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JPH05230005A - 免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number
JPH05230005A
JPH05230005A JP4182224A JP18222492A JPH05230005A JP H05230005 A JPH05230005 A JP H05230005A JP 4182224 A JP4182224 A JP 4182224A JP 18222492 A JP18222492 A JP 18222492A JP H05230005 A JPH05230005 A JP H05230005A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
hydroxy
phenylmethyl
oxo
aza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4182224A
Other languages
English (en)
Inventor
Marlys Hammond
マーリス・ハモンド
Stephen Warren Kaldor
スティーブン・ウォーレン・カルダー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/875,908 external-priority patent/US5508407A/en
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH05230005A publication Critical patent/JPH05230005A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ［式中、ＲはＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、異項環基、ア
リールまたは不飽和異項環基；Ｘは単結合、（−Ｃ
Ｈ２）ｑ−，−Ｏ−（−ＣＨ２−）ｑ−，−（−ＣＨ２
−）ｑ−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２−）ｍ−；ｎ
は０，１または２；ｑは１，２，３または４；Ｒ１はア
リールまたはＣ５〜７シクロアルキル；Ｙはアリールま
たは不飽和異項環基；Ｒ２はアミノ酸側鎖、不飽和異項
環基、等；Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、 Ｐは４，５；Ｒ４はＨ，Ｃ１〜６アルキル等；Ｒ５，Ｒ
６はＨ，ＯＨ，Ｃ１〜６アルキル、アミノ等］の化合物
またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物。 【効果】 これらの化合物はヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）のプロテアーゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫不全ウイルスプロテ
アーゼ阻害剤、更に詳しくはヒト免疫不全ウイルス(Ｈ
ＩＶ)１型(ＨＩＶ−１)および２型(ＨＩＶ−２)により
コード化(encode)されたプロテアーゼを阻害する化合物
およびその薬学的に許容される塩類に関する。本発明化
合物は、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染症
の処置および／またはこの感染に起因する後天性免疫不
全症候群(ＡＩＤＳエイズ)の処置に有であって、化合物
として、その薬学的に許容される塩類として、および他
の抗ウイルス剤、免疫モジュレーター、抗生物質または
ワクチン類と組合わせてまたは組合わせることなく薬学
的組成物成分として有用である。また本発明は、ＡＩＤ
Ｓの治療法、ＨＩＶの感染予防法およびＨＩＶの感染症
の治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)として示
されるレトロウイルスは、後天性免疫不全症候群(ＡＩ
ＤＳエイズ)という用語を有する複合疾患の原因となる
因子であって、レトロウイルス科のレンチウイルスの１
種である[ゴンダ(Ｍ.Ａ.Ｇonda),ウオング−スタール
(Ｆ.Ｗong−Ｓtaal)，ＮＲ.ガロ(Ｃ.Ｇalo)“病原性レ
ンチウイルスＨＴＬＶ ＩＩＩおよびビスナウイルスの
配列相同性ならびに形態学的類似性"(Ｓequence Ｈomo
logy and Ｍorphological Ｓimilarity of ＨＴＬ
Ｖ ＩＩＩ and Ｖisna Ｖirus,Ａ Ｐathogenic
Ｌentivirus),サイエンス(Ｓcience)２２７、１７３(１
９８５年);ならびにソニゴ(Ｐ.Ｓonigo)およびアリゾン
(Ｎ.Ａlizon)ら“ビスナ・レンチウイルスのヌクレオチ
ド配列:ＡＩＤＳウイルスとの関連性"(Ｎucleotide Ｓ
equence of the Ｖisna Ｌentivirus:Ｒelationshi
p to the ＡＩＤＳ Ｖirus),セル(Ｃell)４２,３６
９(１９８５年)]。複合疾患ＡＩＤＳは、免疫系の進行
性破壊ならびに中枢神経系および末梢神経系の変性を含
む。ＨＩＶウイルスは以前にＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ
またはＡＲＶとして知られており、そのように呼称され
ていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】レトロウイルス複製の
一般要点は、ウイルスコード化プロテアーゼ(Ｖirallye
ncoded protease)により、前駆物質ポリプロテイン(po
lyproteins)から、ウイルスの組立て(アセンブリー)お
よび機能のために要求される成熟ウイルスタンパクを生
成する翻訳後過程(post−translational processing)
である。この過程を阻止することは、感染力を有する標
準的ウイルスの生成を防止することであると考えられ
る。また従来、ヒト患者から単離された感染力のないＨ
ＩＶ株のクローン中に上記のような過程を経ていない構
造のタンパクが観察されている。この結果は、ＨＩＶプ
ロテアーゼを阻害する方法がＡＩＤＳの治療およびＨＩ
Ｖの感染症を予防または治療する実行可能な方法である
ことを示唆するものである。
【０００４】ＨＩＶゲノムはgagおよびpolとして知られ
た構成タンパク前駆体をコード化(encode)し、これがプ
ロセシングを経てプロテアーゼ、逆転写酵素およびエン
ドヌクレアーゼ／インテグラーゼが生成する。更にこの
プロテアーゼがgagおよびgag−polポリプロテインを開
裂してウイルコアの成熟構成タンパクが形成される。
【０００５】現在、構成タンパク前駆体がプロセシング
を経てレトロウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素、およ
びエンドヌクレアーゼ／インテグラーゼが形成されるこ
とによりＨＩＶを制御する方向に重要な努力が向けられ
ている。たとえば現在用いられている治療剤ＡＺＴはウ
イルス逆転写酵素阻害剤である[ミツヤ(Ｈ.Ｍitsuya),
ブロダー(ＮＳ.Ｂroder)“ＨＴＬＶ・ＩＩＩの細胞変性
効果における試験管内感染性阻害"(Ｉnhibition of
Ｉn Ｖitro Ｉnfectivity in ＣytopathicＥffects
of ＨＴＬＶ ＩＩＩ),プロシーデング・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユ
ナイテド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroc．Ｎatl．
Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ)８３,１９１１(１９８６年)]。
【０００６】またＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に向けて研
究努力が払われた。たとえば欧州特許出願第３４６８４
７は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用であると言
われる化合物を開示した。
【０００７】不幸にして公知化合物の多くは毒性問題、
生物学上の利用性の欠如または生体内半減期が短かいと
いう欠点を有する。プロテアーゼ阻害剤に関連する治療
効果が認められているにも拘らず、また更に上記のよう
な研究努力が費やされているにも拘らず、使用可能な治
療剤は未だ出現していない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】それ故本発明の第一の目
的は、ＡＩＤＳの処置に有用でありかつ前記のような欠
点のない新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供すること
である。
【０００９】本発明化合物は式:
【化６】 [式中、ＲはＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、異項環基、アリ
ールまたは不飽和異項環基；Ｘは単結合、（−ＣＨ2)q
−、−Ｏ−(−ＣＨ2−)q−、−(−ＣＨ2−)q−Ｏ−また
は−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2−)m−;nは０、１または２;qは１、
２、３または４;Ｒ1はアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロア
ルキル;Ｒ2はアミノ酸側鎖基、不飽和異項環基、不飽和
異項環(Ｃ1〜Ｃ4アルカンジイル)、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
ミノカルボニル(Ｃ1〜Ｃ4アルカンジイル)または−(Ｃ
Ｈ2)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4−Ｘ−Ｒもしくは−ＣＨ2−Ｒの構
造を有する基;Ｙはアリールまたは不飽和異項環基;Ｒ3
は次の構造を有する基: (１)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4Ｒ4 (２)
【化７】 (３)
【化８】 (６)
【化９】; lは３、４または５;mはそれぞれの存在において個別に
０、１、２または３;pは４または５;Ｒ4はそれぞれの存
在において個別に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヒドロ
キシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイル;Ｒ5およびＲ6は個別に
水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ヒドロキシ
(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイル、カルボキシ、(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノカルボニル、アリール、異項環基または不
飽和異項環基;を表わす]で示される化合物またはその薬
学的に許容される塩類もしくは溶媒和物である。
【００１０】Ｘが単結合、(−ＣＨ2−)q、−Ｏ−(−Ｃ
Ｈ2−)q−または−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2−)m−である化合物ま
たはその薬学的に許容される塩類もしくは溶媒和物は前
記一群の化合物に包含される。
【００１１】用語アルキルは、それ自体または他の置換
基の一部として特に説明しない限りメチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチルのような直鎖もしくは分枝状
基、および説明した場合にはn−ペンチル、n−ヘキシ
ル、２−メチルペンチルなどのようなより高級な同族基
および異性基を包含する。用語アルコキシは、酸素原子
に通して結合した前記のような炭素数のアルキルたとえ
ばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキ
シなどを表わす。用語ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジ
イルは、ヒドロキシ基に結合した前記炭素数を有する二
価のアルキル基たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルの
ような基を意味する。用語Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノは、
アルキル基が前記炭素数を有する基(−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル))を意味する。用語Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ
は、それぞれのアルキル基が個別に前記炭素数を有する
基(−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2)を意味する。用語シクロ
アルキルは前記炭素数を有する飽和環式基たとえばシク
ロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意
味する。
【００１２】用語異項環基は、炭素原子およびＮ、Ｏ、
Ｓから選ばれる１〜３個の異項原子から成る安定な５〜
７員単環基および安定な７〜１０員２環基であって、置
換基で置換されていないかまたは置換された異項環基を
意味し、これらの異項環中の窒素および硫黄異項原子は
任意に酸化されていてもよく、窒素異項原子は任意に四
級化されていてもよく、上記異項環基がベンゼン環と縮
合した二環基を包含する。かかる異項環は安定な構造を
保持するいずれかの異項原子または炭素原子の位置で縮
合することができる。これらの異項環基は、それぞれ個
別に置換基をもたないか、またはハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、カルボキシ、(Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノまたは−(ＣＨ2)q−Ｒ
7(基中、qは１、２、３または４、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノまたはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ)から選ばれ
る置換基１、２もしくは３個で置換される。
【００１３】用語不飽和異項環基は、二重結合１個もし
くはそれ以上を有し、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓから選
ばれる異項原子１〜３個から成る安定な非置換または置
換５〜７員単環異項環基および安定な非置換または置換
７〜１０員二環異項環基を意味し、窒素および硫黄異項
原子は任意に酸化されていてもよく、窒素異項原子は任
意に四級化されていてもよく、前記異項環のいずれかが
ベンゼン環に縮合した二環式基を包含する。この不飽和
異項環基は、安定な構造が得られるいずれかの異項原子
または炭素原子の位置で縮合することができる。不飽和
異項環基は、それぞれ個別に置換基をもたないかあるい
はハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、カル
ボキシ、(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)カルボニル、アミノカル
ボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノま
たは基−(ＣＨ2)q−Ｒ7(基中、qは１、２、３または
４、およびＲ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カ
ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、ア
ミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはＣ1〜
Ｃ4ジアルキルアミノ)から選ばれる置換基１、２もしく
は３個で置換される。
【００１４】かかる異項環基および不飽和異項環基の例
は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジ
ニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ−ピロロジ
ニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、
４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサ
ゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾ
リル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを包含する。
【００１５】用語アリールは、非置換もしくは置換フエ
ニルまたは非置換もしくは置換ナフチルを意味する。こ
のフエニルまたはナフチル基は、非置換もしくは個別に
ハロ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、カルボ
キシ、(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)カルボニル、アミノカルボ
ニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、ベ
ンジルオキシまたは基−(ＣＨ2)q−Ｒ7(基中、qは１、
２、３または４、およびＲ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノまたはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ)から選ばれる置換
基１、２もしくは３個で置換される。用語ハロゲンおよ
びハロは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードのい
ずれかを意味する。
【００１６】Ｒ3の意義における第三の基は、非置換も
しくは置換ピペリジニルおよび非置換もしくは置換ピロ
リジニル(ここに置換基はＲ5およびＲ6のための基であ
って立体的に可能で安定な構造を与える基から選ばれ
る)を包含する。
【００１７】用語アミノ酸側鎖基は、α−炭素原子に結
合し、またカルボキシル基およびアミノ基を結合して保
有する特異的原子または原子団を意味する。これらの側
鎖は次のアミノ酸のＤおよびＬ型に関して見いだされる
基から選ばれる: アラニン Ａla アルギニン Ａrg アスパラギン Ａsn アスパラギン酸 Ａsp システイン Ｃys グルタミン Ｇln グルタミン酸 Ｇlu グリシン Ｇly ヒスチジン Ｈis イソロイシン Ｉle ロイシン Ｌeu リシン Ｌys メチオニン Ｍet フエニルアラニン Ｐhe プロリン Ｐroセリン Ser トレオニン Ｔhr トリプトフアン Ｔrp チロシン Ｔyr バリン Ｖal
【００１８】本明細書で使用する用語アミノ保護基は、
化合物の他の官能基を反応させる間にアミノ官能基を封
鎖または保護するために通常使用するアミノ基の置換基
を意味する。かかるアミノ保護基の例は、ホルミル基、
トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基;
クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル
基;ウレタン型封鎖基たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、４−フエニルベンジルオキシカルボニル、２−メチ
ルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニ
ル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ
カルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２
−(４−キセニル)イソプロポキシカルボニル、１,１−
ジフエニルエチ−１−イルオキシカルボニル、１,１−
ジフエニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フ
エニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−(p−ト
ルイル)プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペ
ンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニ
ルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４
−トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(メチ
ルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフエニル
ホスフイノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキ
シカルボニル(“ＦＭＯＣ")、２−(トリメチルシリル)
エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−
(トリメチルシリルメチル)プロプ−１−エニルオキシカ
ルボニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,
２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２
−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカル
ボニル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニ
ル、イソブロニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオ
キシカルボニルなどの封鎖基;ベンゾイルメチルスルホ
ニル基、２−(ニトロ)フエニルスルフエニル基、ジフエ
ニルホスフインオキシド基および同様のアミノ保護基を
包含する。使用するアミノ保護基の種類は、この誘導さ
れたアミノ基が、中間体分子の他の位置における引続く
反応の条件下に安定である限り、およびこのアミノ保護
基を、分子の残余部分(他のアミノ保護基を含む)が分解
することなく適当な時点で選択的に脱離することができ
る限り重要ではない。好ましいアミノ保護基はt−ブト
キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルであ
る。以上のような用語の説明に引用された保護基の更な
る例は、バートン(Ｊ.Ｗ.Ｂarton)“有機化学における
保護基"(Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemi
stry),マツコミー(Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie)編,Ｐlenum Ｐr
ess,Ｎew Ｙork,Ｎ.Ｙ.(１９７３年)第２章、およびグ
リーン(Ｔ.Ｗ.Ｇreene)“有機合成における保護基"(Ｐr
otective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis),Ｊohn
Ｗiley and Ｓons,Ｎew Ｙork,Ｎ.Ｙ.(１９８１
年)第７章に記載されている。
【００１９】本発明化合物は下記式中の星印で示す少な
くとも３個の不斉中心を有する:
【化１０】
【００２０】これらのキラル中心の結果として本発明化
合物はラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアス
テレオマーとして存在する。すべての不斉型、その個々
の異性体および混合物は本発明の範囲内にある。
【００２１】前記のように本発明は前記式で定義される
化合物の薬学的に許容される塩類を包含する。本発明化
合物は一般に中性であるが、特定の化合物は充分な酸
性、充分な塩基性または双方の官能基を保有し、それ故
多くの非毒性無機塩基および非毒性無機酸および有機酸
のいづれかと反応して薬学的に許容される塩を形成する
ことができる。酸付加塩を形成するのに通常使用する酸
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
どのような無機酸、p−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフエニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのよう
な有機酸である。このような薬学的に許容される塩の例
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、塩素塩、臭素
塩、ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二
酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢
酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酢酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、g−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。薬学的に許
容される好ましい酸付加塩は、酸塩および臭化水素酸の
ような鉱酸ならびにマレイン酸およびメタンスルホン酸
のような有機酸で形成される塩である。
【００２２】塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、水酸
化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アンモ
ニウム、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土類金属、炭
酸水素アンモニウム、炭酸水素アルカリ金属、炭酸水素
アルカリ土類金属などのような無機塩基から誘導される
塩を包含する。本発明の塩を製造するのに有用な塩基は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシ
ウムなどを包含する。カリウムおよびナトリウム塩型が
特に好ましい。
【００２３】本発明の好ましい化合物は、式[Ｉ]中、Ｒ
がアリールまたは不飽和異項環基;Ｘが単結合、−Ｏ−
(−ＣＨ2−)q−または−(−ＣＨ2)q−Ｏ−;qが１または
２;nが１または２;Ｒ1がアリール;Ｒ2がアミノ酸側鎖基
または不飽和異項環(Ｃ1〜Ｃ4アルカンジイル);Ｙがア
リール;Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4Ｒ4または−Ｎ(Ｒ5)Ｃ
(Ｏ)−Ｒ6(ここにＲ4、Ｒ5およびＲ6は個別に、それぞ
れ存在するとき水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル;である化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
である。
【００２４】別の観点から本発明の好ましい化合物は、
式[Ｉ]中、Ｒがアリールまたは不飽和異項環基;Ｘが単
結合、(−ＣＨ2−)q、−Ｏ−(−ＣＨ2−)q−または−
(−ＣＨ2−)q−Ｏ−;qが１または２;nが１または２;Ｒ1
がアリール;Ｒ2がアミノ酸側鎖基、不飽和異項環(Ｃ1〜
Ｃ4アルカンジイル)または−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4−Ｘ
−Ｒ;Ｙがアリール;Ｒ3が−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4Ｒ4または−
Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)−Ｒ6(基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は個別
に、それぞれ存在するとき水素またはＣ1〜Ｃ6アルキ
ル；である化合物またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物である。
【００２５】より好ましい化合物は、式［Ｉ]中、Ｒが
ナフチル、キノキサリニルまたはキノリニル(これらの
基はそれぞれ非置換、またはＣ1〜Ｃ4アルキル基１もし
