JPH05222010A

JPH05222010A - テトラゾール誘導体

Info

Publication number: JPH05222010A
Application number: JP22782492A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Horio; 良宏堀尾; Yasuhiro Otake; 康博大竹; Shohei Sawaki; 正平沢木; Shinji Inukai; 真二犬飼; Mitsuharu Agata; 光治阿形; Manami Umezawa; 真奈美梅沢; Masayoshi Goto; 正義後藤
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-08-06
Filing date: 1992-08-05
Publication date: 1993-08-31

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】アルドース還元酵素を阻害して、糖尿病性合
併症の治療ならびに予防効果を有するテトラゾール誘導
体およびその製造法ならびに該誘導体を有効成分とする
アルドースレダクターゼ阻害剤。【構成】式〔Ｉ〕〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ａは
Ｃ_２〜７−アルキレン基を示し、Ａｒは各々（置換）フ
ェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ベンゾ
フリル基及びベンゾチエニル基を示す。〕で示される化
合物と、その製造法およびアルドース還元酵素阻害活
性。【効果】上記化合物を経口投与したラットの座骨神経
及びレンズを摘出してソルビトール蓄積量を測定した結
果、優れたソルビトール蓄積阻害率を示した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アルドースレダクター
ゼ阻害活性を有する新規なテトラゾール誘導体、その製
造法及びそれ等を有効成分とする糖尿病性合併症の予
防、治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルドースレダクターゼ阻害剤が糖尿病
性合併症の予防と治療に有効なことについては、国立衛
生試験所生物化学部生物化学第２室室長、谷本剛氏がフ
ァルマシアｖｏｌ．２４，Ｎｏ．５，４５９−４６３
（１９８８）で詳細に解説している。この文献には、Ａ
ｌｒｅｓｔａｉｎ，Ｔｏｌｒｅｓｔａｔ，４−Ｉｓｏｐ
ｒｏｐｙｌ−ＢＰＯＣ，Ｓｏｒｂｉｎｉｌ，Ｍ−７９１
７５，Ａｌｃｏｎｉｌ，ＡＤＮ−１３８，Ｅｐａｌｒｅ
ｓｔａｔ，ＣＴ−１１２，Ｓｔａｔｉｌ等の代表的なア
ルドースレダクターゼ阻害剤について、化学構造式及び
アルドースレダクターゼの活性を５０％阻害する濃度
（ＩＣ₅₀）が開示されている。また、Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍ，２８，４５６（１９７９），Ｊａｐ．Ｊ．Ｏｐｔ
ｈａｌｍｏｌ．，２０，３９９（１９７６）にアルドー
スレダクターゼの働きにより生じたソルビトールが糖尿
病患者の水晶体、末梢神経等に蓄積され、その結果合併
症が起こることが記されている。

【０００３】本発明者等は、上記文献で紹介されている
アルドースレダクターゼ阻害剤とはまったく異なった化
学構造を有し、優れたアルドースレダクターゼ阻害活性
を示す多くの新規なテトラゾール酢酸誘導体を開発し
た。（特願平２−０６８４８３号、特願平２−２３３２
２０号、特願平３−１６８８９号、特願平３−８４３５
７号）。

【０００４】一方、本発明者らは、Ｒ₁ＣＯＮＨＣＨ₂
ＣＯＯＲ₂（但し、Ｒ₁はピリジン、ピロール、フラ
ン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン環等
である）を、まずＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中ＰＣｌ₅又はＳＯＣｌ₂で処理し、次いでＤＭＦ
中、ＮａＮ₃で処理することにより、強いアルドース還
元酵素阻害作用を有する次式（III)：

【化３】（但し、Ｒ₁は上記と同じ意味を有する。）で示される
化合物が得られることを報告した（日本薬学会第１１１
年会、講演要旨集Ｎｏ．２、Ｐ２２０（１９９１年３月
５日発行））。しかしながら、この方法によると、置換
基Ｒ₂に更に−ＯＲ（Ｒは水素又は低級アルキル基）を
導入した化合物を製造することはできなかった。しか
も、このような−ＯＲ基をＲ₂基に導入することによ
り、−ＯＲ基を有さない化合物と同等以上の強いアルド
ース還元酵素阻害活性を有する新規な５−置換テトラゾ
ール酢酸誘導体の得られることが分った。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルドース
レダクターゼに対し阻害作用を有し生体内におけるソル
ビトール蓄積阻害率を高め、糖尿病性合併症の予防に有
用な新規なテトラゾール誘導体を提供することを目的と
するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【化４】〔但し、式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
し、Ａは炭素数２〜５のアルキレン基を示し、Ａｒは各
々、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、
ベンゾフリル基及びベンゾチエニル基を示し、上記のＡ
ｒは置換されていないかあるいは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、ア
ルキルチオ基、アルキルスルホニルアミノ基の置換基を
有しても良い。〕で示される新規なテトラゾール誘導体
が優れたアルドースレダクターゼ阻害効果を有すること
を見出し、本発明を完成させた。

