JPH0523264B2 - - Google Patents
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- JPH0523264B2 JPH0523264B2 JP63052333A JP5233388A JPH0523264B2 JP H0523264 B2 JPH0523264 B2 JP H0523264B2 JP 63052333 A JP63052333 A JP 63052333A JP 5233388 A JP5233388 A JP 5233388A JP H0523264 B2 JPH0523264 B2 JP H0523264B2
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- Japan
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- ring
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は光学活性トランス−３−フエニルグリ
シツド酸エステル類化合物の新規不斉合成法に関
する。 （従来技術） 光学活性トランス−３−フエニルグリシツド酸
エステル類化合物は冠血管拡張剤として有用な塩
酸ジルチアゼム及びその他各種医薬化合物の合成
原料として重要な化合物であるが、従来、当該光
学活性体の製法としては、トランス−３−（ｐ−
メトキシフエニル）グリシツド酸又はそのアルカ
リ金属塩のラセミ体を光学活性アミン類で光学分
割した後エステル化して得る方法（特開昭61−
145160，同60−13775）が知られている。 （発明の構成及び効果） 本発明者らは鋭意研究の結果、４−アルキルシ
クロヘキサノン類の脱プロトン化あるいはアルド
ール縮合における不斉誘起物質として知られてい
る光学活性リチウムアミド化合物（ジヤーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー
（J.Am.Chem.Soc.，）108，543（1986），日本薬学
会第107年会要旨集第275頁（1987））の存在下で、
ハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒド化合物
とを縮合させれば、まず、３位に不斉誘起された
３−フエニルプロピオン酸エステルが生成し、次
いで生成物を分子内閉環させれば、立体選択的に
光学活性トランス型３−フエニルグリシツド酸エ
ステルが得られることを見出した。 即ち、本発明によれば、一般式 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフエ
ニル基、R1はエステル残基を表す。） で示される光学活性トランス−３−フエニルグリ
シツド酸エステル類化合物は、一般式 XCH2COOR2 〔〕 （但し、R2はエステル残基、Ｘはハロゲン原
子を表す。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフエ
ニル基を表す。） で示されるベンズアルデヒド化合物とを光学活性
リチウムアミド化合物及びアルキルリチウムの存
在下反応させて一般式 （但し、R2、環Ａ及びＸは前記と同一意味を
有する。） で示される３−フエニルプロピオン酸エステル類
化合物を製し、次いで該化合物を分子内閉環して
製造することができる。 本発明の目的物の例としては、一般式〔〕に
おいて、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ
基及びハロゲン原子から選ばれる置換を有してい
てもよいフエニル基、R1が直鎖又は分枝鎖低級
アルキル基などのエステル残基である化合物があ
げられ、より具体的には、環Ａがフエニル基、４
−メチルフエニル基、４−メトキシフエニル基又
は４−クロロフエニル基、R1がメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等のエステ
ル残基である化合物が挙げられる。 原料化合物であるハロゲノ酢酸エスチルとして
は、一般式〔〕において、Ｘが塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子であり、
R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ
−ブチル基などの直鎖又は分枝鎖低級アルキル基
である化合物が好適に使用できる。 一方、不斉誘起物質である光学活性リチウムア
ミド化合物の例としては、一般式 （但し、Ra及びRbは一方が水素原子、他方が
置換基を有していてもよいフエニル基、Rcは低
級アルキル基又はシクロアルキル基、Ｚは水素原
子、低級アルコキシ基又は置換基を有していても
よい含窒素複素単環式基を表す。） で示される化合物があげられる。これら化合物の
より具体的な例としては、一般式〔〕におい
て、Ra及びRbは一方が水素原子、他方がフエニ
ル基、メチルフエニル基等の置換基を有していて
もよいフエニル基、Rcがメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分枝鎖低
級アルキル基又はシクロヘキシル基等のシクロア
ルキル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、エトキシ
