pH-Wert der Feuchtigkeit, die in das feste Präparat eindringt, das die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält, bei hoher Temperatur und Feuchtigkeit im alkalischen Bereich hält. Da die Menge von der Menge des Arzneimittelhilfsstoffs, der gut in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, und den Mengen und Eigenschaften bekannter Additive (z.B. Verdünnungsmittel, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel) abhängt, die zur Herstellung einer festen zusammensetzung mit einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Vitamin- D&sub2;-Zusammensetzung verwendet werden sollen, kann sie nicht in einfacher Weise angegeben werden, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von etwa 200 bis 50 000 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil des aktiven Vitamins D&sub2;. Wenn die Verwendung eines Verdünnungsmittels gewünscht wird, kann es einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr Spezies in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden, und die Menge liegt im Bereich von etwa 10 bis 150 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil des Arzneimittelhilfsstoffs, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist.
Beispiele für das zu verwendende organische Lösungsmittel sind ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Propanol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und Chloroform, sowie ein Ether, wie Diethylether. Von diesen ist ein Alkohol, wie Methanol und Ethanol, besonders vorzuziehen. Organische Lösungsmittel können auch verwendet werden, indem man zwei oder mehr Spezies miteinander mischt. In einem solchen organischen Lösungsmittel wie oben werden aktives Vitamin D&sub2; und ein Arzneimittelhilfsstoff, der gut in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, gelöst. Die Menge des organischen Lösungsmittels liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 bis 1000 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 1 bis 100 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des Arzneimittelhilfsstoffs, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist.
Die Zusammensetzung, die eine fein pulverisierte hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung, die homogen in einer basischen Substanz dispergiert ist, und einen wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoff umfaßt, kann zum Beispiel nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Aktives Vitamin D&sub2; und ein wasserlöslicher Arzneimittelhilfsstoff werden in einem Lösungsmittel (z.B. Wasser), das das aktive Vitamin D&sub2; nicht löst und den wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoff löst, suspendiert; dann wird das aktive Vitamin D&sub2; mit Hilfe einer Naßmahlmaschine [z.B. Microfluidizer (Microfluidics Inc., USA)] pulverisiert. Der mittlere Durchmesser des pulverisierten Vitamins D&sub2; beträgt vorzugsweise 5 µm oder weniger. Zu der so verarbeiteten Dispersion gibt man eine basische Substanz und einen wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoff sowie weiterhin, falls gewünscht, ein Verdünnungsmittel und/oder eine ölige Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt; es wird ausreichend gemischt, so daß man ein homogenes Gemisch erhält, und anschließend wird im Einklang mit einem an sich bekannten herkömmlichen Verfahren granuliert.
Bei dem oben genannten Verfahren liegt die Gesamtmenge des wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoffs gewöhnlich im Bereich von etwa 100 bis 5000 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 300 bis 4000 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt etwa 500 bis 2000 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des aktiven Vitamins D&sub2;.
Die Menge der basischen Substanz liegt, obwohl sie von der Art der verwendeten basischen Substanz abhängt, im Bereich von etwa 100 bis 2000 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 200 bis 1500 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt etwa 300 bis 1000 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des fein pulverisierten aktiven Vitamins D&sub2;.
Bei dem oben genannten Verfahren handelt es sich bei dem gewünschtenfalls zu verwendenden Verdünnungsmittel um ein beliebiges, das bei herkömmlichen Zubereitungsverfahren eingesetzt wird, wie zum Beispiel Lactose, Mannit, Cyclodextrin, Casein und Stärke (z.B. Maisstärke)
Diese Verdünnungsmittel können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr Spezies in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
Die Menge dieser Verdünnungsmittel liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 bis 300 Gewichtsteilen, vorzugsweise etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt etwa 10 bis 150 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoffs.
Bei dem oben genannten Verfahren kann es sich bei der gewünschtenfalls zu verwendenden öligen Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt um eine beliebige handeln, die einen niedrigen Schmelzpunkt hat (z.B. etwa 20 bis 90ºC) und das aktive Vitamin D&sub2; nicht beeinträchtigt.
Beispiele für die ölige Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt sind ein Homopolymer oder Copolymer von Alkylenoxid.
Von diesen öligen Substanzen mit einem niedrigen Schmelzpunkt wird ein Homopolymer von Alkylenoxid bevorzugt.
Beispiele für das Alkylenoxid sind Ethylenoxid, Propylenoxid, Trimethylenoxid und Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugt ist Ethylenoxid.
