JPH0525045A

JPH0525045A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH0525045A
Application number: JP27167591A
Authority: JP
Inventors: Yukio Kobayashi; 征雄小林; Takashi Osawa; 孝大澤; Katsumi Ikeda; 克己池田; Yoshiyo Sugaya; 佳代菅谷; Mitsukuni Harada; 充訓原田
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1991-07-18
Filing date: 1991-07-18
Publication date: 1993-02-02

Abstract

(57)【要約】【構成】基剤中に有効成分である８−ヒドロキシ−５
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）
−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
アミノ〕エチル〕カルボスチリルを含有し、更に吸収促
進剤である炭素数２０以下の一価又は二価アルコール、
炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪酸と低級アルコールとの
エステル、メントール、１−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オンまたは尿素類などを含有してなる経皮吸収
製剤である。【効果】本発明の経皮吸収製剤は、有効成分の放出
性、吸収性および持続性に優れた作用効果を奏し、例え
ば本発明のパッチ剤をラットに経皮的に投与した場合に
は、経口投与と同等の血中濃度が長時間持続する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規経皮吸収製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カ
ルボスチリルおよび８−ベンジルオキシ−５−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕カルボスチリルは、共に強力な気管支拡張
作用を有し、喘息の治療薬として有用な医薬化合物であ
る（特開昭６０−２０８９６５）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は気管支拡張作
用を有する上記カルボスチリル化合物を含有する新規経
皮吸収製剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、当該化合
物を経皮的に投与すれば、全く意外にも、治療上望まし
い血中濃度が安定に維持できることを見出すと共に、吸
収促進剤を使用すれば同一投与量でもより高い血中濃度
が得られ低投与量でも有効な製剤となし得ること、また
これらの化合物を経皮吸収製剤とするにあたっては、基
剤が含水性基剤であるときはｐＨを３−５の範囲に調整
するか、または基剤が非水性基剤であるときは有機酸を
配合すれば、優れた安定性を有する製剤が得られること
を見出した。即ち、本発明は有効成分として８−ヒドロ
キシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−
（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル又は８−ベ
ンジルオキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル、或
いはこれらの薬理的に許容し得る塩（以下、有効成分と
称する）を含有してなる経皮吸収製剤である。

【０００５】本発明において、経皮吸収製剤としての形
態は特に限定されず、例えば軟膏剤、クリーム剤、液
剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ
剤、ゲル剤、リニメント剤、硬膏剤、テープ剤等の種々
の形態とすることができる。本発明において、有効成分
が薬理的に許容しうる塩である場合、塩としては塩酸
塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無
機酸付加塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ
酸塩、シュウ酸塩などの有機酸付加塩があげられる。

【０００６】本発明の製剤において、剤型や基剤成分な
どによっても若干変動するが、有効成分は製剤中に約
０．０１〜５０％、好ましくは約０．０１〜１０％、と
りわけ約０．１〜３％となるよう配合されているのが好
ましい。また、所望に応じ基剤中に有効成分と共に配合
される吸収促進剤としては、通常、経皮吸収製剤に使用
されるものであればよく、特に限定されないが、例えば
炭素数２０以下の一価アルコール、ピロリドン誘導体、
尿素類、シクロデキストリン、メントール、エイゾン
〔化学名：１−ドデシルアザシクロヘプタン２−オン、
米国ネルソン社製〕、チオグリコール酸カルシウム、リ
モネンなどがあげられる。

【０００７】かかる吸収促進剤の具体例としては例えば
炭素数２０以下の一価アルコールとして、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、ブチルアルコール、ヘプチルアルコ
ール、ヘキシルアルコール、へプチルアルコール、オク
チルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリ
ルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアル
コール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、
へキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ス
テアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシル
アルコール、エイコシルアルコールなどがあげられ、こ
の内、とりわけエチルアルコール、オクチルアルコー
ル、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、オレイル
アルコールなどが好ましい。ピロリドン誘奪体として
は、例えば２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリド
ン、５−メチル−２−ピロリドン、１、５−ジメチルピ
ロリドン、１−エチルピロリドンなどがあげられ、この
内、１−メチル−２−ピロリドンが好ましい。