基等の低級アルコキシ基又は置換基を有していて
もよい含窒素複素単環式基（ピペリジノ基、
N′−メチルピペラジノ基など）である化合物が
あげられる。 ハロゲノ酢酸エステル〔〕とベンズアルデヒ
ド化合物〔〕との反応は、光学活性リチウムア
ミド化合物〔〕及びアルキルリチウムの存在下
溶媒中で好適に実施することができる。アルキル
リチウムとしてはブチルリチウムを好適に使用す
ることができる。光学活性リチウムアミド化合物
〔〕及びアルキルリチウムの使用量はハロゲノ
酢酸エステル〔〕に対しいずれも約0.8〜1.2倍
モルが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘ
キサン、ペンタン又はそれらの混合物等が好適に
挙げられる。本反応は、溶媒中に光学活性リチウ
ムアミド化合物〔〕、ハロゲノ酢酸エステル
〔〕及びアルキルリチウムを混合しておき、次
いでベンズアルデヒド化合物〔〕を加えること
により実施するのが好ましい。本反応は冷却下、
とりわけ−100℃〜−20℃で好適に進行する。ま
た、アルゴンガス等の不活性気体雰囲気中で実施
するのが好ましい。 かくして得られる３−フエニルプロピオン酸エ
ステル類化合物〔〕は、不斉誘起物質として使
用した光学活性リチウムアミド化合物〔〕の立
体配置に応じて、その３位にＳ又はＲの立体配置
が誘起される。 ３−フエニルプロピオン酸エステル類化合物
〔〕の分子内閉環反応は溶媒中塩基の存在下で
好適に実施することができる。溶媒としては、メ
タノール、エタノール等の低級アルカノールを好
適に使用することができる。また塩基としては、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
リチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ドが好適に使用でき、その使用量は３−フエニル
プロピオン酸エステル誘導体〔〕の約0.8〜1.2
倍モルが好ましい、本反応は−10℃〜50℃、とり
わけ０℃〜室温で好適に進行する。また、本反応
もアルゴンガス等の不活性気体雰囲気中で実施す
るのが好ましい。 なお、ハロゲノ酢酸エステル〔〕とベンズア
ルデヒド化合物〔〕とから生成される３−フエ
ニルプロピオン酸エステル類化合物〔〕は、反
応系から一旦単離し、上記分子内閉環反応に付し
てもよいが、単離することなくそのまま次工程
（閉環反応）に供することもできる。この場合に
は、ハロゲノ酢酸エステル〔〕とベンズアルデ
ヒド化合物〔〕との反応終了後、過剰の低級ア
ルカノールを加えることにより、反応液中に存在
するリチウムと反応してリチウムアルコキシドが
生成するため、次工程の分子内閉環反応は更に塩
基を加えることなく好適に実施できる。 上記本発明方法によれば、３−位に不斉誘起さ
れた３−フエニルプロピオン酸エステル類化合物
〔〕の分子内閉環により、その立体配置に対応
した光学活性なトランス型化合物が優先的に生成
し、入手容易な原料化合物から一挙に目的とする
立体配位を有する光学活性トランス−３−フエニ
ルグリシツド酸エステル〔〕を得ることができ
るため、本発明の方法は該目的物〔〕の工業的
有利な製法となりうるものである。 なお、不斉誘起物質リチウムアミド化合物
〔〕は、一般式 （但し、Ra、Rb、Rc及びＺは前記と同一意味
を有する。） で示されるアミンとブチルリチウム等のアルキル
リチウムとを溶媒（テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサン或いは
これらの混合物）中、約−80℃で反応させる等の
通常の方法で製することができ、単離することな
く反応に供するのが好ましい。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、−78℃にて、（Ｒ）−Ｎ−イ
ソプロピル−２−N′−メチルピペラジノ−１−
フエニルエチルアミン450mgのテトラヒドロフラ
ン15ml溶液に、ブチルリチウム（1.58Mヘキサン
溶液）1.0mlを滴下し、５分間攪拌した。クロロ
酢酸tert−ブチルエステル217mgのテトラヒドロ
フラン５ml溶液を加え、５分間攪拌し、ブチルリ
チウム（1.58Mヘキサン溶液）1.0mlを再度加え
た後、−23℃に昇温して、15分間攪拌した。再び、
−100℃に冷却して10分間攪拌後、−100℃に冷却
したｐ−アニスアルデヒド234mgのテトラヒドロ
フラン８ml溶液を加え、４分間攪拌した。次い
で、メタノール６mlを加えた後、30分で０℃まで
昇温し、２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液20mlを加えた。水150ml及びエーテル300mlを
加えて分液後、エーテル層を0.1Nクエン酸水溶
液、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト（溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製する
ことにより（2R、3S）−（ｐ−メトキシフエニル）
グリツシド酸メチルエステル189mgを得た。なお、
本品の絶対配置は本品をエチルエステルとした
後、接触還元、アセチル化して、光学活性２−ア
セトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）プロピ
オン酸エチルエステルを製して、Chem.Pharm.