【０００７】以下、本発明について詳述する。上記の一
般式〔Ｉ〕のＲ及びＡｒは以下のごとくである。Ｒで示
される低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。

【０００８】Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、フリル
基、チエニル基、ベンゾフリル基、またはベンゾチエニ
ル基を表わし、置換基を有していてもよい。Ａｒが低級
アルキル基で置換されている場合、この置換基は、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が
あげられ、低級アルコキシ基で置換されている場合は、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基等があげられ、ハロゲン原子で置換されて
いる場合は、例えば、塩素、臭素、フッ素等があげら
れ、低級ハロアルキル基で置換されている場合は、例え
ば、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル
基、クロロブチル基等のモノ（または、ジ、トリ）ハロ
アルキル基があげられ、アルキルチオ基で置換されてい
る場合は、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロ
ピルチオ基、ブチルチオ基、フェニルチオ基等があげら
れ、アルキルスルホニルアミノ基で置換されている場合
は、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホ
ニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、ブチルス
ルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基等があ
げられる。また、これらの置換基は、任意の位置に置換
しうる。

【０００９】本発明の一般式〔Ｉ〕で示される化合物は
一般式〔II〕

【化５】〔但し、式中、Ａｒは上記定義と同じ。〕で示される化
合物にアルキレンジオールまたはアルキレンジオールモ
ノアルキルエーテルを反応させることにより容易に製造
することができる。

【００１０】即ち、一般式〔II〕で示される化合物とア
ルキレンジオールまたはアルキレンジオールモノアルキ
ルエーテルを酸触媒を用いて反応させるかまたは、一般
式〔II〕で示される化合物とアルキレンジオールまたは
アルキレンジオールモノアルキルエーテルを有機溶剤で
溶解または懸濁させ、縮合剤を用いて反応させることに
より高収率で一般式〔Ｉ〕で示される化合物を得ること
ができる。酸触媒を用いて反応させる場合は、アルキレ
ンジオールまたはアルキレンジオールモノアルキルエー
テルの使用量は、それ自体反応溶媒として用いることが
できるので何等制限を受けるものではないが、一般式
〔II〕で示される化合物に対して２〜５倍量が好まし
い。反応促進剤として用いる酸触媒としては、硫酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等が挙げられ、特に硫酸が好まし
い。反応温度、反応時間は６０〜１００℃（好ましくは
７０〜９０℃）で２〜５時間（好ましくは２〜３時間）
反応させることにより有利に進行する。

【００１１】また、縮合剤を用いて反応させる場合は、
使用する有機溶剤としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙
げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好まし
い。アルキレンジオールまたはアルキレンジオールモノ
アルキルエーテルの使用量は一般式〔II〕で示される化
合物に対して等モル〜２倍モルが良く、特に１．２〜
１．５倍モルが好ましい。縮合剤としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド等が挙
げられ特にジシクロヘキシルカルボジイミドが好まし
い。使用量は特に制限はないが、一般式〔II〕で示され
る化合物に対して等モル〜２倍モルが良く、特に１．１
〜１．２倍モルが好ましい。反応温度は、通常、０〜３
０℃で行い、特に５〜１０℃が好ましい。反応時間は、
３０分〜３時間、特に１時間が好ましい。

【００１２】一般式〔II〕で示される化合物は、例え
ば、特開平３−２０４８７５号公報（特願平２−２３３
２２０号）に記載されている。

【００１３】上述の方法で製造された一般式〔Ｉ〕で示
される化合物は抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等、通常用いられる化学的操作を適用して単離精製
し、本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤の有効成分
として利用される。

