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JPH06234716A - Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number
JPH06234716A
JPH06234716A JP5321967A JP32196793A JPH06234716A JP H06234716 A JPH06234716 A JP H06234716A JP 5321967 A JP5321967 A JP 5321967A JP 32196793 A JP32196793 A JP 32196793A JP H06234716 A JPH06234716 A JP H06234716A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
hydroxy
alkyl
butyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5321967A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis N Jungheim
ルイス・ニコラス・ジュンガイム
Stephen Warren Kaldor
スティーブン・ウォーレン・カルドー
Thomas E Mabry
トーマス・エドワード・マブリー
Timothy A Shepherd
ティモシー・アラン・シェパード
Robert D Titus
ロバート・ダニエル・タイタス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH06234716A publication Critical patent/JPH06234716A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、これらの化
合物を含む医薬的製剤およびＨＩＶ感染症および／また
はＡＩＤＳの処置および／または予防方法を提供する。 【構成】 式Ｉ 〔例えば、〔２Ｒ−（２Ｒ※，３Ｓ※，６Ｓ※）〕−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−〔２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６−
シアノメチル−１０−ナフタリン−１−イル〕デシルベ
ンズアミド〕で示される化合物またはその医薬的に許容
し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は下記式Ｉの化合物およびその医薬
的に許容し得る塩に関し、これらの化合物はヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型
（ＨＩＶ−２）がコードするプロテアーゼを阻害する。
これらの化合物はＨＩＶ感染症の治療と予防およびそれ
に由来する後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療と
予防に有用である。これらの化合物、医薬的に許容し得
る塩および医薬的組成物は単独にまたは他の抗ウイルス
剤、免疫モジュレーター、抗生物質またはワクチンとの
組合わせで用いることができる。ＡＩＤＳの治療または
予防法、ＨＩＶ感染症の治療または予防法およびＨＩＶ
転写の阻害法を開示する。
【従来の技術】
【０００２】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれ
るレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）
と呼ばれる複雑な病気の病原体であり、レトロウイルス
の中のレンチウイルス亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇｏ
ｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌｌ
ｏ「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・Ｈｏｍｏｌｏｇｙ・ａｎｄ・Ｍ
ｏｒｐｈｏｌｉｇｉｃａｌ・Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ・ｏ
ｆ・ＨＴＬＶＩＩＩ・Ａｎｄ・Ｖｉｓｎａ・Ｖｉｒｕ
ｓ，Ａ・Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕ
ｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７、１７３（１９８５）；
Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、Ｎ．Ａｌｉｚｏｎなど「Ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ・Ｓｅｑｕｅｎｃｅ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｖｉｓ
ｎａ・Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ・ｔｏ・ｔｈｅ・ＡＩＤＳ・Ｖｉｒｕｓ」、Ｃｅｌ
ｌ、４２、３６９（１９８５）。複雑な疾患であるＡＩ
ＤＳは免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢神経系
の変性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られ、また記載されて
いた。
【０００３】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を発生させるためにウイルスがコードしているプロテ
アーゼによる前駆体ポリプロテインの翻訳後修飾であ
る。この修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害
すると思われる。未修飾の構造蛋白はヒトの患者から分
離した非感染性ＨＩＶ株のクローン中にも観察されてい
る。この結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの
治療およびＨＩＶによる疾患の予防または治療に発展し
得る方法を示していることを示唆する。
【０００４】ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと呼
ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これらが修飾されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリ蛋白を切断してウイルス・コア
の成熟した構造蛋白を与える。
【０００５】修飾されてレトロウイルス・プロテアー
ゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラ
ーゼを与える構造蛋白前駆体を用いるＨＩＶの制御に向
けてかなりの努力が注がれている。例えば、現用の治療
薬ＡＺＴはウイルスの逆転写酵素の阻害剤である。Ｈ．
Ｍｉｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｉｎ・Ｖｉｔｒｏ・Ｉｎｆｅ
ｃｔｉｖｉｔｙ・ｉｎ・Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ・Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ・ｏｆ・ＨＴＬＶ・ＩＩＩ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３、１９１１（１
９８６）。
【０００６】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤にも研究的努力
が向けられている。例えば、欧州特許出願３４６８４７
号はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用と称する化合
物を開示している。
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】不幸にも、既知の化合物の多くには毒性問
題、生物学的許容性欠如または生体内半減期の短さとい
う欠陥がある。それで、プロテアーゼ阻害剤に認識され
ている治療的潜在力および今まで注がれた研究努力にも
拘らず、実用できる治療剤は出現していない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一目
的はＨＩＶ感染症および／またはそれに由来する後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療または予防に有用な
新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００９】本発明は式Ｉ
【化３】 ［式中、Ｒはアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環
であり、Ｘ1は−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−
（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ0−（ＣＨ2）n
−であるが、ここにｍとｎとは独立に０、１または２で
あり、Ｒ0は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである；Ｒ1は
アリール、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−Ｒ1xで
あるが、ここにＲ1xはアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロア
ルキルである；Ｒ2はシアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−
ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）m−Ｘ2−Ｒ2aまたは−
（ＣＨ2）m−ＣＯ−ＮＲ2bＲ2cであるが、ここにＸ2は
結合、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または
−ＳＯ2−であり；Ｒ2aはＣ1〜Ｃ6アルキル、アリー
ル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロ環、ヘテロ
環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテロ環または不飽和
ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2bは水素また
はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2cはアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）z−ジ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノであり；ｚは１，２，３ま
たは４であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ環であ
り、Ｒ3は構造：
【化４】 を持つ基であるが、ここにｐは４または５であり；ｌは
３、４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであ
り、Ｒ5とＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ環ま
たは不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示される化
合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１０】本明細書で述べる温度はすべて摂氏（℃）
である。ここでの量測定の単位はすべて重量の単位であ
るが、液体は容積の単位で示す。本明細書では、用語
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は直線状または分枝状の炭素原子
１個から６個を持つアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜
Ｃ6アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。用
語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」はその定義の中に用語「Ｃ1〜
Ｃ4アルキル」を含む。
【００１１】「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを示す。
【００１２】「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれに結
合するハロゲン原子１〜３個と共に直線状または分枝状
の炭素原子１個から４個を持つアルキル鎖を示す。典型
的なハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはクロロメチル、２
−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオ
ロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソ
ブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなど
を含む。
【００１３】「シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれに
結合するシアノ基と共に炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なシアノ
（Ｃ 1〜Ｃ4）アルキル基はシアノメチル、２−シアノエ
チル、３−シアノプロピル、３−シアノプロピル、２−
シアノイソプロピル、４−シアノブチルなどを含む。
【００１４】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」は硫黄原子に結
合する炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝状
のアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基
にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオなどを含む。
【００１５】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」はアミノ基に
結合する炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝
状のアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、二級ブチ
ルアミノなどを含む。
【００１６】「ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ」は炭素
原子１個から４個を持つアルキル鎖２個が共通の窒素原
子に結合する直線状または分枝状のジアルキルアミノ鎖
を示す。典型的なジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ基には
ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロ
ピルアミノ、ｔ−ブチルイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−
ブチルアミノなどを含む。
【００１７】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」は酸素原子に結合
している炭素原子１個から４個を持つ直線状または分枝
状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルコキシ基
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどを含む。
【００１８】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル」はカル
ボニル基に結合している炭素原子１個から４個を持つ直
線状または分枝状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなどを含む。
【００１９】「カルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は
それに結合するカルバモイル基と共に炭素原子１個から
４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典
型的なカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはカルバ
モイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロ
ピル、カルバモイルイソプロピル、カルバモイルブチル
およびカルバモイル−ｔ−ブチルなどを含む。
【００２０】「Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素原子５
個から７個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ非置
換であるかあるいはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ
2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４であり、
Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルアミノである］で示される構造を持つ基から独立に
選ばれる置換基１、２または３個で置換されている。典
型的なシクロアルキル基にはシクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、３−メチルシクロペンチル、
４−エトキシシクロヘキシル、５−カルボキシシクロヘ
プチル、６−クロロシクロヘキシルなどを含む。
【００２１】用語「ヘテロ環」は非置換であるかまたは
置換された安定な５−から７−員単環および７−から１
０−員双環ヘテロ環基を示し、飽和であり、炭素原子お
よび窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘ
テロ原子１個から３個からなり、その窒素および硫黄ヘ
テロ原子はいずれも酸化されていてもよく、窒素原子は
４級化されていてもよく、また、上記ヘテロ環基のどれ
かとベンゼン環とが縮合している双環基も含む。ヘテロ
環はそのヘテロ原子または炭素原子で安定な構造をもた
らす結合をしうる。ヘテロ環は非置換であるかまたはハ
ロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイ
ル、アミノ、C1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは
１、２、３または４であり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
またはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示され
る構造を持つ基から独立に選ばれる置換基１、２または
３個で置換されているものである。
【００２２】用語「不飽和ヘテロ環」は非置換である
か、または置換された安定な５−から７−員単環または
７−から１０−員双環基を示し、二重結合１個またはそ
れ以上を持ち、炭素原子と窒素、酸素または硫黄からな
る群から選ばれたヘテロ原子１個から３個を持ち、その
窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒
素ヘテロ原子は４級化されていてもよく、また、前記ヘ
テロ環のどれかがベンゼン環に縮合してる双環基を含
む。不飽和ヘテロ環はそのヘテロ原子または炭素原子で
安定な構造をもたらす結合をしうる。不飽和ヘテロ環は
非置換であるかまたはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（Ｃ
Ｈ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４であ
り、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモ
イル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルアミノである］で示される構造を持つ基から独立
に選ばれる置換基１、２または３個で置換されている。
【００２３】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例にはピ
ペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、
フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ
ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダ
ゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニ
ル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６
−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メ
トキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４
−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニ
ル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノ
リン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，
２，３，４−イソキノリン−７−イルなどを含む。
【００２４】「ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれ
に結合するヘテロ環基と共に炭素原子１個から４個を持
つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。「不飽和ヘ
テロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれに結合する不飽和
ヘテロ環基と共に炭素原子１個から４個を持つ直線状ま
たは分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なヘテロ環（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルおよび不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル基には３，４，５−トリヒドロフラン−２−イル
メチル、モルホリン−２−イルエチル、テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イルプロピル、ピロリルメチル、キノ
リルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチ
ル、３−チオフェン−２−イルプロピル、１−イミダゾ
リルイソプロピル、４−チアゾリルブチルなどを含む。
【００２５】「アリール」はフェニルまたはナフチル環
を示し、ハロ、モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ピリ
ジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、カ
ルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは式
−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４
であり；Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、C
1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノである］で示される基から独立に選ばれる置換基
１、２または３個で置換されていてもよい。典型的なア
リール基には４−メチルフェニル、３−エチルナフチ
ル、２，５−ジメチルフェニル、８−クロロナフチル、
３−アミノナフチル、４−カルボキシフェニルなどを含
む。
【００２６】「アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はそれ
に結合するアリール基と共に炭素原子１個から４個を持
つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なア
リール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基にはフェニルメチル、２
−フェニルエチル、３−ナフタリン−１−イルプロピ
ル、１−ナフタリン−２−イルイソプロピル、４−フェ
ニルブチルなどを含む。
【００２７】用語「アミノ酸側鎖」はアミノ酸のカルボ
キシル基およびアミノ基が結合しているα−炭素原子に
結合する特性的な原子または基を示す。これらの側鎖は
以下のアミノ酸に見出されるものから選ばれる。 アラニン Ａｌａ アルギニン Ａｒｇ アスパラギン Ａｓｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ システイン Ｃｙｓ グルタミン Ｇｌｎ グルタミン酸 Ｇｌｕ グリシン Ｇｌｙ ヒスチジン Ｈｉｓ イソロイシン Ｉｌｅ ロイシン Ｌｅｕ リジン Ｌｙｓ メチオニン Ｍｅｔ フェニルアラニン Ｐｈｅ プロリン Ｐｒｏ セリン Ｓｅｒ スレオニン Ｔｈｒ トリプトファン Ｔｒｐ チロシン Ｔｙｒ バリン Ｖａｌ
【００２８】用語「アミノ保護基」は本明細書ではその
化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミ
ル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、ク
ロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル、
ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキ
シカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロ
ベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシ
カルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２
−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジ
ルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポ
キシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１−イル
オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプロパン−
１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２
−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ
ン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキ
シカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカル
ボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチ
ルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシク
ロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルス
ルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニ
ル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィ
ノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ
ニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリ
メチルシリルメチル）−プロペン−１−イルオキシカル
ボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニ
ル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ
カルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなウレタン型閉鎖基、ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスル
フェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基などのア
ミノ保護基を含む。採用するアミノ保護基の種類は誘導
されたアミノ基が中間体分子にある別の位置に起きる後
続反応の条件に安定であり、適当な時点で他のアミノ保
護基を含む分子の別の部分を分解せずに選択的に除去で
きる限り限定的ではない。好適なアミノ保護基はｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびベンジルオキシ
カルボニル（Ｃｂｚ）である。前記用語で示される基の
他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎによって「Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌ
ｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、
１９７３、第２章に、またＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによっ
て「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒ
ｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌ
ｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、Ｎ．
Ｙ．、１９８１、第７章に記載されている。
【００２９】用語「カルボキシ保護基」は本明細書では
化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官能
基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボキ
シ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例
にはメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロ
パン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、β−（ジブチルメチルシリル）エチル、ｐ−トルエ
ンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエ
チル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含む。好適
なカルボキシ保護基はベンズヒドリル、アリルまたはベ
ンジルである。これらの基の他の例はＥ．Ｈａｓｌａ
ｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏ
ｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．Ｍ
ｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙ
ｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第５章およびＴ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・
ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈ
ｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒ
ｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第５章に記載がある。
【００３０】本発明の化合物は下式に星印で示す不斉中
心を少なくとも３個持っている。
【化５】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1およびＹは式Ｉにおけ
ると同意義である］
【００３１】これらの不斉中心のために、本発明の化合
物はジアステレオマー混合物、ラセミ混合物および各エ
ナンチオマーとして存在する。全ての不斉体、各異性体
およびそれらの組合せは本発明の範囲内にあるものとす
る。
【００３２】上述のように、本発明は式Ｉで定義される
化合物の医薬的に許容し得る塩をも含む。一般的には中
性であるが、本発明の化合物は充分に酸性、塩基性また
は双方の官能基を有することができるので、従って、多
数の無機塩基および無機および有機酸のいずれとも反応
して医薬的に許容し得る塩を形成できる。
【００３３】用語「医薬的に許容し得る塩」は本明細書
では前式で示される化合物の塩であって生体に対して実
質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に許容し得る
塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩
基との反応によって製造される塩を含む。このような塩
は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００３４】酸付加塩を形成するために通常採用される
酸は塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸などの
ような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのよう
な有機酸である。医薬的に許容し得る塩の例には硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐
酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ
燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン
酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸
塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スル
ホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好適な医薬的に許容し得る酸付加塩は塩
化水素酸および臭化水素酸のような鉱酸で形成するもの
およびマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機
酸で形成するものである。
【００３５】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。本発
明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カ
リウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適である。
【００３６】この発明の塩の部分を構成する特定の対イ
オンは塩が全体として医薬的に許容し得るものであっ
て、対イオンが塩全体として望ましくない性質に寄与し
ない限り限定的性格を持たないことは認識すべきであ
る。
【００３７】この発明の好適な化合物は式Ｉの化合物で
あって、Ｒがアリールまたは不飽和ヘテロ環であり；Ｘ
1が−（ＣＨ2）n−でｎが０であり；Ｒ1がアリールまた
は−Ｓ−Ｒ1xであるが、ここにＲ1xがアリールであり；
Ｒ2がシアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｘ2
−Ｒ2aまたは−（ＣＨ2）m−ＣＯ−ＮＲ2bＲ2cである
が、ここにＸ2は−ＣＯ−Ｏ−であり；Ｙはフェニルで
あり；そしてＲ3は−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ4または−Ｎ（Ｒ5）
−ＣＯ−Ｒ6であるが、ここにＲ4、Ｒ5およびＲ6は各々
独立であって、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるも
の、またはその医薬的に許容し得る塩である。
【００３８】これらの好適な化合物の中で、さらに好適
なのは式Ｉの化合物であってＲがキノリニル、キノキサ
リニルまたはナフチルであり；Ｒ1がフェニル、フェニ
ルチオまたはナフチルチオであり；Ｒ2がシアノメチ
ル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ
ＣＨ2−ピリジン−２−イル、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−メ
トキシまたは−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−アミノであり；Ｒ3
は−ＣＯ−ＮＨ（ｔ−ブチル）であるもの、またはその
医薬的に許容し得る塩である。
【００３９】最も好適な化合物は：［２Ｒ−（２Ｒ*，
３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ
キシ−３−フェニルメチル−４，７，９−トリアザ−
５，８−ジオキソ−６−シアノメチル−１０−ナフタリ
ン−１−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，
８−ジオキソ−６−シアノメチル−８−キノリン−２−
イル］オクチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ
*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオ
キソ−６−シアノメチル−９−Ｎ（メチル）アザ−１０
−キノリン−２−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５
−オキソ−６−Ｎ（キノリン−２−イルカルボニル）ア
ミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズ
アミド；
【００４０】［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−２−
イルカルボニル）アミノ−７−（ピリジン−２−イルメ
トキシカルボニル）］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５
−オキソ−６Ｎ（キノリン−２−イルカルボニル）アミ
ノ−７−アミノスルホニル］ヘプチルベンズアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−ア
ザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−２−イルカルボニ
ル）アミノ−８−Ｎ（メトキシ）カルバモイル］ヘプチ
ルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−Ｎ（キノ
リン−２−イルカルボニル）アミノ−８−ヒドラジノ］
オクチルベンズアミド；またはその医薬的に許容し得る
塩である。
【００４１】本発明の範囲内に含まれる式Ｉで示される
化合物をさらに説明するために以下に化合物を例示す
る。 ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２−イルメ
チル−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６−
シアノメチル−１０−ナフタリン−１−イル］デシルベ
ンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６−
シアノエチル−１０−ナフタリン−１−イル］デシルベ
ンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ-3-フェニルチオメチル-4,7,
9-トリアザ-5,8-ジオキソ-6-シアノメチル-10-ナフタリン-1-イル]デシルベンズアミド;
[2R-(2R*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２−イルチオメチ
ル−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６−シ
アノメチル−１０−キノリン−２−イル］デシルベンズ
アミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ
−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６−シア
ノブチル−１０−キノリン−２−イル］デシルベンズア
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６−シアノ
ブチル−１０−（ベンゾチオフェン−２−イル）］デシ
ルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−シ
アノメチル−８−ナフタリン−２−イル］オクチルベン
ズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチ
ル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−シアノプ
ロピル−８−キノキサリン−２−イル］オクチルベンズ
アミド；
【００４２】［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチ
オメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−シ
アノメチル−８−ナフタリン−２−イル］オクチルベン
ズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−
ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−
２−イルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−シアノメチル−８−ナフタリン−２−イル］オ
クチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキ
ソ−６−シアノメチル−８−ベンゾチオフェン−２−イ
ル］オクチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，
６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−
３−フェニルチオメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジ
オキソ−６−シアノエチル−９−Ｎ（メチル）アザ−１
０−キノリン−２−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ
−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４，７−ジア
ザ−５，８−ジオキソ−６−シアノメチル−９−アザ−
１０−キノキサリン−２−イル］デシルベンズアミド；
【００４３】［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン
−２−イルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ
−６−シアノメチル−９−アザ−１０−ナフタリン−２
−イル］デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ
*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ
−３−フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオ
キソ−６−シアノエチル−９−Ｎ（メチル）アザ−１０
−ベンゾチオフェン−２−イル］デシルベンズアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−ア
ザ−５−オキソ−６−Ｎ（ナフタリン−２−イルカルボ
ニル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチ
ルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ナフタ
リン−２−イルカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキ
シカルボニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒ
ドロキシ−３−ナフチルチオメチル−４−アザ−５−オ
キソ−６−Ｎ（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ
−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズアミ
ド；
【００４４】［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（フェニル）アミ
ノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズア
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ピリジン−２−イルメ
チル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチ
ルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ナフタリン
−２−イルカルボニル）アミノ−７−（ピリジン−２−
イルメトキシカルボニル）］ヘプチルベンズアミド；
［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル
−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−２−イルカル
ボニル）アミノ−７−（ピリジン−２−イルメトキシカ
ルボニル）］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
−６−Ｎ（キノリン−２−イルメチル）アミノ−７−
（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）］ヘプチル
ベンズアミド；
【００４５】［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ
−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメ
チル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−２−
イルカルボニル）アミノ−７−（ピリジン−３−イルメ
トキシカルボニル）］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−
（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−
［２−ヒドロキシ−３−フェニルチオメチル−４−アザ
−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−２−イルカルボニ
ル）アミノ−７−アミノスルホニル］ヘプチルベンズア
ミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ−
ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−ナフタリン−２−
イルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン
−２−イルカルボニル）アミノ−７−アミノスルホニ
ル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，
６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ-3-フ
ェニルチオメチル-4-アザ-5-オキソ-6-N(ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ-7-アミノスル
ホニル]ヘプチルベンズアミド;[2R-(2R*，３Ｓ*，６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ
−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル
−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−７−アミノスルホニル］ヘプチルベン
ズアミド；またはその医薬的に許容し得る塩。
【００４６】本発明の化合物またはその前駆体は当業者
に知られた操作を用いて製造できる。より具体的には、
式Ｉで示される化合物は下記反応式Ｉに示した操作に従
って製造しうる。
【化６】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3a、Ｘ1およびＹは式Ｉにお
けると同意義であり；Ｒbはアミノ保護基である］
【００４７】上記反応式Ｉは反応１〜７を順次実施する
ことで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野の操作によって単離しうる；例えば化合物を
結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽出、蒸発ま
たはデカンテーションによって除去しうる。所望なら、
中間体化合物は結晶化またはシリカゲルまたはアルミナ
のような固体の担体上のクロマトグラフィーのような通
常の技術によって反応式の次段を実施する前にさらに精
製しうる。
【００４８】反応式Ｉ．１では、反応は典型的には適当
に置換したアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カ
ルボン酸を塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化燐、三
臭化燐、五臭化燐または五塩化燐と当業者によく知られ
る操作に従い、条件下に対応する塩化アシルまたは臭化
アシルに変換即ち活性化することによって実施する。適
当なアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環カルボン
酸化合物は商業的に入手可能であるか、当技術分野で知
られた操作で製造できる。
【００４９】反応Ｉ．２では、反応Ｉ．１で製造した塩
化アシルまたは臭化アシルとアンモニアまたは式
【化７】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｐは式Ｉにおけると同意
義である］で示される一級または二級アミンとを非極性
非プロトン溶媒または混合溶媒中で酸捕捉剤の存在また
は不在下に反応させて対応するアミドを得る。この反応
は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この反応
用に典型的な溶媒は好ましくはジエチルエーテル、クロ
ロホルムまたは塩化メチレンのようなエ−テルおよび塩
素化炭化水素を含む。好ましくは、この反応は好ましく
は三級アミンのような酸捕捉剤の存在下に実施するが、
トリエチルアミンは好ましい。
【００５０】反応Ｉ．３では、反応Ｉ．２で製造したア
ミドを溶解剤の存在下に強塩基と反応させて対応するア
ニオンを得、次にこれを反応Ｉ．４でＷｅｉｎｒｅｂア
ミドと反応させてケトンを得る。反応Ｉ．３は非極性溶
媒中で約−７８℃から約０℃の温度で実施する。反応
Ｉ．３で用いる典型的な塩基はリチウムアミド塩基およ
びアルキルリチウム塩基、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル
リチウム塩基およびリチウムジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
ミド塩基を含む。反応Ｉ．３用の典型的な溶解剤はテト
ラメチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレンジアミン、好ましくは
テトラメチルエチレンジアミンである。反応Ｉ．４は非
極性溶媒中で約−８０℃から約−４０℃の温度で実施す
る。反応Ｉ．３およびＩ．４のための典型的な溶媒はエ
ーテル、好ましくはテトラヒドロフランを含む。反応
Ｉ．４では、アニオンは一般にＷｅｉｎｒｅｂアミド反
応剤に対して約等モル比から約３モル過剰のアニオンに
わたる範囲の量、好ましくは約２モル過剰のアニオンを
用いる。
【００５１】反応Ｉ．５では、反応Ｉ．３で製造したケ
トンを適当な還元剤を用いて対応するアルコールに還元
する。この反応はプロトン溶媒中で約−２５℃から約２
５℃の温度で実施する。この反応用の典型的な還元剤は
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを含む。好適
な還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。この反応の
ための典型的なプロトン溶媒はアルコール、好ましくは
エタノールを含む。
【００５２】反応Ｉ．６は当業者によく知られた操作と
方法を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、対応する
アミンを与える。
【００５３】反応Ｉ．７は反応Ｉ．６で製造したアミン
と式
【化８】Ｒ−Ｘ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ ［式中、Ｒ、ＸおよびＲ2は式Ｉにおけると同意義であ
る］で示される化合物とを非プロトン溶媒または混合溶
媒中で反応させることにより実施する通常にペプチドの
合成で採用する標準的な結合反応である。この反応は促
進剤の存在または不在下、好ましくは促進剤の存在下お
よび結合剤の存在下に実施する。この反応のための典型
的な非プロトン溶媒はテトラヒドロフランとジメチルホ
ルムアミド、好ましくはこれらの溶媒の混合物である。
反応は約−３０℃から約２５℃の温度で実施する。アミ
ン反応剤は一般にカルボン酸反応剤に対して等モル比を
結合剤等モル量から少過剰量の存在下に用いる。典型的
な結合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
およびＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドのようなカル
ボジイミド；カルボニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾール；ならびにビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）またはＮ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン（ＥＥＤＱ）のような試薬を含む。この反応の
ために好適な結合試薬はＤＣＣである。好ましくはこの
反応には促進剤を加える；好適な促進剤はヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。
【００５４】式Ｉで示される化合物は下記反応式ＩＩに
示す操作に従っても製造できる。
【化９】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3b、Ｒｂ、Ｘ1およびＹは前
記と同意義である］
【００５５】反応式ＩＩは反応１〜８を順次実施するこ
とで達成される。反応終了後、中間体化合物は所望な
ら、当分野で知られた操作によって単離しうる；例えば
化合物を結晶化して濾取するか、または反応溶媒を抽
出、蒸発またはデカンテーションによって除去しうる。
所望なら、中間体は結晶化またはシリカゲルまたはアル
ミナのような固体の担体上のクロマトグラフィーのよう
な通常の技術によって反応式の次段を実施する前にさら
に精製しうる。
【００５６】反応ＩＩ．１では、適当に置換されたアリ
ール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環アミンを当分野で
知られるアミノ保護基用の標準的な条件下に保護する。
反応式ＩＩでは反応ＩＩ．１で導入したアミノ保護基を
除去するのに脱保護反応ＩＩ．７を追加する必要がある
という例外を除いて反応ＩＩ．２〜ＩＩ．６は実質的に
反応式Ｉ．３〜Ｉ．７について上記したようにして実施
する。この追加は当分野で知られた操作と方法を用いる
標準的アミノ脱保護反応である。例えば、反応式ＩＩ．
１に示したｔ−Ｂｏｃ基は強酸、好ましくはトリフルオ
ロ酢酸を用いて除去しうる。
【００５７】反応ＩＩ．８では、式示した中間体を適当
なアシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホ
ーメートで、好ましくは三級アミンのような酸捕捉剤の
存在下にアシル化するが、トリエチルアミンは好まし
い。反応は約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。
この反応のための典型的な溶媒はエ−テルおよび塩素化
炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム
または塩化メチレンを含む。
【００５８】反応Ｉ．４およびＩＩ．３での反応剤とし
て用いるＷｅｉｎｒｅｂアミドはアミノ保護アミノ酸と
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとを促進剤、酸捕捉剤
および結合剤の存在下に反応させて製造する。反応は非
プロトン溶媒または混合溶媒中で約−２５℃から２５℃
の温度で実施する。この反応のための好適な促進剤はＨ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏである。好適な酸捕捉剤は三級アルキル
アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチル
モルホリンである。好適な結合剤はエチルジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド塩酸塩である。この反応で得
られるＷｅｉｎｒｅｂアミドは反応式Ｉ．４およびＩ
Ｉ．３で使う前に単離するのが好ましい。
【００５９】Ｒ１が構造−Ｓ−Ｒ1xを持つ基であるＷｅ
ｉｎｒｅｂアミドはアミノ保護セリンとトリフェニルホ
スフィンとアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）また
はアゾジカルボン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）とを非プロト
ン溶媒中で約−８０℃から０℃の温度で反応させて対応
するβ−ラクトン化合物を形成して製造することができ
る。この反応を達成するために使うことができる典型的
な溶媒はテトラヒドロフランのようなエーテルを含む。
得られるラクトン化合物は次に構造−Ｓ−Ｒ1を持つ適
当に置換したチオアニオンとの反応で開環して式：
【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲbは前記と同意義である］で示され
るカルボン酸化合物を得る。
【００６０】チオアニオン化合物は対応するチオールを
水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような強塩基
と反応して形成するのが好ましい。この反応は典型的に
は非プロトン溶媒中で約０℃から約４０℃の温度で窒素
のような不活性気体中で実施する。この反応のための典
型的な溶媒はエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン
を含む。得られるカルボン酸化合物を次にＮ−メトキシ
−Ｎ−メチルアミンと促進剤、酸捕捉剤および結合剤の
存在下に、好ましくは乳化剤の存在下に非プロトン溶媒
または混合溶媒中で約−２５℃から２５℃の温度で反応
させる。この反応のための好適な促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ
2Ｏである。好適な酸捕捉剤は三級アルキルアミン、好
ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン
である。好適な結合剤はエチルジメチルアミノプロピル
カルボジイミド塩酸塩である。この反応で得られるＷｅ
ｉｎｒｅｂアミドは反応Ｉ．４およびＩＩ．３で用いる
前に単離するのが好ましい。
【００６１】反応式Ｉ．７およびＩＩ．６に記載した結
合反応に用いるカルボン酸反応剤で商業的に入手できな
いものは当業者に知られた操作を用いて製造される。
【００６２】他に、式Ｉで示される化合物は構造
【化１１】Ｒb−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＯＯＨ ［式中、Ｒ2およびＲbは前記と同意義である］を持つ化
合物と反応Ｉ．６で単離した化合物とを実質的に反応
Ｉ．７に詳述した操作に従って結合し、続いて脱保護反
応および次にアシル化または式Ｒ−Ｘ1−ＣＯＯＨ［式
中、ＲとＸ1は式Ｉでのものと同意義である］で示され
る化合物との別の結合反応により得ることができる。こ
の第２の結合反応は反応Ｉ．７に詳記した操作に実質的
に従って実施する。
【００６３】加えるに、Ｒ2が構造−（ＣＨ2）m−ＣＯ
−ＮＲ2bＲ2c［式中、ｍ、Ｒ2bおよびＲ2cは前記と同意
義である］を持つ式Ｉで示される化合物は第一に反応
Ｉ．６またはＩＩ．７から単離したアミンと式
【化１２】 Ｒb-ＮＨ-ＣＨ（ＣＯＯＨ）-（ＣＨ2）m-ＣＯＯＲ2z ［式中、Ｒ2zはカルボキシ保護基；Ｒbおよびｍは前記
と同意義である］で示される化合物とを結合して製造す
ることができる。
【００６４】カルボキシ保護基を次に除去し、得られる
化合物を式Ｈ−ＮＲ2bＲ2cで示される適当に置換したア
ミン反応剤とを実質的に反応Ｉ．７に詳記した操作に従
って反応させる。この反応のために好適な溶媒はテトラ
ヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物であ
る。この反応のために好適な結合剤はＤＣＣである。好
適な促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏである。次に得られた化
合物のアミノ保護基を当分野で知られた操作と方法に従
って除去して対応するアミンを得、これは前記の操作に
従ってアシル化またはスルホニル化しうる。
【００６５】アシル化は適当なアシルハライド、イソシ
アネートまたはクロロホーメートで、好ましくは三級ア
ミンのような酸捕捉剤の存在下に実施することができる
が、トリエチルアミンは好ましい。このアシル化反応は
約−２０℃から約２５℃の温度で実施する。この反応の
ための典型的な溶媒はエーテルと塩素化炭化水素、好ま
しくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチ
レンを含む。第二の結合反応は反応Ｉ．７に実質的に従
って実施する。
【００６６】前記方法を行うに当り、二次的な反応が起
きることを防ぐために反応剤に化学的保護基を導入する
のが望ましいこともあるのは理解されるであろう。反応
剤にあるどのアミン、アルキルアミンまたはカルボキシ
基も分子内の別部分が所期の様式で反応する能力に悪影
響しないようなどの標準的なアミノまたはカルボキシ保
護基を用いても保護しうる。好適なアミノ−保護基はｔ