Bull.，201272（1972）記載の比旋光度と比較する
ことにより決定した。 収率 63％ 〔α〕23 D−129.5°（c0.935、クロロホルム） （光学純度 81％；特開昭61−145174記載の比
旋光度から算出） NMRδ（CDCl3）3.48（1H，ｄ，Ｊ＝1.5）、3.79
（6H，ｓ）、4.02（1H，ｄ，Ｊ＝1.5）、6.86（2H，
ｄ，Ｊ＝９）、7.15（2H，ｄ，Ｊ＝９） IR（neat）2960，2840，1745，1605，1510cm-1 実施例 ２〜３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、下記第１表記載の化合物を得た。
シツド酸エステル類化合物の新規不斉合成法に関
する。 （従来技術） 光学活性トランス−３−フエニルグリシツド酸
エステル類化合物は冠血管拡張剤として有用な塩
酸ジルチアゼム及びその他各種医薬化合物の合成
原料として重要な化合物であるが、従来、当該光
学活性体の製法としては、トランス−３−（ｐ−
メトキシフエニル）グリシツド酸又はそのアルカ
リ金属塩のラセミ体を光学活性アミン類で光学分
割した後エステル化して得る方法（特開昭61−
145160，同60−13775）が知られている。 （発明の構成及び効果） 本発明者らは鋭意研究の結果、４−アルキルシ
クロヘキサノン類の脱プロトン化あるいはアルド
ール縮合における不斉誘起物質として知られてい
る光学活性リチウムアミド化合物（ジヤーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー
（J.Am.Chem.Soc.，）108，543（1986），日本薬学
会第107年会要旨集第275頁（1987））の存在下で、
ハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒド化合物
とを縮合させれば、まず、３位に不斉誘起された
３−フエニルプロピオン酸エステルが生成し、次
いで生成物を分子内閉環させれば、立体選択的に
光学活性トランス型３−フエニルグリシツド酸エ
ステルが得られることを見出した。 即ち、本発明によれば、一般式 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフエ
ニル基、R1はエステル残基を表す。） で示される光学活性トランス−３−フエニルグリ
シツド酸エステル類化合物は、一般式 XCH2COOR2 〔〕 （但し、R2はエステル残基、Ｘはハロゲン原
子を表す。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフエ
ニル基を表す。） で示されるベンズアルデヒド化合物とを光学活性
リチウムアミド化合物及びアルキルリチウムの存
在下反応させて一般式 （但し、R2、環Ａ及びＸは前記と同一意味を
有する。） で示される３−フエニルプロピオン酸エステル類
化合物を製し、次いで該化合物を分子内閉環して
製造することができる。 本発明の目的物の例としては、一般式〔〕に
おいて、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ
基及びハロゲン原子から選ばれる置換を有してい
てもよいフエニル基、R1が直鎖又は分枝鎖低級
アルキル基などのエステル残基である化合物があ
げられ、より具体的には、環Ａがフエニル基、４
−メチルフエニル基、４−メトキシフエニル基又
は４−クロロフエニル基、R1がメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等のエステ
ル残基である化合物が挙げられる。 原料化合物であるハロゲノ酢酸エスチルとして
は、一般式〔〕において、Ｘが塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子であり、
R2がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ
−ブチル基などの直鎖又は分枝鎖低級アルキル基
である化合物が好適に使用できる。 一方、不斉誘起物質である光学活性リチウムア
ミド化合物の例としては、一般式 （但し、Ra及びRbは一方が水素原子、他方が
置換基を有していてもよいフエニル基、Rcは低
級アルキル基又はシクロアルキル基、Ｚは水素原
子、低級アルコキシ基又は置換基を有していても
よい含窒素複素単環式基を表す。） で示される化合物があげられる。これら化合物の
より具体的な例としては、一般式〔〕におい
て、Ra及びRbは一方が水素原子、他方がフエニ
ル基、メチルフエニル基等の置換基を有していて
もよいフエニル基、Rcがメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ブチル基等の直鎖又は分枝鎖低