【００１４】アルドースレダクターゼ阻害剤は、糖尿病
性合併症の予防、治療剤として有用である。糖尿病性合
併症は例えば、末梢神経障害、網膜症、腎症、白内障、
角膜症等その病態は多様であるが、これらは糖尿病によ
る高血糖を引金として、ポリオール代謝経路に於けるソ
ルビトールの産生が異常に亢進し、その結果、細胞内に
ソルビトールが多量蓄積されることにより発病すること
が知られている。

【００１５】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、上述のポリオール代謝経路において、ソルビトール
産生に触媒として働いているアルドースレダクターゼの
活性を著しく阻害することによって、ソルビトールの産
生を抑制し、その結果、各種の糖尿病性合併症に対し優
れた予防、治療効果を奏するものである。

【００１６】本発明の化合物〔Ｉ〕の投与量は、患者の
症状に応じて適宜定められるが、通常、成人１人当り、
１日に１−１０００ｍｇであり、これを１回で、あるい
は、数回に分けて投与する。投与経路は、経口、皮下注
射、静脈注射、局所的投与等いずれでも良い。製剤は通
常、製薬的に許容される担体や賦形剤、その他の添加剤
を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸
剤、液剤、注射剤、点眼剤などの剤形に調製される。

【００１７】本発明を詳細に説明するために以下、実施
例を挙げるが、本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。

【００１８】

【実施例】

実施例１〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
１ｇ（４．７ｍＭ）をエチレングリコール５ｍｌに溶解
し、これに硫酸０．５ｍｌを加え、９０℃で２．５時間
加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、析出した結
晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥したのちエタノールから
再結晶することにより〔５−（３−チエニル）テトラゾ
ール−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを
６２０ｍｇ（収率５０％）得た。融点：１０３−１０６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．
７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ），４．１９（ｂ
ｒ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈ
ｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１３，１．４７Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１３，２．８３Ｈｚ），７．９３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．８３，１．４７Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３３３０，１７４０，１５７
０，１２３０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２５４〔Ｍ⁺〕

【００１９】実施例２〔５−（２−メチルチオ−３−チエニル）テトラゾール
−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（２−メチルチオ−３−チエニル）テトラゾール
−１−イル〕酢酸９２０ｍｇ（３．６ｍＭ）をエチレン
グリコール５ｍｌに溶解し、これに硫酸０．５ｍｌを加
え、９０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷
水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ
た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム／メタノール＝５０／１）により精
製することにより〔５−（２−メチルチオ−３−チエニ
ル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチ
ルエステルを９５０ｍｇ（収率８８．１％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４８（ｓ，３
Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．
２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２５（ｓ，
２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），
７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９５０，１７５
０，１５６０，１４４０，１３８０，１３５０，１２２
０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３００〔Ｍ⁺〕

【００２０】実施例３〔５−（２−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（２−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
１ｇ（４．７ｍＭ）をエチレングリコール５ｍｌに溶解
し、これに硫酸０．５ｍｌを加え、９０℃で２．５時間
加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝５０／１）により精製することにより〔５−
（２−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒ
ドロキシエチルエステルを１ｇ（収率８８．５％）得
た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：３．８４（ｍ，２
Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ），５．
３９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１
２，３．６７Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
６７，１．２２Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．１２，１．２２Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，１７５０，１５７
０，１４８０，１４４０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２５４〔Ｍ⁺〕

【００２１】実施例４〔５−〔（３−メチルスルホニルアミノ）−２−チエニ
ル〕テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチ
ルエステル〔５−〔（３−メチルスルホニルアミノ）−２−チエニ
ル〕テトラゾール−１−イル〕酢酸５００ｍｇ（１．６
ｍＭ）をエチレングリコール３ｍｌに溶解し、これに硫
酸０．３ｍｌを加え、９０℃で２．５時間加熱撹拌し
た。反応終了後、氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール
＝３０／１）により精製することにより〔５−〔（３−
メチルスルホニルアミノ）−２−チエニル〕テトラゾー
ル−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを４
２０ｍｇ（収率７３．３％）得た。融点：１０７−１０８℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０８（ｓ，３
Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．
３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．５０（ｓ，
２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），
７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），９．９４
（ｂｒ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３４００，３１５０，２９４
０，１７４０，１５６０，１４３０，１３７０，１３２
０，１２１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３４７〔Ｍ⁺〕