−ＢｏｃおよびＣｂｚである。好適なカルボキシ保護基
はベンズヒドリル、アリルまたはベンジルである。種々
の保護基は次に同時にまたは順次に当分野で知られる方
法を用いて除去しうる。
【００６７】前記のように、全ての不斉型、各異性体お
よびこれらの結合はこの発明の部分であると考えられ
る。そのような異性体は各々の前駆体から前記操作によ
り、ラセミ混合物の分割により、またはジアステレオマ
ーの分離により製造しうる。分割は分割剤の存在下に、
クロマトグラフィーにより、反復再結晶により、または
これら当分野で知られた技術の組合せにより実施するこ
とができる。分割に関してはさらに詳細にＪａｃｑｕｅ
ｓなど、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ・Ｒａｃｅｍａｔｅ
ｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ・Ｗｉ
ｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、１９８１に見出される。
【００６８】この発明の化合物の合成における最初の出
発物質として採用する化合物は公知であり、商業的に入
手できないものは当分野で知られた操作により合成する
ことができる。
【００６９】本発明の医薬的に許容し得る塩は典型的に
は式Ｉで示される化合物と等モルまたは過剰量の酸また
は塩基とを反応させることにより形成される。反応剤は
一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼン、
また塩基付加塩には水またはアルコールのような相互の
溶媒中で混合する。塩は通常は溶液から約１時間から約
１０日間内に析出し、濾過または他の常法により単離で
きる。
【００７０】
【実施例】以下の製造例と実施例は本発明の具体的な側
面をさらに説明する。けれども、これらの実施例は単な
る例示的な目的のために本明細書に含まれ、この発明の
範囲を如何なる意味でも限定することを意図したもので
はなく、そのように解釈すべきではないことを理解すべ
きである。
【００７１】以下の製造例および実施例において、融
点、核磁気共鳴、電子衝突質量スペクトル術、電界脱離
スペクトル術、高速原子衝撃スペクトル術、赤外線スペ
クトル術、紫外線スペクトル術などのスペクトル、元素
分析、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマト
グラフィーの用語は「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＥＩ
ＭＳ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「Ｉ
Ｒ」、「ＵＶ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬ
Ｃ」と略記する。加えるに、ＩＲスペクトルに列挙した
吸収極大は関心あるもののみであり、観察した極大値全
部ではない。
【００７２】ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用
いた。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、
「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレ
ット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、
「ｄｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」
は各々広いシングレット、ダブレット、トリプレットお
よびマルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ
（Ｈｚ）で示す。特に指定しない限り、ＮＭＲデータは
対象化合物の遊離塩基の値である。
【００７３】核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｅｋｅｒ社
の２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ・Ｅｌｅｃｔ
ｒｉｃのＱＥ−３００、３００ＭＨｚ装置で得た。化学
シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシランから低磁
場に向かってｐｐｍ）で表した。ＭＳ（ＦＤ）スペクト
ルはＶａｒｉａｎ−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで
炭素デンドライトエミッタを用いて測定した。ＥＩＭＳ
スペクトルはＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ・Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｄｙｎａｍｉｃｓ・ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＥＣ
・２１−１１０装置で測定した。ＭＳ（ＦＡＢ）スペク
トルはＶＧ・ＺＡＢ−３スペクトロメーターで測定し
た。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒの２８
１装置で得た。紫外線スペクトルはＣａｒｙの１１８装
置で得た。ＨＰＬＣ分析はＣ１８・Ｎｏｖａ−Ｐａｋカ
ラムを用い、アセトニトリル／０．５％燐酸二水素アン
モニウム（水）を流速１．０ｍＬ／分でＵＶの２５４ｎ
ｍを監視して得た。保持時間は分で表示した。ＴＬＣは
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル板で行った。融点は未補
正である。
【００７４】製造例１ Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチルベンズアミド 塩化ｏ−トルイル１３９．２ｇ（０．９モル）の塩化メ
チレン１２００ｍＬ冷（０℃）溶液に２５℃で窒素中で
トリエチルアミン１８０．０ｇ（１．８モル）を徐々に
加え、続いてｔ−ブチルアミン７３．１４ｇ（１．０モ
ル）を含む塩化メチレン２００ｍＬ溶液を滴加した。得
られた反応混合物を室温に温め、２．５時間反応させ
た。反応混合物を次に水１８００ｍＬで薄めた。生じた
層を分離して有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム、１．０
Ｎ−塩酸と食塩水で順次に洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、次に減圧濃縮乾固して灰白色の固体１６
７．６ｇを得た。（ｍｐ．７７〜７８℃）。収率９７
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３０，３０１１，２９７１，
２９３２，１６６１，１５１０，１４８４，１４５２，
１３９３，１３６６，１３０４，１２１６，８７６ｃｍ
-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１９１（Ｍ+），１９１（１０
０）。 分析：Ｃ12Ｈ17ＮＯとして計算値：Ｃ，７５．３５；
Ｈ，８．７６；Ｎ，７．３２。実験値：Ｃ，７５．１
０；Ｈ，９．１１；Ｎ，７．２０。
【００７５】Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ
−４−フェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ａの標記中間体７．０ｇ（３６．５ミリモル）
の無水テトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ
Ａ）１２．１ｍＬ（８０．３ミリモル）を注射筒から加
えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、次に二級−ブ
チルリチウム５５．９ｍＬを注射筒から反応温度を−６
０℃以下に保ちながら滴加した。得られた反応液を次に
−７８℃で約１時間撹拌後、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−２−（Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−フェニルプロパンアミド５．００ｇ
（１４．６ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン５
０ｍＬ溶液を反応温度を−６５℃以下に保ちながらカヌ
ーレから加えた。得られる反応混合物を−２０℃に温
め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを用いて反応を止
め、次にジエチルエーテル２００ｍＬで希釈した。生じ
た層を分離して有機層を水、０．２Ｎ−硫酸水素ナトリ
ウムと食塩水で順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、次に減圧濃縮乾固して無色の油を得た。この油
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２５
％酢酸エチル溶出液）を用いて精製して無色泡状物６．
０８ｇを得た。収率８８％。［α］D−２８９．２６°
（ｃ＝０．１２、ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），
２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４
（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ
＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ．Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５；６Ｈｚ，１Ｈ），
５．００〜５．０９（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０
３〜７．４０（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３１，３０２７，３０１２，
２９７３，１７１３，１６５８，１５１１，１４５４，
１３８３，１３６６，１３０７，１２３１，１０４６ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７２（Ｍ+），２１８（１０
０）。 分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ，７３．７０；
Ｈ，６．８２；Ｎ，５．９３。実験値：Ｃ，７３．４
１；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．８３。
【００７６】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*）］−Ｎ−ｔ
−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベ
ンズアミド 製造例１Ｂの標記中間体６．９６ｇ（１４．７ミリモ
ル）の無水エタノール２００ｍＬ溶液に窒素中水素化ホ
ウ素ナトリム２．７８ｇ（７３．５ミリモル）を加え
た。反応が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示した
通り実質的に完了した時、反応混合物を酢酸エチル２０
０ｍＬで薄め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを滴加し
て反応を止めた。生じた層を分離して有機層を１Ｎ−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で順次洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮乾固し
て無色の油６．４ｇを得た。この油をフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液酢酸エチル中２〜１０％塩化メチ
レン勾配）を用いて精製して主生成物として所期のジア
ステレオマー５．１２ｇを得た。収率７４％。 ［α］D＋１０．３８°（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），
２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２；３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０
〜２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２；
３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），
３．９７（ｍ，１Ｈ），４．９６〜５．０８（ｍ，２
Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．４２（ｍ，１４Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４３１，３０２８，３０１２，
２９７１，１７７３，１643,1515,1454,1367,1229,1028
cm-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４７５（Ｍ+），４７５（１０
０）。 分析：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4として計算値：Ｃ，７３．３９；
Ｈ，７．２２；Ｎ，５．９９。実験値：Ｃ，７３．１
２；Ｈ，７．４８；Ｎ，５．６２。
【００７７】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*）］−Ｎ−ｔ
−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル）ベンズアミド 製造例１Ｃの標記中間体４１．０ｇ（１２０ミリモル）
と１０％パラジウム炭５００ｍｇを含む無水エタノール
１５０ｍＬ中の懸濁液を調製した。この懸濁液をパール
振とう装置中で６０ｐｓｉの水素中で振とうした。次に
１０％パラジウム炭を濾去した。得られた濾液を減圧濃
縮乾固して所期の標記中間体３１．１ｇを明黄色の泡状
物として得た。この泡状物をさらに精製することなく使
用した。収率９６％。 ［α］D＋３４．６８°（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７；９．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３；２．５１Ｈｚ，１
Ｈ），２．９５〜３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２３〜
３．２９（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．９０（ｍ，１
Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．３７
（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４４０，３３８２，３００７，
２９７０，２９３４，１６４３，１５１６，１４５４，
１３６７，１２１３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３４１（Ｍ+），３４１（１０
０）。
【００７８】製造例２ １−ナフタレンメチルイソシア
ネート １−ナフタレンメチルアミン０．４００ｇ（２．５５ミ
リモル）とトリエチルアミン０．８８ｍＬ（６．３７ミ
リモル）のトルエン３０ｍＬ溶液を撹拌しながらトリホ
スゲン０．２５０ｇ（８．４２ミリモル）のトルエン２
０ｍＬ溶液に６０℃で加えた。添加完了後、反応物を約
１５時間還流し、２５℃に冷却し、セライトを通して濾
過した。濾液を次に減圧濃縮して粘い油１００ｍｇを得
た。収率：２１％。
【００７９】製造例３ ２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン０．３６４ｇ（２．０７ミリモル）のギ酸２５ｍ
Ｌ溶液を３７％ホルムアルデヒド２．５ｍＬと混合し
た。得られた混合物を約１７時間還流した。冷後、混合
物を減圧濃縮してゴム状物を得た。このゴム状物を水
３．０ｍＬにとかし、塩酸を用いてｐＨ２とし、次にイ
オン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ・５０ｘ−
８、１００メッシュカチオン）を用いて精製して黄色粉
末０．２１ｇを得た。収率：５３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．５６（ｓ，３
Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），
３．９（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１
３（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１９２（Ｍ+）。
【００８０】製造例４ Ａ．２−アミノ−３−シアノプロパン酸ベンズヒドリル ２−アミノ−３−シアノプロパン酸０．９６９９ｇ
（８．５５ミリモル）の水６．０ｍＬ溶液に２５℃でト
ルエンスルホン酸１．６１ｇ（８．５ミリモル）を加え
た。得られた混合物を約１０分間激しく撹拌した。反応
混合物をジエチルエーテルとかきまぜて固体を得た。こ
の固体を濾過と冷ジエチルエーテル洗浄で精製して無色
固体２．５９ｇを得た。この固体を次にメタノール／ア
セトニトリルの５：３混合物４０ｍＬに再溶解し、ジフ
ェニルジアゾメタン３．３ｇ（１７．０ミリモル）と３
５℃で処理した。得られた反応混合物を酢酸を用いて反
応を止め、原容積の半分まで減圧濃縮し、ジエチルエー
テルとかきまぜ、濾過して固体を得た。この固体を単離
し、酢酸エチルと水の混合物に再溶解し、次に飽和炭酸
水素ナトリウムで洗った。有機層と水層を分離し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮して僅かに
着色した泡状物１．９ｇを得た。収率７９％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２８１（Ｍ+1）。 分析：Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2として計算値：Ｃ，７２．８４；
Ｈ，５．７５；Ｎ，９．９９。実験値：Ｃ，７２．６
１；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．９３。
【００８１】Ｂ．２−イソシアナト−３−シアノプロパ
ン酸ベンズヒドリル 所期の標記化合物を実質的に製造例２に詳記した操作に
従って製造し、製造例４Ａの標記化合物１．０ｇ（０．
６７８ミリモル）、トリホスゲン０．８０２ｇ（０．２
７１ミリモル）、トリエチルアミン２．３５ｍＬ（１．
６９ミリモル）をトルエン２００ｍＬ中で用いて僅かに
着色した油１．５３ｇを得た。収率７３％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３３９（Ｍ+・ＣＨ3ＯＨ）。
【００８２】Ｃ．２−シアノメチル−３−アザ−４−オ
キソ−５−Ｎ−メチルアザ−６−キノリン−２−イルヘ
キサン酸ベンズヒドリル 製造例４Ｂの標記化合物１．５３ｇ（０．５ミリモル）
の塩化メチレン４０ｍＬ溶液にＮ−メチル−２−ナフタ
レンメチルアミン０．８６ｇ（０．５ミリモル）を窒素
中２３℃で加えた。得られた反応混合物を約１７時間反
応させた。反応混合物を減圧乾固して泡状物を得た。こ
の泡状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホ
ルム溶出液）を用いて精製して帯黄色泡状物１．３２ｇ
を得た。収率：５５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．０３（ｓ，３Ｈ），
３．１５（ｔ，２Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．８２
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．
４（ｍ，１０Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７
（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，
１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４８１（Ｍ+3）。 分析：Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏ3として計算値：Ｃ，７２．７９；
Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．７１。実験値：Ｃ，７２．５
１；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．６７。 ＨＰＬＣ（１：１アセトニトリル／０．５％燐酸二水素
アンモニウム）：ｔR＝３．３４。
【００８３】Ｄ．２−シアノメチル−３−アザ−４−オ
キソ−５−Ｎ−メチルアザ−６−キノリン−２−イルヘ
キサン酸 製造例４Ｃの標記化合物０．６００ｇ（１．２５ミリモ
ル）のメタノール１０ｍＬ溶液に５％パラジウム炭０．
０６ｇおよびギ酸アンモニウム０．８４ｇ（１．２５ミ
リモル）を加えた。反応混合物を６０℃で約４時間反応