級アルキル基又はシクロヘキシル基等のシクロア
ルキル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、エトキシ
基等の低級アルコキシ基又は置換基を有していて
もよい含窒素複素単環式基（ピペリジノ基、
N′−メチルピペラジノ基など）である化合物が
あげられる。 ハロゲノ酢酸エステル〔〕とベンズアルデヒ
ド化合物〔〕との反応は、光学活性リチウムア
ミド化合物〔〕及びアルキルリチウムの存在下
溶媒中で好適に実施することができる。アルキル
リチウムとしてはブチルリチウムを好適に使用す
ることができる。光学活性リチウムアミド化合物
〔〕及びアルキルリチウムの使用量はハロゲノ
酢酸エステル〔〕に対しいずれも約0.8〜1.2倍
モルが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘ
キサン、ペンタン又はそれらの混合物等が好適に
挙げられる。本反応は、溶媒中に光学活性リチウ
ムアミド化合物〔〕、ハロゲノ酢酸エステル
〔〕及びアルキルリチウムを混合しておき、次
いでベンズアルデヒド化合物〔〕を加えること
により実施するのが好ましい。本反応は冷却下、
とりわけ−100℃〜−20℃で好適に進行する。ま
た、アルゴンガス等の不活性気体雰囲気中で実施
するのが好ましい。 かくして得られる３−フエニルプロピオン酸エ
ステル類化合物〔〕は、不斉誘起物質として使
用した光学活性リチウムアミド化合物〔〕の立
体配置に応じて、その３位にＳ又はＲの立体配置
が誘起される。 ３−フエニルプロピオン酸エステル類化合物
〔〕の分子内閉環反応は溶媒中塩基の存在下で
好適に実施することができる。溶媒としては、メ
タノール、エタノール等の低級アルカノールを好
適に使用することができる。また塩基としては、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
リチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ドが好適に使用でき、その使用量は３−フエニル
プロピオン酸エステル誘導体〔〕の約0.8〜1.2
倍モルが好ましい、本反応は−10℃〜50℃、とり
わけ０℃〜室温で好適に進行する。また、本反応
もアルゴンガス等の不活性気体雰囲気中で実施す
るのが好ましい。 なお、ハロゲノ酢酸エステル〔〕とベンズア
ルデヒド化合物〔〕とから生成される３−フエ
ニルプロピオン酸エステル類化合物〔〕は、反
応系から一旦単離し、上記分子内閉環反応に付し
てもよいが、単離することなくそのまま次工程
（閉環反応）に供することもできる。この場合に
は、ハロゲノ酢酸エステル〔〕とベンズアルデ
ヒド化合物〔〕との反応終了後、過剰の低級ア
ルカノールを加えることにより、反応液中に存在
するリチウムと反応してリチウムアルコキシドが
生成するため、次工程の分子内閉環反応は更に塩
基を加えることなく好適に実施できる。 上記本発明方法によれば、３−位に不斉誘起さ
れた３−フエニルプロピオン酸エステル類化合物
〔〕の分子内閉環により、その立体配置に対応
した光学活性なトランス型化合物が優先的に生成
し、入手容易な原料化合物から一挙に目的とする
立体配位を有する光学活性トランス−３−フエニ
ルグリシツド酸エステル〔〕を得ることができ
るため、本発明の方法は該目的物〔〕の工業的
有利な製法となりうるものである。 なお、不斉誘起物質リチウムアミド化合物
〔〕は、一般式 （但し、Ra、Rb、Rc及びＺは前記と同一意味
を有する。） で示されるアミンとブチルリチウム等のアルキル
リチウムとを溶媒（テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサン或いは
これらの混合物）中、約−80℃で反応させる等の
通常の方法で製することができ、単離することな
く反応に供するのが好ましい。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、−78℃にて、（Ｒ）−Ｎ−イ
ソプロピル−２−N′−メチルピペラジノ−１−
フエニルエチルアミン450mgのテトラヒドロフラ
ン15ml溶液に、ブチルリチウム（1.58Mヘキサン
溶液）1.0mlを滴下し、５分間攪拌した。クロロ
酢酸tert−ブチルエステル217mgのテトラヒドロ
フラン５ml溶液を加え、５分間攪拌し、ブチルリ
チウム（1.58Mヘキサン溶液）1.0mlを再度加え
た後、−23℃に昇温して、15分間攪拌した。再び、
−100℃に冷却して10分間攪拌後、−100℃に冷却
したｐ−アニスアルデヒド234mgのテトラヒドロ
フラン８ml溶液を加え、４分間攪拌した。次い
で、メタノール６mlを加えた後、30分で０℃まで