【００２２】実施例５〔５−〔５−（３−フェニルプロピル）−２−チエニ
ル〕テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチ
ルエステル〔５−〔５−（３−フェニルプロピル）−２−チエニ
ル〕テトラゾール−１−イル〕酢酸３００ｍｇ（０．９
ｍＭ）をエチレングリコール２ｍｌに溶解し、これに硫
酸０．２ｍｌを加え、９０℃で２．５時間加熱撹拌し
た。反応終了後、氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール
＝３０／１）により精製することにより〔５−〔５−
（３−フェニルプロピル）−２−チエニル〕テトラゾー
ル−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを３
００ｍｇ（収率８８．２％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９２（ｂｒ，１
Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈ
ｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），２．
９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），３．８２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２７，５．３７Ｈｚ），４．３６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．３６（ｓ，２
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ），７．
１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．６７Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９５０，１７５
０，１５８０，１５１０，１４３０，１２１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３７２〔Ｍ⁺〕

【００２３】実施例６（５−フェニルテトラゾール−１−イル）酢酸２−ヒド
ロキシエチルエステル（５−フェニルテトラゾール−１−イル）酢酸１ｇ
（４．８５ｍＭ）をエチレングリコール５ｍｌに溶解
し、これに硫酸０．５ｍｌを加え、９０℃で２．５時間
加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝９／１）により精製することにより（５−フ
ェニルテトラゾール−１−イル）酢酸２−ヒドロキシエ
チルエステルを６３０ｍｇ（収率５１．８％）得た。融点：５４−５５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３１（ｂｒ，１
Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．５２
−７．６８（ｍ，５Ｈ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３５００，２９５０，１７６
０，１４６０，１２３０，１０８０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２４６〔Ｍ⁺〕

【００２４】実施例７〔５−（４−ブチルフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（４−ブチルフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸１ｇ（３．８４ｍＭ）をエチレングリコール５
ｍｌに溶解し、これに硫酸０．５ｍｌを加え、９０℃で
２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロ
ホルム／メタノール＝９／１）により精製することによ
り〔５−（４−ブチルフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを５５０ｍｇ
（収率４７．４％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．３３−１．５８（ｍ，２
Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂ
ｒ，１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６９Ｈ
ｚ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝２．９３Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．３６
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．５７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９５０，１７６
０，１６２０，１４８０，１４４０，１２１０，１０８
０，７６０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３０２〔Ｍ⁺〕

【００２５】実施例８〔５−（４−ブトキシフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（４−ブトキシフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸０．５ｇ（１．８１ｍＭ）をエチレングリコー
ル３ｍｌに溶解し、これに硫酸０．３ｍｌを加え、９０
℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製するこ
とにより〔５−（４−ブトキシフェニル）テトラゾール
−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを４０
０ｍｇ（収率６９％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４５Ｈｚ），１．４４−１．５８（ｍ，２
Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ），３．８３（ｂｒ，２
Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ），４．
３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２４（ｓ，
２Ｈ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４，２．２
０Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４，１．
９５Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９５０，１７５
０，１６１０，１４８０，１２５０，１２１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３２０〔Ｍ⁺〕

【００２６】実施例９〔５−（４−フルオロフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（４−フルオロフェニル）テトラゾール−１−イ
ル〕酢酸３００ｍｇ（１．３５ｍＭ）をエチレングリコ
ール２ｍｌに溶解し、これに硫酸０．２ｍｌを加え、９
０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷水中に
あけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム／メタノール＝２５／１）により精製する
ことにより〔５−（４−フルオロフェニル）テトラゾー
ル−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを２
９０ｍｇ（収率８０．７％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２３（ｂｒ，１
Ｈ），３．８４（ｂｒ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．２２
−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２
Ｈ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９５０，１７５
０，１６００，１４８０，１４４０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６６〔Ｍ⁺〕

【００２７】実施例１０〔５−（３−トリフルオロメチルフェニル）テトラゾー
ル−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（３−トリフルオロメチルフェニル）テトラゾー
ル−１−イル〕酢酸３００ｍｇ（１．１０ｍＭ）をエチ
レングリコール２ｍｌに溶解し、これに硫酸０．２ｍｌ
を加え、９０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了
後、氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）に
より精製することにより〔５−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒドロ
キシエチルエステルを３１０ｍｇ（収率８８．９％）得
た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５．５０Ｈｚ），３．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．３
６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２８（ｓ，２
Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），７．
８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，１７５０，１４５
０，１３４０，１３１０，１２６０，１２１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３１６〔Ｍ⁺〕