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Homopolymer von Alkylenoxid hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis 10 000 (z.B. Polyethylenglycol 6000).
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Copolymer von Alkylenoxid hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis 10 000 (z.B. Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, Copolymer von Ethylenoxid und Trimethylenoxid).
Diese öligen Substanzen mit einem niedrigen Schmelzpunkt können einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehr Spezies in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden.
Die Menge dieser öligen Substanzen mit einem niedrigen Schmelzpunkt liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,1 bis 15 Gewichts teilen, vorzugsweise etwa 0,3 bis 13 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt etwa 0,4 bis 10 Gewichtsteilen, auf ein Gewichtsteil des wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoffs.
In der nach dem oben genannten Verfahren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung werden die aktive Form des fein pulverisierten Vitamins D&sub2; und die basische Substanz homogen oder eng miteinander in Kontakt gebracht.
Der pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung können, falls notwendig, zusätzlich weitere geeignete Arzneimittelhilfsstoffe zugesetzt werden (z.B. Verdünnungsmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Antioxidantien, Antioxidans-Verstärker, Färbemittel, Gleitmittel und ölige Substanzen mit einem niedrigen Schmelzpunkt). Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann zu oral verabreichbaren Präparaten, zum Beispiel festen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln (z.B. Hartkapseln oder Weichkapseln), Granulat und Pulver, und flüssigen Präparaten, wie Sirup, Emulsion und Suspension, verarbeitet werden. Von diesen sind feste Präparate, wie Tabletten, Kapseln (z.B. Hartkapseln oder Weichkapseln), Granulat und Pulver, besonders vorzuziehen.
Bei den für die oral verabreichbaren Präparate zu verwendenden Verdünnungsmitteln handelt es sich zum Beispiel um Stärke (z.B. Maisstärke), kristalline Cellulose, Dextrin, Lactose, Mannit, Sorbit, wasserfreies Calciumphosphat, Sucrose, Talk (natürlich vorkommendes Magnesiumsilicathydrat), Kaolin, gefälltes Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Titanoxid und leichte wasserfreie Kieselsäure; bei den Bindemitteln handelt es sich zum Beispiel um Stärke, Dextrin, Tragantgummi, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Gummi arabicum; bei den Sprengmitteln handelt es sich zum Beispiel um Stärke, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium und Agar-Agar-Pulver; bei den Antioxidantien handelt es sich zum Beispiel um Butylhydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Butylhydroxyanisol (BHA), Lecithin, α-Tocopherol, Hydrochinon, Octylgallat, Dodecylgallat, Isoamylgallat, Nordihydroguajaretsäure, Guajakharz, α-Naphthylamin, Ethylprotocatechuat (EPG), Ascorbinsäurestearinsäureester, Ascorbinsäurepalmitinsäureester, Cystein-Hydrochlorid, Natriumascorbinsäurestearat, Thioglycerin und Thiosorbit; bei den Antioxidans-Verstärkern handelt es sich zum Beispiel um Dihydroethylglycin, Ethylendiamintetraessigsäure, Glycerin, Phenylalanin, Sorbit und Tryptophan; bei den Färbemitteln handelt es sich zum Beispiel um Teerpigmente, deren Verwendung in Arzneimitteln vom Welfare Ministry zugelassen ist; und bei den Gleitmitteln handelt es sich zum Beispiel um Talk, Stärke, Magnesium- und Calciumstearat, Borsäure, Paraffin, Kakaobutter, Makrogol, Leucin und Natriumbenzoat; und bei den öligen Substanzen mit einem niedrigen Schmelzpunkt handelt es sich um dieselben wie oben genannt.
Die oral verabreichbaren Präparate können zum Zwecke des Verhüllens, der Geschmacksmaskierung oder zur verzögerten Freisetzung mit einem Überzugsmittel überzogen werden.
Als Überzugsmittel verwendbar sind zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglycol, Tween 80, Pluronic F68 sowie Pigmente, wie Titanoxid und Eisen(III)oxid.
Als in der vorliegenden Erfindung zu verwendendes Überzugsmittel kann ein gewöhnliches Überzugsmittel verwendet werden, das bei herkömmlichen Verfahren zur Zubereitung fester Präparate verwendet wird und das aktive Vitamin D&sub2; in den oral verabreichbaren Präparaten nicht beeinträchtigt.
Von den Überzugsmitteln wird ein Überzugsmittel zum Verhüllen bevorzugt.
Beispiele für das Überzugsmittel zum Verhüllen sind Eisen(III)oxid und Titanoxid.
Das oral verabreichbare Präparat wird im Einklang mit einem an sich bekannten herkömmlichen Verfahren überzogen.
In der Zusammensetzung dieser Erfindung ist die thermische Isomerisierung, Zersetzung oder Verfärbung merklich reduziert, und sie hat eine ausgezeichnete Stabilität.
Das pharmazeutische Präparat mit aktivem Vitamin D gemäß der vorliegenden Erfindung hat eine geringe Toxizität und ist unter anderem wirksam bei der Prophylaxe oder Therapie von Osteoporose beim Menschen. Im Falle der oralen oder nichtoralen Verabreichung des aktiven Vitamins D&sub2; dieser Erfindung an einen Erwachsenen (Körpergewicht 50 kg) liegt die tägliche Dosis, obwohl sie mit den darin enthaltenen Arten des Vitamin D variiert, in einem Bereich von etwa 0,1 bis 10 µg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 8 µg, besonders bevorzugt von etwa 1 bis 5 µg, in 1-3 Portionen.