昇温し、２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液20mlを加えた。水150ml及びエーテル300mlを
加えて分液後、エーテル層を0.1Nクエン酸水溶
液、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト（溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製する
ことにより（2R、3S）−（ｐ−メトキシフエニル）
グリツシド酸メチルエステル189mgを得た。なお、
本品の絶対配置は本品をエチルエステルとした
後、接触還元、アセチル化して、光学活性２−ア
セトキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）プロピ
オン酸エチルエステルを製して、Chem.Pharm.
Bull.，201272（1972）記載の比旋光度と比較する
ことにより決定した。 収率 63％ 〔α〕23 D−129.5°（c0.935、クロロホルム） （光学純度 81％；特開昭61−145174記載の比
旋光度から算出） NMRδ（CDCl3）3.48（1H，ｄ，Ｊ＝1.5）、3.79
（6H，ｓ）、4.02（1H，ｄ，Ｊ＝1.5）、6.86（2H，
ｄ，Ｊ＝９）、7.15（2H，ｄ，Ｊ＝９） IR（neat）2960，2840，1745，1605，1510cm-1 実施例 ２〜３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、下記第１表記載の化合物を得た。
【表】
【表】
実施例 ４
(1) アルゴン雰囲気下、−78℃にて、（Ｒ）−Ｎ−
イソプロピル−２−N′−メチルピペラジノ−
１−フエニルエチルアミン450mgのテトラヒド
ロフラン15ml溶液に、ブチルリチウム（1.58M
ヘキサン溶液）1.0mlを滴下し、５分間攪拌し
た。クロロ酢酸tert−ブチルエステル217mgの
テトラヒドロフラン５ml溶液を加え、５分間攪
拌し、ブチルリチウム（1.58Mヘキサン溶液）
1.0mlを再度加えた後、−23℃に昇温して、15分
間攪拌した。再び、−100℃に冷却して10分間攪
拌後、−100℃に冷却したｐ−アニスアルデヒド
234mgのテトラヒドロフラン８ml溶液を加えた。
４分後、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlを加
えた。水150ml及びエーテル200mlを加えて分液
後、エーテル層を0.1N塩酸水溶液、水及び飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）で精製する
ことにより、（2SR、3S）−２−クロロ−３−ヒ
ドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸tert−ブチルエステル363mgを得た。
収率 88％ NMRδ（CDCl3）1.33及び1.56（9H，two ｓ）、
3.00（1H，broad）、3.77（3H，ｓ）、4.29及び
4.24（1H，twod，Ｊ＝７ and ８）、4.95（1H，
broad ｄ）、6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９）、7.24（2H，
ｄ，Ｊ＝９） IR（neat）3480，2990，1735，1615，1513cm-1 mass（ｍ／ｅ）288（M+＋２）、286（M+）215
（M+＋２−OBut）、213（M+−OBut） (2) アルゴン雰囲気下、０℃にて、本品320mgの
エタノール３ml溶液に、金属ナトリウム29mgの
エタノール１ml溶液を加えた。２時間攪拌後、
さらに、室温にて、10時間攪拌した。リン酸緩
衝液（PH7）10mlを加えた後、減圧下、エタ
ノールを留去した。エーテル抽出し飽和食塩水
で洗浄乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝９／１）で精製することにより、（2R，
3S）−３−（ｐ−メトキシフエニル）グリシツ
ド酸エチルエステル154mgを得た。 収率55％（クロロ酢酸tert−ブチルエステル
からの通算収率） 〔α〕23 D−122.8°（c1.670、クロロホルム） （光学純度 81％；特開昭61−145174記載の
比旋光度から算出） NMRδ（CDCl3）1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７）、3.49
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5）、3.78（3H，ｓ）、4.04（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5）、4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７）、6.89