【００２８】実施例１１〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
１ｇ（３．９４ｍＭ）をエチレングリコール５ｍｌに溶
解し、これに硫酸０．５ｍｌを加え、９０℃で２．５時
間加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／
メタノール＝９／１）により精製することにより〔５−
（２−ナフチル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒ
ドロキシエチルエステルを７５０ｍｇ（収率６４．４
％）得た。融点：６４−６６℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１６（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０８Ｈｚ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），４．３
４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），５．３２（ｓ，２
Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３，１．８３Ｈｚ），７．９０−
７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７９Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３４００，２９２０，１７４
０，１２９０，１０１０，８２０，７６０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２９６〔Ｍ⁺〕

【００２９】実施例１２〔５−（３−フリル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２
−ヒドロキシエチルエステル〔５−（３−フリル）テトラゾール−１−イル〕酢酸１
ｇ（５．３ｍＭ）をエチレングリコール５ｍｌに溶解
し、これに硫酸０．５ｍｌを加え、９０℃で２．５時間
加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝５０／１）により精製することにより〔５−
（３−フリル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒド
ロキシエチルエステルを６７０ｍｇ（収率５４．６％）
得た。融点：９１−９３℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０４（ｂｒ，１
Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．
３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２９（ｓ，
２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５，０．９
７Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５，１．
４６Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６，
０．９７Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３３５０，３１００，１７３
５，１６２０，１５３０，１４４０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２３８〔Ｍ⁺〕

【００３０】実施例１３〔５−（２−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕
酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（２−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕
酢酸２．４ｇ（９．８ｍＭ）をエチレングリコール１２
ｍｌに溶解し、これに硫酸１ｍｌを加え、９０℃で２．
５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷水中にあけ、析出
した結晶を濾取し、水洗した。結晶を酢酸エチルで溶解
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた濃縮残渣をメタノールから再結晶することにより
〔５−（２−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕
酢酸２−ヒドロキシエチルエステルを２．１４ｇ（収率
７５．４％）得た。融点：１３１−１３５℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．
８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．３４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ），
７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９
（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０，
０．７３Ｈｚ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３３５０，２９５０，１７６
０，１６２０，１４４０，１３８０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２８８〔Ｍ⁺〕

【００３１】実施例１４〔５−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）テトラゾール−１
−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエステル〔５−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）テトラゾール−１
−イル〕酢酸４００ｍｇ（１．５４ｍＭ）をエチレング
リコール３ｍｌに溶解し、これに硫酸０．３ｍｌを加
え、９０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷
水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ
た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム／メタノール＝５０／１）により精
製することにより〔５−（６−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）
テトラゾール−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシエチルエ
ステルを４００ｍｇ（収率８５．５％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５８（ｂｒ，１
Ｈ），３．８１（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．４１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３０，１．４６Ｈｚ），７．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３０Ｈｚ），８．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３Ｈ
ｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９５０，１７５
０，１５３０，１４４０，１３８０，１２１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ３０４〔Ｍ⁺〕

【００３２】実施例１５〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
３−ヒドロキシプロピルエステル〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
５００ｍｇ（２．３８ｍＭ）、１，３−プロパンジオー
ル２２０ｍｇ（２．８５ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ｍｌ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド
５４０ｍｇ（２．６２ｍＭ）を室温で加えた後、室温で
３０分間撹拌した。反応終了後、少量の酢酸を加え３０
分間撹拌した後、反応混液を氷水中にあけ、析出した結
晶を濾別し、水洗した。濾液と洗液を合せ酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／エタ
ノール＝６０／１）により精製することにより〔５−
（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸３−ヒ
ドロキシプロピルエステルを３５０ｍｇ（収率５４．８
％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：１．８７（ｑｕｉｎ
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），３．６５（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６．１０Ｈｚ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２
２Ｈｚ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１２，１．２２Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．１２，２．６９Ｈｚ），７．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６９，１．２２Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９４０，１７４
０，１５７０，１４３０，１３５０，１２１０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６８〔Ｍ⁺〕