くは２個で置換される);Ｘが単結合、−ＯＣＨ2−また
は−ＣＨ2Ｏ−;nが１:Ｒ1がフエニル;Ｒ2が−ＣＨ2−Ｃ
(Ｏ)−ＮＨ2;Ｙがフエニル(非置換、またはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルで置換される);である化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２６】特に好ましい化合物は、式:
【化１１】 [式中、それぞれ存在するとき、Ｒ4は個別にＣ1〜Ｃ4ア
ルキルである]で示される化合物[ＩＢ]またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２７】更に本発明の具体化は、化合物[Ｉ]の製造
に有用な１種の新規中間体、および中間体の製造法であ
る。この中間体は式：
【化１２】 ［式中、Ｒ1はアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルキル;
Ｒbは水素またはアミノ保護基;Ｙはアリールまたは不飽
和異項環基;Ｒ3は次の基から選ばれる基; (１)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4Ｒ4 (２)
【化１３】 (３)
【化１４】 (６)
【化１５】 (基中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、lおよびpは化合物[Ｉ]と同意
義)を表わす]で示される化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物である。
【００２８】本発明の製造局面は次の工程から成るケト
ン中間体[ＩＩ]の製造法である: (a)式:
【化１６】 [式中、Ｒ3およびＹは式[Ｉ]の場合と同意義]で示され
る化合物を、非プロトン溶媒中、テトラメチル(Ｃ1〜Ｃ
4アルキレン)ジアミン触媒の存在もしくは不存在下、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルリチウムまたはリチウムジ(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル)アミドと反応させて対応するアニオンを製し、 (b)上記(a)から得られたアニオンと式：
【化１７】 ［式中、ＲbおよびＲ1は式[Ｉ]の場合と同意義]で示さ
れるアミド体を、非プロトン溶媒中で反応させて前記ケ
トン中間体を製造する。
【００２９】本発明化合物またはその前駆体はこの分野
で通常知られた手順を用いて製せられる。より特定すれ
ば、Ｒ3がカルボニル基に結合した基(Ｒ3の定義中、
(１)〜(３)の基)である化合物[Ｉ]は工程図式１中、該
図式１に説明する手順に従って製せられる。
【化１８】 [式中、Ｒ、Ｘ、n、Ｒ1、Ｒ2およびＹは式[Ｉ]の場合と
同意義。Ｒbはアミノ保護基、Ｒ3aは式[Ｉ]に定義した
Ｒ3の(１)〜(３)の基と同意義]
【００３０】工程図式１において、適当なアリールまた
は不飽和異項環カルボン酸を活性化する。すなわち工程
１においてカルボン酸を、この分野でよく知られた手順
および条件下、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リ
ン、三臭化リン、五臭化リンまたは五塩化リンと反応さ
せることにより対応する酸クロリドまたは酸ブロミドに
変換する。工程１により得られた酸クロリドまたは酸ブ
ロミドを単離するかあるいは更に工程２に示すように反
応させることかできる。適当なアリールもしくは不飽和
異項環カルボン酸化合物は商業的に得られるかまたはこ
の技術分野でよく知られた標準的手順により製せられ
る。
【００３１】工程２において上記酸クロリドまたは酸ブ
ロミドと式:Ｒ3−Ｈ(Ｒ3は式[Ｉ]の場合と同意義)で示
される第一級もしくは第二級アミンを、非極性非プロト
ン溶媒または溶媒混合物中、酸スカベンジヤーの存在下
もしくは不存在下、約−２０〜約２５℃で反応させて対
応するアミドを得る。この反応に適当な溶媒はエーテル
類および塩化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、
クロロホルムまたは塩化メチレンである。好ましくはこ
の反応を第三級アミン好ましくはトリエチルアミンのよ
うな酸スカベンジヤーの存在下に行なう。この反応によ
り得られたアミド体を単離するかまたは更に工程３に示
すように反応させることができる。
【００３２】工程３において、アミド体と強塩基を、触
媒の存在下、非プロトン溶媒中、約−７８〜約０℃で反
応させて対応するアニオンを製し、これとワインレブア
ミド(Ｗeinreb Ａmide)を、非プロトン溶媒中、約−８
０〜約−４０℃で反応させ、得られたケトン体を単離す
るか、または更に工程５に示すように反応させる。工程
３のための適当な塩基はリチウムアミド塩基およびアル
キルリチウム塩基、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルリチウ
ム塩基およびリチウムジ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)アミド塩基
を包含する。工程３のために適当な溶媒はエーテル類、
好ましくはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)である。工程３
のために適当な触媒はテトラメチル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレ
ン)ジアミド類、好ましくはテトラメチルエチレンジア
ミンである。工程４においてワインレブアミド１当量に
ついてアニオン約２当量を用いる。
【００３３】工程５において適当な還元剤を用い、ケト
ン体をプロトン溶媒中、約−２５〜約２５℃で還元して
対応するアルコール体を得る。この反応のために適当な
還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビ
ス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、好
ましくは水素化ホウ素ナトリウムを包含する。この反応
のために適当なプロトン溶媒はアルコール類、好ましく
はエタノールを包含する。
【００３４】工程６は、この技術分野でよく知られた手
順および方法を用いて対応するアミンを得る標準的アミ
ノ脱保護反応である。このアミンを単離するか、または
更に工程７で反応させる。
【００３５】工程７はペプチド合成において通常用いる
標準的カップリング反応であって、この反応においてア
ミン体とカルボン酸化合物を、非プロトン溶媒または溶
媒混合物中、触媒の存在下もしくは不存在下、好ましく
は触媒の存在下、カップリング剤の存在下に反応させ
る。この反応のために適当な非プロトン溶媒は、テトラ
ヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、好ましくは
これらの溶媒混合物(約−３０〜約２５℃)である。この
反応のため、好ましくは触媒を包含し、好ましい触媒は
ヒドロキシベンゾトリアゾールである。適当なカップリ
ング剤の例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミドのよう
なカルボジイミド類;カルボニルジイミダゾールのよう
なイミダゾール類;および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールメシレートまたはＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)のよう
な試剤を包含する。このカップリング反応は、ほぼ当モ
ル量のアミン体を、当モル量からわづかに過剰量のカッ
プリング剤の存在下、カルボン酸化合物の溶液に加える
ことにより行なわれる。この反応のために好ましいカッ
プリング剤はジシクロヘキシルカルボジイミドである。
このカップリング反応により化合物[Ｉ]またはその前駆
体が得られる。
【００３６】別法として、二価の基:
【化１９】 を有する化合物と反応６により得られた中間体をカップ
リング処理し、次いでこれと化合物Ｒ−Ｘ−ＣＯＯＨを
カップリング処理して化合物[Ｉ](n、Ｒ、ＸおよびＲ2
は式[Ｉ]の場合と同意義)を得ることができる。この場
合において、反応試剤
【化２０】 と反応６により得られた中間体を、この技術分野でよく
知られておりペプチド合成に通常用いられる標準的カッ
プリング反応条件下に反応させる。アミノ保護基はＣbz
として示されており(好ましいが他のものも使用でき
る)、再びこの技術分野でよく知られた標準的アミノ脱
保護反応条件を用いてアミノ保護基を脱離し、末端に第
一級アミノ反応基を有する対応する中間体を得る。更に
これを、再びこの技術分野でよく知られておりペプチド
合成に通常使用する標準的カップリング反応条件下にＲ
−Ｘ−ＣＯＯＨ反応試剤でカップリング処理することに
より、化合物[Ｉ]を得ることができる。
【００３７】加うるにＸが−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2−)m−であ
る化合物のため、アミン中間体と式:Ｒ−(ＣＨ2−)m−
Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示される化合物を反応させて化合物[Ｉ]
(Ｒ、mおよびＲ5は式[Ｉ]の場合と同意義)を得ることが
できる。このイソシアン酸エステル:Ｒ−(ＣＨ2−)m−
Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、商業的に入手しないという範囲で、この
技術分野でよく知られた標準的方法論により製せられ
る。アミン中間体当モル量とイソシアン酸エステル試剤
当モル量ないしわずかに過剰量を結合させることにより
反応を進行させる。この反応は非プロトン溶媒中、好ま
しくは窒素のような不活性雰囲気下、約１５〜約３５℃
で行なう。反応のために適当な非プロトン溶媒は、テト
ラヒドロフランおよびアセトニトリルである。この反応
によりＸが−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2−)m−である化合物[Ｉ]が
得られる。
【００３８】反応４で試剤として使用するワインレブア
ミドは、アミノ保護アミノ酸とＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミンを、触媒、酸スカベンジヤーおよびカップリン
グ剤の存在下、好ましくは乳化剤の存在下、非プロトン
溶媒または溶媒混合物中、約−２５〜２５℃で反応させ
ることにより製せられる。この反応のために好ましい触
媒はヒドロキシベンゾトリアゾールである。好ましい酸
スカベンジヤーは第三級アルキルアミン好ましくはトリ
エチルアミンである。この反応のために好ましい乳化剤
はＮ−メチルモルホリンである。好ましいカップリング
剤はジメチルアミノプロピルカルボジイミドエチル・塩
酸塩である。この反応により得られたワインレブアミド
を、好ましくは工程図式１の反応４で使用する前に単離
する。
【００３９】反応７における酸試剤は、商業的に入手し
ないという範囲でこの分野の技術者によく知られた標準
的方法論により製せられる。
【００４０】適当なアミノ保護基は、前記化合物上の他
の官能基を反応させる間にアミノ官能性を封鎖または保
護するためこの分野の技術者により通常使用されるアミ
ノ基を保護する置換基である。好ましいアミノ保護基は
t−ブトキシカルボニル(Ｂoc)およびベンジルオキシカ
ルボニル(Ｃbz)である。
【００４１】Ｒ3が窒素原子を通して結合する置換基(Ｒ
3の定義の(４)〜(６)の群)である化合物[Ｉ]は、工程図
式２に示す工程でまた図式中に説明する手順により製せ
られる。
【化２１】 [式中、Ｒ、Ｘ、n、Ｒ1、Ｒ2およびＹは式[Ｉ]の場合と
同意義。Ｒbはアミノ保護基、Ｒ3bは式[Ｉ]におけるＲ3
の定義(４)〜(６)の群と同意義]
【００４２】工程図式２の反応１において、必要に応じ
て適当なアリールもしくは不飽和異項環アミンのアミノ
基を、この分野の技術者によく知られた標準的条件下に
保護する。反応２〜６は、工程図式１の反応３〜７と実
質的に同様に処理する。工程図式２の反応７における後
続の脱保護反応は、反応１で導入したアミノ保護基を除
くために必要である。この反応は、この分野の技術者に
よく知られた手順および方法を用いる標準的アミノ保護
反応である。たとえば強酸好ましくはトリフルオロ酢酸
を用いて工程図式２の反応に記載のＢoc基を脱離する。
最後に反応８においてトリエチルアミンのような酸スカ
ベンジヤーの存在下、式で示した中間体を適当な酸クロ
リド、イソシアン酸エステルまたはクロロギ酸エステル
でアシル化する。
【００４３】別法として、工程図式１の説明と実質的に
同様に、反応６に示す二価の原子団:
【化２２】 部分(nおよびＲ2は式[Ｉ]の場合と同意義)を有する試剤
を、反応５で得られた中間体にカップリング処理するこ
とができる。Ｒ−Ｘ−ＣＯＯＨ試剤(ＲおよびＸは式
[Ｉ]の場合と同意義)とのカップリング反応は、反応８
のアシル化段階の前またはそれに続いて行なうことがで
きる。いずれの場合においても、カップリング反応また
はアシル化反応の前に、第一級アミン官能基の保護基を
脱保護する必要がある。所望の第一級アミンの脱保護を
容易にするため、結合するアミノ保護基を双方共に実質
的に同様な条件で脱離するべきではない。この脱保護
は、標準的手順により、この分野の技術者によく知られ
た標準的反応条件下に行なう。Ｒ−Ｘ−ＣＯＯＨとのカ
ップリング反応は、再度述べれば工程図式１に記載のよ
うにこの分野の技術者によく知られておりペプチド合成
で通常用いられている条件下に行なわれる標準的カップ
リング反応である。
【００４４】前記のように本発明化合物の光学活性ジア
ステレオマーは本発明の一部であると考える。かかる光
学活性異性体は、前記手順により個々の光学活性前駆体
から製造するか、またはラセミ混合物を分割することに
より製造することができる。分割は、分割剤の存在下、
クロマトグラフイー、繰返し結晶化またはこの分野の技
術者に知られた方法のある種の組合わせにより行なうこ
とができる。分割に関する詳細は、更にジヤツクイズ
(Ｊacques)ら著“エナンチオマーズ、ラセミ化合物およ
び分割法"(Ｅnantiomers,Ｒacemates and Ｒesolutio
ns)[Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons(１９８１年)]中に見い
だすことができる。
【００４５】本発明化合物の合成における最初の出発物
質とし使用する化合物は、よく知られており、商業的に
入手できないという範囲でこの分野の通常の技術者によ
り一般的に用いられる標準的手順により容易に合成され
る。
【００４６】本発明の薬学的に許容される塩類は、典型
的に化合物[Ｉ]と当モル量もしくは過剰量の酸または塩
基を反応させることにより形成される。一般に双方の反
応試剤を、酸付加塩のためにジエチルエーテルまたはベ
ンゼン、あるいは塩基付加塩のために水またはアルコー
ル類のような共通の溶媒中に混合し、塩は約１時間〜約
１０日間以内で溶液から順当に沈澱し、これを濾過また
は他の常套の方法で単離することができる。
【００４７】加うるに本発明化合物[Ｉ]の内のあるもの
は水または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成すること
ができる。かかる溶媒和物は本発明化合物の範囲内に包
含される。
【００４８】以下の製造例および実施例により、本発明
化合物および合成法について更に説明する。実施例はい
ずれの点においても本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、そのように理解されるべきではない。
【００４９】特に説明しない限り、実施例に記載のＮＭ
Ｒデータは主題化合物の遊離塩基に関するデータであ
る。
【００５０】製造例および実施例中、用語の融点、核磁
気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、フイルド
デゾープション質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペ
クトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、
比旋光度、高速液体クロマトグラフイーおよび薄層クロ
マトグラフイーは、それぞれmp、ＮＭＲ、ＭＳ、ＦＤＭ
Ｓ、ＦＡＢＭＳ、ＩＲ、ＵＶ、anal.、ＳＲ、ＨＰＬＣ
およびＴＬＣと略記する。加うるに赤外スペクトルとし
て列記した最大吸収は単に参考までに記載するものであ
って、すべての最大値が観察された値であるとは限らな
い。
【００５１】核磁気共鳴スペクトルに関し、次の略記号
を用いる:“s"は一重線、“d"は二重線、“dd"は二重線
の二重線、“t"は三重線、“q"は四重線、“m"は多重
線、“dm"は多重線の二重線、および“br.s."、“br.
d"、“br.t"および“br.m"はそれぞれ広い一重線、二重
線、三重線および多重線である。“Ｊ"はヘルツで表わ
される結合定数を示す。“ＤＭＳＯ−d6"はプロトンが
重水素で置換されたジメチルスルホキシドである。
【００５２】核磁気共鳴スペクトルは、Ｖarian Ａsso
ciates ＥＭ−３９０・９０ＭＨzまたはＴ−６０・６
０ＭＨz装置、ＪeolＦＸ−９０Ｑ・９０ＭＨz装置、Ｂr
ukerＣorp.２７０ＭＨz装置、またはＧeneral Ｅlectr
ic ＱＥ−３００・３００ＭＨz装置で測定した。化学
シフトはデルタ(δ)値(テトラメチルシランから下方領
域ppm(百万分の１部))で表わす。フイールドデゾープシ
ョン質量スペクトルは炭素デンドライトエミッターＣar
bon dendrite emittersを用いるＶarion−ＭＡＴ７３
１スペクトロメーターで測定した。電子衝撃質量スペク
トルはＣonsolidated Ｅlectrodynamics Ｃorporatio
n製ＣＥＣ２１−１１０装置で得られた。赤外スペクト
ルはＰerkin−Ｅlmer２８１装置を用いて得られた。紫
外スペクトルはＣary１１８装置を用いて得られた。比
旋光度はＰerkin−ＥlmerＱ−４１装置を用いて得られ
た。薄層クロマトグラフイーはＥ.Ｍerckシリカゲルプ
レート上で行なわれた。融点は無修正値である。
【００５３】製造例１ (Ｓ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−(Ｎ−フエニル
メチルオキシカルボニル)アミノ−３−フエニルプロパ
ンアミドの製造 Ａ.１l単頚丸底フラスコに、塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2)
６００ml中Ｃbz−Ｌ−フエニルアラニン５０.３５g(０.
１７モル)を入れる。この溶液にＮ,Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン２１.３g(０.２２モル)、トリエチルアミ
ン(ＴＥＡ)３０ml(２２g、０.２２モル)、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)２９.６g(０.２
２モル)およびＮ−メチルモルホリン３７ml(３４g、０.
３４モル)を加える。得られた溶液を０℃に冷やし、１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩(ＥＤＣ)３５.５g(０.１９モル)を一度に
加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、室温に暖め
て一夜撹拌する。この溶液をヘキサン９００mlで希釈
し、分液漏斗に移し、ここで飽和ＮaＨＣＯ3５００mlで
２回、１Ｍ・ＮaＨＳＯ4５００mlで２回、食塩５００ml
で１回で洗い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。乾燥剤を濾去
し、減圧下に濃縮して粘性ある無色油状物(５６.８９
g、９７％)を得る。 [α］D＋１１.３３°(c１.０５９、ＭeＯＨ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３５,３０２７,３０１３,１７１
７,１６５９,１５０７,１４５５,１３９２,１２３１,１
０５１cm-1. ＭＳ(ＦＤ) m／e３４２(Ｍ＋),３４２(１００). Ａnal．Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ６６.６５;Ｈ６.４８;Ｎ８.１８, 実測値:Ｃ６６.５８;Ｈ６.５９;Ｎ８.２０。
【００５４】製造例２ キナルジン酸ペンタフルオロフエニルエステルの製造 Ａ.オーブンで乾燥した単頚丸底フラスコにキナルジン
酸１５.０g(８６.６ミリモル)、ペンタフルオロフエノ
ール２０.８g(１１３ミリモル)およびＴＨＦ２００mlを
入れる。この懸濁液を撹拌し、ＥＤＣ１８.３g(９５.３
ミリモル)を一度に加える。室温で２時間強く撹拌を続
け、この間にフラスコ底部にガム状沈澱が生成する。ガ
ム状物から溶液を傾斜し、ガム状物をＣＨ2Ｃl2で洗
う。有機層を合してヘキサンで希釈し、０.１Ｎ・ＮaＨ
ＳＯ4５０mlで１回、１Ｎ・Ｋ2ＣＯ3５０mlで２回、お
よび食塩水５０mlで１回洗う。有機層をＮa2ＳＯ4で乾
燥し、濾過して減圧下に濃縮し、淡桃色固体を得る。固
体を熱ジエチルエーテル３０mlに溶解し、熱ヘキサン４
００mlを加える。溶液を室温に冷やし、次いで１.５時
間に渡って０℃に冷やす。所望の生成物を無色針状晶と
して濾集(２１.６g、７３％)する。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d７.７３(t,Ｊ＝
７.５Ｈz,１Ｈ),７.８６(t,Ｊ＝７.９Ｈz,１Ｈ),７.９
５(d,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ),８.２９−８.４２(m,３Ｈ)． ＩＲ(ＣＨＣl3) ３０３５,２９９７,１７６３,１５２
２,１２８５,１０６８,９９８,８４２cm-1． Ａnal．Ｃ16Ｈ6ＮＯ2Ｆ5として、 計算値:Ｃ５６.６５;Ｈ１.７８;Ｎ４.１３, 実測値:Ｃ５６.６６;Ｈ１.７７;Ｎ４.１２。
【００５５】製造例３ (Ｓ)−２−(２−Ｎ−キノリニルカルボキシ)−２,４−
ジアミノ−１,４−ブタン二酸の製造 Ｂ.１l丸底フラスコに、キナルジン酸ペンタフルオロフ
エニルエステル１７.９g(５１.２ミリモル)、Ｌ−アス
パラギン一水和物６.９９g(４６.６ミリモル)、炭酸水
素ナトリウム１５.７g(１８６ミリモル)、水２６５mlお
よびジオキサン２１９mlを加える。この懸濁液を室温で
一夜強く撹拌し、この間に混合物は９０％以上溶解す
る。反応混合物を減圧下にジオキサンを除いて濃縮し、
得られた水層を２Ｎ・ＮaＨＳＯ4でpＨ３に調節する。
水層をクロロホルム(ＣＨＣl3)／イソプロパノール(i−
ＰrＯＨ)(３:１)６０mlで３回抽出する。有機層を合し
て食塩水５０mlで１回洗い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。乾
燥剤を濾去後、減圧下に濃縮し、生成した無色固体をジ
エチルエーテル５００mlおよび熱ヘキサン２５０mlで洗
い、残余のペンタフルオロフエノールを除く。残留固体
を減圧オーブン中、８０℃で３時間乾燥し、所望の生成
物１０.６１g(７９％)を得る。 [α］D＋１６.５４°(c１.０１、ＤＭＳＯ)1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−Ｄ6) d２.６８(d
d,Ｊ＝１６.０,４.９Ｈz,１Ｈ),２.８１(dd,Ｊ＝１６.
０,５.７Ｈz,１Ｈ),４.７４−４.８１(m,１Ｈ),６.９６
(s,１Ｈ),７.７０(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.８５(t,Ｊ
＝７.５Ｈz,１Ｈ),８.０５−８.１５(m,３Ｈ),８.５６
(d,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ),９.１２(d,Ｊ＝８.６Ｈz,１
Ｈ),１２.８(s,１Ｈ)． ＩＲ(ＫＢr) ３３８５,３３６７,３２１６,１１７１,
１６６２,１５２３,１４９９,１４２７,７８０,５９２c
m-1． ＭＳ(ＦＤ)m／e２８８(Ｍ＋),２８８(１００)． Ａnal．Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4として、 計算値:Ｃ５８.５３;Ｈ４.５６;Ｎ１４.６３, 実測値:Ｃ５８.８０;Ｈ４.５７;Ｎ１４.５６。
【００５６】実施例１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−キノリニルカルボキサミドの製造
【化２３】 Ｎ−t−ブチル−２−メチルベンズアミドの製造 温度計、機械撹拌機および窒素導入口を備えた３頚３l
丸底フラスコに、塩化メチレン(ＣＨ2Ｃl2)１２００ml
中塩化o−トルオイル１３９.２g(０.９モル、１.０当
量)を、窒素を流して２５℃で入れる。溶解後、溶液を
静止雰囲気下に撹拌し、氷／塩浴で０℃に冷やし、添加
漏斗によりトリエチルアミン１８０.０g(１.８モル、
２.０当量)を３０分間に渡って滴加する。トリエチルア
ミン滴加直後、t−ブチルアミン７３.１４g(１.０モ
ル、１.１当量)の塩化メチレン(２００ml)溶液を１.５
時間に渡って滴加する。滴加終了後、混合物を室温に暖
めて２.５時間撹拌する。次に反応混合物に水３００ml
を加え、これを水１５００ml含有分液漏斗中に注ぐ。有
機層を２Ｎ・ＮaＯＨで(１５０ml×２回)、１.０Ｎ・Ｈ
Ｃlで(１５０ml×１回)および食塩水で(２５０ml×２
回)洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、
減圧下に蒸発させて灰白色固体１６７.６g(９７％)を得
る。mp７７〜７８℃。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４１(s,９
Ｈ,−Ｃ(ＣＨ3)3),２.４１(s,３Ｈ,ＡrＣＨ3),５.５４
(br s,１Ｈ,−ＮＨ),７.１３−７.３０(m,４Ｈ,芳香
族)． ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３０,３０１１,２９７１,２９３
２,１６６１,１５１０,１４８４,１４５２,１３９３,１
３６６,１３０４,１２１６,８７６cm-1． ＭＳ(ＦＤ)m／e１９１(Ｍ+),１９１(１００)． Ａnal．Ｃ12Ｈ17ＮＯとして、 計算値:Ｃ７５.３５;Ｈ８.７６;Ｎ７.３２, 実測値:Ｃ７５.１０;Ｈ９.１１;Ｎ７.２０。
【００５７】(Ｓ)−Ｎ−t−ブチル−２−(３−(Ｎ−フ
エニルメトキシカルボニル)アミノ−３−フエニルメチ
ル−２−オキソプロピル)ベンズアミドの製造 オーブンで乾燥したゴム隔壁付５００ml梨型フラスコ
中、窒素雰囲気下にＮ−t−ブチル−２−メチルベンズ
アミド７.０g(３６.５ミリモル)の無水テトラヒドロフ
ラン(ＴＨＦ)２００ml溶液を調製する。注射器でこの溶
液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン
(ＴＭＥＤＡ)１２.１ml(９.３g、８０.３ミリモル、２.
２当量)を加える。溶液を−７８℃に冷やし、溶液の内
部温度が−６０℃以上にならないような速度で注射器を
用いてsec−ブチルリチウム５５.９mlを滴加する。この
ジアニオン溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで反応
温度を−６５℃以下に保持しながらカニユーレを用いて
無水ＴＨＦ５０ml中(Ｓ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
２−(Ｎ−フエニルメチルオキシカルボニル)アミノ−３
−フエニルプロパンアミド５.００g(１４.６ミリモル)
溶液(セパレートオーブンで乾燥した１００ml丸底フラ
スコ中、窒素雰囲気下に調製)を添加する。添加終了し
た時、反応混合物を−２０℃に昇温し、飽和ＮＨ4Ｃl２
０mlを加えて反応を停止させる。反応混合物をジエチル
エーテル(Ｅt2Ｏ)２００mlで希釈して分液漏斗に移し、
各層を分離する。有機層をＨ2Ｏ２００mlで２回、０.２
Ｎ・ＮaＨＳＯ4２００mlで１回、食塩水１５０mlで１回
洗いＮa2ＳＯ4で乾燥する。乾燥剤を濾去し、減圧下に
濃縮し、得られた無色油状物をフラッシュクロマトグラ
フイー上、ＣＨ2Ｃl2／酢酸エチル(ＥtＯＡc)(３:１)で
精製する。生成物を無色泡状物(６.０８g、８８％)とし
て単離する。 [α］D−２８９.２６°(c０.１２、ＭeＯＨ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.３８(s,９
Ｈ,−Ｃ(ＣＨ 3)3),２.９９(dd,Ｊ＝１５,６Ｈz,１Ｈ),
３.２４(dd,Ｊ＝１５,６Ｈz,１Ｈ),３.８９(d,Ｊ＝１８
Ｈz,１Ｈ),４.１６(d,Ｊ＝１８Ｈz,１Ｈ),４.７２(dd,
Ｊ＝１５,６Ｈz,１Ｈ),５.００−５.０９(m,２Ｈ),５.