（2H，ｄ，Ｊ＝９）、7.18（2H，ｄ，Ｊ＝９） IR（neat）2970，1735，1605，1510cm-1 mass（ｍ／ｅ）222（M+）、177（M+−OEt）、
165（M+−０−CH＝Ｃ＝０）． 実施例 ５〜８ (1) 対応原料化合物を実施例４−(1)と同様に処理
することにより、下記第２表記載の化合物を得
た。
イソプロピル−２−N′−メチルピペラジノ−
１−フエニルエチルアミン450mgのテトラヒド
ロフラン15ml溶液に、ブチルリチウム（1.58M
ヘキサン溶液）1.0mlを滴下し、５分間攪拌し
た。クロロ酢酸tert−ブチルエステル217mgの
テトラヒドロフラン５ml溶液を加え、５分間攪
拌し、ブチルリチウム（1.58Mヘキサン溶液）
1.0mlを再度加えた後、−23℃に昇温して、15分
間攪拌した。再び、−100℃に冷却して10分間攪
拌後、−100℃に冷却したｐ−アニスアルデヒド
234mgのテトラヒドロフラン８ml溶液を加えた。
４分後、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlを加
えた。水150ml及びエーテル200mlを加えて分液
後、エーテル層を0.1N塩酸水溶液、水及び飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）で精製する
ことにより、（2SR、3S）−２−クロロ−３−ヒ
ドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）プロ
ピオン酸tert−ブチルエステル363mgを得た。
収率 88％ NMRδ（CDCl3）1.33及び1.56（9H，two ｓ）、
3.00（1H，broad）、3.77（3H，ｓ）、4.29及び
4.24（1H，twod，Ｊ＝７ and ８）、4.95（1H，
broad ｄ）、6.82（2H，ｄ，Ｊ＝９）、7.24（2H，
ｄ，Ｊ＝９） IR（neat）3480，2990，1735，1615，1513cm-1 mass（ｍ／ｅ）288（M+＋２）、286（M+）215
（M+＋２−OBut）、213（M+−OBut） (2) アルゴン雰囲気下、０℃にて、本品320mgの
エタノール３ml溶液に、金属ナトリウム29mgの
エタノール１ml溶液を加えた。２時間攪拌後、
さらに、室温にて、10時間攪拌した。リン酸緩
衝液（PH7）10mlを加えた後、減圧下、エタ
ノールを留去した。エーテル抽出し飽和食塩水
で洗浄乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝９／１）で精製することにより、（2R，
3S）−３−（ｐ−メトキシフエニル）グリシツ
ド酸エチルエステル154mgを得た。 収率55％（クロロ酢酸tert−ブチルエステル
からの通算収率） 〔α〕23 D−122.8°（c1.670、クロロホルム） （光学純度 81％；特開昭61−145174記載の
比旋光度から算出） NMRδ（CDCl3）1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７）、3.49
（1H，ｄ，Ｊ＝1.5）、3.78（3H，ｓ）、4.04（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5）、4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７）、6.89
（2H，ｄ，Ｊ＝９）、7.18（2H，ｄ，Ｊ＝９） IR（neat）2970，1735，1605，1510cm-1 mass（ｍ／ｅ）222（M+）、177（M+−OEt）、
165（M+−０−CH＝Ｃ＝０）． 実施例 ５〜８ (1) 対応原料化合物を実施例４−(1)と同様に処理
することにより、下記第２表記載の化合物を得
た。
【表】
(2) 上記(1)で得られた化合物〔〕を実施例４−
(2)と同様に処理することにより、下記第３表記
載の化合物を得た。
(2)と同様に処理することにより、下記第３表記
載の化合物を得た。
【表】
実施例 ９〜13
リチウムアミド化合物として下記第４表記載の
化合物を用いる他は実施例４と同様にして、下記
第４表記載の絶対配置を有する光学活性３−フエ
ニルグリツシド酸エチルエステルを得た。
化合物を用いる他は実施例４と同様にして、下記
第４表記載の絶対配置を有する光学活性３−フエ
ニルグリツシド酸エチルエステルを得た。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 XCH2COOR2 〔〕 （但し、R2はエステル残基、Ｘはハロゲン原