【００３３】実施例１６〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
４−ヒドロキシブチルエステル〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
１ｇ（４．７６ｍＭ）、１，４−ブタンジオール５１４
ｍｇ（５．７１ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０ｍｌ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド１．０
８ｇ（５．２３ｍＭ）を室温で加えた後、室温で３０分
間撹拌した。反応終了後、少量の酢酸を加え３０分間撹
拌した後、反応混液を氷水中にあけ、析出した結晶を濾
別し、水洗した。濾液と洗液を合せ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／エタノール
＝３０／１）により精製することにより〔５−（３−チ
エニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸４−ヒドロキシ
ブチルエステルを８１０ｍｇ（収率６０．３％）得た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４９−１．７８
（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．２６
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），５．２７（ｓ，２
Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２，１．４６
Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２，２．９
３Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３，１．
４６Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：３４００，２９４０，１７４
０，１５７０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２８２〔Ｍ⁺〕

【００３４】実施例１７〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
４−ヒドロキシブチルエステル〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
１ｇ（４．７６ｍＭ）、１，４−ブタンジオール５１４
ｍｇ（５．７１ｍＭ）の酢酸エチル２０ｍｌ懸濁液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド１．０８ｇ（５．２３ｍ
Ｍ）を室温で加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応
終了後、少量の酢酸を加え３０分間撹拌した後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ
ルム／エタノール＝３０／１）により精製することによ
り〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢
酸４−ヒドロキシブチルエステルを５２０ｍｇ（収率３
８．７％）得た。機器分析値は実施例１６で得られた化
合物と一致した。

【００３５】実施例１８〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
５−ヒドロキシペンチルエステル〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
１ｇ（４．７６ｍＭ）、１，５−ペンタンジオール５９
０ｍｇ（５．７１ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド１．
０８ｇ（５．２３ｍＭ）を室温で加えた後、室温で３０
分間撹拌した。反応終了後、少量の酢酸を加え３０分間
撹拌した後、反応混液を氷水中にあけ、析出した結晶を
濾別し、水洗した。濾液と洗液を合せ酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／エタノ
ール＝６０／１）により精製することにより〔５−（３
−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸５−ヒドロ
キシペンチルエステルを６７０ｍｇ（収率４７．５％）
得た。融点：３９−４２℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８−１．７９
（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｂｒ，２Ｈ），４．３１
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），５．３５（ｓ，２
Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．２２
Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，２．９
３Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３，１．
２２Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_KBrｃｍ^-1：３４００，２９３０，１７４
０，１５７０，１４３０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２９６〔Ｍ⁺〕

【００３６】実施例１９〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
２−メトキシエチルエステル〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸
２ｇ（９．５１ｍＭ）を２−メトキシエタノール１０ｍ
ｌに溶解し、これに硫酸１ｍｌを加え、９０℃で２．５
時間加熱撹拌した。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／エ
タノール＝３０／１）により精製することにより〔５−
（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸２−メ
トキシエチルエステルを２．１ｇ（収率８２．３％）得
た。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ：３．３５（ｓ，３
Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．
４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），５．２９（ｓ，
２Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．４
７Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，２．
９３Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３，
１．４７Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．ν_NaClｃｍ^-1：１７５０，１５８０，１４４
０，１２２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ２６８〔Ｍ⁺〕以上、実施例順に化合物を第１表に示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】以下試験例により、本発明の化合物の薬効
について詳細に説明する。

【００４０】試験例１（アルドースレダクターゼ阻害作
用試験）試験方法６週令のＳＤ系雄性ラットをエーテル麻酔下に致死さ
せ、直ちに水晶体を摘出し、−８０℃に保存した。水晶
体は、３倍量の１３５ｍＭナトリウムカリウムリン酸緩
衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし、３０，０００ｒ
ｐｍで３０分間遠心分離した。その上清を０．０５Ｍ塩
化ナトリウム溶液で一夜透析した後、アルドースレダク
ターゼ液とした。以上の操作は総て４℃で行い、酵素液
は−８０℃で保存した。アルドースレダクターゼ活性の
測定は、Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等の方法（ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２４０
巻、８７７頁、１９６５年（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２
４０，８７７，１９６５）参照〕を一部改変して行っ
た。即ち、硫酸リチウム（最終濃度４００ｍＭ）、還元
型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（最終
濃度０．１５ｍＭ）、上記の酵素液及び供試化合物（最
終濃度１０^-5Ｍ，１０^-6Ｍ，１０^-7Ｍ及び１０^-8Ｍ）を
含むように調製した１００ｍＭナトリウムカリウムリン
酸緩衝液（ｐＨ６．２）０．９ｍｌにＤＬ−グリセルア
ルデヒド（最終濃度１０ｍＭ）０．１ｍｌを加え、３０
℃で５分間反応を行った。その間３４０ｎｍの吸光値を
経時的に測定した。反応期間中の吸光度の最大減少速度
（Ｕ）を測定し、この値から基質（ＤＬ−グリセルアル
デヒド）添加前の反応液の３４０ｎｍの吸光値の最大減
少速度（Ｕ_o）を差引いて、各供試化合物共存下の真の
反応速度（Ｖ）とした（Ｖ＝Ｕ−Ｕ_o）。供試化合物不
共存下で上述と同様な反応を行い、酵素が阻害されなか
った場合の真の反応速度（Ｖ_o）を求めた（Ｖ_o＝Ｕ′
−Ｕ_o′）。アルドースレダクターゼ阻害率は次の計算
式で求めた。尚、比較のため公知のアルドースレダクターゼ阻害剤Ｏ
ＮＯ−２２３５〔（Ｅ）−３−カルボキシメチル−５−
〔（２Ｅ）−メチル−３−フェニルプロペニリデン）ロ
ダン〕についても同様な試験を行った。本試験の結果を
第２表に示す。