させた。得られた混合物を次にセライトを通して濾過し
た後、冷却した。濾液を次に減圧濃縮して泡状物を得
た。この泡状物を酢酸エチルと水の混合物に再溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機および水層を分
離し、水層を２．０Ｍ−硫酸水素ナトリウム溶液を用い
てｐＨ６に酸性化し、次に温酢酸エチルを用いて３回抽
出した。これらの有機部分を集め、硫酸ナトリウム上乾
燥し、濾過し、次に減圧濃縮して無色の泡状物０．３７
４ｇを得た。収率：９６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８５（ｓ，３
Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），
４．６２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３
６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７２
（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，２Ｈ），８．３１
（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ３１３（Ｍ+1）。
【００８４】製造例５ ２−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カル
ボン酸 １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カル
ボン酸０．０５１ｇ（０．２８２ミリモル）の飽和炭酸
水素ナトリウム溶液とジオキサンの１：１混合物４ｍＬ
の溶液にｔ−ブトキシカルボニル無水物０．０６７ｇ
（０．３１ミリモル）を２０℃で加えた。得られた反応
混合物を約１７時間反応させた。反応混合物を次に減圧
濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルで希釈し、
硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨ４に酸性化した。有機
層お呼び水層を分離し、有機層を食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して流動性の
無色の油０．０５６ｇを得た。収率：７２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５１（ｓ，９Ｈ），
２．９２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．７（ｂｒ．ｍ，２
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），
７．９１（ｍ，３Ｈ）。
【００８５】製造例６ キナルジン酸ペンタフルオロフ
ェニルエステル キナルジン酸１５．０ｇ（８６．６ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン２００ｍＬ溶液にペンタフルオロフェノー
ル２０．８ｇ（１１３ミリモル）を一度に加えた。得ら
れた反応混合物を室温で約２時間反応させ、その間にゴ
ム状の沈殿がフラスコの底に生じた。このゴムをデカン
テーションで取り、塩化メチレンに溶かし、ヘキサンで
薄め、０．１Ｎ−硫酸水素ナトリウム、１Ｎ−炭酸カリ
ウムおよび食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、次に減圧濃縮して淡ピンク色の固体を得
た。この固体を温ジエチルエーテル３０ｍＬと温ヘキサ
ン４００ｍＬから再結晶して精製して所期の標記中間体
２１．６ｇを無色の針状晶として得た。収率：７３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７３（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２
９〜８．４２（ｍ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０３５，２９９７，１７６３，
１５２２，１２８５，１０６８，９９８，８４２ｃ
ｍ-1。 分析：Ｃ16Ｈ6ＮＯ2Ｆ5として計算値：Ｃ，５６．６
５；Ｈ，１．７８；Ｎ，４．１３。実験値：Ｃ，５６．
６６；Ｈ，１．７７；Ｎ，４．１２。
【００８６】実施例１ Ａ．（Ｓ）−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−３−シアノプロパン酸 （Ｌ）−２−アミノ−３−シアノプロパン酸０．２５ｇ
（２．２ミリモル）のジオキサンと飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液の１：１混合物１４ｍＬ冷（０℃）懸濁液に塩
化ベンジルオキシカルボニル０．３４ｍＬ（０．２４ミ
リモル）を窒素中で加えた。得られる反応混合物を約１
７時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣を酢酸エチルで再希釈し、硫酸水素ナトリ
ウムを用いてｐＨ３．０に酸性化した。有機層および水
層を分離し、有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して僅かに着色した油４
８０ｍｇを得た。収率：８８％。
【００８７】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベンジルオ
キシカルボニル）−７−シアノ］ヘプチルベンズアミド 製造例ＩＤの標記中間体０．５６９ｇ（１．７５ミリモ
ル）の溶液をヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）０．２４８ｇ（１．８３ミリモル）、
実施例１Ａの標記化合物０．４８０ｇ（１．９３ミリモ
ル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
０．３７８ｇ（１．８３ミリモル）と順次に０℃で窒素
中で混合した。得られた反応混合物を徐々に室温まで温
め、約１７時間反応させた。反応混合物を濾過し、得ら
れた濾液を酢酸エチルで薄め、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、硫酸水素ナトリウムと食塩水溶液で順次に洗った。
有機層と水層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過、次に濃縮して泡状物を得た。この泡状物をク
ロマトグラフィー（二酸化ケイ素、溶出液クロロホルム
中３％メタノール）で精製して無色泡状物０．６１０ｇ
を得た。収率：５５％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），
２．７〜３．０（ｍ，６Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），
４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，３Ｈ），５．９
（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．０５〜７．
２２（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５７３（Ｍ
+2）。 分析：Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ5として計算値：Ｃ，６９．４５；
Ｈ，６．７１；Ｎ，９．８２。実験値：Ｃ，６９．３
４；Ｈ，６．７８；Ｎ，９．８５。 ＨＰＬＣ（１：１アセトニトリル／０．５％燐酸二水素
アンモニウム）：ｔR＝２．４７。
【００８８】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−シ
アノ］ヘプチルベンズアミド 所期の標記中間体を製造例１Ｄに詳記した操作に実質的
に従って実施例１Ｂの標記化合物０．５９ｇ（１．０３
ミリモル）および５％パラジウム炭０．０７ｇを無水エ
タノール１００ｍＬ中で用いて無色泡状物０．２７ｇを
製造した。収率：５９％。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ４３７
（Ｍ+1）。
【００８９】Ｄ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−
６−シアノメチル−１０−ナフタリン−１−イル］デシ
ルベンズアミド 実施例１Ｃの標記化合物４１ｍｇ（０．０９４ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に製造例２からの
標記中間体１８ｍｇ（０．０９８ミリモル）を窒素中で
加えて得られた反応混合物を一夜室温で反応させた。反
応がＴＬＣで判定して実質的に完了後、混合物を減圧濃
縮して油を得た。この油をクロマトグラフィー（溶出液
クロロホルム中４％メタノール）を用いて単離して無色
泡状物１０ｍｇを得た。収率：１７％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．７〜２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８７〜３．０６
（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１
Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．７（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），５．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．９９（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．０〜７．４（ｍ，１６Ｈ），７．５
（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８２
（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２１（Ｍ+2）。 ＨＰＬＣ（１：１アセトニトリル／０．５％燐酸二水素
アンモニウム）：ｔR＝６．８９分。
【００９０】実施例２ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−シアノメチル−８−キノリン−２−イル］オクチル
ベンズアミド ２−カルボキシキノリン２５．７ｍｇ（０．１４５ミリ
モル）、実施例１Ｃの標記化合物５７．９ｍｇ（０．１
３ミリモル）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１８．７ｍｇ
（０．１３８ミリモル）をテトラヒドロフラン３．５ｍ
Ｌ中に含む溶液にＤＣＣ２８．５ｍｇ（０．１３８ミリ
モル）を窒素中で加えた。得られた反応混合物を一夜室
温で反応させて沈殿が生じた。沈殿を濾過で除き、濾液
を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに再
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム
と食塩水溶液で順次洗い、次に減圧濃縮して泡状物を得
た。この泡状物をクロマトグラフィー（溶出液クロロホ
ルム中５％メタノール）を用いて単離して無色の泡状物
５１ｍｇを得た。収率：６３％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４８（ｓ，９
Ｈ），２．８２〜３．１３（ｍ，６Ｈ），３．４６
（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，
１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１
Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．１８
（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｔ，
１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），
８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．６
６（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５９４（Ｍ+2），５０１，３７
２，２２４。 ＨＰＬＣ（１：１アセトニトリル／０．５％燐酸二水素
アンモニウム）：ｔR＝７．４３分。
【００９１】実施例３ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−シアノメチル−８−（２−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］オクチルベン
ズアミド 所期の標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に
従って、製造例３の標記中間体４１ｍｇ（０．２１ミリ
モル）、実施例１Ｃの標記化合物８５ｍｇ（０．２０ミ
リモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ２９ｍｇ（０．１４ミリモ
ル）およびＤＣＣ４２ｍｇ（０．２０ミリモル）をジメ
チルホルムアミド７．０ｍＬ中で用いて製造し、泡状物
を得た。この泡状物をＨＰＬＣ（溶出液クロロホルム中
２％メタノール）を用いて精製して所期の標記化合物１
５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，５Ｈ），３．７
７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂ
ｒ．ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，１Ｈ），４．７６（ｂ
ｒ．ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），６．１１
（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，
２Ｈ），７．０８〜７．４（ｍ，８Ｈ），７．５４
（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６１２（Ｍ+2）。 ＨＰＬＣ（４０／６０アセトニトリル／０．５％燐酸二
水素アンモニウム）：ｔR＝１１．１６分。
【００９２】実施例４ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−シアノメチル−９−Ｎ（メチル）アザ−１０−キノ
リン−２−イル］デシルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例１Ｂに詳記した操作に実質的
に従って、製造例４Ｄの標記中間体７９．３ｍｇ（０．
２５５ミリモル）、実施例１Ｄの標記化合物８６．７ｍ
ｇ（０．２５５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３７．８
ｍｇ（０．２８ミリモル）およびＤＣＣ５２．５ｍｇ
（０．２６７ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍＬ中
で用いて製造し、無色の泡状物約３０ｍｇを得た。この
泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液クロロ
ホルム中２％メタノール）を用いて精製して無色の泡状
物３０ｍｇを得た。収率：５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５（ｓ，９Ｈ），
２．７〜３．１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），
４．３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．６４
（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，
１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１
Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，９
Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２
１（ｄ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６３７（Ｍ+3）。 ＨＰＬＣ（１／１アセトニトリル／０．５％燐酸二水素
アンモニウム）：ｔR＝４．１８分。
【００９３】実施例５ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−
６−シアノメチル−８−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ル］オクチルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に
従って、実施例１Ｃの標記化合物０．０９ｇ（０．２１
ミリモル）、製造例５の標記中間体０．０６２ｇ（０．
２２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０３１ｇ（０．
２２ミリモル）およびＤＣＣ０．０４４ｇ（０．２１ミ
リモル）をテトラヒドロフラン３．５ｍＬ中で用いて製
造し、残渣を得た。この残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、溶出液クロロホルム）を用いて精製して無色
の泡状物０．０１７ｇを得た。収率：８．３％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４９（ｓ，９Ｈ），
１．５１（ｓ，９Ｈ），２．８〜３．１１（ｍ，８
Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），
４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．８
（ｑ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，
１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．５７〜７．１（ｍ，
１２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６９７（Ｍ+2）。
【００９４】実施例６ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニル］ヘプチルベンズアミド 所期の標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に
従って、２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−３−ベンジルオキシカルボニルプロパン酸０．２５ｇ
（０．７０ミリモル）、製造例１Ｄの標記中間体０．２
４ｇ（０．７０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０９
４ｇ（０．７０ミリモル）とＤＣＣ０．１４ｇ（０．７
０ミリモル）を５：１テトラヒドロフラン／ジメチルホ
ルムアミド６ｍＬ溶液中で用いて製造し、白色固体約
０．４０ｇを得た。この残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液メタノール中２．５％塩化メチレン）を
用いて精製して白色固体（ｍｐ．５６〜５８℃）７０ｍ
ｇを得た。収率：１４％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ），
２．６５〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．１０
（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，
１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，４
Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，１９Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４００，２９８０，１７４０，
１６８０，１５２０ｃｍ-1。ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０３
ｎｍ（Ｅ＝５１７６５），３１８ｎｍ（Ｅ＝１４６）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６８０（Ｍ+）。 分析：Ｃ40Ｈ45Ｎ3Ｏ7・Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，６
８．８５；Ｈ，６．７９；Ｎ，６．０２。実験値：Ｃ，
６８．６１；Ｈ，６．５０；Ｎ，５．７３。
【００９５】実施例７ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチル
ベンズアミド 所期の標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に
従って、（Ｓ）−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパン酸４．