Beispiel 1

In 2 ml Ethanol löste man 0,8 mg 1α-OH-D&sub2;, und diese Lösung gab man zu 10 ml einer Ethanollösung, in der 1 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (AEA) gelöst war, und dann wurde das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde mit 39 g Lactose gemischt, und das Gemisch wurde geknetet. Das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden im Vakuum bei 25ºC getrocknet, und dann wurde das Ethanol abdestilliert. Dieses trockene Produkt wurde in einem Mörser zerkleinert und durch ein 32-mesh-Sieb gesiebt, wobei man die 1α-OH-D&sub2;-Zusammensetzung erhielt. Diese Zusammensetzung wurde in einem Thermohydrostat gehalten, der auf 40ºC und 75% relative Feuchtigkeit geregelt wurde, so daß der mit der Zeit noch vorhandene Prozentsatz an 1α-OH-D&sub2; untersucht wurde. Als Kontrolle wurde eine in derselben Weise hergestellte Zusammensetzung verwendet, bei der Hydroxypropylcellulose anstelle von AEA verwendet wurde. Wie man aus Tabelle 2 eindeutig ersieht, ist die Zusammensetzung dieser Erfindung bei hoher Temperatur und Feuchtigkeit stabiler als die Kontrollzusammensetzung. Tabelle 2
Verfahren zur Bestimmung des Restgehalts
Apparatur: Shimadzu LC-6AD
Säule: YMC-PACK A-202 S-5 120A C8
Menge der Probe: 150 µl (Konz. der Probe 147,2 ng/ml)
Säulendruck: 25 kg/cm²
Säulentemperatur: 40ºC
mobile Phase: Acetonitril:Wasser = 75:25 (v/v)
Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektor: Uv-Detektor 265 nm