【０００８】また、尿素類としては、例えば尿素、チオ
尿素等があげられ、この内尿素が好ましい。更に、エイ
ゾンやメントールも吸収促進剤として好ましいものであ
り、例えばメントールは吸収促進作用以外にも鎮痛性、
局所麻酔性、および止痒性などの好ましい性質を有する
ものであるが、天然のペパーミントまたは他のミントオ
イルから得られたものであっても、或いは合成的に調製
されたものであっても好適に使用することができる。こ
れらの吸収促進剤は１種以上を適宜組合せて使用するこ
とができ、またその配合量は用いる基剤や剤型によって
若干変動するが、本発明においては概ね製剤中に約０．
０１〜５０％、好ましくは約０．１〜１０％、とりわけ
約１〜５％となるよう配合されているのが好ましい。

【０００９】更に本発明の経皮吸収製剤においては、水
を含有する基剤の場合には製剤のｐＨを３〜５に調整
し、水を含有しない基剤の場合には安定化剤として有機
酸を含有させることによって、より望ましい安定化効果
を得ることが出来る。ｐＨ調整剤としては製剤技術の分
野で使用し得るものであれば、特に限定されないが例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機
酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、
乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸あ
るいはこれらの塩が挙げられる。また安定化剤として含
有させる有機酸は上記ｐＨ調整剤として例示したものを
好適に使用することが出来る。これらのｐＨ調整剤や安
定化剤は１種のみならず２種以上を適宜混合して使用し
てもよい。いずれの場合も安定化剤は製剤中に約０．０
１〜２０％、好ましくは約０．０５〜１０％、とりわけ
約０．１〜５％となるよう配合されているのが好まし
い。

【００１０】本発明の製剤において、基剤はこの技術分
野において常用されるものであればよく、特に限定され
ない。例えば、本発明の経皮吸収製剤が軟膏剤あるいは
クリーム剤である場合には、基剤としては油脂性基剤、
乳剤性基剤を用いることができる。油脂性基剤としては
炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エ
ステル、グリコール類、植物油、動物油などを使用する
ことが出来る。具体的には、炭化水素としては例えば炭
素数１２〜３２の炭化水素があげられ、種々の炭化水素
の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン（商
品名、アイソパー）、固形パラフィン、白色ワセリンな
どがあげられるが、流動パラフィン、白色ワセリンなど
が好ましい。

【００１１】高級アルコールとしては例えば炭素数１２
〜３０の脂肪族一価アルコールがあげられ、具体的には
例えばラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミ
リスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチル
アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルア
ルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコー
ル、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セ
リルアルコール、メリシルアルコールなどがあげられ
る。これらの内、セチルアルコール、ヘキサデシルアル
コール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールな
どが好ましく、またとりわけステアリルアルコール、オ
レイルアルコール、セチルアルコールが好ましい。また
高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３２の飽和また
は不飽和脂肪酸があげられ、具体的には例えばカプロン
酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
チン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル
酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキ
ン酸、アラキン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸、セロチン酸、へプタコサン酸、モ
ンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブ
ラシジン酸などがあげられる。これらの内、ミリスチン
酸、オレイン酸などが好ましい。

【００１２】高級脂肪酸エステルとしては例えば（Ａ）
炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の脂肪族
一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１０〜２２
の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルま
たはそれらの水素添加物があげられ、具体的には例えば
（Ａ）としてパルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ス
テアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セ
リル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリルな
どの脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セラック
蝋などの動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ
蝋の如き植物由来の天然蝋があげられる。

【００１３】また（Ｂ）としてグリセリルモノラウリレ
ート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノ
オレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジ
ラウリレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリ
ルジステアレート、グリセリルトリラウリレート、グリ
セリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレー
トなどがあげられる。これらの内、グリセリルモノオレ
エート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジス
テアレート、グリセリルトリステアレートなどが好まし
く、とりわけグリセリルモノオレエート、グリセリルモ
ノステアレート、グリセリルトリステアレートが好まし
い。

【００１４】また、グリコール類としては、エチレング
リコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、１、３−ブタンジオール
などの他、例えば低重合度のポリエチレングリコール
（マクロゴール４００など）と高重合度のポリエチレン
グリコール（マクロゴール４０００など）を適当な比率
で混合したものも好適に使用することが出来る。植物油
としては、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ヘントウ
油、サフラワー油、綿実油、テレピン油、またはこれら
に水素添加した植物油脂類があげられる。これらの内、
ヒマシ油、オリーブ油、テレピン油などが好ましい。ま
た動物油としてはミンク油、卵黄油、スクワラン、スク
ワレン、ラノリンおよびその誘導体があげられる。上記
の基剤は単独で使用してもよく、２種以上を適宜混合し
て用いることもできる。なお上記油脂性基剤のうち、高
級アルコールの一部は吸収促進剤としても使用すること
が出来るものであるが、かかる高級アルコールを基剤と
して使用する場合には吸収促進剤を特に添加する必要は
ない。