２４ｇ（１３．１ミリモル）、製造例１Ｄの標記中間体
４．４ｇ（１２．５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ１．
７７ｇ（１２．５ミリモル）とＤＣＣ２．６２ｇ（１
２．５ミリモル）を痕跡量のジメチルホルムアミドを含
むテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液中で用いて製造し、
無色泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液酢酸エチル中５０％ヘキサン）を用い
て精製して無色泡状物４．９２ｇを得た。収率：６１
％。
【００９６】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ベ
ンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズアミド 実施例７Ａの標記化合物０．８９ｇ（１．３８ミリモ
ル）の塩化メチレン５０ｍＬ冷（０℃）溶液にトリフル
オロ酢酸１０ｍＬを加えた。反応がＴＬＣで判定して実
質的に終了した時、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得
た。この残渣を希水酸化アンモニウムと酢酸エチルの間
に分配した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粘い黄色油を得
た。この油をジエチルエーテルから再結晶して無色結晶
（ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃）０．６２ｇを得た。収
率：８２％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ５４６（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ39Ｎ3Ｏ5として計算値：Ｃ，７０．４４；
Ｈ，７．２０；Ｎ，７．７０。実験値：Ｃ，７０．５
０；Ｈ，７．３５；Ｎ，７．７４。
【００９７】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−
２−イルカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキシカル
ボニル］ヘプチルベンズアミド 製造例６の標記中間体０．９５ｇ（２．８ミリモル）お
よび実施例７Ｂの標記化合物１．５ｇ（２．８ミリモ
ル）を含む３：１ジオキサン／水混合物１００ｍＬ溶液
に炭酸水素ナトリウム０．４６ｇ（５．５ミリモル）を
加えた。反応がＴＬＣで判定して実質的に終了した時、
反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸
エチル／飽和塩化ナトリウム混合物に再溶解した。得ら
れた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して淡黄色泡状物２．３５ｇを得た。こ
の泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液酢酸
エチル中５０％ヘキサン）を用いて精製して無色泡状物
（ｍｐ．８１〜８３℃）１．５７ｇを得た。収率：８２
％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ），
２．７８〜３．１２（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，１
Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），
５．１６（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．７
６〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１７〜７．４３（ｍ，１１Ｈ），７．
７０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）。 分析：Ｃ42Ｈ44Ｎ4Ｏ6・０．５ＥｔＯＡｃとして計算
値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，６．４９；Ｎ，７．５２。実
験値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．４４。
【００９８】実施例８ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−７−ベンジルオキシカルボニル］ヘプチル
ベンズアミド 所期の標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に
従って、２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
３−ベンジルオキシカルボニルプロパン酸０．９５ｇ
（２．９ミリモル）、製造例１Ｄの標記中間体１．０ｇ
（２．９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．４０ｇ
（２．９ミリモル）とＤＣＣ０．６ｇ（２．９ミリモ
ル）を用い５：１テトラヒドロフラン／ジメチルホルム
アミド６ｍＬ溶液中で反応させることを例外として製造
し、白色固体約１．８７ｇを得た。収率：９８％。
【００９９】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ベ
ンジルオキシカルボニル］ヘプチルベンズアミド 実施例８Ａの標記化合物０．３０ｇ（０．４６ミリモ
ル）とトリエチルシラン１ｍＬの塩化メチレン５ｍＬ溶
液にトリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。反応がＴＬＣで
判定して実質的に終了した時、反応混合物を減圧濃縮し
て残渣を得た。この残渣を水酸化アンモニウム１ｍＬを
含むメタノール２０ｍＬに溶解した。得られた反応混合
物を室温で約１時間反応させた後、減圧濃縮して白色固
体０．４２ｇを得た。この固体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液塩化メチレン中５％メタノール）で精
製して所期の標記化合物０．１７ｇを得た。収率：６８
％。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），
２．５６（ｄｄ，Ｊ＝８；１７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５
〜３．００（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５；１
４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７８
（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．１３〜７．４０（ｍ，１４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−
２−イルカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキシカル
ボニル］ヘプチルベンズアミド 製造例６の標記中間体０．１１ｇ（１ミリモル）および
実施例８Ｂの標記化合物０．１７ｇ（１ミリモル）を
４：１ジオキサン／水混合物１５ｍＬ中に含む溶液に炭
酸水素ナトリウム５２ｍｇを加えた。反応がＴＬＣで判
定して実質的に終了した時、反応混合物を減圧濃縮して
残渣を得た。この残渣を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナト
リウム混合物２００ｍＬに再溶解した。得られた層を分
離し、有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、次に減圧濃縮して無色油０．４ｇを得た。
この油をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中
４０〜４５％ヘキサン勾配溶出液）を用いて精製して白
色固体０．２１ｇを得た。収率：９５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
２．６２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５〜３．
１４（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０
（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，
２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５〜７．３８
（ｍ，１５Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１２，１７２９，１６６４，
１５１８，１４４９ｃｍ-1。ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０５
ｎｍ（Ｅ＝６２４８７），２３９ｎｍ（Ｅ＝４２162),2
92nm(E=4139),316nm(E=3025)。 MS(FD):m/e701(M+）。 分析：Ｃ42Ｈ44Ｎ4Ｏ6・１．５Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，６９．３１；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．７０。実験
値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，６．２２；Ｎ，７．４４。
【０１０１】実施例９ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ
*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２− ヒドロキシ−３−
フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニル］ヘプチルベンズアミド 実施例８Ｂの標記化合物０．２０ｇとトリエチルアミン
１０２μＬを塩化メチレン４ｍＬに含む溶液に窒素中で
塩化フェノキシアセチル５１μＬを加えた。ＴＬＣで判
定して反応が実質的に終了した時、反応混合物を冷（０
℃）１Ｎ−塩酸５０ｍＬに注いだ。所期の標記化合物を
塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮して白色
固体０．２３ｇを得た。収率：９２％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６８０（Ｍ+）。 分析：Ｃ42Ｈ44Ｎ4Ｏ6・１．５Ｈ2Ｏとして計算値：
Ｃ，７０．６７；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．１８。実験
値：Ｃ，７０．４６；Ｈ，６．５８；Ｎ，６．２０。
【０１０２】実施例１０ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−（キノリン−２−イルカルボ
ニル）アミノ−７−カルボキシ］ヘプチルベンズアミド 実施例７Ｃの標記化合物１．０ｇ（１．４３ミリモル）
のメタノール２０ｍＬ溶液に５％パラジウム炭１００ｍ
ｇとギ酸アンモニウム０．５ｇを加えた。得られた混合
物を約３０分間還流温度で反応させた。パラジウム炭を
セライトを通して濾去し、得られた濾液を減圧濃縮して
灰白色固体を得た。この固体を水と酢酸エチルに懸濁し
た。得られた層を分離し、有機層を食塩水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して無色固体
０．８７ｇを得た。この固体を逆相ＨＰＬＣ（溶出液
１：１アセトニトリルと０．５％酢酸水）を用いて精製
して無色固体（ｍ．ｐ．１６５〜１６８℃）４０ｍｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３８（ｓ，９
Ｈ），２．５８〜３．０５（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７９
（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），７．１２〜７．３７（ｍ，６Ｈ），７．７５
（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），
８．０８〜８．２３（ｍ，４Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），１２．４０（ｓ，１１Ｈ）。 分析：Ｃ35Ｈ38Ｎ4Ｏ6として計算値：Ｃ，６８．８４；
Ｈ，６．２７；Ｎ，９．１７。実験値：Ｃ，６８．６
１；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．１０。
【０１０３】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−
２−イルカルボニル）アミノ−７−（ピリジン−２−イ
ルメトキシカルボニル）］ヘプチルベンズアミド 実施例１０Ａの標記化合物０．２０ｇ（０．３３ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０４４ｇ（０．３３ミリモ
ル）とＤＣＣ０．０６７ｇ（０．３３ミリモル）を含む
溶液に２−ピリジルカルビノール０．０６３ｍＬ（０．
６６ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を６０℃
に加熱し、約８時間反応させた。ＴＬＣで判定して反応
が実質的に終了した時、反応混合物を濾過し、濾液を減
圧濃縮して無色ガラス状物を得た。このガラス状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（痕跡の水酸化アンモニウ
ムを含む酢酸エチル溶出液）を用いて精製して無色固体
（ｍｐ．９３〜９５℃）０．１０ｇを得た。収率：４３
％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ７０２（Ｍ+）。 分析：Ｃ41Ｈ43Ｎ5Ｏ6として計算値：Ｃ，７０．１７；
Ｈ，６．１８；Ｎ，９．９８。実験値：Ｃ，６９．９
７；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．７２。
【０１０４】実施例１１ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６
Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキシカ
ルボニル］ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体１．０ｇ（０．２９ミリモ
ル）、（２Ｒ）−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパン酸０．
９５ｇ（０．２９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．４
０ｇ（０．２９ミリモル）とＤＣＣ０．６ｇ（０．２９
ミリモル）を用いて製造し、白色固体約１．９０ｇを得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液
塩化メチレン中２．５％メタノール）を用いて精製して
白色泡状物１．５ｇを得た。収率：７９％。 分析：Ｃ37Ｈ47Ｎ3Ｏ7として計算値：Ｃ，６８．８２；
Ｈ，７．３４；Ｎ，６．５４。実験値：Ｃ，６８．６
５；Ｈ，７．２０；Ｎ，６．７７。
【０１０５】実施例１２ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６
Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キ
ノリン−２−イルカルボニル）アミノ−８−Ｎ（メトキ
シ）カルバモイル］ヘプチルベンズアミド 実施例１０Ａの標記化合物１７５ｍｇ（０．２８７ミリ
モル）、メトキシアミン塩酸塩２４ｍｇ（０．２８７ミ
リモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３９ｍｇ（０．２８９ミリ
モル）とＤＣＣ６０ｍｇ（０．２９１ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中に含む溶液にトリエチル
アミン０．０４ｍＬ（０．２８７ミリモル）を加えた。
得られた反応混合物を６０℃に加熱し、一夜窒素中で反
応させ、次に０℃に冷却して沈殿の発生を見た。反応混
合物を濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を酢
酸エチルに再溶解し、１Ｎ−塩酸水、飽和炭酸水素ナト
リウムと食塩水溶液で順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、次に減圧濃縮して粗製物を得た。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３
〜１０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して所期
の標記化合物１４３ｍｇを得た。収率：７８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３６（ｓ，９
Ｈ），２．６１〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９０〜
３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４
４（ｓ，３Ｈ），３．５８〜３．６４（ｍ，１Ｈ），
３．８４〜３．９０（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８３
（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０
４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５〜８．２１（ｍ，５
Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８
４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１
Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７，２９６９，１６５６，１５
２２，１４９９，１３６６，１２２１，１０８１，８４
７，７４８，７００ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４０（Ｍ+，３８），６１０
（６３），５９３（５８），２２０（１００）。 分析：Ｃ36Ｈ41Ｎ5Ｏ6として計算値：Ｃ，６７．５９；
Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．９５。実験値：Ｃ，６７．４
８；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．７６。
【０１０６】実施例１３ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６
Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−
Ｎ（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−８−ヒド
ラジノ］ヘプチルベンズアミド 実施例１０Ａの標記化合物２５０ｍｇ（０．４０９ミリ
モル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ５６ｍｇ（０．４１４ミリモ
ル）とヒドラジン水和物０．０２ｍＬ（０．４１２ミリ
モル）、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬ中に含む溶液
にＤＣＣ８５ｍｇ（０．４１２ミリモル）を加えた。得
られた反応混合物を６０℃に加熱し、一夜窒素中で反応
させ、次に０℃に冷却して沈殿の発生を見た。反応混合
物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３〜
１０％メタノール勾配溶出液）を用いて精製して白色泡
状物１４１ｍｇを得た。収率：５５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３５（ｓ，９
Ｈ），２．５３〜２．７１（ｍ，５Ｈ），２．９０〜
３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８〜３．６５（ｍ，１
Ｈ），３．８３〜３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１６〜
４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７４〜４．７８（ｍ，１
Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９
５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．３２（ｍ，６
Ｈ），７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８６〜
７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），８．０８〜８．２０（ｍ，４Ｈ），８．５６