子を表す。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフエ
ニル基を表す。） で示されるベンズアルデヒド化合物とを一般式 （但し、Ra及びRbは一方が水素原子、他方が
置換基を有していてもよいフエニル基、Rcは低
級アルキル基又はシクロアルキル基、Ｚは水素原
子、低級アルコキシ基又は置換基を有していても
よい含窒素複素単環式基を表す。） で示される光学活性リチウムアミド化合物及びア
ルキルリチウムの存在下に反応させて一般式 （但し、R2、環Ａ及びＸは前記と同一意味を
有する。） で示される３−フエニルプロピオン酸エステル誘
導体を製し、次いで生成物を分子内閉環すること
を特徴とする一般式 （但し、R1はエステル残基を表し、環Ａは前
記と同一意味を有する。） で示される光学活性トランス−３−フエニルグリ
シツド酸エステル誘導体の製法。 ２ 環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基及
びハロゲン原子から選ばれる基で置換されていて
もよいフエニル基、R1及びR2が直鎖又は分枝鎖
低級アルキル基である請求項１記載の製法。 ３ 環Ａがフエニル基、４−メチルフエニル基、
４−メトキシフエニル基または４−クロロフエニ
ル基である請求項２記載の製法。 ４ 一般式〔〕において、Ra及びRbは一方が
水素原子、他方がフエニル基、Rcがイソプロピ
ル基またはシクロヘキシル基、Ｚが水素原子、メ
トキシ基、ピペリジノ基またはＮ−メチルピペラ
ジノ基である請求項１〜３記載の製法。 ５ アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムであ
る請求項４記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5233388A JPH01226881A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5233388A JPH01226881A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01226881A JPH01226881A (ja) | 1989-09-11 |
| JPH0523264B2 true JPH0523264B2 (ja) | 1993-04-02 |
Family
ID=12911870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5233388A Granted JPH01226881A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01226881A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| JPH0779706B2 (ja) * | 1990-03-22 | 1995-08-30 | 田辺製薬株式会社 | ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法 |
| SG72731A1 (en) * | 1996-03-15 | 2000-05-23 | Nabe Seiyaku Co Ltd | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds |
| US6787657B2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-09-07 | Tosoh Corporation | Optically active epoxypropionate derivative, intermediate thereof and processes for their production |
-
1988
- 1988-03-04 JP JP5233388A patent/JPH01226881A/ja active Granted
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BALL.SOC.CHEM.FR=1986 * |
| BALLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE=1973 * |
| CHEMISTRY LETTERS=1981 * |
| TETRAHEDRON=1972 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01226881A (ja) | 1989-09-11 |
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