５６(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),５.９３(br s,１Ｈ),７.０３
−７.４０(m,１４Ｈ,芳香族)． ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３１,３０２７,３０１２,２９７
３,１７１３,１６５８,１５１１,１４５４,１３８３,１
３６６,１３０７,１２３１,１０４６cm-1． ＭＳ(ＦＤ)m／e４７２(Ｍ+),２１８(１００)． Ａnal．Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７３.７０;Ｈ６.８２;Ｎ５.９３, 実測値:Ｃ７３.４１;Ｈ６.９８;Ｎ５.８３。
【００５８】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニル)アミノ−３−
フエニルメチル−２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミ
ドの製造 ５００ml丸底フラスコ中、窒素雰囲気下に(Ｓ)−Ｎ−t
−ブチル−２−(３−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニ
ル)アミノ−３−フエニルメチル−２−オキソプロピル)
ベンズアミド６.９６g(１４.７ミリモル)の無水エタノ
ール２００ml溶液を製する。この溶液にＮaＢＨ4２.７
８g(７３.５ミリモル)を一度に加える。初めわずかに発
熱するので混合物をすみやかに冷やして室温に戻す。こ
の溶液を室温で撹拌し、ＴＬＣで監視する。４時間後、
反応が完結する。このエタノール溶液をＥtＯＡc２００
mlで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃl２０mlを滴加して反応を停止
させる。次いで有機層を１Ｎ・ＨＣl１５０mlで１回、
飽和ＮaＨＣＯ3１００mlで１回および食塩水１００mlで
１回洗う。Ｎa2ＳＯ4で乾燥後、濾過し、減圧下に濃縮
し、生成した無色油状物(６.４g、９３％)は、1Ｈ・Ｎ
ＭＲによりジアステレオマー(９:１)混合物であること
を確認した。酢酸エチル／ＣＨ2Ｃl2(４９:１)〜(９:
１)勾配溶離剤を用い、フラッシュクロマトグラフイー
により所望の主成分ジアステレオマーを得る(５.１２
g、７４％)。[α］D＋１０.３８°(c０.１０、ＭeＯ
Ｈ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４０(s,９
Ｈ,−Ｃ(ＣＨ 3)3),２.７９(dd,Ｊ＝１２,３Ｈz,１Ｈ),
２.９０−２.９８(m,２Ｈ),３.０４(４４,Ｊ＝１２,３
Ｈz,１Ｈ),３.７０−３.８１(m,１Ｈ),３.９７(m,１
Ｈ),４.９６−５.０８(m,２Ｈ),５.１０(d,Ｊ＝９Ｈz,
１Ｈ),５.８８(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),５.９３(s,１Ｈ),
７.１３−７.４２(m,１４Ｈ)． ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３１,３０２８,３０１２,２９７
１,１７７３,１６４３,１５１５,１４５４,１３６７,１
２２９,１０２８cm-1． ＭＳ(ＦＤ)m／e４７５(Ｍ+),４７５(１００)．, Ａnal．Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７３.３９;Ｈ７.２２;Ｎ５.９９, 実測値:Ｃ７３.１２;Ｈ７.４８;Ｎ５.６２。
【００５９】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミドの
製造 [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−(３−(Ｎ−フ
エニルメトキシカルボニル)アミノ−３−フエニルメチ
ル−２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド４１.０g(１
２０ミリモル)の無水エタノール１５０ml溶液を製し、
パル(Ｐarr)振とう装置により１０％Ｐd／Ｃ(５００mg)
で水素化する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、
明黄色泡状物３１.１g(９６％)を得る(この泡状物を精
製することなく次工程で(Ｓ)−２−(２−Ｎ−キノリニ
ルカルボキシ)−２,４−ジアミノ−１,４−ブタン二酸
とカップリング処理する)。 [α］D＋３４.６８°(c１.０、ＭeＯＨ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４６(s,９
Ｈ),２.７１(dd,Ｊ＝１３.７,９.５Ｈz,１Ｈ),２.８４
(dd,Ｊ＝１３.３,２.５１Ｈz,１Ｈ),２.９５−３.０６
(m,２Ｈ),３.２３−３.２９(m,１Ｈ),３.８４−３.９０
(m,１Ｈ),６.２３(s,１Ｈ),７.１９−７.３７(m,１２
Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４４０,３３８２,３００７,２９７
０,２９３４,１６４３,１５１６,１４５４,１３６７,１
２１３cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e３４１(Ｍ+),３４１(１００).
【００６０】[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−
３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニ
ル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミドの製造 単頚５０ml丸底フラスコ中、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t
−ブチル−２−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)
ベンズアミド５００mg(１.４６ミリモル)の無水ＴＨＦ
１０ml溶液を調製する。これに(Ｓ)−２−(２−Ｎ−キ
ノリニルカルボキシ)−２,４−ジアミノ−１,４−ブタ
ン二酸４４３mg(１.５４ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２
０８mg(１.５４ミリモル)および無水ＤＭＦ１.７５ml
(均質な溶液を得るのに充分量)を加える。溶液を氷／ア
セトン浴上、−１０℃に冷やし、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド(ＤＣＣ)３０９mg(１.５０ミリモル)を一度
に加える。混合物を窒素雰囲気下、−１０℃で２０分
間、次いで０℃で１時間撹拌する。溶液を撹拌しながら
室温に昇温して一夜撹拌し、この間にジシクロヘキシル
尿素沈澱の生成が始まる。一夜撹拌後、反応混合物を０
℃に冷やし、沈澱を濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、
残留物を酢酸エチル５０mlに溶解する。酢酸エチル溶液
を水２０mlで１回、飽和ＮaＨＣＯ3１５mlで１回、５％
クエン酸１５mlで１回および食塩水２０mlで１回洗う。
有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下に濃縮す
る。生成した泡状物質を放射状クロマトグラフイー(１.
０mmプレート、０〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2勾配溶離
剤)により精製し、３００ＭＨz・1Ｈ・ＮＭＲで確認さ
れるように単一ジアステレオマーとして所望の生成物４
８７mg(５５％)を得る。 [α］D＋１１.９３°(c０.１０、ＭeＯＨ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４６(s,９
Ｈ,−Ｃ(ＣＨ3)3),２.７１(dd,Ｊ＝１５,６Ｈz,１Ｈ),
２.８１−３.０１(m,４Ｈ),３.０７(dd,Ｊ＝１５,３Ｈ
z,１Ｈ),３.７５−３.７８(m,１Ｈ),４.２８−４.３２
(m,１Ｈ),４.９５(dd,Ｊ＝１２,６Ｈz,１Ｈ),５.７４(b
r s,１Ｈ),６.１９(br s,１Ｈ),６.３２(br.s,１Ｈ),
６.９０(t,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),７.０１(t,Ｊ＝６Ｈz,１
Ｈ),７.０８−７.３８(m.６Ｈ),７.６４(t,Ｊ＝６Ｈz,
１Ｈ),７.７９(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７.８０(d,Ｊ＝６Ｈ
z,１Ｈ),８.１７−８.３１(m，３Ｈ),９.２２(d,Ｊ＝９
Ｈz,１Ｈ).13Ｃ ＮＭＲ(７５.４ＭＨz,ＣＤＣl3) d２
８.７,３５.３,３７.１,３７.２,５０.１,５２.１,５
３.５,５５.９,７４.８,１１８.７,１２６,０,１２７.
０,１２７.６,１２８.２,１２９.３,１２９.４,１３０.
０,１３０.２,１３０.３,１３０.９,１３７.４,１３７.
５,１３８.２,１４６.５,１４８.８,１６４.６,１７０.
４,１７０.５. ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２８,３４１１,３３５９,３０１
２,２９７５,１６８１,１６０１,１５６５,１５１８,１
４９９,１４５４,１４２８,１３９５,１３６７,１２３
１,１０４７cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６１０(Ｍ+),２２１(１００). Ａnal．Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６８.９５;Ｈ６.４５;Ｎ１１.４９, 実測値:Ｃ６８.７６;Ｈ６.５５;Ｎ１１.４９。
【００６１】実施例２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)−４−メチルフエニ
ル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミドの製造 Ｎ−t−ブチル−２,５−ジメチルベンズアミドの製造 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。ヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶し、所望の生成物６７.２g
(６７％)を得る。mp８０〜８２℃。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４４(s,９
Ｈ,−Ｃ(ＣＨ3)3),２.２９(s,３Ｈ),２.３６(s,３Ｈ),
５.５８−５.４６(br.s,１Ｈ),７.０６(s,２Ｈ),７.１
０(s,１Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３０,３００９,２９７０.２９２
８,２８７１,１６６２,１５５１,１４５３,１３５５,１
２３６cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e２０５(Ｍ+),２０５(１００). Ａnal．Ｃ13Ｈ19ＮＯとして、 計算値:Ｃ７６.０５;Ｈ９.３３;Ｎ６.８２, 実測値:Ｃ７６.３０;Ｈ９.６０;Ｎ６.８３。
【００６２】(Ｓ)−Ｎ−t−ブチル−２−(３−(Ｎ−フ
エニルメトキシカルボニル)アミノ−３−フエニルメチ
ル−２−オキソプロピル)−５−メチルベンズアミドの
製造 実施例１に述べた手順に従って標記化合物を製造する。
２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフイーにより結晶性固体として生成物ケト
ン体６.３１g(８９％)を得る。 [α］D−２５.７４°(c０.３０,ＭeＯＨ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.３８(s,９
Ｈ),２.３２(s,３Ｈ),２.９８(dd,Ｈ＝１４,８Ｈz,１
Ｈ),３.２２(dd,Ｊ＝１４,５Ｈz,１Ｈ),３.９３(d,Ｊ＝
１８Ｈz,１Ｈ),４.１０(d,Ｊ＝１８Ｈz,１Ｈ),４.６５
−４.７６(m,１Ｈ),５.００−５.１０(m,２Ｈ),５.５８
(d,Ｊ＝６.７Ｈz,１Ｈ),５.９４(s,１Ｈ),６.９２(d,Ｊ
＝８Ｈz,１Ｈ),７.０９−７.３９(m,１２Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４８１,３０２９,３０１２,２９７
２,１７１３,１６５６,１４９６,１４５４,１２３６,１
０４５cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e４８６(Ｍ+),４８６(１００). Ａnal．Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７４.０５;Ｈ７.０４;Ｎ５.７６, 実測値:Ｃ７３.９９;Ｈ７.２８;Ｎ５.６５。
【００６３】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニル)アミノ−３−
フエニルメチル−２−ヒドロキシプロピル)−５−メチ
ルベンズアミドの製造 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。２〜５
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマト
グラフイーにより無色泡状物として所望のアルコール体
(４.８４mg、８２％)を得る。 [α］D＋１０.３１°(c０.５８,ＭeＯＨ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４６(s,９
Ｈ),２.３２(s,３Ｈ),２.７６(d,Ｊ＝１５Ｈz,１Ｈ),
２.８５−２.９５(m,２Ｈ),３.０４(dd,Ｊ＝１５,５Ｈ
z,１Ｈ),３.６７−３.７４(m,１Ｈ),３.９２−４.０５
(m,１Ｈ),４.９２−５.１４(m,３Ｈ),５.８６(d,Ｊ＝７
Ｈz,１Ｈ),５.９１(s,１Ｈ),７.０３−７.４０(m,１３
Ｈ). IR(CHCl3） ３４３１,３２７４,３０２７,３０１２,２
９７０,１７１３,１６４３,１５１４,１４９６,１４５
４,１３６７,１２２４,１０３９,９１０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e４８９(Ｍ+),２０５(１００). Ａnal．Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７３.７４;Ｈ７.４３;Ｎ５.７３, 実測値:Ｃ７３.５５;Ｈ７.５０;Ｎ５.９６。
【００６４】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)−５−メチルベ
ンズアミドの製造 実施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。粗
濾液を濃縮し、無色泡状物としアミノアルコール体(４.
２g、８９％)を得る。これを更に精製することなく次反
応段階で直接使用する。
【００６５】[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−
３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)−４−
メチルフエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサ
ミドの製造 実施例１記載のように標記化合物を製造する。２〜８％
ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロマトグラフ
イーにより所望の生成物２.００g(８０％)(1Ｈ・ＮＭＲ
により純度９０％以上と確認)を得る。生成物を更に逆
相分取クロマトグラフイーで精製し、分析的純品物質
１.９５g(７４％)を得る。 [α］D＋２８.５７°(c０.１０,ＭeＯＨ)。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４３(s,９
Ｈ),２.３０(s,３Ｈ),２.６３−３.０５(m,６Ｈ),３.６
５−３.７６(m,１Ｈ),４.２２−４.３５(m,１Ｈ),４.８
９−４.９７(m,１Ｈ),５.５１(s,１Ｈ),５.８２−５.８
８(br.s,１Ｈ),６.０９(s,１Ｈ),６.２０(s,１Ｈ),６.
８４−７.２４(m,１０Ｈ),７.６３(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１
Ｈ),７.７８(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.８５(d,Ｊ＝８
Ｈz,１Ｈ),８.１９(t,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ),８.２８(d,
Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ),９.２０(d,Ｊ＝８.1Hz,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４１０,３０２２,３０１３,１６７
４,１５１９,１４９７,１４５４,１４２８,１３６７,１
２１０,１０４７,９１０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６２４(Ｍ+),２３４(１００). Ａnal．Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９.３２;Ｈ６.６３;Ｎ１１.２３, 実測値:Ｃ６８.７３;Ｈ６.７６;Ｎ１１.０７。
【００６６】実施例３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)−３−メチルフエニ
ル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミドの製造 Ｎ−t−ブチル−２,６−ジメチルベンズアミドの製造 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。ヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶して所望の生成物４２.３g
(７５％)を得る。mp１３４〜１３６℃。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４５(s,９
Ｈ,−Ｃ(ＣＨ3)3),２.３２(s,６Ｈ,２×o−ＣＨ3),５.
４５(br.s,１Ｈ,−ＮＨ),６.９８(d,Ｊ＝６Ｈz,２Ｈ,m
−ＡrＨ),７.１２(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,p−ＡrＨ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２６,３００９,２９７０,２９２
９,１６６３,１５０８,１４５２,１３６０,１２１３cm
-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e２０５(Ｍ+),２０５(１００). Ａnal．Ｃ13Ｈ19ＮＯとして、 計算値:Ｃ７６.０５;Ｈ９.３３;Ｎ６.８２, 実測値:Ｃ７６.３５;Ｈ９.５３;Ｎ６.８０。
【００６７】(Ｓ)−Ｎ−t−ブチル−２−(３−(Ｎ−フ
エニルメトキシカルボニル)アミノ−３−フエニルメチ
ル−２−オキソプロピル)−６−メチルベンズアミドの
製造 実施例１に述べた手順に従って標記化合物を製造する。
１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシ
ュクロマトグラフイーにより、無色泡状物としてケトン
生成物２.２８g(８０％)を得る。 [α］D−１７.００°(c０.１０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.３７(２,９
Ｈ,t−Ｂu),２.３３(s,３Ｈ,o−Ｍe),２.９８(dd,Ｊ＝
１５,６Ｈz,１Ｈ,ＰhＣＨ2ＣＨ),３.１５(dd,１５,６Ｈ
z,１Ｈ,ＰhＣＨ2ＣＨ),３.７３(d,Ｊ＝１５Ｈz,１Ｈ,Ａ
rＣＨ2ＣＯ),３.８４(d,Ｊ＝１５Ｈz,１Ｈ,ＡrＣＨ2Ｃ
Ｏ),４.７０(dd,Ｊ＝１５,６Ｈz,１Ｈ,ＡrＣＨ2ＣＨ),
４.９８−５.０２(m,２Ｈ,ＰhＣＨ2Ｏ),５.４５(d,Ｊ＝
９Ｈz,１Ｈ,−ＮＨＣＨ),５.９４(s,１Ｈ,−ＮＨt−Ｂ
u),６.８１(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),７.０６−７.３１(m,１
２Ｈ,ＡrＨ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２３,３０３０,３０１２,２９６
８,１７１３,１６５９,１５０７,１４５５,１３９３,１
３６７,１３０５,１２２９,１２１８,１０４５cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e４８７(Ｍ+),３３７(１００). Ａnal．Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７４.０５;Ｈ７.０４;Ｎ５.７６, 実測値:Ｃ７２.４４;Ｈ６.８２;Ｎ５.５４。
【００６８】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニル)アミノ−３−
フエニルメチル−２−ヒドロキシプロピル)−６−メチ
ルベンズアミドの製造 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。２〜５
０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロマト
グラフイーにより、無色泡状物として所望のアルコール
体(８５２mg、８５％)を得る。 [α］D−４.９５°(c０.１０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４５(s,９
Ｈ,t−Ｂu),２.３５(s,３Ｈ,o−ＣＨ3),２.６８−２.９
４(m,４Ｈ,ＡrＣＨ2ＣＯ,ＰhＣＨ2ＣＨ),３.７６−３.
８２(m,１Ｈ),３.９２−４.０４(m,１Ｈ),４.９３−５.
０３(m,２Ｈ,ＰhＣＨ2Ｏ),５.２０(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ,
−ＮＨ or ＯＨ),５.８５(s,１Ｈ),７.０４(d,Ｊ＝６
Ｈz,１Ｈ),７.１９−７.３１(m,１３Ｈ,ＡrＨ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２４,３０１２,２９６７,１７１
４,１６４２,１５１２,１４５４,１２３０,１０２８,９
１０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e４８９(Ｍ+),４８９(１００). Ａnal．Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７３.７４;Ｈ７.４３;Ｎ５.７３, 実測値:Ｃ７４.０２;Ｈ７.５７;Ｎ５.７９。
【００６９】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)−６−メチルベ
ンズアミドの製造 実施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。粗
濾液を濃縮し、無色泡状物としてアミノアルコール体
(２８２mg、８２％)を得る。これを更に精製することな
く次の反応段階で直接使用する。
【００７０】[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−
３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)−３−
メチルフエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサ
ミドの製造 実施例１記載のように標記化合物を製造する。３％Ｍe
ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロマトグラフイ
ーにより所望の生成物１２２mg(２４％)(1Ｈ・ＮＭＲに
より純度９５％以上であることを確認)を得る。 [α］D＋７.３８°(c０.０５４,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４４(s,９
Ｈ,t−Ｂu),２.３２(s,３Ｈ,o−ＣＨ3),２.６４−２.９
６(m,３Ｈ,ＰhＣＨ2ＣＨおよびＡrＣＨＣＯ),３.００(d
d,Ｊ＝９,６Ｈz,１Ｈ,ＰhＣＨ2ＣＨ),３.７３−３.８５
(m,１Ｈ),４.１５−４.２８(m,１Ｈ),４.８３−４.９７
(m,１Ｈ),５.６２(s,１Ｈ),６.１０(s,１Ｈ),６.２９
(s,１Ｈ),６.８６−７.２５(m,７Ｈ,ＡrＨ),７.６２(t,
Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),７.７７(t,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),７.８６
(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),８.１３−８.２９(m,２Ｈ),９.１
４(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ). IR(ＣＨＣl3) ３４１３,３０１７,１６８１,１５９５,
１５２０,１５００,１４５５,１４２８,１３６８,１２
０９,９１０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６２４(Ｍ+),６２４(１００). Ａnal．Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９.３２;Ｈ６.６３;Ｎ１１.２３, 実測値:Ｃ６８.７３;Ｈ６.７６;Ｎ１１.０７。
【００７１】実施例４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(１−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)−２−ナフチル)ヘキ
シル)−２−キノリニルカルボキサミドの製造 Ｎ−t−ブチル−２−メチル−１−ナフチルアミドの製
造 実施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。ヘ
キサン／酢酸エチルから再結晶し、無色針状晶として所
望のアミド体２０.９９g(６８％)を得る。mp１２４〜１
２６℃。 ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.５４(s,９Ｈ,t−
Ｂu),２.５０(s,３Ｈ),５.５０−５.６５(br.s,１Ｈ),
７.２３−７.５４(m,３Ｈ),７.７４(d,Ｊ＝１０Ｈz,１
Ｈ),７.７８(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ),７.８７(d,Ｊ＝１０
Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２４,３０１０,２９６９,１６６
０,１５１２,１５０３,１４５４,１３６６,１２９１,１
２６３,１２２１cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e２４１(Ｍ+),２４１(１００). Ａnal．Ｃ16Ｈ19ＮＯとして、 計算値:Ｃ７９.６３;Ｈ７.９４;Ｎ５.８０, 実測値:Ｃ７９.９０;Ｈ８.１１;Ｎ５.７６。
【００７２】(Ｓ)−Ｎ−t−ブチル−２−(３−(Ｎ−フ
エニルメトキシカルボニル)アミノ−３−フエニルメチ
ル−２−オキソプロピル)−１−ナフチルアミドの製造 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。１０〜
３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマ
トグラフイーにより、無色泡状物として所望のケトン体
７.４３g(８６％)を得る。 [α］D−６.８６°(c０.１０,ＭeＯＨ) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４５(s,９Ｈ,t−
Ｂu),３.０３(dd,Ｊ＝１５,８Ｈz,１Ｈ),３.１８(dd,Ｊ
＝１５,５Ｈz,１Ｈ),３.９１(d,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ),４.
０４(d,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ),４.７０−４.８０(m,１Ｈ),
４.９４−５.０６(m,２Ｈ),５.４１(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ),６.１２−６.２０(br.s,１Ｈ),７.１０−７.３８
(m,１１Ｈ),７.４２−７.５８(m,２Ｈ),７.７６−７.８
５(m,２Ｈ),７.９３(s,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２０,３０２９,３０１２,２９７
０,１７１３,１６５８,１５０５,１４５５,１３６７,１
２３２,１０４５cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e５２２(Ｍ+),５２２(１００). Ａnal．Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７５.８４;Ｈ６.５６;Ｎ５.３６, 実測値:Ｃ７５.５６;Ｈ６.７４;Ｎ５.１７。
【００７３】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニル)アミノ)−３−
フエニルメチル−２−ヒドロキシプロピル)−１−ナフ
チルアミドの製造 実施例１の手順に従って標記化合物を製造する。２〜１
０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるフラッシュク
ロマトグラフイーにより、無色泡状物として所望のアル
コールジアステレオマー５.５０g(７４％)を得る。 [α］D＋１１.８５°(c０.２０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.５４(s,９
Ｈ,t−Ｂu),２.８５−３.１５(m,４Ｈ),３.８５−３.９
５(m,１Ｈ),４.００−４.１３(m,２Ｈ),４.９０−５.３
４(m,３Ｈ),５.８５−５.９５(m,１Ｈ),７.０５−７.６
０(m,１５Ｈ),７.８１(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７.９１(d,
９Ｈz,２Ｈ) ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４２０,３０１２,２９７０,１７１
３,１６４３,１５１５,１４５４,１３６７,１２１９,１
２０９,１０２８cm-1. MS(ＦＤ)m／e５２４(Ｍ+),５２４(１００). Ａnal．Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７５.５５;Ｈ６.９２;Ｎ５.３４, 実測値:Ｃ７５.４１;Ｈ７.１６;Ｎ５.１４。
【００７４】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−
(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)−１−ナフチル
アミドの製造 実施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。粗
濾液を濃縮し、無色泡状物として得られたアミノアルコ
ール(１.３０g、９２％)を更に精製することなく直接次
の反応段階で使用する。
【００７５】[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−
３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
(１−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)−２−
ナフチル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミドの
製造 実施例１記載のように標記化合物を製造する。２〜５％
ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロマトグラフ
イーにより所望の生成物１.７５g(８０％)(1Ｈ・ＮＭＲ
により純度９０％以上であることを確認)を得る。逆相
分取クロマトグラフイーで更に精製し、分析的純品物質
１.０６g(４８％)を得る。 [α］D＋１８.８２°(c０.１５,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４６(s,９
Ｈ),２.４２−２.８０(m,４Ｈ),３.００(br.d,Ｊ＝１
３.５Ｈz,２Ｈ),３.６０−３.９３(m,２Ｈ(回転異性
体)),４.６５−４.７５(m,１Ｈ),５.０５(br.s,０.４
Ｈ),５.３８(br.s,０.６Ｈ),６.８５−６.９３(m,２
Ｈ),７.０４(t,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),７.１８(d,Ｊ＝７.