【００４１】

【表３】

【００４２】試験例２（座骨神経及びレンズ中のソルビ
トール蓄積に対する阻害作用試験）試験方法スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）系の雌性ラット（６−８週令、１群４匹）を１８時
間絶食した後、ストレプトゾトシン６０ｍｇ／ｋｇの用
量を尾静脈に注射して糖尿病ラットを作成した。このラ
ットにストレプトゾトシン投与直後から供試化合物５ｍ
ｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇそれぞれ
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液
として１日１回（午前９時）５日間経口投与した。試験
期間中ラットに餌と水を自由に摂取させた。５日目の朝
（午前９時）に最終薬物投与４時間後にラットを殺し座
骨神経及びレンズを摘出してソルビトール蓄積量を測定
した。結果は薬物非投与コントロール群を１００とした
時の百分率として示した。尚、対照としてＯＮＯ−２２
３５についても同様な条件で試験を行った。本試験の結
果を第３表に示す。

【００４３】

【表４】

【００４４】試験結果試験例１においては、対照に比べやや活性が低い値を示
したが、試験例２においては、逆に対照に比べてはるか
に高いソルビトール蓄積阻害率を示した、このことは、
本発明の化合物が生体内において優れたアルドースレダ
クターゼ阻害活性を有することを示している。

【００４５】また、日本薬学会第１１１年会で発表した
一般式（III)の化合物（式中、Ｒ₂が水素または低級ア
ルキル基）の薬効を以下の第４表に示す。

【表５】第３表の結果と、第４表の結果を比較すると分るよう
に、テトラゾールアセテートのアルキルエステル部分に
−ＯＲ基を導入することにより、座骨神経中のソルビト
ール蓄積阻害率（％）が改善される。例えば、実施例１
の化合物と、公知化合物Ｎｏ．２を比較すると、両者の
相違は、エチルエステル部分に水酸基が更に付加してい
るかどうかの相違であるが、本発明の化合物（実施例
１）は、公知化合物に比べて座骨神経中のソルビトール
蓄積阻害率が６３％から７３％と大きく向上している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 405/04 257:00 7433−4Ｃ 307:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/04 257:00 7433−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (72)発明者梅沢真奈美神奈川県厚木市森の里１−15−２ (72)発明者後藤正義神奈川県伊勢原市東成瀬４−２−５−408

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔但し、式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
し、Ａは炭素数２〜７のアルキレン基を示し、Ａｒは各
々、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、
ベンゾフリル基及びベンゾチエニル基を示し、上記のＡ
ｒは置換されていないかあるいは低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、ア
ルキルチオ基、アルキルスルホニルアミノ基の置換基を
有しても良い。〕で示される新規なテトラゾール誘導
体。
【請求項２】一般式〔II〕【化２】〔但し、式中、Ａｒは請求項１と同じ〕で示される化合
物にアルキレンジオールまたはアルキレンジオールモノ
アルキルエーテルを反応させることによりなる上記請求
項１に記載の一般式〔Ｉ〕で示される化合物の製造法。
【請求項３】上記請求項１記載の一般式〔Ｉ〕〔但
し、式中の各記号は請求項１と同じ。〕で示される新規
なテトラゾール誘導体を有効成分とするアルドースレダ
クターゼ阻害剤。