【００１５】更に、乳剤性基剤としては、Ｏ／Ｗ型基
剤、Ｗ／Ｏ型基剤、懸濁性基剤があげられる。Ｏ／Ｗ型
基剤としては、界面活性剤の存在もしくは非存在下にラ
ノリン、プロピレングリコール、ステアリルアルコー
ル、ワセリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリ
ルモノステアレートなどの成分を水相中に乳化・分散せ
しめた、いわゆるクリームと称されるものがあげられ、
またＷ／Ｏ型基剤としてはワセリン、高級脂肪族アルコ
ール、流動パラフィンなどの成分に、親水基をあまり持
たない非イオン性界面活性剤の存在下に水を加えて乳化
・分散せしめたものがあげられる。さらに懸濁性基剤と
しては、水にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどの懸
濁化剤を加えてゲル状にした水性基剤があげられる。本
発明の製剤においては、基剤に水を含む剤型、例えば水
を含有する液剤、ローション剤、パップ剤、軟膏剤にお
いては、Ｗ／Ｏ型もしくはＯ／Ｗ型乳剤基剤を使用した
ものなどがとりわけ好適である。

【００１６】本発明の製剤がローション剤である場合に
は、懸濁型ローション、乳剤型ローション、溶液型ロー
ションのいずれのタイプのローションであってもよく、
懸濁型ローションの基剤としては、ゴム類、セルロース
類、粘土類などの懸濁剤と水の混合物があげられ、ゴム
類としては例えばアルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム、ペクチン、トラガントゴムなどがあげられ、セルロ
ース類としては例えばメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシエチルデンプンなどがあげ
られる。また粘土類としては例えばベントナイト、ビー
ガムＨＶなどがあげられる。更に乳剤型ローションとし
ては水と脂肪酸、高級アルコールなどの油性物質を乳化
させた基剤があげられ、溶液型ローションの基剤として
は水やアルコールなどがあげられる。

【００１７】また、リニメント剤の基剤としては、例え
ば、オリーブ油、ゴマ油、ヘントウ油、綿実油、テレピ
ン油などの植物油類、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール又はこれらと水の混合物などのアルコール
類があげられ、パップ剤の基剤としては、ポリアクリル
酸またはその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドンなどの水溶性高分子もしくはその架橋体があげ
られる。水溶性高分子架橋体としては、水溶性高分子を
ミョウバンなどの多価金属塩によって架橋せしめたも
の、あるいは水溶性高分子に放射線照射のような物理的
処理を施し架橋せしめたもの等があげられる。

【００１８】更に、プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤の
場合には、支持体、弾性体、充填剤、粘着付与剤、剥離
処理剤など、製剤を構成する各成分は、硬膏剤に常用さ
れるものを好適に使用することが出来る。支持体として
は例えば不織布などがあげられ、弾性体としては天然ゴ
ム、ＳＢＲ、ブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリビニ
ルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ
ウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、アクリル酸、アクリル酸エステル−アクリル酸共重
合体、ジメチルポリシロキサン、ポリイソプレンゴム、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体ゴ
ム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブ
チルゴム等などがあげられる。これらの成分は１種以上
を混合してもよく、更には必要に応じて粘着付与剤、軟
化剤、老化防止剤等を配合することもできる。粘着付与
剤としては、弾性体との相溶性がよいものがよく、例え
ばポリテルペン樹脂、ロジンまたはそのエステル、フェ
ノール樹脂などがあげられる。

【００１９】本発明の経皮吸収製剤にはさらにパラオキ
シ安息香酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール等
の保存剤の他、着香料等も添加することが出来る。これ
らの各基剤中には、目的に応じて、各種の乳化剤、分散
剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤および懸濁剤などを含有さ
せることもできる。本発明の製剤は、経皮吸収製剤の常
法により製造することができ、例えば軟膏剤或いはクリ
ーム剤は、それぞれの剤型に応じて基剤原料を練合、乳
化または懸濁せしめて基剤を製した後、有効成分および
各種添加剤を加えて混合することにより製造することが
出来、混合に際しては、スクリューミキサー、ホモミキ
サー、ニーダー、ロールミルなど通常この分野で使用す
る混合機を採用することができる。ローション剤は、例
えば精製水に種々の基剤成分を添加して混合・かく拌し
た後、有効成分および添加剤を加えて混合し、所望に応
じてろ過を行うことにより、実施することができる。