Beispiel 2

In 2 ml Ethanol löste man 0,8 mg 1α-OH-D&sub2;, und diese Lösung gab man zu 10 ml einer Ethanollösung, in der 1 g Hydroxypropylcellulose gelöst war, und dann wurde das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde mit 19,5 g Dinatriumhydrogenphosphat und 19,5 g Lactose gemischt, und das Gemisch wurde geknetet. Das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden im Vakuum bei 25ºC getrocknet, und dann wurde das Ethanol abdestilliert. Dieses trockene Produkt wurde in einem Mörser zerkleinert und durch ein 32-mesh-Sieb gesiebt, wobei man die lo&-CH-D&sub2;-Zusammensetzung erhielt. Diese Zusammensetzung wurde in einem Thermohydrostat gehalten, der auf 40ºC und 75% relative Feuchtigkeit geregelt wurde, so daß der mit der Zeit noch vorhandene Prozentsatz an 1α-OH-D&sub2; untersucht wurde. Als Kontrolle wurde dieselbe wie in Beispiel 1 verwendet. Wie man aus Tabelle 3 eindeutig ersieht, ist die Zusammensetzung dieser Erfindung bei hoher Temperatur und Feuchtigkeit stabiler als die Kontrollzusammensetzung. Tabelle 3
Verfahren zur Bestimmung des Restgehalts
Apparatur: Shimadzu LC-6AD
Säule: YMC-PACK A-202 S-5 120A C8
Menge der Probe: 150 µl (Konz. der Probe 147,2 ng/ml)
Säulendruck: 25 kg/cm²
Säulentemperatur: 40 ºC
mobile Phase: Acetonitril:Wasser = 75:25 (v/v)
Fließgeschwindigkeit 1 ml/min
Detektor: Uv-Detektor 265 nm

Beispiel 3

Ein Gemisch von 75 Gewichtsteilen der 1α-OH-D&sub2;-Zusammensetzung von Beispiel 1, 24,5 Gewichtsteilen Maisstärke und 0,5 Gewichtsteilen Magnesiumstearat wurde mit Hilfe einer Rotationstablettiermaschine tablettiert, was Tabletten von 6,5 mm Durchmesser und etwa 2,5 mm Dicke ergab. Das Gewicht jeder Tablette betrug etwa 100 mg, und jede Tablette enthielt etwa 1,5 µg 1α-OH-D&sub2;.

Beispiel 4

Zu 180 ml einer wäßrigen Lösung, in der 3,6 g Hydroxypropylcellulose gelöst waren, gab man 6 mg 1α-OH-D&sub2;, und dieses Gemisch wurde mit Hilfe einer Naßmahlmaschine (Microfluidizer, Microfluidics Inc., USA) zerkleinert. In dieser Dispersion löste man 5,4 g Hydroxypropylcellulose und 4,5 g Dinatriumhydrogenphosphat. Unter Verwendung dieser Dispersion als Bindemittel wurden 213 g D-Mannit und 61,5 g Maisstärke mit Hilfe eines Wirbelbettgranulators FD-35 (Powrex Inc., Japan) granuliert. Das Granulat wurde durch ein 32-mesh-Sieb gesiebt, wobei man die 1α-OH-D&sub2;-Zusammensetzung erhielt. Diese Zusammensetzung enthielt kein thermisches Isomer. Diese Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde in einem Thermohydrostat bei 40ºC und 75% relativer Feuchtigkeit aufbewahrt, so daß der mit der Zeit noch vorhandene Prozentsatz an 1α-OH-D&sub2; untersucht wurde. Als Kontrolle wurde dieselbe wie in Beispiel 1 verwendet. Wie man aus Tabelle 4 eindeutig ersieht, ist die Zusammensetzung dieser Erfindung bei hoher Temperatur und Feuchtigkeit stabiler als die Kontrollzusammensetzung, wobei sich weniger thermische Isomere bilden. Tabelle 4
Die Werte in Klammern zeigen den Gehalt an thermischem Isomer.
Verfahren zur Bestimmung des Restgehalts
Apparatur: Shimadzu LC-6AD
Säule: YMC-PACK A-202 5-5 120A C8
Menge der Probe: 150 µl (Konz. der Probe 110 µg/ml)
Säulendruck: 25 kg/cm²
Säulentemperatur: 40ºC
mobile Phase: Acetonitril:Wasser = 75:25 (v/v)
Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektor: Uv-Detektor 265 nm