４Ｈz,２Ｈ),７.３０−７.５４(m,４Ｈ),７.７０(t,Ｊ
＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.７８−７.９０(m,３Ｈ),７.９５
−８.１２(m,３Ｈ),８.１７(d,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ),８.
５６(d,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ),８.８４(d,Ｊ＝７.６Ｈz,
１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４１４,３０１０,１６８０,１５１
９,１４９９,１４５４,１４２８,１３６７,１２１３,８
４６cm-1. MS(ＦＤ)m／e６６０(Ｍ+),６６０(１００).
【００７６】実施例５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(３−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)−２−ナフチル)ヘキ
シル)−２−キノリニルカルボキサミドの製造 Ｎ−t−ブチル−３−メチル−２−ナフチルアミドの製
造 実施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。ヘ
キサンから再結晶し、所望の生成物６.８０g(８０％)を
得る。mp９５〜９６℃。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.５０(s,９
Ｈ),２.５６(s,３Ｈ),５.７０(br.s,１Ｈ),７.４０−
７.５(m,２Ｈ),７.６２(s,１Ｈ),７.７２−７.８０(m,
３Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３０,３０１１,２９７０,１６６
６,１５１２,１４９６,１４５２,１３６６,１２１２,８
８４cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e２４１(Ｍ+),２４１(１００). Ａnal．Ｃ16Ｈ19ＮＯとして、 計算値:Ｃ７９.６３;Ｈ７.９４;Ｎ５.８０, 実測値:Ｃ７９.５７;Ｈ８.１９;Ｎ５.７１。
【００７７】(Ｓ)−Ｎ−t−ブチル−３−(３−(Ｎ−フ
エニルメトキシカルボニル)アミノ−３−フエニルメチ
ル−２−オキソプロピル)−２−ナフチルアミドの製造 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。ヘキサン／酢酸エチル(３:１)を用いるフラッシュ
クロマトグラフイーにより無色油状物として所望の生成
物３.４１g(７９％)を得る。 [α］D−３２.１０°(c１.０２８,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４３(s,９
Ｈ),３.０１(dd,Ｊ＝１３.８,７.３Ｈz,１Ｈ),３.２７
(dd,Ｊ＝１４.９０,６.０３Ｈz,１Ｈ),４.０６(d,Ｊ＝
１８.３Ｈz,１Ｈ),４.３４(d,Ｊ＝１７.４Ｈz,１Ｈ),
４.７２−４.７９(m,１Ｈ),４.９８−５.０９(m,１Ｈ),
５.５９(br.d,Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ),６.０２(s,１Ｈ),
７.１９−７.３５(m,１０Ｈ),７.４８−７.５１(m,３
Ｈ),７.７５(d,Ｊ＝８.１５Ｈz,１Ｈ),７.８１(d,Ｊ＝
８.９Ｈz,１Ｈ),７.８７(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４００,３０１１,２９７０,１７１
３,１６５７,１５１２,１４５４,１３０１,１２３４,１
１０５cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e５２３(Ｍ+),５２３(１００). Ａnal．Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ4として、 計算値:Ｃ７５.８４;Ｈ６.５６;Ｎ５.３６, 実測値:Ｃ７５.７５;Ｈ６.５７;Ｎ５.３３。
【００７８】[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−３−
(３−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニル)アミノ−３−
フエニルメチル−２−ヒドロキシプロピル)−２−ナフ
チルアミドの製造 実施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。ヘ
キサン／酢酸エチル(１９:１)を用いるフラッシュクロ
マトグラフイーにより無色泡状物として所望の化合物
１.８７g(５９％)を得る。 [α］D＋１１.０２°(c０.９９８,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.５３(s,９
Ｈ),２.９３−３.０４(br.m,５Ｈ),３.８５−３.８９
(m,１Ｈ),４.０７−４.１２(m,１Ｈ),５.００−５.１０
(m,２Ｈ),５.１６(d,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ),６.１９(s,１
Ｈ),７.２２−７.４０(m,１０Ｈ),７.４８−７.５６(m,
２Ｈ),７.７４−７.８７(m,４Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４３１,３０２７,３０１１,１７１
３,１６４５,１５１４,１４５４,１３６７,１２２３,１
０４４cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e５２４(Ｍ+),２７０(１００).
【００７９】[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−
３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
(３−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)−２−
ナフチル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミドの
製造 実施例１の一般的手順に従って標記化合物を製造する。
放射状クロマトグラフイー(１mmシリカプレート、０〜
１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)により無色泡状物として生
成物１６２mg(７４％)を得る。 [α］D＋２２.８３°(c０.８７６,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.５２(s,９
Ｈ),２.７４(dd,Ｊ＝１５.１,８.３Ｈz,１Ｈ),２.９０
−２.９８(m,３Ｈ),３.１０(明らかにdd,Ｊ＝１４.８,
９.８Ｈz,３Ｈ),３.８３−３.８５(m,１Ｈ),４.３５−
４.３８(m,１Ｈ),４.９６−５.０１(m,１Ｈ),５.４７
(s,１Ｈ),６.０９(s,１Ｈ),６.２２(s,１Ｈ),６.９１−
６.９４(m,１Ｈ),７.０２(７,Ｊ＝７.６Ｈz,２Ｈ),７.
０８−７.１３(m,１Ｈ),７.２２−７.２７(m,３Ｈ),７.
４４−７.５３(m,２Ｈ),７.６８(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１
Ｈ),７.７７−７.８６(m,４Ｈ),７.９２(d,Ｊ＝８.０Ｈ
z,１Ｈ),８.２６(d,Ｊ＝８.４Ｈz,２Ｈ),８.３６(d,Ｊ
＝８.５Ｈz,１Ｈ),９.３２(d,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢrペレット) ３３１９,１６５９,１５２２,１
４９７,１４２７,１２２０,９１１,８４６,７３３,４７
７cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６６１(Ｍ+),６６１(１００). Ａnal．Ｃ39Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ７１.００;Ｈ６.２６;Ｎ１０.６１, 実測値:Ｃ７１.２４;Ｈ６.１５;Ｎ１０.５１。
【００８０】以下実施例６〜２７において適切な試剤を
用い、実施例１記載の手順に従って処理し、それぞれ標
記の化合物を製造する。
【００８１】実施例６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｒ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−キノリニルカルボキサミド ３６％の収率で標記化合物を単離する。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４１(s,９
Ｈ),２.６９−３.０７(m,７Ｈ),３.７７−３.８４(m,１
Ｈ),４.２３−４.３４(m,１Ｈ),４.９１−５.０３(m,１
Ｈ),５.５２−５.６２(m,１Ｈ),５.９８(s,１Ｈ),６.３
２(br.s,１Ｈ),７.００(d,Ｈ＝８Ｈz,１Ｈ),７.０６−
７.３４(m,９Ｈ),７.６２(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.７
７(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.８７(d,Ｊ＝７.５Ｈz,１
Ｈ),８.１７−８.３２(m,３Ｈ),９.２０(d,Ｊ＝８Ｈz,
１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３０１２,１６８１,１５１９,１４９
９,１２２２cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６１０(Ｍ+),６１０(１００). Ａnal．Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６８.９４;Ｈ６.４５;Ｎ１１.４９, 実測値:Ｃ６８.３７;Ｈ６.４５;Ｎ１１.００。
【００８２】実施例７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−１−オキソ−２−キノリニルカルボキサミド ２３％収率で標記化合物を単離する。 [α］D＋３４.０３°(c０.５２９,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４４(s,９
Ｈ),２.７１−２.９７(m,５Ｈ),３.０７(dd,Ｊ＝１４.
３,４.４Ｈz,１Ｈ),３.７３−３.７６(m,１Ｈ),４.２６
−４.２９(m,１Ｈ),４.９７−４.９９(m,１Ｈ),５.７２
(s,１Ｈ),５.９１(br.s,１Ｈ),６.２８(s,１Ｈ),６.３
３(s,１Ｈ),６.８４(t,Ｊ＝７.３Ｈz,１Ｈ),７.００(t,
Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),７.０９−７.３３(m,７Ｈ),７.６
７−７.８７(m,４Ｈ),８.２１(d,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ),
８.７７(d,Ｊ＝８.７Ｈz,１Ｈ),１２.０５(d,Ｊ＝７.６
Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３３１１,３０６５,２９６６,１６５６,
１５２０,１４５３,１３６６,７３５,７０１,cm-1. Ａnal．Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ6として、 計算値:Ｃ６７.１８;Ｈ６.２６;Ｎ１１.１９, 実測値:Ｃ６６.９２;Ｈ６.３２;Ｎ１１.２１。
【００８３】実施例８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−(１,
１−ジメチルプロピルアミノ)−１−オキソメチル)フエ
ニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド ３４％の収率で標記化合物を単離する [α］D＋２３.６０°(c０.１０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d０.８９(t,Ｊ＝
７Ｈz,３Ｈ),１.３８(s,６Ｈ),１.８１(q,Ｊ＝７Ｈz,２
Ｈ),２.６９(dd,Ｊ＝１５,７Ｈz,１Ｈ),２.７９−２.９
９(m,４Ｈ),３.０４(dd,Ｊ＝１４,４Ｈz,１Ｈ),３.７１
−３.７５(m,１Ｈ),４.２６−４.３０(m,１Ｈ),４.９１
−４.９６(m,１Ｈ),５.６１(s,１Ｈ),５.９８(s,１Ｈ),
６.２６(s,１Ｈ),６.８６−７.３７(m,１１Ｈ),７.６２
(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.７７(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１
Ｈ),７.８７(d,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ),８.１６−８.３０
(m,３Ｈ),９.２０(d,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ). ＩＲ:(ＣＨＣl3) ３４１０,３０２８,３０１０,１６８
１,１５１８,１４９９,１４２８,１２３４,１０４８,８
４６cm-1. ＭＳ(ＦＤ)６２４(Ｍ+)，６２４(１００). Ａnal．Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９.３２;Ｈ６.６３;Ｎ１１.２３, 実測値:Ｃ６９.０６;Ｈ６.７６;Ｎ１０.９８。
【００８４】実施例９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
(４−フエニルメチルオキシ)フエニルメチル−５−ヒド
ロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソ
メチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキ
サミド ６７％収率で標記化合物を単離する。 [α］D０.００°(c２.０,ＭeＯＨ);[α]365＋７６.２４
°(c２.０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４４(s,９
Ｈ),２.７２(dd,Ｊ＝１５.３,７.０Ｈz,１Ｈ),２.８１
−２.９９(m,４Ｈ),３.０８(q,Ｊ＝７.３Ｈz,１Ｈ),３.
６７−３.７１(m,１Ｈ),４.５４−４.６３(m,２Ｈ),４.
９３−４.９９(m,１Ｈ),５.５４−５.５９(br s,１
Ｈ),５.９０(s,１Ｈ),６.０８−６.１６(br.s,１Ｈ),
６.５６(d,Ｊ＝８,４Ｈz,２Ｈ),７.０６−７.１３(m,３
Ｈ),７.２５−７.３７(m,１０Ｈ),７.５９(t,Ｊ＝７.５
Ｈz,１Ｈ),７.７３(t,Ｊ＝７.３Ｈz,１Ｈ),７.８４(d,
Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ),８.１７−８.３０(m,３Ｈ),９.２
６(d,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３４１０,３０２５,３０１１,１６８
０,１５１２,１５００,１４５４,１３６７,１２１８cm
-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e７１６(Ｍ+),７１６(１００). Ａnal．Ｃ42Ｈ45Ｎ5Ｏ6として、 計算値:Ｃ７０.４７;Ｈ６.３４;Ｎ９.７８, 実測値:Ｃ７０.６５;Ｈ６.４３;Ｎ９.７４。
【００８５】実施例１０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
(４−ヒドロキシフエニル)メチル−５−ヒドロキシ−６
−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエ
ニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド ８７％収率で標記化合物を単離する [α］D＋１７.４３°(c１.０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４２(s,９
Ｈ),２.６２−２.７６(m,２Ｈ),２.８４−３.０２(m,３
Ｈ),３.７４−３.７８(m,１Ｈ),４.０３−４.０６(m,１
Ｈ),４.８８−４.９２(m,１Ｈ),６.４５(d,Ｊ＝８.３Ｈ
z,２Ｈ),６.９８(d,Ｊ＝８.３Ｈz,２Ｈ),７.２０−７.
３７(m,４Ｈ),７.６７(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.８２
(t,Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ),７.７８−７.８０(m,２Ｈ),８.
１７(d,Ｊ＝８.１Ｈz,１Ｈ),８.４７(s,Ｊ＝８.５Ｈz,
１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３３０８,２９６７,２３４１,１６５８,
１５１６,１４９９,１２２６,７７５,７３３cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６２６(Ｍ+),６２６(１００).
【００８６】実施例１１ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−(２−アミノ−２−オキソメチル)−６
−(Ｎ−フエニルメトキシカルボニル)ヘキシル)ベンズ
アミド ５２％の収率で標記化合物を単離する。 [α］D−６.７２°(c１.０４２,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４５(s,９
Ｈ),２.７７−３.０８(m,７Ｈ),３.４９(d,Ｊ＝１１.
１,５.４２Ｈz,１Ｈ),３.７６−３.８６(m,１Ｈ),４.０
９(s,１Ｈ),４.３０−４.４６(m,１Ｈ),５.０６(s,２
Ｈ),５.６４(d,Ｊ＝６.９Ｈz,１Ｈ),６.０４(s,１Ｈ),
６.８０(d,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ),７.１６−７.４６(m,１
４Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３０１１,２９７４,１７１６,１６７
３,１６４１,１４１９,１０５０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e５８９(Ｍ+),５８９(１００). Ａnal．Ｃ33Ｈ40Ｎ3Ｏ6として、 計算値:Ｃ６７.３３;Ｈ６.８５;Ｎ９.５２, 実測値:Ｃ６７.２１;Ｈ６.７７;Ｎ９.４１。
【００８７】実施例１２ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−ヒドロキシメチル−６−(Ｎ−フエニ
ルメトキシカルボニルアミノ)ヘキシル)ベンズアミド ２２％の収率で標記化合物を単離する。 [α］D＋２.５８°(c０.３８８,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ) d１.４３(s,９
Ｈ),２.４０(dd,Ｊ＝１４.０,７.７Ｈz,１Ｈ),２.５６
(dd,Ｊ＝１５.５,６.１Ｈz,１Ｈ),２.７４(dd,Ｊ＝１
３.５,９.９Ｈz,１Ｈ),２.８３−２.９６(m,２Ｈ),３.
１１(dd,Ｊ＝−１４.０,３.５Ｈz,１Ｈ),３.７２−３.
７９(m,１Ｈ),４.０２−４.０８(m,１Ｈ),４.４１(dd,
Ｊ＝７.６,６.４Ｈz,１Ｈ),５.０６(s,２Ｈ),７.０９−
７.３８(m,１４Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３３０５,３０６５,２９６６,１７１８,
１６３８,１５３５,１４５４,１３２６,１２２０,１０
６０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e５６２(Ｍ+),２２０(１００).
【００８８】実施例１３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−１−キノリニル−２−カルボキサミド ２２％の収率で標記化合物を単離する [α］D−９.７１°(c０.２０６,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４２(s,９
Ｈ),２.３３(br.s,１Ｈ),２.６５(dd,Ｊ＝１５.２,６.
７Ｈz,１Ｈ),２.７９−２.９７(m,１４Ｈ),３.０３(dd,
Ｊ＝１４.０,３.８Ｈz,１Ｈ),３.７２(br.m,１Ｈ),４.
２３(br,m,１Ｈ),４.９２(br.m,１Ｈ),５.７１(br.s,１
Ｈ),６.２７(s,１Ｈ),６.４４(br.s,１Ｈ),６.８６−
６.９８(m,２Ｈ),７.１２−７.３１(m,７Ｈ),７.５９−
７.７１(m,２Ｈ),７.７７(d,Ｊ＝５.４Ｈz,１Ｈ),７.８
２(d,Ｊ＝７.９４Ｈz,１Ｈ),８.４６(d,Ｊ＝５.５Ｈz,
１Ｈ),８.４７(d,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ),９.４１(d,Ｊ＝
８.３Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3) ３０１０,２９７４,１６８０,１６０
１,１５１５,１４５４,１３９４,１２３０cm-1. ＭＳ(ＦＤ),m／e６１０(Ｍ+),２２０(１００）．
【００８９】実施例１４ ［１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−ア
ミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４
−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t
−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシ
ル)−２−ベンゾイミダゾリルカルボキサミド ６３％の収率で標記化合物を単離する。 [α］D−１６.８５°(c０.５３,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ) d１.４３(s,９
Ｈ),２.５９−２.７７(m,４Ｈ),２.９３−３.００(m,２
Ｈ),３.１４(dd,Ｊ＝１２,４Ｈz,１Ｈ),３.７２−３.８
３(m,１Ｈ),４.０６−４.１３(m,１Ｈ),６.８１(t,Ｊ＝
７Ｈz,１Ｈ),６.９７(t,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),７.１４−
７.３８(m,８Ｈ),７.５８−７.６４(br.m,２Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３３１８,３０６２,２９６５,２４０５,
１６３９,１５４６,１４４５,１４２２,１３９２,１２
２８cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e５９９(Ｍ+),５９９(１００). Ａnal．Ｃ33Ｈ38Ｎ6Ｏ5として、 計算値:Ｃ６６.２０;Ｈ６.４０;Ｎ１４.０４. 実測値:Ｃ６６.１４;Ｈ６.５６;Ｎ１３.７８。
【００９０】実施例１５ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４,７−ジア
ザ−５,８−ジオキソ−６−(２−アミノ−２−オキソエ
チル)−９−(ナフチルオキシ)ノニル)ベンズアミド ６２％の収率で標記化合物を単離する。 [α］D−２.００°(c１.０,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ) d１.４３(s,９
Ｈ),２.５９−２.９８(m,６Ｈ),３.０９(br.d,Ｊ＝３.
９Ｈz,１Ｈ),３.７２−３.８２(m,１Ｈ),４.０３−４.
１４(m,１Ｈ),４.６４−４.７９(m,２Ｈ),６.８５(d,Ｊ
＝７.５Ｈz,１Ｈ),６.９７(t,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ),７.
１０−７.５２(m,１２Ｈ),７.７９−７.８２(m,１Ｈ),
８.３４−８.３６(m,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３２９６,３０６１,２９６７,２９３０,
２５４０,２４１３,１６４６,１４２７,１４０１,１２
３６,７６８cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６３９(Ｍ+),６３９(１００).
【００９１】実施例１６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−プロ
ピル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−
５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１
−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニル
カルボキサミド １３％の収率で標記化合物を単離する。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d０.８７(d,Ｊ＝
６.６Ｈz,３Ｈ),０.９７(d,Ｊ＝６.６Ｈz,３Ｈ),１.４
６(s,９Ｈ),２.３０−２.３７(m,１Ｈ),２.７９−３.０
９(m,４Ｈ),３.７２−３.８０(m,１Ｈ),４.３１−４.４
１(m,２Ｈ),５.９６(s,１Ｈ),６.０４−６.１０(m,１
Ｈ),６.４９(d,Ｊ＝９.１Ｈz,１Ｈ),６.８０−６.８９
(m,１Ｈ),７.０４(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.２０−７.
４０(m,７Ｈ),７.６４(t,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),７.８０
(t,Ｊ＝７.６Ｈz,１Ｈ),７.９０(d,Ｊ＝８.１Ｈz,１
Ｈ),８.１６(d,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ),８.３０(q,Ｊ＝８.
５Ｈz,２Ｈ),８.５３(d,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ). ＭＳ(ＦＡＢ)m／e５９５(Ｍ+),１２８(１００).)
【００９２】実施例１７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(４−イミ
ダゾリルメチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニ
ルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチル
アミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−
キノリニルカルボキサミド ８４％の収率で標記化合物を単離する。 [α］D−８.４６°(c１.０６,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.４９(s,９
Ｈ),２.７５−２.８６(m,2H),２.９８−３.１８(m,２
Ｈ),３.２１(d,Ｊ＝６.５Ｈz,２Ｈ),３.９３−３.９９
(m,２Ｈ),４.３２−４.４３(m,１Ｈ),４.８１−４.８６
(m,１Ｈ),６.５０(br.s,１Ｈ),８.８４(s,１Ｈ),６.９
５−７.４２(m,９Ｈ),７.５８−７.６５(m,１Ｈ),７.７
５−７.７９(m,１Ｈ),７.８６(d,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),
８.１０(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),８.１９(d,Ｊ＝７.５Ｈz,
１Ｈ),８.２５(d,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ),８.８８(d,Ｊ＝
８Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３７００,３２７６,３０１０,１６５６,
１６０１,１５１８,１５００,１４５５,１４２８,１３
６７,１２３１,１０９５,８３０cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６３３(Ｍ+),６３３(１００). Ａnal．Ｃ37Ｈ40Ｎ6Ｏ4として 計算値:Ｃ７０.２３;Ｈ６.３７;Ｎ１３.２８. 実測値:Ｃ７０.２６;Ｈ６.４１;Ｎ１３.２３。
【００９３】実施例１８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(２,２−
ジメチル−１−オキソプロピルアミノ)フエニル)ヘキシ
ル)−２−キノリニルカルボキサミド ６１％の収率で標記化合物を単離する。 [α］D−５３.４２°(c１.００３,ＭeＯＨ)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3) d１.３１(s,９
Ｈ),２.６２−３.０３(m,６Ｈ),４.０６(明らかにdd,Ｊ
＝９.９Ｈz,１Ｈ),４.１７−４.２２(m,１Ｈ),４.８５
−４.９１(m,１Ｈ),５.５２(s,１Ｈ),６.００(s,１Ｈ),
６.９４(t,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ),７.０２−７.２７(m,９
Ｈ),７.６４(t,Ｊ＝７.１Ｈz,１Ｈ),７.７７−７.８１
(m,２Ｈ),７.８６(d,Ｊ＝８.１Ｈz,１Ｈ),８.１４(d,Ｊ
＝８.４Ｈz,２Ｈ),８.２７(d,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ),９.
１４(d,Ｊ＝７.７Ｈz,１Ｈ),９.２３(s,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr) ３３２９,１６５９,１４９８,１４５０,
８４５,７５３cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６１０(Ｍ+),６１０(１００). Anal．Ｃ35Ｈ39Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６８.９５;Ｈ６.４５;Ｎ１１.４９. 実測値:Ｃ６９.１２;Ｈ６.５７;Ｎ１１.５７。
【００９４】実施例１９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−ナフチルカルボキサミド 収量:灰白色泡状物として３０mg(１２％)1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤＣl3) d８.３３(s,１Ｈ),８.１５(d,
１Ｈ),８.０−６.９５(m,１５Ｈ),５.９８(br.s,２Ｈ),
５.３７(br.s,１Ｈ),４.８９(m,１Ｈ),４.３(m,１Ｈ),
３.７８(m,１Ｈ),３.１−２.５８(m,６Ｈ),１.４５(s,
９Ｈ). ＭＳ(ＦＤ)６０９(Ｐ＋１).