【００２０】リニメント剤は、基剤に有効成分を溶解
し、更に所望の成分を加えて混合することにより実施す
ることが出来る。パップ剤は、有効成分、基剤および所
望の添加物を混合し、加熱後冷却することにより製造す
ることができる。また、プラスター剤、パッチ剤、硬膏
剤は、溶液法や熱圧法などの常法により製造することが
でき、例えば熱圧式によるときは有効成分および各成分
をロール機等で均一に練り合わせ、熱および圧を加えた
キャレンダーを使用して離型紙上に均一の厚みとなるよ
う塗布して薬物含有層を形成し、これを支持体表面へ積
層、密着させればよい。以下、本発明を実験例および実
施例により更に詳細に説明する。

【００２１】

【作用】

実験例１予め前日に電気バリカンによって除毛処理しておいたウ
イスター系ラット（雄性、８〜９週令）の腹部皮膚を剥
離する。この皮膚をレセプター部には１／１５Ｍのリン
酸二水素カリウム溶液を満たし、ジャケット部分には３
７°Ｃの恒温水を循環したフランツ型拡散セル（ＦＤＣ
−４００、米国、クラウングラス社製）に装着する。つ
いで、皮膚の角質層側に、有効成分１ｍｇ、０．５ｇの
ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０および表１に記載した吸収
促進剤をマックイルベイン緩衝液（ｐＨ４．０）または
プロピレングリコールに溶解して全量を１００ｇとす
る。この溶液１ｍｌをフランツ型拡散セルに装着した皮
膚の角質層に投与し、８時間経過後、セルレセプター側
の溶液中の検体濃度を高速液体クロマトグラフイーによ
り測定し、８時間の間に皮膚を透過した有効成分量を測
定した。結果は下記第１表に示す通りである。

【００２２】なお、この実験で基剤として使用したマッ
クイルベイン緩衝液（ｐＨ４．０）は、以下の処方によ
り、調製した。＜処方＞０．５Ｍ塩化ナトリウム１８．４％０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム１９．３％０．０５Ｍクエン酸３０．７％水３１．６％

【００２３】＜有効成分＞Ａ：８−ヒドロキシ−５−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル〕カルボスチリル・塩酸塩Ｂ：８−ベンジルオキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボス
チリル・塩酸塩

【００２４】

【表１】

【００２５】実験例２下記第２表に示す溶液を調製し、その２ｍｌをアンプル
に充填し溶閉する。ついで、該アンプルを８０°Ｃで２
４時間保存した後、アンプル中の有効成分濃度を高速液
体クロマトグラフィーにより測定し残存率を求めた。結
果は下記第２表に示す通りである。有効成分として８−
ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−
〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・塩
酸塩を使用した。

【００２６】なお、この実験で基剤として使用したマッ
クイルベイン緩衝液（ｐＨ３．０および０．５）は、以
下の処方により、調製した。

【００２７】

【表２】

【００２８】

【実施例】

実施例１８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・
塩酸塩１０ｍｇをｐＨ４．０のマックイルベイン緩衝液
１０ｍｌに溶解する。ついで、この溶液０．３ｍｌを直
径２．５ｃｍの円形に打ち抜いた不織布（日本バイリー
ン社製、ＥＤ−４１５０）に含浸させた後、直径３ｃｍ
のアルミホイルを重ね、更に粘着剤を塗布した直径６ｃ
ｍのポリ塩化ビニルフィルムで覆いパッチ剤を製した。

【００２９】このパッチ剤を、前日に腹部を除毛処理し
たウイスター系ラット（体重約２５０ｇ）の除毛部分に
密着させて伸縮性包帯〔シルキーテックス、東京衛材
（株）〕で固定した。固定後、経時的に頸静脈から採血
し、上記薬物の血漿中濃度をエンザイムイムノアッセイ
法により測定した。結果は図１に示す通りである。

【００３０】実施例２８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・
塩酸塩１０ｍｇをマックイルベイン緩衝液（ｐＨ４．
０）１０ｍｌに溶解する。この溶液１ｍｌをメントール
１ｇおよび０．０２ｇのツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０と
共に前記緩衝液９ｍｌに均一に混和する。ついで、この
溶液０．３ｍｌを用い、実施例１と同様にしてパッチ剤
を製し、腹部除毛ラットに経皮投与して、薬物の血漿中
濃度をエンザイムイムノアッセイ法により測定した。結
果は図２に示す通りである。