Beispiel 5

Ein Gemisch von 240,0 g der in Beispiel 4 hergestellten 1α-OH-D&sub2;- Zusammensetzung, 8,3 g Maisstärke und 1,7 g Magnesiumstearat wurde mit Hilfe einer Rotationstablettiermaschine tablettiert, so daß man Tabletten erhielt. Jede Tablette hatte eine Größe von 6,5 mm im Durchmesser und etwa 2,5 mm Dicke und ein Gewicht von 100,0 mg. Mit dem Mini-Hi-Coater (Freund AG, Japan) wurden 200,0 g dieser Tabletten mit 10,0 g einer Filmkomponente überzogen, die aus 74,8 Gewichtsteilen Hydroxypropylmethylcellulose, 15 Gewichtsteilen Polyethylenglycol, 10 Gewichtsteilen Titanoxid und 0,2 Gewichtsteilen Eisen(III)oxid bestand. Jede dieser Tabletten enthielt etwa 2,0 µg 1α-OH-D&sub2;.

Beispiel 6

Zu 180 ml einer wäßrigen Lösung von 3,6 g Hydroxypropylcellulose gab man 6 mg 1α-OH-D&sub2;, und dieses Gemisch wurde mit Hilfe einer Naßmahlmaschine (Microfluidizer, Microfluidics Inc., USA) zerkleinert. In dieser Dispersion löste man 5,4 g Hydroxypropylcellulose, 4,5 g Dinatriumhydrogenphosphat und 6,0 g Polyethylenglycol. Unter Verwendung dieser Dispersion als Bindemittel wurden 207,0 g D-Mannit und 61,5 g Maisstärke mit Hilfe eines Wirbelbettgranulators FD-35 (Powrex Inc., Japan) granuliert. Das Granulat wurde durch ein 32-mesh-Sieb gesiebt, wobei man eine 1α-OH- D&sub2;-Zusammensetzung erhielt. Ein Gemisch von 240,0 g dieser 1α-OH- D&sub2;-Zusammensetzung, 8,3 g Maisstärke und 1,7 g Magnesiumstearat wurde mit Hilfe einer Rotationstablettiermaschine tablettiert, so daß man Tabletten erhielt. Jede dieser Tabletten hatte eine Größe von 6,5 mm im Durchmesser und etwa 2,5 mm Dicke und ein Gewicht von 100,0 mg. Jede dieser Tabletten enthielt etwa 2,0 µg 1α-OH-D&sub2;.

Claims

1. Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;- Verbindung, die eine hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung umfaßt, die in einem basischen synthetischen Polymer mit einem Molekulargewicht in einem Bereich von etwa 5000 bis 300 000 dispergiert ist.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die in Form eines festen pharmazeutischen Präparats vorliegt.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das feste pharmazeutische Präparat in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pulver vorliegt.

4. Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;- Verbindung, die einen Arzneimittelhilfsstoff, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, eine hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung, eine basische Substanz und ein Verdünnungsmittel umfaßt, wobei der Arzneimittelhilfsstoff in einer Menge von etwa 500 bis 2500 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil der hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindung verwendet wird, die basische Substanz in einer Menge von etwa 200 bis 50 000 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil der hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2;-Verbindung verwendet wird und das Verdünnungsmittel in einer Menge von etwa 10 bis 150 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil des Arzneimittelhilfsstoffs verwendet wird.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung und die basische Substanz in einem Arzneimittelhilfsstoff dispergiert sind, der in einem organischen Lösungsmittel löslich ist.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, die in Form eines festen pharmazeutischen Präparats vorliegt.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei das feste pharmazeutische Präparat in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pulver vorliegt.

8. Zusammensetzung mit einer hitzelabilen aktiven Vitamin-D&sub2; Verbindung, die eine fein pulverisierte hitzelabile aktive Vitamin-D&sub2;-Verbindung, die homogen in einer basischen Substanz dispergiert ist, und einen wasserlöslichen Arzneimittelhilfsstoff umfaßt.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die in Form eines festen pharmazeutischen Präparats vorliegt.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das feste pharmazeutische Präparat in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pulver vorliegt.