【００９５】実施例２０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−キノキサリニルカルボキサミド 収量:帯黄色泡状物２９mg(７％)1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤＣl3) d９.５２(s,１Ｈ),９.０３(d,
１Ｈ),８.１５−６.１８(m,１３Ｈ),６.３１(br.s,１
Ｈ),６.１５(s,１Ｈ),５.９２(d,１Ｈ),５.７(br.s,１
Ｈ),４.９１(m,１Ｈ),４.３(m,１Ｈ),３.７７(m,１Ｈ),
３.０７−２.６(m,６Ｈ),１.４１(s,９Ｈ). ＭＳ(ＦＤ)６１２(Ｐ＋２),５９３,５１９,３９１,３０
７,２４３,２２０. Ａnal．Ｃ34Ｈ38Ｎ6Ｏ5として、 計算値:Ｃ６６.８７;Ｈ６.２７;Ｎ１３.７６. 実測値:Ｃ６７.１４;Ｈ６.４９;Ｎ１３.５６。
【００９６】実施例２１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−インドリルカルボキサミド 収率:わずかに着色した泡状物８６mg(１６％)1 Ｈ・ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6) d１１.６(３,１Ｈ),８.４
３(d,１Ｈ),８.２(s,１Ｈ),７.８(d,１Ｈ),７.６−７.
０(m,１３Ｈ),５.８３(d,１Ｈ),４.７９(m,１Ｈ),３.８
１(m,１Ｈ),３.６(m,１Ｈ),３.０−２.４５(m,６Ｈ),
１.３８(s,９Ｈ). ＭＳ(ＦＤ)５９９(Ｐ＋２). Ａnal．Ｃ34Ｈ39Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６８.３２;Ｈ６.５８;Ｎ１１.７１. 実測値:Ｃ６７.６９;Ｈ６.８９;Ｎ１０.４２。
【００９７】実施例２２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−ベンゾ[b]チエニルカルボキサミド 収率:無色泡状物として３１mg(１１％)1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤＣl3) d８.１７(d,１Ｈ),７.８５−
７.０(m,１４Ｈ),６.０３(d,２Ｈ),５.４１(s,１Ｈ),
４.８２(m,１Ｈ),４.３(m,１Ｈ),３.７８(m,１Ｈ),３.
１−２.６(m,６Ｈ),１.５(s,９Ｈ). ＭＳ(ＦＤ)６１６(Ｐ１２).
【００９８】実施例２３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(1-t−ブ
チルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−
７−メチルキノリン−２−イルカルボキサミドの製造
【００９９】a．２−カルボキシ−７−メチルキノリン
の製造 実質的にシュマン(Ｓhuman)ら:Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．５５
巻７３８〜７４１頁(１９９０年)に記載の手順に従って
処理し、２−カルボキシ−７−メチルキノリンを製造す
る。
【０１００】b．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−
２−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルベンズアミ
ドの製造 実質的に実施例１の反応段階a〜dに記載の手順に従って
処理することにより、標記化合物を製造する。
【０１０１】c．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチ
ル−２−(３−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルアスパル
ギニル)アミノ)−２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミ
ドの製造 乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２０mlに、前記b項
の段階から得られた[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル
−２−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)ベンズア
ミド(３．４g、１０ミリモル);ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン(２．６g、１０ミリモル);Ｎ−メ
チルモルホリン(１．０９ml、１０ミリモル);および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１．４８g、１
１ミリモル)を加える。この溶液を０℃に冷やした後、
１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(２．４g、１
１ミリモル)を加える。窒素雰囲気下に撹拌しながら混
合物を室温に昇温する。一夜撹拌後、反応混合物を濾過
して濾液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液に酢
酸エチル／水の混合物を加え、有機層を分離する。有機
層をＮaＨＣＯ3、５％クエン酸、飽和ＮaＨＣＯ3および
食塩水で順次洗い、ＭgＳＯ4で乾燥する。物質を蒸発、
乾固し、エーテル／ヘキサン混合物ですすぎ、固体を減
圧デシケーター中、フィルター上で乾燥し、標記化合物
４．４g(７８．８％)を得る。
【０１０２】d．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチ
ル−２−(３−(Ｎ−アスパラギニルアミノ)−２−ヒド
ロキシプロピル)ベンズアミドの製造 実質的に実施例１、d項に記載の手順に従って処理し、
標記化合物を製造する。
【０１０３】e．[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ
−(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ
−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６
−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエ
ニル)ヘキシル)−７−メチルキノリン−２−イルカルボ
キサミドの製造 乾燥ＣＨ2Ｃl2１５mlに、２−カルボキシ−７−メチル
キノリン(１３５mg、０．５ミリモル)および１,１−カ
ルボニルジイミダゾール(８１mg、０．５ミリモル)を加
え、混合物を室温で３０分間撹拌する。この溶液に前記
d項で得られた[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル
−２−(３−(Ｎ−アスパリギニルアミノ)−２−ヒドロ
キシプロピル)ベンズアミド(２２７mg、０．５ミリモ
ル)を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。混合物に
ＣＨ2Ｃl2(１００ml)と水２５mlを加え、弱いエマルシ
ョンを得る。このエマルションを飽和ＮaＨＣＯ3２５m
l;５％クエン酸２５ml;飽和ＮaＨＣＯ3;および食塩水で
引続いて洗う。生成した物質をＭgＳＯ4で乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。残留物をエーテルで懸濁し、生成し
た沈澱を濾取し、減圧デシケーター中、室温で乾燥し、
標記化合物１１５mg(収率３７％)を得る。 ＭＳ: ＦＡＢ(Ｍ＋１)６２３＋１1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s,９
Ｈ),２．６−３．１(m,３Ｈ2,１Ｈ,１ＣＨ3),３．６９
−３．７５(m,１Ｈ),４．２２−４．３２(m,１Ｈ),４．
２８−４．３５(m,１Ｈ),４．９(m,１Ｈ),５．３−５．
３５(m,１Ｈ),５．９−６．０５(２br．s,２Ｈ),６．８
９−８．３(m,１４Ｈ),９．３(d,１Ｈ)．
【０１０４】実施例２４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−８−メチルキノリン−２−イルカルボキサミドの製造 収率:５７．８％ ＭＳ: ＦＡＢ−Ｍ＋１＝６２３＋１1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s ９
Ｈ);２．６−３．１(m,３Ｈ2,１Ｈ,１ＣＨ−),３．７０
−３．７８,(m,１Ｈ),４．２８−４．３２(m,１Ｈ),
４．９(m,１Ｈ),５．２(br．s,１Ｈ),６．０５,(br．s,
２Ｈ),６．８−７．７８,(m,１２Ｈ),８．２−８．３(d
d,２Ｈ)． Ａnal． 計算値:Ｃ６９．３２;Ｈ６．６２;Ｎ１１．２３, 実測値:Ｃ６９．１０;Ｈ６．８１;Ｎ１０．９４．
【０１０５】実施例２５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−（２−ア
ミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４
−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t
−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシ
ル）−６−メチルキノリン−２−イルカルボキサミド 最後の反応段階におけるカップリング剤としてＤＣＣ
(ジシクロヘキシルカルボジイミド)を用いた。 収率:５４．６％。 ＭＳ ＦＡＢ(Ｍ＋１) ６２３＋１1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６,(s,９
Ｈ),２．５７−２．６(s,３Ｈ),２．６２−３．１(m,７
Ｈ),３．７−３．７８,(m,１Ｈ),４．２３−４．３５
(m,１Ｈ),４．９−４．９５(m,１Ｈ),５．４１−４．４
３(br．s,１Ｈ),５．８−６．１(２br．s,３Ｈ),６．８
２−８．２(m,１４Ｈ),９．１８−９．２(d,１Ｈ)． Ａnal: 計算値:Ｃ６９．３２;Ｈ６．６２;Ｎ１１．２３， 実測値：Ｃ６９．０８;Ｈ６．７５;Ｎ１０．９４。
【０１０６】実施例２６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−４−メチルキノリン−２−イルカルボキサミド 収率:３５％。 ＭＳ ＦＡＢ(Ｍ＋１)＝６２３＋１1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６,(s,９
Ｈ),２．６−３．１(m,１０Ｈ),３．７−３．７８(m,１
Ｈ),４．２３−４．３５(m,１Ｈ),４．９−４．９５(m,
１Ｈ),５．３５−５．４０(br．s,１Ｈ),５．９７−
６．０８(２br．s,３Ｈ),６．８２−８．２(m,１４Ｈ),
９．１８−９．２(d,１Ｈ)． Ａnal． 計算値:Ｃ６９．３２;Ｈ６．６２;Ｎ１１．２３, 実測値:Ｃ６９．０６;Ｈ６．６４;Ｎ１１．２５。
【０１０７】実施例２７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−３−メチルキノリン−２−イルカルボキサミド 収率:３７％。 ＦＡＢＭＳ＝Ｍ＋１の正確なmw＝６２３＋１。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s,９
Ｈ),２．８５−３．１(m,１０Ｈ),３．７−３．７８,
(m,１Ｈ),４．２３−４．３５(m,１Ｈ),４．９−４．９
５(m,１Ｈ),５．３５−５．４(br．s,１Ｈ),５．９７−
６．０８,(２br．s,３Ｈ);６．８２−８．２(m,１４
Ｈ),９．１８−９．２(d,１Ｈ)． Ａnal． 計算値:Ｃ６９．３２;Ｈ６．６３;Ｎ１１．２３, 実測値:Ｃ６８．５６;Ｈ６．６７;Ｎ１０．４８。
【０１０８】実施例２８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)２−オキソ−３−アザ−４−フ
エニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブ
チルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)フ
エニルカルボキサミド 収率:４１．８％1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s,９
Ｈ),２．４８−３．１(m,７Ｈ),３．６８−３．７９(m,
１Ｈ),４．２３−４．３５(m,１Ｈ),４．９−４．９５
(m,１Ｈ),５．３２−５．３９,(br．s,１Ｈ),５．９８
−６．０７,(br．s,２Ｈ),７．０８−７．８(m,１１
Ｈ),(８−８．０３,(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＡＢ)＝Ｍ＋１＝５５８＋１。 Ａnal． 計算値:Ｃ６８．８０;Ｈ６．８６;Ｎ１０．０３, 実測値:Ｃ６８．５６;Ｈ６．９２;Ｎ１０．００。
【０１０９】適当な反応試剤を用い、実施例２８記載の
手順に従って処理し、それぞれ実施例２９〜３５の化合
物を製造する。
【０１１０】実施例２９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル）
−２−ピリジルカルボキサミド 実質的に前記製造例２および３記載の手順に従って製せ
られたペンタフルオロ活性化エステル体を用いて最終の
カップリング反応を行なった。 ＭＳ ＦＡＢ＝Ｍ＋１＝５５９＋１1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s,９
Ｈ),２．５９−３．１(m,７Ｈ),３．６８−３．７９(m,
１Ｈ),４．２３−４．３５(m,１Ｈ),４．８５−４．９
２(m,１Ｈ),５．３９−５．４３,(br．s,１Ｈ),５．９
９−６．０７,(２br．s,３Ｈ),６．９８−７．５(m,１
０Ｈ),７．８−７．８８(t,１Ｈ),８．１−８．１７(d,
１Ｈ),８．５９−８．６３(d,１Ｈ),９−９．０５(d,１
Ｈ)．
【０１１１】実施例３０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−３−イソキノリニルカルボキサミド 製造例２および３に記載された手順に従って製せられた
活性化ペンタフルオロエステル体を用いて最終のカップ
リング反応を行なった。収率５４．７％。 ＭＳ ＦＡＢ＝Ｍ＋１＝６０９＋１1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s,９
Ｈ),２．６５−３．１(m,７Ｈ),３．６７−３．７５(m,
１Ｈ),４．２−４．３５(m,１Ｈ),４．９１−４．９７
(m,１Ｈ),５．３−５．３８(br．s,１Ｈ),５．８−６．
０３,(３br．s,４Ｈ),６．９−８．１(m,１２Ｈ),８．
３−８．３９(s,１Ｈ),９．１９−９．１３(m,２Ｈ)． Ａnal． 計算値:Ｃ６８．９５;Ｈ６．４５;Ｎ１１．４９, 実測値:Ｃ６８．６８;Ｈ６．４８;Ｎ１１．２７。
【０１１２】実施例３１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−ナフチルアセトアミド 収率:無色泡状物として８５mg(６２％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d７．８２−７．０
５(m,１６Ｈ),６．９３(d,１Ｈ),６．０５(m,zＨ),５．
３(br．s,１Ｈ),４．６３(m,１Ｈ),４．２(m,１Ｈ),
３．７(s,２Ｈ),３．６２(m,１Ｈ),３．０１−２．４
(m,６Ｈ),１．４３(s,９Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６２３(Ｐ＋１)．
【０１１３】実施例３２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−キノリンオキシアセトアミド 収率:無色泡状物９０mg(６４％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d８．１(d,１Ｈ),
７．８３−６．９８(m,１６Ｈ),６．１(br,m,２Ｈ),
５．４１(m,１Ｈ),４．７９(m,１Ｈ),４．５６(d,２
Ｈ),４．２５(m,１Ｈ),３．７１(m,１Ｈ),３．０２−
２．５(m,６Ｈ),１．４３(s,９Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６４０(Ｐ＋１)．
【０１１４】実施例３３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−２−(６,７,８,９−テトラヒドロナフチル)カルボキ
サミド 収率:無色泡状物として７５mg(５４％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d８．０(d,１Ｈ),
７．５−７．０３(m,１２Ｈ),６．５１(br．s,１Ｈ),
６．２２(br．s,１Ｈ),５．５７(br．s,１Ｈ),４．８４
(m,１Ｈ),４．２３(m,１Ｈ),３．７５(m,１Ｈ),３．１
２−２．５(m,１０Ｈ),１．８１(m,４Ｈ),１．４３(s,
９Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６２９(Ｐ＋１)．
【０１１５】実施例３４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(１−メチ
ルエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチ
ル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ
−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノキ
サリニルアセトアミド 適切な反応試剤を用い、前記製造例１、２、３および実
施例１記載の手順により、標記化合物を製造した。 収率:帯黄色泡状物として５１mg(８％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d９．６９(s,１
Ｈ),８．３２(d,１Ｈ),８．２８−７．０(m,１３Ｈ),
６．７８(m,２Ｈ),６．１２(m,２Ｈ),４．４３(m,２
Ｈ),３．８２(m,１Ｈ),１．５(s,９Ｈ),１．０(dd,６
Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)５９７(Ｐ＋１)．
【０１１６】実施例３５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(１−メチ
ルエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチ
ル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ
−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−ナフチ
ルアセトアミド 適切な反応試剤を用い、前記製造例１、２、３および実
施例１記載の手順に従って標記化合物を製造する。 収率:褐色泡状物３９．６mg(１１．１％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d８．２２(s,１
Ｈ),７．９３−６．７(m,１５Ｈ),６．１(d,１Ｈ),６．
０(s,１Ｈ),４．４９(t,１Ｈ),４．３５(m,１Ｈ),３．
８２(m,１Ｈ),３．０９−２．７７(m,４Ｈ),２．２(m,
１Ｈ),１．４７(s,９Ｈ),０．９８(t,６Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)５９４(Ｐ＋１)．
【０１１７】実施例３６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソエチル)フエニル)ヘキシル）
−３−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル)カ
ルボキサミド(ジアステレオマーＡ)
【０１１８】a,dl−３−カルボキシ−１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩 カト(Ｋato)ら記載[ジャーナル・オブ・ザ・ファマスー
ティカル・ソサエテイ・オブ・ジャパン(Ｊ．Ｐharm．
Ｓoc．Ｊapan)９４巻９３４頁(１９７４年)]の手順で処
理することにより、Ｌ−フエニルアラニンから標記化合
物を製造する。
【０１１９】b．dl−２−t−ブトキシカルボニル−３−
カルボキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ボダンスキー(Ｂodansky)およびボダンスキー(Ｂodansk
y),ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシーズ
(Ｔhe Ｐractice of Ｐeptide Ｓyntheses)２１巻
２０(１９８４年)に記載の手順で処理し、標記化合物を
製造した。
【０１２０】c．dl−２−Ｂoc−３−カルボキシ−１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのペンタフルオロ
フエニルエステル 前記製造例２記載の手順に従って標記化合物を製造し
た。
【０１２１】d．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチ
ル−２−(３−Ｎ−アスパリギニルアミノ)−２−ヒドロ
キシプロピル)ベンズアミド 実施例２８のb〜d項に記載の手順に従って処理し、標記
化合物を製造する。
【０１２２】e．dl−[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]
−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オ
キソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ
−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)
フエニル)ヘキシル)−３−(２−t−ブトキシカルボニル
−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル)カルボキ
サミド 炭酸水素ナトリウムの代わりにＮ−メチルモルホリンを
用い、ジオキサンと水の代わりにジクロロエタンを用
い、製造例３記載の手順で処理し、標記化合物を製造す
る。
【０１２３】f．dl−[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]
−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オ
キソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ
−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)
フエニル)ヘキシル)−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリニル)カルボキサミド Ｂoc基の脱離に関し、ボダンスキー(Ｂodansky)および
ボダンスキー(Ｂodansky):ザ・プラクティス・オブ・ペ
プチド・シンセシス(the practice of peptide syn
thesis)２１巻(１９８４年)に記載の手順に従って処理
し、標記化合物を製造した。
【０１２４】g．ジアステレオマーの分割 シリカゲル上、溶離剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ(９
５:５(v:v))を用いるクロマトグラフィーにより、前記f
項で得られたジアステレオマー混合物を分割する。分画
２〜４を集めてジアステレオマーＡとして表示される単
一ジアステレオマーを得る。この異性体の第４のキラル
原子に結合する原子配置の帰属は決定されていない。 収率:泡状物２９mg(３８％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d８．２５(d,１
Ｈ),７．４−７．０(m,１３Ｈ),６．３５(br．s,１Ｈ),
６．２２(s,１Ｈ),５．５８(br．s,１Ｈ),４．６８(９,
１Ｈ),４．２９(m,１Ｈ),３．９５(m,２Ｈ),３．７５
(m,１Ｈ),３．５２(m,１Ｈ),３．１−２．４３(m,８
Ｈ),１．４７(s,９Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６１４(Ｐ＋２)．
【０１２５】実施例３７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−３−(１,２,３,4-テトラヒドロイソキノリニル)カルボキサミド(ジ
アステレオマーＢ) 実施例３６のf項に従って標記化合物を製造する。実施
例３６のg項に従ってジアステレオマーＢを分割する。
分画７〜１０を集め、ジアステレオマーＢと命名する。
この異性体の第４のキラル原子に結合する原子配置の帰
属は決定されていない。 収率:泡状物３２mg(４１％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d８．１６(d,１
Ｈ),７．４６−６．９(m,１３Ｈ),６．６２(br．s,１
Ｈ),６．３７(br．s,１Ｈ),５．９(br．s,１Ｈ),４．７
９(９,１Ｈ),４．２８(m,１Ｈ),３．９２−３．７５(m,
３Ｈ),３．４１(m,１Ｈ,ＣＨ),３．０３−２．５(m,８
Ｈ),１．４２(s,９Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６１４(Ｐ＋２)．
【０１２６】実施例３８ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−(１−メチルプロピル)−６−(Ｎ−キ
ノリン−２−イルメトキシカルボニルアミノ)ヘキシル)
ベンズアミド 実施例１に述べた一般的手順に従って標記化合物を製造
する。３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより、白色固体として生成物０．１５
g(６８％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d０．７２(m,６
Ｈ),１．４５(s,９Ｈ),１．００−１．８０(m,３Ｈ),
２．７０−３．１０(m,６Ｈ),３．７９(m,１Ｈ),３．９
９(m,１Ｈ),４．３５(m,１Ｈ),５．３５(br．s,１Ｈ),
５．４３(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),６．２４(br．s,１Ｈ),
６．６６(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．０５−７．３８(m,９
Ｈ),７．４０(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．４９(t,Ｊ＝８Ｈ
z,１Ｈ),７．６５(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．７５(d,Ｊ＝
８Ｈz,１Ｈ),７．９６(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),８．１０(d,
Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)． ＩＲ(ＣＨＣl3)３４２９,２９７０,１７２５,１６４５,
1６０１,1５1５cm-1. ＭＳ(ＦＤ)m／e６３９(Ｍ+)． Ａnal．Ｃ38Ｈ46Ｎ4Ｏ5として、 計算値:Ｃ７１．４５;Ｈ７．２６;Ｎ８．７７, 実測値:Ｃ７１．４２,Ｈ７．３６;Ｎ８．７０。
【０１２７】実施例３９ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−(１−メチルプロピル)−７−アザ−８
−オキソ−８−(Ｎ−メチル−Ｎ−キノリン−２−イル
メチルアミノ)オクチル)ベンズアミド 実施例１に述べた一般式手順に従って標記化合物を製造
する。３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより、白色固体として生成物４０mg
(５８％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d０．８０(m,６
Ｈ),１．４６(s,９Ｈ),１．００−１．９７(m,３Ｈ),
２．７０−３．１０(m,４Ｈ),３．０２(s,３Ｈ),３．７
５(m,１Ｈ),４．１３(t,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),４．２３(m,
１Ｈ),４．６５(s,２Ｈ),５．８５(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ),
６．２２(s,１Ｈ),６．５１(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．０
０−７．４０(m,１２Ｈ),７．５５(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),
７．７１(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８０(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ),８．１５(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)m／e６５２(Ｍ+)． Ａnal．Ｃ39Ｈ49Ｎ5Ｏ4として、 計算値:Ｃ７１．８６;Ｈ７．５８;Ｎ１０．７４, 実測値:Ｃ７１．６０;Ｈ７．８６;Ｎ１０．４９。
【０１２８】実施例４０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フル−３−イル)ヘキ