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１６５７，１５２２，１４
９１，８４７，７４８，７０１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２５（Ｍ+，１００）。 分析：Ｃ35Ｈ40Ｎ6Ｏ5として計算値：Ｃ，６７．２９；
Ｈ，６．４５；Ｎ，１３．４５。実験値：Ｃ，６７．４
２；Ｈ，６．４９；Ｎ，１３．２０。
【０１０７】実施例１４ Ａ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニルメチル−４
−アザ−５−オキソ−６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−７−アミノスルホニル］ヘプチルベンズ
アミド 標記化合物を実施例１Ａに詳記した操作に実質的に従っ
て、製造例１Ｄの標記中間体０．１０ｇ（０．２９ミリ
モル）、（２Ｒ）−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−３−アミノスルホニルプロパン酸８９ｍｇ
（０．２９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ４０ｍｇ
（０．２９ミリモル）とＤＣＣ６１ｍｇ（０．２９ミリ
モル）を用いて製造し、白色固体約０．１１ｇを得た。
この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化
メチレン中３％メタノール）を用いて精製して白色固体
７０ｍｇを得た。収率：３９％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），
２．７０〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２５〜３．５０
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，
１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２
Ｈ），５．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．
１０〜７．４０（ｍ，１６Ｈ）。13 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７０．８３，１６８．６
５，１５６．００，１３８．２４，１３７．３３，１３
５．９２，１３１．１３，１３０．７８，１２９．４
０，１２８．５４，１２８．３７，１２８．２４，１２
８．１０，１２６．７６，１２６．５８，１２６．３
６，７４．６８，６７．３７，５６．０２，５５．９
０，５２．４４，５１．４５，３６．７０，３４．８
４，２８．６８。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３４２８，２９７６，１７２０，
１６７０，１６４３，１５１７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６２５（Ｍ+）。 分析：Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ7Ｓとして計算値：Ｃ，６１．５
２；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．９７。実験値：Ｃ，６１．
３３；Ｈ，６．５３；Ｎ，８．７９。
【０１０８】Ｂ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−アミノ−７−ア
ミノスルホニル］ヘプチルベンズアミド アセトニトリル４ｍＬ中の実施例１４Ａの標記化合物に
沃化トリメチルシリル８０μＬを加えた。ＴＬＣで判定
して反応が実質的に終了した時、反応混合物を塩化メチ
レンでうすめ、次に減圧濃縮して黄色油を得た。この油
を塩化メチレンとチオ硫酸ナトリウムの間に分配した。
有機層と水層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過し、次に減圧濃縮して残渣２０ｍｇを得た。こ
の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液塩化メ
チレン中１０％メタノール）を用いて精製して所期の標
記化合物２０ｍｇを得た。収率：３６％。
【０１０９】Ｃ．［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］
−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロ キシ−３−フェニ
ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノリン−
２−イルカルボニル）アミノ−７−アミノスルホニル］
ヘプチルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１４Ｂの標記化合物２０ｍｇ（０．０４１ミ
リモル）、２−カルボキシキノリン７ｍｇ（０．０４１
ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ６ｍｇ（０．０４５ミリ
モル）とＤＣＣ９ｍｇ（０．０４３ミリモル）を用いて
製造し、粗製の物質４０ｍｇを得た。この物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノ
ール勾配溶出液）を用いて精製して白色固体２５ｍｇを
得た。収率：９６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），
２．７８〜３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５０〜３．７５
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，
１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｓ，
２Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８３〜７．
４０（ｍ，１１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），
７．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６４６（Ｍ+）。 分析：Ｃ34Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６３．２
４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１０．８４。実験値：Ｃ，６
３．４５；Ｈ，６．０４；Ｎ，１０．７０。
【０１１０】実施例１５ ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６
Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２ −ヒドロキシ−３
−フェニルメチル−４−アザ−５，８−ジオキソ−６−
Ｎ（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−８−Ｎ
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノ］オ
クチルベンズアミド 標記化合物を実施例２に詳記した操作に実質的に従っ
て、実施例１０Ａの標記化合物０．２０ｇ（０．３３ミ
リモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチレンジアミン０．０７２ｍＬ
（０．６６ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ０．０４４ｇ
とＤＣＣ０．０６７ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬ中
で反応を６０℃で行うことを例外として用いて製造し
た。得られた泡状物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液痕跡量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレ
ン中５％メタノール）を用いて精製して無色泡状物
（ｍ．ｐ．１０５〜１０８℃）０．１２３ｇを得た。収
率：５５％。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ６８１（Ｍ+）。 分析：Ｃ39Ｈ48Ｎ6Ｏ5として計算値：Ｃ，６８．８０；
Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．３４。実験値：Ｃ，６８．９
３；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．１７。
【０１１１】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞またはそれを必要とする霊長類に与えることから
なるＨＩＶ複製の阻害法に関する。
【０１１２】用語「有効量」は本明細書ではＨＩＶプロ
テアーゼで仲介されるウィルス成分の生産および集合を
阻害できる本発明の化合物の量を意味する。本発明方法
が意図するＨＩＶプロテアーゼ阻害は適切な治療的およ
び予防的の双方の処置も含む。本発明により治療的また
は予防的効果を得るために投与される化合物の具体的な
投与量は、勿論、例えば、投与される化合物、投与経
路、処置すべき病状、処置される対象などを含むその症
例を廻る特定的状況によって決定すべきである。典型的
日用量は本発明の有効化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇから
約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好適な日用量は一般に約
０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、
最適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重
である。
【０１１３】この化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投与できる。本
発明の化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。
故に、本発明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の有効量およびそのための医薬的に許容
し得る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも
関する。
【０１１４】この製剤中の活性成分は０．１重量％から
９９．９重量％を含む。「医薬的に許容し得る」とは担
体、希釈剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性が
あり、被投与者にも有害でないことを意味する。
【０１１５】本医薬的製剤は公知で容易に入手し得る成
分を用いて公知操作によって製造される。本発明の組成
物を製造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体
で希釈し、または担体中に封入するが、その担体はカプ
セル、分包包装、紙または他の容器であってもよい。担
体が希釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加
剤または媒体の役目をする固体、半固体または液体であ
ってもよい。そこで、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼ
ンジ剤、分包包装、オブラート剤、エリキシール剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体
としてまたは液体の媒体中）、例えば１０％重までの活
性化合物を含むような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、
坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉末などの型をとることが
できる。
【０１１６】以下の製剤例は例示に過ぎず、如何なる意
味においても発明範囲の限定を意図するものではない。
用語「活性成分」は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容し得る塩を意味する。
【０１１７】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。
【０１１８】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０１１９】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける．
【０１２０】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
を含む水溶液と混合した後、米局方１４番篩を通す。得
られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。
予め米局方６０番篩を通しておいたナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ
の錠剤を得る。
【０１２１】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含むカプ
セル剤を以下のように製造する。 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２２】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１２３】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル ５０ｍｇ セルロース シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ｍＬ 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で薄
めて撹拌しながら加えた。次に水を加えて所定容量とす
る。
【０１２４】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を一般には１ｍＬ／分の速度で静脈内投
与する。
【０１２５】
【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻
害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通り。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン ＢＯＣ＝ｔ-ブチルオキシカルボニル ＢｒＺ＝２-ブロモベンジルオキシカルボニル ２−ＣｌＺ＝２-クロロベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＴＴ＝ジチオスレイトール ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル ＨＥＰＥＳ＝４-（２-ヒドロキシエチル）-１-ピペラジ
ンエタンスルホン酸 ＭＥＳ＝４-モルホリンエタンスルホン酸 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル ＴＡＰＳ＝３-［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ-１-スルホン酸 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＴＯＳ＝ｐ-トルエンスルホニル（トシル）
【０１２６】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６０の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（１９８９年１１月１４日寄託）
の凍乾品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノーザン
・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手した。
この凍乾品をＬＢ培地（１Ｌ中、Ｂａｃｔｏ−ｔｒｙｐ
ｔｏｎｅ１０ｇ、ｂａｃｔｏ−酵母抽出物５ｇ、食塩１
０ｇを含み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一夜イン
キュベート）１０ｍＬの入った管に移した。一夜培養し
た培養物少量をテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを
含むＬＢ−寒天（バクト寒天１５ｇ／Ｌを含むＬＢ培
地）板に乗せて大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄ
のシングル・コロニーを単離した。得られたシングル・
コロニーをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含む
ＬＢ−培地１０ｍＬに植菌し、３２℃で激しく振とうし
ながら一夜培養した。一夜培養液１０ｍＬをテトラサイ
クリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地に植菌し、
３２℃で激しく振とうしながら培養物がログ・フェーズ
の中央に達するまで培養した。
【０１２７】Ｂ．大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ
の培養 寄託番号ＮＲＲＬ−Ｂ−１８５６１の大腸菌Ｋ１２・Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧ（１９８９年１１月１４日寄託）の
凍乾品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０
７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養のた
めの種菌として用い、大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ
１０Ｄについて記載した前段Ａの方法に実質的に従って
ログフェーズ中央まで培養した。
【０１２８】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２・Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−培地中、
３２℃でログフェーズ中央まで培養した。培養温度を迅
速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさせ、細胞
をこの温度で２．５時間生育させた後、培養物を急速に
氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ−ＥＤＴ
Ａ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０％グ
リセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）
（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞をＦｉｓ
ｃｈｅｒ・Ｍｏｄｅｌ・３００・Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔ
ｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波破砕
した。２７０００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａ
で全量６０ｍＬまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．
０×１９ｃｍのＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ
／分、４℃）にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分
間洗い、続いて１２０分間に０〜１．０Ｍ−食塩勾配の
緩衝液Ａで溶出した。酵素活性は合成ペプチドＳＱＮＹ
ＰＩＶを用いてＭａｒｇｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１６７、５
５４〜５６０（１９９０）に記載のようにしてｐ１ペプ
チド（ＳＱＮＹ）の生成を測定するＨＰＬＣによって測
定した。
【０１２９】活性画分を集め、硫酸アンモニウムで１．
２Ｍとし、予め１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝
液Ａ中で平衡化しておいた２．０×１８ｃｍヘキシルア
ガロースのカラムにかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／
分で加え、平衡用緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に
洗った後、緩衝液Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウム
の直線的逆勾配濃度を用いて同流速で１２０分に溶出し
た。カラムを無勾配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗っ
た。活性画分を集め、アミコン・スタード・セルをＹＭ
−１０膜と共に用いて１０ｍＬまで濃縮した後、予め緩
衝液Ａで平衡化しておいたＭｏｎｏＳ・カチオン交換樹
脂のカラム（１．０×１０ｃｍ）にかけた。検体は２５
℃、流速１ｍＬ／分で加えた。無勾配濃度で３０分間に
洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−食塩の直線的勾
配濃度を用いて４０分かけてプロテアーゼを溶出した。
カラムを無勾配的に０．４５Ｍ−食塩を含む緩衝液Ａで
３０分間に洗った。
【０１３０】活性画分を集め、アミコン・スタード・セ
ルとＹＭ−１０膜とを用いて２００μＬまで濃縮し、プ
ロテアーゼを１Ｍ−食塩を含む緩衝液Ａと平衡化したス
ペローズ６のサイズ排除カラムに加えた。カラムをこの
緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ／分で洗い、ＨＩ
Ｖプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。
【０１３１】ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガ
ロースはシグマケミカル社から購入した。スペローズ６
とＭｏｎｏＳはファルマシアから購入した。緩衝液と試
薬はシグマから入手した。
【０１３２】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央まで培養し、４〜５時間
４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、ペレ
ットをリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−食塩、１μｇ／ｍＬＥ６４および２μｇ／
ｍＬアプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分間４
℃で培養し、ＢｒａｎｓｏｎTM・セル・ディスラプター
を６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回超音波をか
けた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離した。未修飾
ｇａｇ蛋白を含む上澄液をセファデックスＧ−５０カラ
ムでサイズ排除クロマトグラフィーしで部分的に精製
し、−２０℃の５０％グリセリンと破砕緩衝液中で貯蔵
した。
【０１３３】ＩＩ．基質の調製 Ｎα−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ Ａ．Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨの調製 保護ペプチド樹脂Ｎα−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ2−ＰＡ
Ｍ−樹脂をＡｄｖａｎｃｅｄ・Ｃｈｅｍｔｅｃｈ・２０
０型ペプチド合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブ
ル・カップル・プロトコールを用いて合成した。アミノ
端のＢＯＣ基を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢
酸で除去し、得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ
（イソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し
た。ペプチド樹脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミ
リモルの塩化メチレン９ｍＬを加えた。得られた反応混
合物を塩化メチレン１１ｍＬを用いて全容積４０ｍＬま
で薄め、約５時間反応させた。反応液を濃縮し、樹脂を
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび塩
化メチレンで順次洗い、５％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶
液で中和した。反応時間を１２時間づつに延長してこの
反応を２回繰返した。樹脂のニンヒドリン分析でビオチ
ンがグリシンのアミノ基と完全に反応していることを確
認した。最終ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドと塩
化メチレンで十分に洗い、乾燥して４．３ｇ（９８％）
を得た。
【０１３４】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した後、ジエチ
ルエーテル１００ｍＬを用いて反応液からｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０１３５】Ｃ．精製 粗Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨを０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％アセトニト
リル水溶液２００ｍＬに溶かした後、０．２２ミクロン
のフィルターを通して濾過した。得られた溶液を予め同
じ緩衝液で平衡化しておいたオクタデシル−シリカ（Ｖ
ｙｄａｃ・Ｃ−１８）の２．２×２５ｃｍ逆相カラムに
かけた。ペプチドを８５５分間に７．５〜２５％アセト
ニトリルの直線勾配、２ｍＬ／分で展開し、画分を集め
た。画分を４．６×２５０ｍｍＶｙｄａｃＣ−１８カラ
ム上同様な緩衝条件を用いる分析用ＨＰＬＣによって分
析した。所期物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥
して１．２０６ｇ（６２％）を得た。単離したＮα−ビ
オチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨのアミノ
酸分析は理論値と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝
１．１、Ｓｅｒ＝０．９６、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝
１．１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝
０．７８、Ｔｙｒ＝１．１、Ｌｙｓ＝１．１。高速原子
衝撃質量分析は１２８８に分子イオンピークを示し、こ
れも理論値と一致した。
【０１３６】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。Ｎα−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．２０６ｇ、０．９３６ミリ
モル）をｐＨ９．５の０．１Ｍ−ホウ酸ナトリウム１０
０ｍＬに溶かした。そこで、イソチオシアン酸フルオレ
ッセイン３ｇ（７．７ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド１５ｍＬ溶液を２時間に１０回、等量づつに分割して
反応混合物に加えた。得られる混合物を最終添加後１時
間反応させた。５Ｎ−塩酸を用いて溶液をｐＨ３とし、
生じた沈殿を遠心分離で除去した。
【０１３７】ペプチド溶液を次に５Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１Ｍ−酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２００ｍＬとした。得
られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターを通して濾
過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）
中の５％アセトニトリルで平衡化しておいたＶｙｄａｃ
Ｃ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけた。ペプチド
を８５５分間に５〜２５％アセトニトリルの直線勾配を
用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集めた。この画分の
分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期物質を含む画分
を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２
％）を得た。精製したペプチドのアミノ酸分析は理論値
と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．１、Ｓｅｒ
＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．１、Ｇｌｙ＝
２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝０．８、Ｔｙｒ＝
１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝撃質量分析は理論
値と一致する１６７８に分子イオンピークを示した。
【０１３８】Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用
検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。 ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ−４−モルホリンエ
タンスルホン酸（ｐＨ５．５）、０．０２Ｍ−食塩、
０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．００１Ｍ−ＤＴＴ、１．
０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−食
塩、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％フルオリコン・ア
ビヂン・検定粒溶液（直径０．６〜０．８ミクロンの固
体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）ＴＢＳＡ
緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼ２７ＩＵ／ｍＬ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液溶液（１ＩＵは３７℃で１分に
基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量であ
る）。
【０１３９】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。溶液を室温で１時間
インキュベートし、次に基質であるＮα−ビオチン−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝 液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２
０μＬを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュ
ベートした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬ
で希釈した。
【０１４０】２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をＰ
ａｎｄｅｘTM機に装着し、洗い、脱気し、測定した。サ
ンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍに現れ
るエピ螢光を検出した。
【０１４１】本発明の化合物の螢光検定ＩＣ50値を表Ｉ
に示す。全測定値は正の対照である［１Ｓ−（１Ｒ*，
４Ｒ*，５Ｓ*）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルメチ
ル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチルアミ
ノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２−キ
ノリニルカルボキサミドを用いて補正した。
【０１４２】
【表１】表Ｉ 式Ｉの化合物が示す阻害作用 実施例番号 螢光検定ＩＣ50値ｎｇ／ｍＬ 対照 １．０ １ ０．４ ２ １．１ ３ ５４．６ ４ １．２ ５ − ６ ７．２ ７ ０．６ ８ ＞１０００＊ ９ ＞１０００＊ １０ １．３ １１ ＩＣ8＝１０００＊ １２ ０．５ １３ ０．７ １４ ２．７ １５ １．９ ＊＝化合物濃度がこの値以上にはならなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/54 7188−4Ｈ 311/46 7419−4Ｈ 317/50 7419−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 215/12 215/48 217/14 (72)発明者 スティーブン・ウォーレン・カルドー アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、バークウッド・ウェイ 7435番 (72)発明者 トーマス・エドワード・マブリー アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、バークウッド・ウェイ 7435番 (72)発明者 ティモシー・アラン・シェパード アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、スリッパリー・エルム・ コート8463番 (72)発明者 ロバート・ダニエル・タイタス アメリカ合衆国49424ミシガン州ホーラン ド、プレザント・リッジ・ドライブ740番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒはアリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環
    であり、Ｘ1は−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−
    （ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ0−（ＣＨ2）n
    −であるが、ここにｍとｎとは独立に０、１または２で
    あり、 Ｒ0は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである；Ｒ1はアリー
    ル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルまたは−Ｓ−Ｒ1Xである
    が、ここにＲ1XはアリールまたはＣ5〜Ｃ7シクロアルキ
    ルである；Ｒ2はシアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＨ2
    ＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）m−Ｘ2−Ｒ2aまたは−（Ｃ
    Ｈ2）m−ＣＯ−ＮＲ2bＲ2cであるが、ここにＸ2は結
    合、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−
    ＳＯ2−であり；Ｒ2aはＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、
    アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテロ環または不飽和ヘ
    テロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2bは水素または
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2cはアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アル
    コキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは−（ＣＨ2）z−ジ（Ｃ
    1〜Ｃ4）アルキルアミノであり；ｚは１，２，３または
    ４であり；Ｙはアリールまたは不飽和ヘテロ環であり、
    Ｒ3は以下の構造 【化２】 を持つ基であるが、ここにｐは４または５であり；ｌは
    ３、４または５であり；各Ｒ4は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6
    アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであ
    り、 Ｒ5とＲ6は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1
    〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
    ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロ環また
    は不飽和ヘテロ環から独立に選ばれる］で示される化合
    物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 ［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−
    Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニル
    メチル−４，７，９−トリアザ−５，８−ジオキソ−６
    −シアノメチル−１０−ナフタリン−１−イル］デシル
    ベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−
    Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニル
    メチル−４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−シア
    ノメチル−８−キノリン−２−イル］オクチルベンズア
    ミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−
    ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−
    ４，７−ジアザ−５，８−ジオキソ−６−シアノメチル
    −９−Ｎ（メチル）アザ−１０−キノリン−２−イル］
    デシルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
    *）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
    フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノ
    リン−２−イルカルボニル）アミノ−７−ベンジルオキ
    シカルボニル］ヘプチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ
    *，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒ
    ドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ
    −６−Ｎ（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−７
    −（ピリジン−２−イルメトキシカルボニル）］ヘプチ
    ルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｒ*）］
    −Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−フェニ
    ルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｎ（キノリン−２
    −イルカルボニル）アミノ−７−アミノスルホニル］ヘ
    プチルベンズアミド；［２Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ
    *）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２−ヒドロキシ−３−
    フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６−Ｎ（キノ
    リン−２−イルカルボニル）アミノ−８−Ｎ（メトキ
    シ）カルバモイル］ヘプチルベンズアミド；または［２
    Ｒ−（２Ｒ*，３Ｓ*，６Ｓ*）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２
    −［２−ヒドロキシ−３−フェニルメチル−４−アザ−
    ５，８−ジオキソ−６−Ｎ（キノリン−２−イルカルボ
    ニル）アミノ−８−ヒドラジノ］オクチルベンズアミ
    ド；である請求項１の化合物またはその医薬的に許容し
    得る塩。
  3. 【請求項３】 活性成分として式Ｉで示される請求項１
    または２の化合物またはその医薬的に許容し得る塩をそ
    のための医薬的に許容し得る担体１種またはそれ以上と
    共に含む医薬的製剤。
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