【００３１】実施例３８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・
塩酸塩１０ｍｇをマックイルベイン緩衝液（ｐＨ４．
０）１０ｍｌに溶解する。ついでその溶液１ｍｌを２０
ｍｇのツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０およびエイゾン３０
０ｍｇと共にマックイルベイン緩衝液（ｐＨ４．０）９
ｍｌ中に均一に分散・乳化させて乳液とする。ついで、
この乳液を実施例１と同様に処理してパッチ剤を製し
た。このパッチ剤について、実施例１と同様に腹部除毛
ラットを用いて経皮投与実験を行った。結果は図３に示
す通りである。

【００３２】実施例４８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・
塩酸塩１０ｍｇをプロピレングリコール１０ｇに溶解す
る。この溶液１ｇをメントール１ｇと共にプロピレング
リコール８ｇに均一に混和する。ついで、この溶液０．
３ｍｌを実施例１と同様に処理することによりパッチ剤
を得た。

【００３３】実施例５実施例４において、メントールに代えてラウリルアルコ
ール１ｇを用いる他は、実施例４と同様に処理すること
によりパッチ剤を得た。

【００３４】実施例６ポリビニルアルコール〔ゴーセノールＧＬ−５０および
ゴーセノールＮＬ−０５の等量混合物、商品名；日本合
成化学工業社製〕１０ｇをマックイルベイン緩衝液４０
ｇに加え、８０°Ｃに加熱して均一に溶解した後、冷却
する。この溶液３．３ｇに８−ヒドロキシ−５−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−
（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕カルボスチリル・塩酸塩５０ｍｇ、プロピ
レングリコール１．５ｇおよびメントール１ｇを加えて
均一に混和し、直径８ｃｍのシャーレに流し込み、一夜
冷凍庫に放置して凍結させる。ついで冷蔵庫中に２４時
間静置してゲル化させた後、直径２．５ｃｍの円形に打
ち抜き直径３ｃｍのアルミホイルと粘着剤をコーティン
グした直径６ｃｍのポリ塩化ビニルフィルムを配して経
皮用ゲル剤を得た。

【００３５】実施例７８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・
塩酸塩１００ｍｇ、エイゾン３００ｍｇおよびプロピレ
ングリコール１ｇをニカゾール（アクリル酸メチル・ア
クリル酸２−エチルヘキシル共重合体のエマルジョン、
日本カーバイド工業製）１０ｇと均一に混合・溶解させ
た後、ポリ塩化ビニルフィルム上に均一に展延し、溶媒
を留去することにより経皮用テープ剤を得た。

【００３６】実施例８８−ヒドロキシ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２
−〔Ｎ−（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル・
塩酸塩５０ｍｇ及びクエン酸２００ｍｇをプロピレング
リコール３．５ｇに加温溶解する。これに予め加温溶解
しておいた１−メントール０．５ｇとステアリルアルコ
ール１ｇの混合物を添加し、加温下に混合する。ついで
かく拌下に冷却することにより軟膏剤を得た。

【００３７】

【発明の効果】本発明によって得られた経皮吸収製剤は
放出性、吸収性および持続性に優れている。

【００３８】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたパッチ剤をラットに経皮投
与した場合における有効成分の血漿中濃度を示すグラ
フ。

【図２】実施例２で得られたパッチ剤をラットに経皮投
与した場合における有効成分の血漿中濃度を示すグラ
フ。

【図３】実施例３で得られたパッチ剤をラットに経皮投
与した場合における有効成分の血漿中濃度を示すグラ
フ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３６４ 7038−4Ｃ３６６ 7038−4Ｃ 47/10 Ｅ 7329−4Ｃ 47/12 Ｅ 7329−4Ｃ 47/16 Ｅ 7329−4Ｃ 47/20 Ｅ 7329−4Ｃ 47/26 Ｅ 7329−4Ｃ (72)発明者原田充訓大阪府大阪市西区北堀江４丁目12番10号グランドメゾン長堀1014号室

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として８−ヒドロキシ−５−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（１Ｒ）−
２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル〕カルボスチリルまたは８−ベンジルオキ
シ−５−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−
（（１Ｒ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）アミノ〕エチル〕カルボスチリル、或いはそ
れらの薬理的に許容しうる塩を含有してなる経皮吸収製
剤。
【請求項２】基剤中に有効成分と共に吸収促進剤を
含有してなる請求項１記載の製剤。
【請求項３】基剤が含水性基剤であるときはｐＨを
３−５の範囲に調整し、基剤が非水性基剤であるときは
安定化剤として有機酸を配合してなる請求項１記載の製
剤。