シル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１に述べた一般的手順に従って標記化合物を製造
する。２〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより黄褐色固体として生成物８
０mg(４４％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４２(s,９
Ｈ),２．７８(dd,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),２．８５−３．１０
(m,５Ｈ),３．７４(m,１Ｈ),４．２５(m,１Ｈ),４．９
７(m,１Ｈ),５．３８(br．s,１Ｈ),５．９１(br．s,１
Ｈ),６．４９(br．s,１Ｈ),６．８６−７．０３(m,５
Ｈ),７．１８−７．３２(m,４Ｈ),７．６５(t,Ｊ＝８Ｈ
z,１Ｈ),７．８２(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．９１(d,Ｊ＝
８Ｈz,１Ｈ),８．２３(m,２Ｈ),８．３８(d,Ｊ＝８Ｈz,
１Ｈ),９．２５(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl3)１６８１,１６００,１５２８,１５００c
m-1． ＭＳ(ＦＡＢ)mass６００．２８３９(Ｍ＋Ｈ)． Ａnal．Ｃ33Ｈ37Ｎ5Ｏ6として、 計算値:Ｃ６６．１０;Ｈ６．２２;Ｎ１１．６８, 実測値:Ｃ６５．９３;Ｈ６．３６;Ｎ１１．４０。
【０１２９】実施例４１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)チエン−３−イル)ヘ
キシル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１に述べた一般的手順に従って標記化合物を製造
する。水中７０％ＭeＯＨ／１％ＮＨ4ＯＡcを用いるＨ
ＰＬＣにより白色固体として生成物９０mg(５０％)を得
る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４２(s,９
Ｈ),２．７５(dd,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ),２．９５−３．２０
(m,５Ｈ),３．７７(m,１Ｈ),４．２７(m,１Ｈ),４．９
５(m,１Ｈ),５．３８(br．s,１Ｈ),５．９３(br．s,１
Ｈ),６．４１(br．s,１Ｈ),６．９５(m,５Ｈ),７．２０
(m,４Ｈ),７．６６(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８１(t,Ｊ
＝８Ｈz,１Ｈ),７．９０(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),８．２０
(m,２Ｈ),８．３４(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),９．２５(d,Ｊ
＝８Ｈz,１Ｈ)． ＩＲ(ＫＢr)３３０２,１６６７,１４９８,１４２７c
m-1． ＭＳ(ＦＡＢ)mass６１６．２５９１(Ｍ＋Ｈ), (ＦＤ)m／e６１５(Ｍ+)． Ａnal．Ｃ33Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓとして、 計算値:Ｃ６４．３７;Ｈ６．０６;Ｎ１１．３７, 実測値:Ｃ６４．６０;Ｈ５．９８;Ｎ１１．４２。
【０１３０】実施例４２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−（２−ア
ミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４
−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t
−ブチルアミノ−１−オキソメチル)ベンゾフル−３−
イル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１に述べた一般的手順に従って標記化合物を製造
する。５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより白色固体として生成物０．２５g
(８６％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４２(s,９
Ｈ),２．７５−３．４０(m,６Ｈ),３．８０(m,１Ｈ),
４．３７(m,１Ｈ),５．００(m,１Ｈ),５．６１(br．s,
１Ｈ),６．３０(br．s,１Ｈ),６．６１(br．s,１Ｈ),
６．８０−７．４０(m,１１Ｈ),７．６２(t,Ｊ＝８Ｈz,
１Ｈ),７．７５(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．８５(d,Ｊ＝８
Ｈz,１Ｈ),８．２０(m,２Ｈ),８．２７(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ),９．２７(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)． ＩＲ(ＫＢr)３４１１,１６８０,１６０３,１５２３,１
５００cm-1． ＭＳ(ＦＤ)m／e６５０(Ｍ+)． Ａnal．Ｃ37Ｈ39Ｎ5Ｏ6として、 計算値:Ｃ６８．４０;Ｈ６．０５;Ｎ１０．７８, 実測値:Ｃ６８．１９;Ｈ６．０１:Ｎ１１．０７。
【０１３１】実施例４３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−ヒド
ロキシ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−
４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−
t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシ
ル)−２−キノリニルカルボキサミド 製造例２および３に記載の手順に従って製せられた活性
ペンタフルオロエステルを用い、最終のカップリング反
応を行なう。 収率:無色固体４０mg(４０％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３８(s,
９Ｈ),２．５８−３．０５(m,６Ｈ),３．６１(br．s,１
Ｈ),３．８４(m,１Ｈ),４．７９(m,１Ｈ),５．８８(s,
１Ｈ),６．９２(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．０２(t,Ｊ＝８
Ｈz,２Ｈ),７．１２−７．３７(m,６Ｈ),７．７５(t,Ｊ
＝１０Ｈz,２Ｈ),７．９０(t,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ),７．
９８(d,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ),８．０７−８．２３(m,４
Ｈ),８．６０(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ),８．８９(d,Ｊ＝１
０Ｈz,１Ｈ),１２．４０(s,１Ｈ). ＭＳ(ＦＤ)m／e６１３(２５),６１２(９５),６１１(１
００)． Ａnal．Ｃ35Ｈ38Ｎ4Ｏ6として、 計算値:Ｃ６８．８４;Ｈ６．２７;Ｎ９．１７, 実測値:Ｃ６８．６１;Ｈ６．４４;Ｎ９．１０。
【０１３２】実施例４４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(３−ヒド
ロキシ−３−オキソプロピル)−２−オキソ−３−アザ
−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１
−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキ
シル)−２−キノリニルカルボキサミド 製造例２および３に記載の手順に従って製せられた活性
ペンタフルオロエステルを用い、最終のカップリング反
応を行なう。 収率:無色固体０．５８g(９８％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３４(s,
９Ｈ),１．９６(m,２Ｈ),２．１７(t,Ｊ＝６Ｈz,２Ｈ),
２．６０−２．７６(m,２Ｈ),２．８８(d,Ｊ＝１５Ｈz,
１Ｈ),３．０２(d,Ｊ＝１５Ｈz,１Ｈ),３．９１(br．s,
１Ｈ),４．０７(br．s,１Ｈ),４．４８(m,１Ｈ),５．８
３(br．s,１Ｈ),６．９８(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．１０
(t,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．１５−７．３５(m,６Ｈ),７．
７２(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．８７(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),
８．０３−８．２０(m,５Ｈ),８．５０(d,Ｊ＝９Ｈz,１
Ｈ),８．７２(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)m／e６２６(１５),６２５(３５),２２０
(８)． Ａnal．Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ6として、 計算値:Ｃ６９．２１;Ｈ６．４５;Ｎ８．９７, 実測値:Ｃ６８．９３;Ｈ６．３２;Ｎ８．９５。
【０１３３】実施例４５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−（２−(Ｎ
−２−ピリジルメチル)アミノ)−２−オキソエチル)−
２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒド
ロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソ
メチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキ
サミド 実施例４８から得られた[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ
＊)]−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシ−２−オキソエチル)
−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒ
ドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキ
ソメチル)フエニル)ヘキシル−２−キノリニルカルボキ
サミド０．２g(０．３３ミリモル)および２−アミノメ
チルピリジン０．０７ml(０．６６ミリモル)を用い、実
施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。この反応のためのカップリング剤はカルボニルジイ
ミダゾールである。シリカカラム上、微量のＮＨ4ＯＨ
を含む２．５％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、３００ＭＨz・1Ｈ・ＮＭＲ
で確認されるように単一ジアステレオマーとして所望の
生成物３３mg(１４％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４８(s,９
Ｈ),２．７７−３．１６(m,６Ｈ),３．８０(br．s,１
Ｈ),４．３３(m,１Ｈ),４．５９(m,２Ｈ),５．０２(m,
１Ｈ),５．９０(br．s,１Ｈ),６．２３(s,１Ｈ),６．９
０−７．０９(m,４Ｈ),７．１５(m,１Ｈ),７．２０−
７．４２(m,８Ｈ),７．５７−７．７０(m,２Ｈ),７．８
２(t,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),７．９１(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),
８．１８−８．４０(m,４Ｈ),９．３５(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)m／e７０１(１００),７００(１５),４８１
(２８),２２０(９０)． Ａnal．Ｃ41Ｈ44Ｎ6Ｏ5・２．２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ６６．５０;Ｈ６．５６;Ｎ１１．４０, 実測値:Ｃ６６．３５;Ｈ６．２０;Ｎ１１．００．
【０１３４】実施例４６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ
−２−イミダゾリルメチル)アミノ)−２−オキソエチ
ル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５
−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−
オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカ
ルボキサミド 実施例４８から得られた[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ
＊)]−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシ−２−オキソエチル)
−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒ
ドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキ
ソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボ
キサミド０．５０g(０．８２ミリモル)およびイミダゾ
ールメチルアミン・二塩酸塩０．２８g(１．６４ミリモ
ル)を用い、実施例１に記載の一般的手順に従って標記
化合物を製造する。微量のＮＨ4ＯＨを含有する５％Ｍe
ＯＨ／ＥtＯＡcを用いるフラッシュクロマトグラフィー
により、無色固体０．２６ｇ(４６％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３３(s,
９Ｈ),２．６９(m,５Ｈ),２．９５(dd,Ｊ＝３０Ｈz,１
４,２Ｈ),３．６２(br．s,１Ｈ),３．８８(br．s,１
Ｈ),４．２２(d,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ),４．８０(br．s,１
Ｈ),６．８２(br．s,１Ｈ),６．８７(t,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ),７．０５(t,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ),７．１５−７．２５
(m,４Ｈ),７．３０(t,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ),７．７４(t,Ｊ
＝７Ｈz,１Ｈ),７．８９(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．９８
−８．１４(m,６Ｈ),８．４５(t,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ),８．
５８(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),８．９６(d,Ｊ＝９Ｈz,１
Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)m／e６９１(８０),６９０(１００)． Ａnal．Ｃ39Ｈ43Ｎ7Ｏ5として、 計算値:Ｃ６７．９１;Ｈ６．２８;Ｎ１４．２１, 実測値:Ｃ６７．６７;Ｈ６．５０;Ｎ１３．９８。
【０１３５】実施例４７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ
−ベンジルオキシ)アミノ)−２−オキソエチル)−２−
オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキ
シ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチ
ル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミ
ド 実施例５１に記載の一般的手順に従って標記化合物を製
造する。１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、白色固体０．１８９g(９２
％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３５(s,
９Ｈ),２．５２(s,１Ｈ),２．６１−２．７３(m,２Ｈ),
２．８７−３．０３(m,２Ｈ),３．６０−３．６４(m,１
Ｈ),３．８５−３．８９(m,１Ｈ),４．６４(d,Ｊ＝５．
９Ｈz,１Ｈ),４．７８−４．８３(m,１Ｈ),５．８４(d,
Ｊ＝５．６Ｈz,１Ｈ),６．９０−６．９５(m,１Ｈ),
７．０３(t,Ｊ＝７．５Ｈz,２Ｈ),７．１３−７．３７
(m,１３Ｈ),７．７３(t,Ｊ＝７．５Ｈz,１Ｈ),７．８６
−７．９１(m,１Ｈ),８．０１−８．２０(m,５Ｈ),８．
６０(d,Ｊ＝８．６Ｈz,１Ｈ),８．８３(d,Ｊ＝８．５Ｈ
z,１Ｈ),１１．１０(s,１Ｈ)． ＩＲ(ＫＢr)３３１９,２９２９,１６５２,１５２２,１
４９８,１４５４,１３６６,１２２１,８４６,７４８,６
９９cm-1． ＭＳ(ＦＤ) m／e７１７(Ｍ＋１,２４),６３２(２１),
６１０(１００),５９３(９),５１８(６),３８９(１７),
２２０(６８)． Ａnal．Ｃ42Ｈ45Ｎ5Ｏ6として、 計算値:Ｃ７０．４７;Ｈ６．３４;Ｎ９．７８, 実測値:Ｃ７０．７７;Ｈ６．６３;Ｎ９．６６。
【０１３６】実施例４８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ
−ピリド−４−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−２
−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロ
キシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメ
チル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサ
ミド 実施例５１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。３〜１０％ＭeOH/CH2Ｃl2を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、白色固体０．００７ｇ(３％)
を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４６(s,９
Ｈ),２．７６−３．１４(m,７Ｈ),３．７４−３．８３
(m,１Ｈ),４．３３−４．４１(m,１Ｈ),５．０３−５．
０９(m,１Ｈ),５．９７(s,１Ｈ),６．１０−６．１４
(m,１Ｈ),６．８８(d,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ),６．９４−７．
０３(m,３Ｈ),７．１８(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ),７．２６
(s,１Ｈ),７．３３−７．４３(m,４Ｈ),７．６６(t,Ｊ
＝９Ｈz,１Ｈ),７．８０(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．９２
(d,Ｊ＝９Ｈz),(Ｈ),８．１７(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),８．
２８(s,１Ｈ),８．３２(s,１Ｈ),８．３７(d,Ｊ＝８Ｈ
z,２Ｈ),８．９３(s,１Ｈ),９．１３(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)m／e６８８(Ｍ＋１,１００),２２０(２２)．
【０１３７】実施例４９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ
−２−ベンゾイミダゾリルメチル)アミノ)−２−オキソ
エチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル
−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−
１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニ
ルカルボキサミド 実施例５１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。３〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、黄色泡状物０．１９９g
(８２％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３４(s,
９Ｈ),２．６３−３．３０(m,５Ｈ),３．６０−３．６
５(m,１Ｈ),３．８８−３．９１(m,１Ｈ),４．４３(d,
Ｊ＝５．６Ｈz,２Ｈ),４．８４(dd,Ｊ＝７．８Ｈz；
６．０,１Ｈ),５．８７(d,Ｊ＝５．３Ｈz,１Ｈ),６．９
２−７．４７(m,１４Ｈ),７．６９−７．７５(m,１Ｈ),
７．８５(t,Ｊ＝７．７Ｈz,１Ｈ),８．０３−８．２０
(m,６Ｈ),８．５７(d,Ｊ＝８．６Ｈz,１Ｈ),８．６５
(m,１Ｈ),９．００(d,Ｊ＝８．２Ｈz,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ) m／e７４３(Ｍ＋１),７４０(２９),７３９
(５０),３５４(１００)． Ａnal．Ｃ43Ｈ45Ｎ5Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ６９．１３;Ｈ６．１８;Ｎ１３．１２, 実測値:Ｃ６８．８４;Ｈ６．３５;Ｎ１３．５０。
【０１３８】実施例５０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ
−(Ｎ−２−ピリジル)アミノ)アミノ)−２−オキソエチ
ル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５
−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−
オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカ
ルボキサミド 実施例５１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。３〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、オレンジ色の固体０．１
７１g(７４．５％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３５(s,
９Ｈ),２．６３−２．８２(m,４Ｈ),２．８８−３．０
２(m,２Ｈ),３．５９−３．６３(m,１Ｈ),３．８７−
３．９０(m,１Ｈ),４．８０−４．８８(m,１Ｈ),５．８
２(d,Ｊ＝５．４Ｈz,１Ｈ),６．４６−６．５１(m,２
Ｈ),６．９３−６．９７(m,１Ｈ),７．０５(t,Ｊ＝７．
４Ｈz,１Ｈ),７．１６−７．２２(m,４Ｈ),７．２８−
７．３２(m,２Ｈ),７．７１−７．７５(m,１Ｈ),７．８
６−７．９１(m,２Ｈ),８．０３(d,Ｊ＝８．９Ｈz,１
Ｈ),８．０８−８．１９(m,５Ｈ),８．６１(d,Ｊ＝８．
５Ｈz,１Ｈ),８．９２(d,Ｊ＝８．４Ｈz,１Ｈ),９．７
９(s,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ) m／e７０２(Ｍ−,１００)． Ａnal．Ｃ40Ｈ43Ｎ7Ｏ5として、 計算値:Ｃ６８．４６;Ｈ６．１８;Ｎ１３．９７, 実測値:Ｃ６５．７４;Ｈ６．２６;Ｎ１４．２２。
【０１３９】実施例５１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
シクロヘキシルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１
−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキ
シル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。微量のＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃl2中５％ＭeＯ
Ｈを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、灰白
色固体０．６３g(７１％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４４(s,９
Ｈ),０．７１−１．６６(m,８Ｈ),１．８２(d,Ｊ＝１１
Ｈz,１Ｈ),５．６０(s,１Ｈ),６．３３(br．s,２Ｈ),
７．１１(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ),７．１８−７．４１(m,
６Ｈ),７．６６(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),７．８１(t,Ｊ＝９
Ｈz,１Ｈ),７．９０(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),８．２７(t,Ｊ
＝９Ｈz,２Ｈ),８．３７(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),９．４８
(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ) m／e６１６(１００),３９６(１５),３９５
(３３),３９４(８),２２１(１８),２２０(１００),１９
２(２０),１９１(８８)． Ａnal．Ｃ35Ｈ45Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６８．２７;Ｈ７．３７;Ｎ１１．３７, 実測値:Ｃ６８．４７;Ｈ７．４８;Ｎ１１．６２。
【０１４０】実施例５２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−８−フルオロキノリン−２−イルカルボキサミド カップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを用
い、実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製
造する。収率:１５８mg(２５％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４(s,９Ｈ),
２．７−３．１(m,６Ｈ),３．７−３．８(m,１Ｈ),４．
３−４．４(m,１Ｈ),４．９−５．０(m,１Ｈ),５．４４
(m,１Ｈ),６．０−６．１(m,２Ｈ),６．９−７．７(m,
１４Ｈ),８．３−８．４(２d,２Ｈ),９．２(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６２７． Ａnal．Ｃ35Ｈ38Ｎ5Ｏ5Ｆとして、 計算値:Ｃ６６．９７;Ｈ６．１０;Ｎ１１．１６, 実測値:Ｃ６７．２１;Ｈ６．２２;Ｎ１１．０３。
【０１４１】実施例５３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−（１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−４−クロロキノリン−２−イルカルボキサミド 実施例５７記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。収率:２９．２mg(９％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４５(s,９
Ｈ),２．７−３．１(m,６Ｈ),３．７−３．８(m,１Ｈ),
４．３−４．４(m,１Ｈ),４．９−５．０(m,１Ｈ),５．
５(m,１Ｈ),６．０(m,２Ｈ),６．９−８．３(m,１７
Ｈ),９．２(d,１Ｈ).ＭＳ(ＦＤ)６４４． Ａnal．Ｃ35Ｈ38Ｎ5Ｏ5Ｃlとして、 計算値:Ｃ６５．２６;Ｈ５．９５;Ｎ１０．８７, 実測値:Ｃ６５．５５;Ｈ６．０４;Ｎ１０．８５。
【０１４２】実施例５４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(３−アミ
ノ−３−オキソプロピル)−２−オキソ−３−アザ−４
−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t
−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシ
ル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造し
た。収率:１５mg(１２．６％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４５(s,９
Ｈ),２−２．３(m,４Ｈ),２．８−３．１(m,４Ｈ),３．
９１(m,１Ｈ),４．３９(m,１Ｈ),４．６４(m,１Ｈ),
５．６(br．s,１Ｈ),６．０３(br．d,１Ｈ),６．２(b
r．s,１Ｈ),６．５(br．s,１Ｈ),６．９７(m,１Ｈ),
７．０８−７．４(m,９Ｈ),７．６５(t,１Ｈ),７．８
(t,１Ｈ),７．８９(d,１Ｈ),８．１４−８．３２(m,３
Ｈ),８．８(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６２４(Ｐ＋２),６０３,５３２,４０３,２２
０． Ａnal．Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ７１．３６;Ｈ６．８０;Ｎ９．００, 実測値:Ｃ７０．６１;Ｈ６．９２;Ｎ８．８２。
【０１４３】実施例５５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−６−クロロキノリン−２−イルカルボキサミド 実施例５７記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
した。収率:４０mg(６％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４(s,９Ｈ),
２．６−３．１(m,６Ｈ),３．７−３．８(m,１Ｈ),４．
３−４．４(m,１Ｈ),４．９−５．０(m,１Ｈ),５．４
(m,１Ｈ),５．９−６．０(m,２Ｈ),６．９−８．２５
(m,１６Ｈ),９．２(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＡＢ)６４４． Ａnal．Ｃ35Ｈ38Ｎ5Ｏ5Ｃlとして、 計算値:Ｃ６５．２６;Ｈ５．９５;Ｎ１０．８７, 実測値:Ｃ６６．３８;Ｈ６．１１;Ｎ１０．８６。
【０１４４】実施例５６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(３−アミ
ノ−３−オキソプロピル)−２−オキソ−３−アザ−４
−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t
−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシ
ル)−２−ナフチルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造し
た。収率:４５mg(３５％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４９(s,９
Ｈ),２．１−２．３(m,４Ｈ),２．８−３．１３(m,４
Ｈ),３．８７(m,１Ｈ),４．３５(m,１Ｈ),４．６６(９,
１Ｈ),５．８２(br．s,１Ｈ),６．０４(d,１Ｈ),６．２
９(s,１Ｈ),６．５７(br．s,１Ｈ),６．９８−７．９３
(m,１７Ｈ),８．２９(s,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６２３(Ｐ＋),６０５,５３１,２２０． Ａnal．Ｃ37Ｈ42Ｎ4Ｏ5として、 計算値:Ｃ７１．３６;Ｈ６．８０;Ｎ９．００, 実測値:Ｃ７０．６１;Ｈ６．９２;Ｎ８．８２。
【０１４５】実施例５７ ［２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−(２−アミノ−２−オキソエチル)−７
−アザ−８−オキソ−８−(Ｎ−ベンジルアミノ)オクチ
ル)ベンズアミド 窒素雰囲気下、ＴＨＦ２ml中[２Ｒ−(２Ｒ＊,２Ｓ＊,６
Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２−(２−ヒドロキシ−３−フ
エニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−６−アミノヘキシル)ベンズア
ミド６０mg(０．１３１ミリモル)とイソシアン酸ベンジ
ル０．０２ml(０．１５８ミリモル)の溶液を調製する。
この溶液を室温で２時間撹拌し、無色沈澱が生成する。
この固体を濾集し、冷ＴＨＦで洗い、減圧下に乾燥し、
無色固体１５mgを得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３２(s,
９Ｈ),２．２９−３．０(m,６Ｈ),３．５７(m,１Ｈ),
３．８(m,２Ｈ),４．１８(d,１Ｈ),４．３２(m,１Ｈ),
５．７９(d,１Ｈ),６．１４(d,１Ｈ),６．６２(t,１
Ｈ),６．８２(br．s,１Ｈ),７．０３−７．３(m,１４
Ｈ),７．７１(d,１Ｈ),８．１９(s,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)５８８(Ｐ),４８１,３６７,２２０． Ａnal．Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６７．４４;Ｈ７．０３;Ｎ１１．９２, 実測値:Ｃ６７．２０;Ｈ７．１３;Ｎ１２．１８。
【０１４６】実施例５８ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊,６Ｓ＊)]−Ｎ−t−ブチル−２
−(２−ヒドロキシ−３−フエニルメチル−４−アザ−
５−オキソ−６−(２−アミノ−２−オキソエチル)−７
−アザ−８−オキソ−８−(Ｎ−ナフト−１−イルメチ
ルアミノ)オクチル)ベンズアミド 実施例６２記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
し、無色固体１１６．５mg(６９％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３９(s,
９Ｈ),２．３−３．０(m,６Ｈ),３．５５(m,１Ｈ),３．
８４(m,１Ｈ),４．３５(９,１Ｈ),４．６５(d,２Ｈ),
５．８２(d,１Ｈ),６．１９(d,１Ｈ),６．７(t,１Ｈ),
６．８６(br．s,１Ｈ),７．４１−７．４(m,１１Ｈ),
７．５４(m,２Ｈ),７．７３(d,１Ｈ),７．８(m,１Ｈ),
７．９１(m,１),８．０４(m,１Ｈ),８．２(s,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６３８(Ｐ＋１)． Ａnal．Ｃ37Ｈ43Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９．６８;Ｈ６．８０;Ｎ１０．９８, 実測値:Ｃ６９．５４;Ｈ６．７０;Ｎ１０．７４。
【０１４７】実施例５９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−６,８−ジフルオロキノリン−２−イルカルボキサミ
ド 実施例５７記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。収率:５１．３mg(８％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４(s,９Ｈ),
２．６−３．１(m,６Ｈ),３．７−３．８(m,１Ｈ),４．
３−４．４(m,１Ｈ),４．９−５．０(m,１Ｈ),５．３−
５．４(m,１Ｈ),５．９(m,１Ｈ),６．０(m,１Ｈ),６．
６−７．４(m,１３Ｈ),８．３(s,２Ｈ),９．２(d,１
Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６４６(Ｍ＋１)． Ａnal．Ｃ35Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｆ2として、 計算値:Ｃ６５．１０;Ｈ５．７８;Ｎ１０．８４, 実測値:Ｃ６５．６４;Ｈ６．４７;Ｎ１１．６８。
【０１４８】実施例６０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−４−クロロ−８−イソプロピルキノリン−２−イルカ
ルボキサミド 実施例５７記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。収率:３８．５mg(３％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４−１．５
(m,１５Ｈ),２．６−３．１(m,６Ｈ),３．７−３．８
(m,１Ｈ),４．３−４．４(m,２Ｈ),４．９−５．０(m,
１Ｈ),５．３(m,１Ｈ),５．９−６．０(m,２Ｈ),６．９
−７．４(m,１０Ｈ),７．７−７．８(m,２Ｈ),８．１−
８．２(d,２Ｈ),８．３(s,１Ｈ),９．２(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６８６．
【０１４９】実施例６１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−（１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−８−キノリニルカルボキサミド 実施例５７記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３(s,９
Ｈ),２．２−３．０(m,６Ｈ),３．６(m,１Ｈ),３．８
(m,１Ｈ),４．３−４．４(m,１Ｈ),５．８(d,１Ｈ),
６．４(d,１Ｈ),６．８(s,１Ｈ),７．１−７．４(m,１
６Ｈ),７．６(d,１Ｈ),８．２(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６４４．
【０１５０】実施例６２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−８−クロロキノリン−２−イルカルボキサミド 実施例５７記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。収率:６２．５mg(１８％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４(s,９Ｈ),
２．２−３．１(m,６Ｈ),３．７(m,１Ｈ),４．３−４．
４(m,１Ｈ),４．８−４．９(m,１Ｈ),５．４(m,１Ｈ),
５．９(m,１Ｈ),６．０(m,１Ｈ),６．９−８．４(m,１
４Ｈ),９．４(d,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６４４． Ａnal．Ｃ35Ｈ38Ｎ5Ｏ5Ｃlとして、 計算値:Ｃ６５．２６;Ｈ５．９５;Ｎ１０．８７, 実測値:Ｃ６５．５０;Ｈ６．０４;Ｎ１０．９４。
【０１５１】実施例６３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−５,７−ジメチルキノリン−２−イルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。シリカカラム上、ＣＨＣl3中０〜５％ＭeＯＨを用
いるクロマトグラフィーに付し、生成物０．５２ｇ(７
４％)を得た。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４８(s,９
Ｈ),２．５７(s,３Ｈ),２．７２(s,３Ｈ),２．７１−
３．１８(m,５Ｈ),３．６８−３．８(m,２Ｈ),４．２５
−４．３９(m,１Ｈ),４．９１−５．０(m,１Ｈ),５．３
６(s,１Ｈ),６．０７(s,２Ｈ),６．９−７．１３(m,５
Ｈ),７．２０−７．４２(m,８Ｈ),７．９２(s,１Ｈ),
８．２１(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ),８．４８(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ),９．３８(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６３８,５４６． Ａnal．Ｃ37Ｈ43Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９．６８;Ｈ６．８０;Ｎ１０．９８, 実測値:Ｃ６９．８３,Ｈ６．９９;Ｎ１０．９３。
【０１５２】実施例６４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−４−メトキシキノリン−２−イルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。シリカカラム上、ＣＨＣl3中０〜５％ＭeＯＨを用
いるクロマトグラフィーに付し、生成物５６０mg(８０
％)を得た。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４７(s,９
Ｈ),２．６８−３.１３（m，６Ｈ），３.７２−３.８２
（m，１Ｈ），４.１６(s,３Ｈ),４.２３−４.３９(m,１
Ｈ),４.９２−５.０２（m,１Ｈ),５.４８（br.s，１
Ｈ），５.８５−６.２４(m,３Ｈ),６.９２−７.４１(m,
９Ｈ),７.５８−７.８４(m,３Ｈ),９.３２−９.４８（b
r.s，１Ｈ）． ＭＳ(ＦＤ)６４０，４２０，２２０．
【０１５３】実施例６５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)−５−メチルフエニ
ル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。シリカカラム上、ＣＨ2Ｃl2中１〜５％ＭeＯＨを用
いるクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．４５(s,９
Ｈ),２．３５(s．３Ｈ),２．６８−３．１２(m,６Ｈ),
３．７０−３．７８(m,１Ｈ),４．２５−４．３８(m,１
Ｈ),４．９５−５．０２(m,１Ｈ),６．００(s,１Ｈ),
６．０５(br．s,１Ｈ),６．８９−７．３０(m,８Ｈ),
７．６４−７．９６(m,３Ｈ),８．２−８．４(m,３Ｈ),
９．２８(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＡＢ)６２４,６０７,３５５． Ａnal．Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９．３２;Ｈ６．６２;Ｎ１１．２３, 実測値:Ｃ６９．５０;Ｈ６．７１;Ｎ１１．３１。
【０１５４】実施例６６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)
−４−(２,２−ジメチルエチル)キノリン−２−イルカ
ルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。シリカカラム上、ＣＨＣl3中０〜５％ＭeＯＨを用
いるクロマトグラフィーにより生成物６４１mg(８７％)
を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d０．８８(t,Ｊ＝
７Ｈz,３Ｈ),１．４５(s,９Ｈ),１．７３(d,Ｊ＝７Ｈz,
３Ｈ),１．６９−１．７９(m,２Ｈ),２．６８−３．１
２(m,７Ｈ),３．７０−３．７９(m,１Ｈ),４．２６−
４．３７(m,１Ｈ),４．９２−５．０１(m,１Ｈ),５．５
５(br．s,１Ｈ),６．１２−６．２２(m,２Ｈ),６．９１
−７．４０(m,１０Ｈ),７．６３−７．７２(m,２Ｈ),
８．１３−８．３１(m,３Ｈ),９．２３(d,Ｊ＝８Ｈz,１
Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６６６,５７３,４４５。 Ａnal．Ｃ29Ｈ47Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ７０．３５;Ｈ７．１２;Ｎ１０．５２， 実測値：Ｃ７０．０９;Ｈ７．０３;Ｎ１０．４４。
【０１５５】実施例６７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(４−イミ
ダゾリルメチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニ
ルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチル
アミノ−１−オキソメチル)−４−メチルフエニル)−４
−ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド 製造例２および３に記載の手順に従って製せられる活性
ペンタフルオロエステルを用い、最終のカッブリング反
応を完成する。 収率:無色固体７２mg(３１％)1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１.４５（s，９
Ｈ），２.２６(s,３Ｈ),２.７３−２.８０(m,２Ｈ),２.
９４−２.９９(m,２Ｈ),３.１３−３.２３(m,２Ｈ),３.
９０−３.９５(m,１Ｈ),４.２９−４.４０(m,１Ｈ),４.
８９−４.９７(m,１Ｈ),６.６８（s，１Ｈ），６.７９
（s，１Ｈ），６.８５−７.１５(m,１０Ｈ),７.４９−
７.６０(m,３Ｈ),７.７２（t，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ），
７.７９（d，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），８.０３−８.１４(m,
２Ｈ),８.１８（d，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），８.８５(d,Ｊ
＝６.３Ｈz,１Ｈ)．
【０１５６】実施例６８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−
ブチルアミノ−１−オキソメチル)−５−イソプロピル
フエニル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。収率:８５％1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)d１．２０−１．３
０(m,６Ｈ),１．４５(s,９Ｈ),２．６０−３．２０(s,
７Ｈ),３．７０−３．８０(m,１Ｈ),４．２５−４．４
０(m,１Ｈ),４．９０−５．００(m,１Ｈ),５．５０−
６．２０(m,４Ｈ),６．８０−７．３０(m,９Ｈ),７．５
５−８．３０(m,６Ｈ),９．１５−３．０５(m,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６５２(Ｍ＋１００)。 Ａnal．Ｃ38Ｈ45Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ７０．０２;Ｈ６．９６;Ｎ１０．７４, 実測値:Ｃ６９．８３;Ｈ６．９８;Ｎ１０．６２。
【０１５７】実施例６９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミ
ノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−
フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−(１
−メチルシクロペント−１−イル)アミノ−１−オキソ
メチル)フエニル]ヘキシル)−２−キノリニルカルボキ
サミド 実施例１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造す
る。収率:３６％1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．２２(s,
３Ｈ),１．２５−１．８０(m,６Ｈ),２．０４−２．２
１(m,２Ｈ),２．６０−２．８０(m,４Ｈ),２．９０−
３．１０(m,２Ｈ),３．６０−３．７０(m,１Ｈ),３．８
０−３．９５(m,１Ｈ),４．７０−４．８０(m,１Ｈ),
５．８５(d,１Ｈ),６．９−９．００(m,１９Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)６３６(Ｍ＋１００)． Ａnal．Ｃ37Ｈ41Ｎ5Ｏ5として、 計算値:Ｃ６９．９０;Ｈ６．５０;Ｎ１１．０２, 実測値:Ｃ６９．９７;Ｈ６．６４;Ｎ１０．９５。
【０１５８】実施例７０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ
−インドール−３−イルメチル)アミノ)−２−オキソエ
チル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−
５−ヒドロキシ−６−(２−（１−t−ブチルアミノ−１
−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノリニル
カルボキサミド 実施例５１記載の一般的手順に従って標記化合物を製造
する。３〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィー、次いでＭeＯＨ中３５％水を用
いる分取ＨＰＬＣに付し、明黄色泡状物０．０８７g(４
８％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)d１．３５(s,
９Ｈ),２．６１−２．７４(m,４Ｈ),２．９２−３．０
４(m,２Ｈ),３．６０−３．６５(m,１Ｈ),３．８６−
３．８９(m,１Ｈ),４．３０−４．３４(m,１Ｈ),４．３
０−４．３４(m,２Ｈ),４．７７−４．８２(m,１Ｈ),
５．８５(d,Ｊ＝５．５Ｈz,１Ｈ),６．６９(t,Ｊ＝７．
４Ｈz,１Ｈ),６．９１−６．９７(m,２Ｈ),７．０６(t,
Ｊ＝７．４Ｈz,２Ｈ),７．１５−７．３２(m,８Ｈ),
７．３９(d,Ｊ＝７．９Ｈz,１Ｈ),７．７３(t,Ｊ＝７．
８Ｈz,１Ｈ),７．８７(t,Ｊ＝７．８Ｈz,１Ｈ),８．０
４(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ),８．１０(d,Ｊ＝８．５Ｈz,２
Ｈ),８．１７(d,Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ),８．２１(br．s,
２Ｈ),８．５９(d,Ｊ＝８．５Ｈz,１Ｈ),８．８９(d,Ｊ
＝８．１Ｈz,１Ｈ),１０．８２(s,１Ｈ)． ＭＳ(ＦＤ)m／e７３９(Ｍ＋１,３５),７３８(１００)． Ａnal．Ｃ44Ｈ46Ｎ6Ｏ5・０．５０Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ７０．６６;Ｈ６．３３;Ｎ１１．２４, 実測値:Ｃ７０．２８;Ｈ６．３２;Ｎ１０．９８。
【０１５９】化合物[Ｉ]は、この分野の技術者が実質的
に前記のような手順に従うことにより製造することがで
きる。
【０１６０】前記のように本発明化合物は、ウイルス成
分の産生および組立て(assembly)に関連するＨＩＶプロ
テアーゼを阻害するために有用である。本発明の更なる
具体化は、特許請求の範囲１の化合物またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物のＨＩＶ阻害量を、治
療の必要のある哺乳類に投与することから成るＨＩＶ感
染症の処置方法である。本発明の他の具体化は、化合物
[Ｉ]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
のＨＩＶプロテアーゼ阻害量(有効量)を、ＨＩＶに感染
した哺乳類に投与することにより、ＨＩＶ複製を阻害す
る方法である。
【０１６１】ここに使用する術語“有効量"は、ウイル
ス成分の産生および組立てを媒介するＨＩＶプロテアー
ゼを阻害することができる本発明化合物の量を意味す
る。前記方法が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害方法
は、適切な医学的治療法および／または予防的処置法の
双方を包含する。治療的および／または予防的効果を得
るために本発明により投与される化合物の特定量は、も
ちろん各事例を囲む特別の事情たとえば投与する化合物
種、投与法および処置条件を含む事情により決定され
る。１日当り典型投与量は、本発明の活性化合物約０．
０１〜約５０mg／kg(体重)の非毒性投与量を包含する。
１日当り好ましい投与量は一般に約０．０５〜約２０mg
／kg、理想的に約０．１〜約１０mg／kgである。
【０１６２】化合物は、経口的、直腸内、経皮的、皮下
的、静脈内、筋肉内および鼻内を包含する種々の投与法
で投与することができる。本発明化合物は、好ましくは
投与に先立って薬剤型として製造される。それ故本発明
は、化合物[Ｉ]またはその薬学的に許容される塩の有効
量および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤
を含有する薬学的製剤を提供する。
【０１６３】かかる製剤中に活性成分を、製剤重量の
０．１〜９９．９％含有させる。“薬学的に許容され
る"とは、その担体、希釈剤または賦形剤が他の製剤成
分と矛盾なく、製剤服用者に対して無害でなければなら
ないことを意味する。
【０１６４】本発明の薬学的製剤は、よく知られており
容易に入手しうる成分を用い、公知手順により製せられ
る。本発明の薬剤組成物の製造において、活性成分を通
常、担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプ
セル、サッシエ、紙もしくは他の容器形であることがで
きる担体中に封入する。担体を希釈剤として用いると
き、この担体は、活性成分のための媒体、賦形剤もしく
は媒質として機能する固体、半固体または液体であるこ
とができる。このように薬剤組成物は、錠剤、丸薬、散
剤、ロゼンジ類、サッシエ、エリキシル剤、懸濁薬剤、
エマルション、溶液、シロップ剤、エーロゾル剤(固体
としてまたは液体媒体中)、たとえば１０重量％を越え
ない活性化合物を含有する軟こう、軟質および硬質ゼラ
チンカプセル剤、座薬、滅菌注射溶液、滅菌包装粉剤な
どの薬剤型であることができる。
【０１６５】次に示す製剤例は単なる例証であって、い
ずれの事例においても本発明の範囲を限定することを意
図するものではない。“活性成分"とは、もちろん化合
物[Ｉ]またはその薬学的に許容される塩を意味する。
【０１６６】製剤例１ 次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。
【０１６７】製剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する。 各成分を混合し、圧縮して１個当り重量６６５mgの錠剤
を成型する。
【０１６８】製剤例３ 次の成分を含有するエーロゾル溶液を製造する。 活性化合物をエタノールと混合し、混合物を、−３０℃
に冷却した噴射剤２２の一部に加え、充填装置に移す。
次にこの必要量をステンレススチール容器に供給して噴
射剤残余で希釈する。この容器にバルブユニットを取付
ける。
【０１６９】製剤例４ １個当り活性成分６０mgを含む錠剤を次のように製造す
る。 活性成分、澱粉およびセルロースをＮo．４５メッシュ
のＵＳフルイに通し、完全に混和する。得られた粉末
と、ポリビニルピロリドン含有水溶液を混合し、この混
合物をＮo．１４メッシュのＵＳフルイに通す。このよ
うに製せられた小粒物を５０℃で乾燥し、Ｎo．１８メ
ッシュのＵＳフルイに通す。あらかじめＮo．６０メッ
シュのＵＳフルイに通したナトリウム・カルボキシメチ
ル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、前
記小粒物に加えて混和した後、錠剤製造機で圧縮成形
し、１個当り重量１５０mgの錠剤を製造する。
【０１７０】製剤例５ １個当り活性成分８０mgを含有するカプセル剤を次のよ
うに製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、Ｎo．４５メッシュのＵＳフルイに通
し、１個当り２００mg量で硬質ゼラチンカプセル内に充
填する。
【０１７１】製剤例６ １個当り活性成分２２５mgを含有する座薬を次のように
製造する。 活性成分をＮo．６０メッシュのＵＳフルイに通し、あ
らかじめ必要な最小限の加熱によって溶融した飽和脂肪
酸グリセリド中に懸濁する。混合物を名目上２g容量の
座薬流し型内に注ぎ入れて冷やす。
【０１７２】製剤例７ ５ml投与量当り活性成分５０mgを含有する懸濁液を次の
ように製造する。 活性成分 ５０mg ナトリウム・カルボキシ メチルセルロース ５０mg シロップ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 香味料 所要量 着色剤 所要量 純水を加えて全量 ５ml 活性成分をＮo．４５メッシュのＵＳフルイに通し、ナ
トリウム・カルボキシメチルセルロースおよびシロップ
と混和して平滑なペーストを作る。安息香酸溶液、香味
料および着色剤を水少量で希釈し、これを前記ペースト
に、撹拌しながら加える。次に充分量の水を加えて必要
量に調製する。
【０１７３】製剤例８ 次のように静脈内用製剤を製造することができる。 活性成分 １００mg 食塩等張溶液 １,０００ml 一般に上記成分の溶液を１ml／分の速度で患者に静脈内
投与する。
【０１７４】本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害性
能を証明するため以下の試験を行なった。次の略語はそ
れぞれ次の意義を有する: ＢＳＡ：牛血清アルブミン Ｂoc：t−ブチルオキシカルボニル ＢrＺ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣlＺ：２−クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＴＴ：ジチオトレイトール ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸 ＦＩＴＣ：フルオレセインイソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジンエタンスルホン酸 ＭＥＳ：４−モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ：フエニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ：３−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミ
ノ−１−スルホン酸 ＴＲＩＳ：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン ＴＯＳ：p−トルエンスルホニル(トシル)
【０１７５】基質Ｎα−ビオチン−Ｇly−Ｓer−Ｇln−
Ａsn−Ｔyr−Ｐro−Ｉle−Ｖal−Ｇly−Ｌys(Ｎe−ＦＩ
ＴＣ)−ＯＨの製造 Ａ．Ｎα−ビオチン−Ｇly−Ｓer−Ｇln−Ａsn−Ｔyr−
Ｐro−Ｉle−Ｖal−Ｌys−ＯＨの製造 アドバンスド・ケムテク(Ａdvanced Ｃhemtech)２００
型ペプチドシンセサイザー上(１．５ミリモルスケー
ル)、標準ダブル−カップルプロトコール(doublecouple
protocol)を用い、保護ペプチド−樹脂、Ｎa−Ｂoc−
Ｇly−Ｓer−Ｇln−Ａsn−Ｔyr(ＢrＺ)−Ｐro−Ｉle−
Ｖal−Ｇly−Ｌys(２−ＣlＺ)−ＯＣＨ2−ＰＡＭ−樹脂
を合成する。アミノ末端Ｂoc基を５０％ＣＦ3ＣＯＯＨ
／ＣＨ2Ｃl2で脱離し、生成した樹脂をＣＨ2Ｃl2中５％
ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)で中和する。次
いでビオチン１．１g(４．５ミリモル)をジメチルスル
ホキシド２０mlに溶解し、溶液を上記ペプチド−樹脂に
加える。この樹脂にＣＨ2Ｃl2９ml中ＤＣＣ４．５ミリ
モルを加え、混合物にＣＨ2Ｃl2１１mlを加えて全容４
０mlにする。全５時間カップリング反応を進行させる。
反応溶液を除いて樹脂をＤＭＳＯ、ＤＭＦおよびＣＨ2
Ｃl2で洗い、樹脂をＣＨ2Ｃl2中５％ＤＩＥＡで中和
し、各反応ごとに反応時間を１２時間に延ばして反応を
更に２回繰返す。樹脂のニンヒドリン分析により、ビオ
チンヒグリシンアミノ基の反応が完成したことが認めら
れた。最終のペプチド−樹脂を多量のＤＭＦおよびＣＨ
2Ｃl2でよく洗い、乾燥する。最終収率:４．３g(理論収
率９８％)。
【０１７６】Ｂ．脱保護処理 ＨＦ／m−クレゾール(９:１)５０mlを用い、前記ペプチ
ドを０℃で１時間処理して脱保護し、樹脂から開裂す
る。減圧蒸留によりＨＦを除いた後、ジエチルエーテル
１００mlを用いて反応混合物からm−クレゾールを抽出
する。ペプチドを水性５０％酢酸に溶解し、冷凍し、凍
結乾燥する。収率＝２．１４g。
【０１７７】Ｃ．精製 粗Ｎα−ビオチン−Ｇly−Ｓer−Ｇln−Ａsn−Ｔyr−Ｐ
ro−Ｉle−Ｖal−Ｇly−Ｌys−ＯＨを水:ＣＨ3ＣＮ(９
５:５)中０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ２００ml中に溶解し、
０．２２μフィルターに通して濾過し、オクタデシル−
シリカ(ＶydacＣ−１８)(同一緩衝液であらかじめ平衡
にする)の２．２×２５cm逆相カラムに適用する。７．
５〜２５％ＣＨ3ＣＮの８５５分線型勾配溶離剤を用
い、２ml／分の速度でペプチド体を溶離し、各分画を集
める。４．６×２５０mmＶydacＣ−１８カラム上、同様
の緩衝液条件で分析的高速液体クロマトグラフィーを行
ない、各カラム分画を分析する。所望の物質を含むカラ
ム分画を集め、冷凍し、凍結乾燥する。最終収率＝１．
２０６g(理論的収率６２％)
【０１７８】単離したＮα−ビオチン−Ｇly−Ｓer−Ｇ
ln−Ａsn−Ｔyr−Ｐro−Ｉle−Ｖal−Ｇly−Ｌys−ＯＨ
のアミノ酸分析により次の比を得た:Ａsn１．１;Ｓer
０．９６;Ｇln１．１;Ｐro１．１;Ｇly２．１;Ｖal０．
８０;Ｉle０．７８;Ｔyr１．１;Ｌys１．１。これは理
論値と一致する。高速原子衝撃質量分析法により与えら
れた分子イオン質量ピーク１２８８は理論値と一致す
る。
【０１７９】Ｄ．標識化 以下に述べるように、蛍光マーカーを用い、精製した上
記ペプチド体を、分析で使用のためＣ−末端で標識す
る。Ｎα−ビオチン−Ｇly−Ｓer−Ｇln−Ａsn−Ｔyr−
Ｐro−Ｉle−Ｖal−Ｇly−Ｌys−ＯＨ(１．２０６g、
０．９３６ミリモル)を、０．１Ｍホウ酸ナトリウム１
００ml(pＨ９．５)に、撹拌しながら溶解する。イソチ
オシアン酸フルオレセイン３g(７．７ミリモル)をジメ
チルスルホキシド１５mlに溶解し、この溶液を１０回分
に等分して２時間に渡って上記ペプチド反応溶液に添加
する。最終添加終了後、更に１時間反応を進行させる。
溶液を５Ｎ・ＨＣlでpＨ３に調節する。反応溶液から生
成した沈澱を遠心分離する。
【０１８０】残留ペプチド溶液を５Ｎ・ＮaＯＨでpＨ
７．８に上げ、０．１Ｍ酢酸アンモニウム(pＨ７．５)
を加えて容量を２００mlに調節する。このペプチド溶液
０．２２μフィルターに通して濾過し、あらかじめ０．
１Ｍ酢酸アンモニウム(pＨ７．５):ＣＨ3ＣＮ(９５:５)
で平衡したＶadacＣ−１８の２．２×２５cmカラム上に
負荷する。５〜２５％ＣＨ3ＣＮの８５５分線型勾配溶
離剤を用い、２ml／分の速度でペプチド体をカラムから
溶離し、各分画を集める。分析的ＨＰＬＣを用いて所望
の物質を含む分画を同定し、これを合して冷凍し、凍結
乾燥する。最終収率＝１９０．２mg(理論的収率１２％)
【０１８１】次に示すペプチド純品のアミノ酸分析結
果:Ａsn１．１;Ｓer１．０;Ｇln１．１;Ｐro１．１;Ｇl
y２．１;Ｖal０．８;Ｉle０．８;Ｔyr１．１;Ｌys１．
０は、理論値と一致する。高速原子衝撃質量分析法で与
えられた分子イオン質量ピーク１６７８は理論値と一致
する。
【０１８２】使用する試剤(緩衝液および溶液)の組成を
以下に列記し、これを後記評価において引用する。 ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液: ０．０５Ｍ・４−ＭＥＳ,pＨ５．５ ０．０２Ｍ・ＮaＣl ０．００２Ｍ・ＥＤＴＡ ０．００１Ｍ・ＤＴＴ １．０mg／ml ＢＳＡ ＴＢＳＡ緩衝液: ０．０２Ｍ・ＴＲＩＳ ０．１５Ｍ・ＮaＣl １．０mg／ml ＢＳＡ アビジン被覆ビーズ溶液:フルオリコン・アビジン・ア
セイ・パーテクルス(Ｆluoricon ＡvidinＡssay Ｐar
ticles) (ＴＢＳＡ緩衝液中、固体ポリスチレンビース(直径０．
６〜０．８μ)に結合したアビジン) 酵素溶液:ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液中、精製したＨＩＶ−
１プロテアーゼ２７ＩＵ／ml(１ＩＵは３７℃で１分当
り基質１ミクロモルを加水分解するのに必要な酵素量に
等しい）
【０１８３】蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤試験法 丸底のくぼみ（ｗｅｌｌウエル)９６個を有するプレー
トの各ウエルに、酵素溶液２０μl、次いで水性２０％
ＤＭＳＯ中評価すべき化合物１０μlを入れる。精製Ｈ
ＩＶ−１プロテアーゼは後記のように得られる。この溶
液を室温で１時間培養(incubate)し、基質Ｎa−ビオチ
ン−Ｇly−Ｓer−Ｇln−Ａsn−Ｔyr−Ｐro−Ｉle−Ｖal
−Ｇly−Ｌys(Ｎe−ＦＩＴＣ)−ＯＨのＭＥＳ−ＡＬＢ
緩衝液(１．５μl／ml)溶液２０μlを各ウエルに加え
る。この溶液を室温で１６時間培養した後、各ウエルに
ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μlを加える。
【０１８４】９６−ウエルパンデックス(Ｐandex)プレ
ートの各ウエルにアビジン被覆ビーズ溶液２５μlを入
れる。次に前記希釈培養溶液２５μlをパンデックスプ
レートの各ウエルに加える。溶液をよく混和し、プレー
トをパンデックス(ＰandexR)機に負荷し、洗浄、抜気
し、読み取りを行なう。試料検出は４８５nmで励起し、
読み取りは５３５nmに起因するエピ蛍光(epifluorescen
ce)を読み取ることにより行なう。
【０１８５】大腸菌(Ｅ．coli)中に産生されるＨＩＶ−
１プロテアーゼの阻害 またＰr４８gag(p１７、p２４およびp７を含む組換えポ
リプロテイン)のＨＩＶプロテアーゼプロセシングを阻
害する性能に関し、本発明化合物を試験した。
【０１８６】Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／pＨＰ１０
Ｄの培養 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／pＨＰ１０Ｄの凍結乾燥菌(ly
ophil)は、ノーザン・リジョナル・リサーチ・ラボラト
リー(Ｎorthern Ｒegional Ｒesearch Ｌaboratory)
Ｐeoria,Ｉllinois６１６０４、受理番号ＮＲＲＬ・Ｂ
−１８５６０(寄託日１９８９年１１月１４日)から得ら
れる。凍結乾燥菌を、ＬＢ培地１０ml(１l当りＢacto−
トリプトン１０g、Ｂacto−酵母エキス５gおよびＮaＣl
１０g、pＨ７．５に調節)含有試験管中に入れ(decan
t)、３２℃で一夜培養する。
【０１８７】一夜培養した培養物少量部を、大腸菌Ｋ１
２・Ｌ５０７／pＨＰ１０Ｄの単一コロニー分離株が得
られるような方法でテトラサイクリン１２．５μg／ml
含有ＬＢ−寒天(Ｂacto−寒天１５g／lを有するＬＢ培
地)プレート上に置く。得られた単一コロニーを、テト
ラサイクリン１２．５μg／ml含有ＬＢ培地１０mlに接
種し、強く振とうしながら３２℃で一夜培養する。一夜
培養した培養物をテトラサイクリン１２．５μg／ml含
有ＬＢ培地に接種し、強く振とうしながら培養物が対数
増殖中期(mid−log phase)に達するまで３２℃で培養
する。
【０１８８】大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／pＨＧＡＧの培
養 ＮＲＲＬ受理番号ＮＲＲＬ・Ｂ−１８５６１(寄託日１
９８９年１１月１４日)から大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／p
ＨＧＡＧの凍結乾燥菌を得る。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７
／pＨＧＡＧの精製コロニーを単離し、実質的に大腸菌
Ｋ１２・Ｌ５０７／pＨＰ１０Ｄに関する前Ａ項の記載
に従って、対数増殖中期まで生育した培養物用の接種材
料として使用する。
【０１８９】プロテアーゼおよびgagフラクションの製
造 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／pＨＰ１０Ｄの培養物を、テ
トラサイクリン１２．５μg／ml含有ＬＢ培地中、対数
増殖中期まで３２℃で発育させる。遺伝子発現を誘発す
るため、培養温度を速やかに４０℃に昇温し、この温度
で細胞を２．５時間発育させた後、培養物を速やかに氷
上で急冷する。細胞を遠心分離し、細胞ペレットを、Ｅ
ＤＴＡ１ミリモル、ＤＴＴ１ミリモル、ＰＭＳＦ１ミリ
モルおよび１０％グリセロール含有ＭＥＳ５０ミリモル
緩衝液(pＨ６．０)(緩衝液Ａ)２０ml中に再懸濁する。
フィッシャー(Ｆischer)３００型デスメンブレーター(d
ismembrator)およびミクロチッププルーブ(microtip p
robe)を用い、超音波処理することにより、細胞を溶解
する。遠心分離(２７,０００×g)した後、上澄液を緩衝
液Ａで６０mlにし、緩衝液Ａに平衡するＱＡＥ−セファ
ロース(Ｓepharose)カラム(２．０×１９cm)(４℃)上に
１ml／分の速度で負荷する。このカラムを１８０分間、
単一溶媒系で(isocratically)洗い、次いで緩衝液Ａ中
０〜１．０Ｍ・ＮaＣlの勾配溶離剤を用いて１２０分間
に渡って溶離する。マルゴリン(Ｍargolin)ら記載[バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コ
ミュニケイションズ(Ｂiochm．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommu
n．)１６７巻５５４〜５６０頁(１９９０年)]のような
合成ペプチドＳＱＮＹＰＩＶを用いるＨＰＬＣにより、
酵素活性を測定し、またp１ペプチド(ＳＱＮＹ)の産生
を測定する。
【０１９０】活性分画を合して硫酸アンモニウム中１．
２Ｍにし、１．２Ｍ硫酸アンモニウム含有緩衝液Ａに平
衡するヘキシルアガロースカラム(２．０×１８cm)に適
用する。１２５ml(１．８５mg／mlの試料を１ml／分の
流速により４℃で負荷する。試料の負荷に続いてカラム
を平衡緩衝液で２４０分間(１ml／分)洗い、次いでカラ
ムに、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ硫酸アンモニウムの逆相
線型勾配溶離剤を、同一流速で１２０分間に渡って適用
する。次に緩衝液Ａの単一溶媒系で(isocratically)１
２０分間洗う。
【０１９１】活性分画を合し、ＹＭ−１０皮膜によるア
ミコン(Ａmicon)撹拌セルを用いて１０mlに濃縮し、緩
衝液Ａに平衡するモノエス(ＭonoＳ)カチオン交換カラ
ム(１．０×１０cm)に、１ml／分で適用する。単一溶媒
系で３０分間洗浄後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ・Ｎa
Ｃlの線型勾配溶離剤を用いて４０分間に渡ってプロテ
アーゼを溶離し、次いで０．４５Ｍ・ＮaＣl含有緩衝液
Ａを用いて単一溶媒系で３０分間に渡ってプロテアーゼ
を洗浄する。２５℃でクロマトグラフィーを行なう。
【０１９２】活性分画を合し、アミコン(Ａmicon)撹拌
セルおよびＹＭ−１０皮膜を用いて２００μlに濃縮
し、次いでこのプロテアーゼを、０．１Ｍ・ＮaＣl含有
緩衝液Ａに平衡するスーパローズ(Ｓuperose)６サイズ
排除カラムに適用する。この緩衝液の単一溶媒を用い、
０．５ml／分の流速でカラムを洗浄する。ＨＩＶプロテ
アーゼを単一ピークとして溶出される。
【０１９３】ＱＡＥ−セファロース(Ｓepharose)および
ヘキシルアガロースはシグマ・ケミカル・カンパニー
(Ｓigma Ｃhemical Ｃompany)から購入した。スーパ
ローズ６およびモノエス(ＭonoＳ)はファーマシア(Ｐha
rmacia)の生産物である。緩衝液および試剤はシグマ(Ｓ
igma)から得られた。
【０１９４】類似の方法において、大腸菌Ｋ１２・５０
７／pＨＧＡＧの培養物を３２℃で対数増殖中期まで、
次いで４０℃に昇温して約４〜５時間生育させる。培養
物を氷上で急冷し、遠心分離後、ペレットをリゾチーム
５mg／ml含有溶菌緩衝液８mlに再懸濁する。溶菌緩衝液
は、トリス−ＨＣl５０ミリモル(pＨ７．８)、ＥＤＴＡ
５ミリモル、ＤＴＴ１ミリモル、ＮaＣl１００ミリモ
ル、Ｅ６４(１μg／ml)およびアプロチニン(aprotinin)
２μg／mlから成る。培養物を４℃で約３０〜６０分培
養し、次いでブランソン・セル・デスラプター(Ｂranso
nR Ｃell Ｄisrupter)中、６０％の作動力で２０秒
間、３回簡単に超音波処理し、各処理の間は急冷する。
次に培養物を１５,０００gで遠心分離する。未プロセシ
ングgagタンパクを含む上澄液をセファデックス(Ｓepha
dex)Ｇ−５０カラム上、サイズ排除クロマトグラフィー
で部分的に精製し、５０％グリセロールおよび溶菌緩衝
液中、−２０℃で保冷する。
【０１９５】Ｅ．ＨＩＶプロテアーゼ阻害試験のウエス
ターン法(Ｗestern Ｂlot)による分析 試験化合物の連続希釈液(１００〜０．１nＭ;連続６倍
希釈液)を用い、精製プロテアーゼ約１０〜２０μlを室
温で３０分間あらかじめ培養する。次にgagポリプロテ
イン約２μlを加えて３７℃で１時間培養する。
【０１９６】次に反応混合物約２５μlを負荷緩衝液と
混合し、１２．５％レムリー(Ｌaemmli)ゲル上、還元条
件下、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法に付す。標準
ウエスターン法(“Ｗestern Ｂlot")電気泳動を適用
し、５００mＡmpsの下に室温で３５分間処理し、タンパ
クをニトロセルロースフィルター上に移す。フィルター
を風乾し、３％脱脂粉乳のリン酸緩衝食塩液(ＰＢＳ)溶
液中、４℃で３０分間フィルターを洗うことにより非特
異性免疫反応を遮断する。
【０１９７】p１７および／またはp２４に対するモノク
ロナール抗体(デュポン(Ｄupont)Ｗilmington,Ｄelawar
eから入手)を、３％ミルク／ＰＢＳ溶液約４０mlに、最
終濃度２μg／mlとなるまで加える。ニトロセルロース
フィルターを抗血清溶液に加え、４℃で２時間ゆっくり
振とうする。フィルターを取出し、ＰＢＳで５回洗う。
Ｉ125−標識したタンパクＡと反応させるか、またはビ
オチン化(biotinylated)抗マウスＩgＧ抗体(Ｖecta Ｓ
tainR)と反応させることにより、gag遺伝子の成熟を試
験する。
【０１９８】Ｉ125−標識タンパクＡ反応を進行させる
ため、Ｉ125−標識タンパクＡ約１０μＣiを、３％ミル
ク／ＰＢＳ溶液１００mlに加える。フィルターをこの溶
液中、４℃で２時間振とうし、ＰＢＳで３回、次いでＰ
ＢＳおよび０．１％ツウィン(Ｔween)２０で２回洗う。
フィルターを風乾し、オートラジオグラフィーのためＸ
線フイルムに露出する。
【０１９９】ベクタ・ステイン(Ｖecta ＳtainR)(Ｖec
tor Ｌaboratories,Ｂurlingome,Ｃalifornia)法を製
造会社の勧告書に従って操作する。ビオチン化(biotiny
lated)したＩgＧ４滴を３％ミルク／ＰＢＳ溶液４０ml
に加え、フィルターをこの溶液中、４℃で６０分間振と
うする。フィルターをＰＢＳで５回洗い、試剤ＡＢＣ
中、４℃で３０〜６０分間振とうする。試剤ＡＢＣは、
試剤Ａ(アビジンＤＨ)４滴および試剤Ｂ(ビオチン化ペ
ルオキシダーゼ)４滴を３％ミルク／ＰＢＳ２０mlに加
えることにより製せられる。フィルターをＰＢＳで５回
洗い、０．０２％Ｈ2Ｏ2および４−クロロ−１−ナフト
ール１０ml含有ＰＢＳ１０ml中、フィルターを５〜１０
分間洗浄することにより該フィルターを熟成する。完全
に呈色したとき、フィルターを蒸留水で洗い、風乾す
る。
【０２００】この操作に従って本発明化合物のＨＩＶ−
１プロテアーゼ活性を測定するのは簡単である。プロテ
アーゼが完全に活性であるとき、gagタンパクは前駆体g
ag型から成熟p２４およびp１７タンパクに開裂し、これ
は前駆体タンパクに関連する成熟p２４およびp１７タン
パクの存在により容易に測定される。ＨＩＶ−１プロテ
アーゼ阻害剤を反応混合物に添加することにより、gag
タンパクの成熟を防止し、この結果はゲル電気泳動法お
よびウエスターン法(Ｗestern Ｂlotting)を用いて容
易に測定される。
【０２０１】本発明化合物[Ｉ]のＨＩＶ−１プロテアー
ゼ阻害活性はこの方法で試験する。化合物を希釈し、溶
液の一部を精製プロテアーゼに加え、プロテアーゼと化
合物を室温で３０分間あらかじめ培養(“preincubate")
する。次いで最終的特定濃厚物にgag溶解物、ＭＥＳ緩
衝液、ＤＴＴおよびＮaＣlを加え、反応混合物を３７℃
で１時間培養する。次いで反応混合物を電気泳動法、ウ
エスターン法(“Ｗestern Ｂlotted")で処理し、熟成
した化合物の阻害活性を測定する。各化合物の活性は、
ＬＫＢウルトラスキヤン(Ｕltrascan)ＸＬレーザー濃度
計により測定されるように、p１７の収率により決定さ
れる。阻害剤が存在しないp１７の収率を１００％とし
て用い、各希釈液における試験化合物の阻害％を測定す
る。
【０２０２】本発明化合物の蛍光試験およびウエスター
ン法で得られたＩＣ50結果を後記表１に示す。
【表１】 阻害活性 蛍光試験 ウエスターン法 実施例Ｎo． ＩＣ50＊ (ng／ml) ＩＣ50(nＭ) １ １．０ ０．８ ２ ２．１ ５０ ３ １８ ６０ ４ ２．９ ２．７ ５ ８．４ − ６ １４０ ７００ ７ １８ − ８ ３．０ １．５ ９ ８．６ − １０ ５９ − １１ １０ ３４０ １２ ５００ ＞１０００ １３ ８ ９ １４ ８５ １００ １５ ２．７ １．６ １６ ３４ １．０ １７ １．２ ０．５ １８ ３１ − １９ ２．１ − ２０ ０．７ − ２１ ２．５ − ２２ ６．６ − ２３ ０．４ − ２４ ０．３ − ２５ １．０ − ２６ ０．７ − ２７ ５．１ − ２８ ７．０ − ２９ ７２ − ３０ ７．２ − ３１ ７．１ − ３２ ２．４ − ３３ １．４ − ３４ ４．５ − ３５ ７８ − ３６ ６５０ − ３７ ２１ − ３８ ０．７７ − ３９ ３．３ − ４０ ２８ − ４１ ８ − ４２ ３４０ − ４３ １．３ − ４４ １．３ − ４５ ０．８８ − ４６ １．３ − ４７ ３．４ − ４８ ０．８ − ４９ ０．５ − ５０ ０．１６ − ５１ ９．２ − ５２ ２．９ − ５３ ０．７７ − ５４ ４９ − ５５ ０．８１ − ５６ ２４．２ − ５７ ９．７ − ５８ １．８ − ５９ ７．２ − ６０ １．０ − ６１ １．３ − ６２ ３．８ − ６３ ０．５ − ６４ ０．５ − ６５ １．２ − ６６ １．５ − ６７ ５ − ６８ ０．１５ − ６９ ０．７６ − ７０ ０．５８ − ＊：実施例２〜７０のＩＣ50値は、実施例１の値に基づいて標準化してある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/48 401/12 8829−4Ｃ (72)発明者 スティーブン・ウォーレン・カルダー アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、バークウッド・ウェイ 7435番

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、ＲはＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、異項環基、アリ
    ールまたは不飽和異項環基;Ｘは単結合、(−ＣＨ2)q
    −、−Ｏ−(−ＣＨ2−)q−、−(−ＣＨ2−)q−Ｏ−また
    は−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2−)m−;nは０、１または２;qは１、
    ２、３または４;Ｒ1はアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロア
    ルキル;Ｒ2はアミノ酸側鎖、不飽和異項環基、不飽和異
    項環(Ｃ1〜Ｃ4アルカンジイル)、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
    ノカルボニル(Ｃ1〜Ｃ4アルカンジイル)または−ＣＨ2
    −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4−Ｘ−Ｒもしくは−ＣＨ2−Ｒの構造を
    有する基;Ｙはアリールまたは不飽和異項環基;Ｒ3は次
    の構造を有する基: (１)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ4Ｒ4 (２） 【化２】 （３) 【化３】 (６) 【化４】 lは３、４または５;mはそれぞれの存在において個別に
    ０、１、２または３;pは４または５;R4はそれぞれの存
    在において個別に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヒドロ
    キシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイル;Ｒ5およびＲ6は個別に
    水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ヒドロキシ
    (Ｃ1〜Ｃ4)アルカンジイル、カルボキシ、(Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルアミノカルボニル、アリール、異項環基または不
    飽和異項環基から選ばれる基;を表わす]で示される化合
    物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｘが単結合、(−ＣＨ2−)q、−Ｏ−(−
    ＣＨ2−)q−または−Ｎ(Ｒ5)(ＣＨ2−)m−である請求項
    １記載の化合物またはその薬学的に許容される塩類もし
    くは溶媒和物。
  3. 【請求項３】 式: 【化５】 [式中、Ｒ4はそれぞれの存在において個別に水素または
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルである]で示される請求項１もしくは
    ２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩類もし
    くは溶媒和物。
  4. 【請求項４】 [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
    (１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２−オキソ−
    ３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−
    (２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニ
    ル)ヘキシル)−２−キノリニルカルボキサミド、[１Ｓ
    −(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−
    ２−オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエ
    ニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチ
    ルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−７
    −メチルキノリン−２−イルカルボキサミド、[１Ｓ−
    (１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−２
    −オキソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニ
    ルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチル
    アミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−８−
    メチルキノリン−２−イルカルボキサミド、[１Ｓ−(１
    Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オ
    キソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメ
    チル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミ
    ノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−６−メチ
    ルキノリン−２−イルカルボキサミド、[１Ｓ−(１Ｒ
    ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オキ
    ソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメチ
    ル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ
    −１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−４−メチル
    キノリン−２−イルカルボキサミドの名称を有する化合
    物またはこれらの薬学的に許容される塩類もしくは溶媒
    和物。
  5. 【請求項５】 [１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−
    (１−(２−(Ｎ−２−ピリジルメチル)アミノ)−２−オ
    キソエチル]−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメ
    チル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミ
    ノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−２−キノ
    リニルカルボキサミド、[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ
    ＊)]−Ｎ−(１−(２−(Ｎ−インドール−３−イルメチ
    ル)アミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソ−３−ア
    ザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−６−(２−
    (１−t−ブチルアミノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘ
    キシル)−２−キノリニルカルボキサミド、[１Ｓ−(１
    Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オ
    キソエチル)−２−オキソ−３−アザ−４−フエニルメ
    チル−５−ヒドロキシ−６−(２−(１−t−ブチルアミ
    ノ−１−オキソメチル)フエニル)ヘキシル)−８−キノ
    リニルカルボキサミド、[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ
    ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２
    −オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロ
    キシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメ
    チル)フエニル)ヘキシル)−８−フルオロキノリン−２
    −イルカルボキサミド、[１Ｓ−(１Ｒ＊,４Ｒ＊,５Ｓ
    ＊)]−Ｎ−(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−２
    −オキソ−３−アザ−４−フエニルメチル−５−ヒドロ
    キシ−６−(２−(１−t−ブチルアミノ−１−オキソメ
    チル)フエニル)ヘキシル)−６−クロロキノリン−２−
    イルカルボキサミドの名称を有する化合物またはこれら
    の薬学的に許容される塩類もしくは溶媒和物。
  6. 【請求項６】 活性成分として請求項１〜５のいずれか
    に記載の化合物を、そのための薬学的に許容される担
    体、賦形剤または希釈剤の１種もしくはそれ以上と共に
    含有する薬学的製剤。
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