JPH02289557A - 新規な５―アシルベンゾキサゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なベンゾー１４ノゾリノン誘導体、これら
の誘導体の製造．ｌＩタよびこれらの誘導体を含右する
医薬組成物に関する。 多数のペンゾキリゾリノン誘導体が、極めて種種の薬理
学的活性を右するものとして、治療分野で開示ざれてい
る。 フランス国特許第７，３２３，２８０号には、特に６−
アシルベンゾ１＋Ｊゾリノン化合物が鎮痛剤として記載
されている。 フランス国特許第８，０２０，８６１号に（よ、抗畠血
圧剤として使用１Ｊることができる、６（２−アミノー
１−ヒドロキシ１チル）一ベンゾキザゾリノン化合物お
よびアミノー６−アセブルペンゾキサゾリノン化合物が
記載されている。さらにまた、フランス国特許第８．２
１９．８１２号には、精神調整作用タイプの治療活竹を
右する、６−（２−アミノ■ｊ−ル）一ベンゾキサゾリ
ノン化合物が配載されている。 本発明により、ここに、フランス国特許第７．３２３．
２８０号Ｊ３よび同第８．０２０．８６１号に記載の誘
導体よりｂ明らかに重要性の高いレベルで、抗炎症活竹
に欠ＩＪτいる鎮痛活竹を有１るベンゾ４゛リゾリノン
誘導体が見い出ざれた。実際に、本発明の化合物は高レ
ベルの、純粋な鎮痛活性を右覆る。しかしながら、現在
まで知られている、非モルヒネ系鎮ｈ１物質の入部分は
また、抗炎症活性を有してＪ３り（たとえば、サリチル
化合物、ビラゾール化合物など）、従って、これらの化
合物は炎症に含まれるプロセスに介入する。これらのプ
ロセスｔよ非常に多くの化学メデイＪ−一ター（プロス
タグランジン、トロンボヤサンＡ２など》を包含してお
り、従って、多種の二次作用が確実に生じる。このよう
な二次作用の中でよく知られている作用には、泊瘍形成
の可能性を伴なう、胃粘膜に対する攻撃、および凝血性
障害による血小板凝集の抑制がある。これらが引き起ｔ
障害に加えて、これらの類似作用は、これらの作用にλ
１して特に敏感である多くの対象に対サるこれらの医薬
の使用を妨害する。いずれの抗炎症活性をｂ右してい４

【いことによって、本発明の化合物は炎症メディエータ
ーに対して作用せず、従って、ｉｔｉｒ記の二次作用を
回ｉｔ！ｉすることができる。この特ｔ’１は、これら
の化合物が総体的に毒性がなく、かつまた八レベルの活
性を右づることと組合されて、より良い或る様相で、こ
のような医薬の大多数に係り通常知られている使用上の
！，！Ｉ限を伴なうことなく、本発明の化合物を鎮痛剤
として有用なものにＪる。 さらに詳細には、本発明は下記の一般式（Ｉ）で示され
る誘導体、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー
およびエビマーに関寸る：［式中、Ｒ１は、水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、 Ｒ２は、低級アルキル基（この基は１個または２個以上
のハロゲン原子により、あるいはアリ・ール基またはへ
テロ７リール基によりｉｌ換ざれていてもよい）、アリ
ール基（この基は、１個または２個以上のハロゲン原子
により、あるいは１個または２個以上のハロゲン原子で
置換ざれていてもよい、１個または２個以上の低級アル
キル暴により、あるいは１個または２個以上の低級アル
コキシ基により置換されていてもよい》、２−チェニル
基（この基は、１個または２個以上の、直鎖状まＩζは
分枝鎖状の低級アルキル基により置換されていてもよい
）、２−フリル基（この基は、１個または２個以上の直
鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基により置換ざれて
いて６よい》、あるいは２−ビ０リン基《この基は、１
個または２涸以上の、直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キル塁により置換されていてもよい》を表わし、Ｘは水
素原子を表わし、そして Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わすか、あるい
は ＸとＹとは一緒に、酸素原子を表ねずことができるが、
この場合にはＲ２は非置換の低級アルキル基を表すこと
ができず、 上記の低級の用語は相当する基が炭素原子１へ・６個を
有することを意味する］。 本発明はまた、一般式（Ｔ）で示される化合物を得る方
法を包含し、この方法は、出発物質として、式（ＩＩ）
： で示される２−アミンフェノールを使用し、この化合物
を無水酢酸と反応させ、得られる式《■》：で示される
２−アセチルアミノフェノールに、フリーデルークラフ
ツ反応に慣用の条件の下に、好ましくはＴＨＹＥＳ等に
より示されている条件の下で（Ｊ．　Ｈａｄ．　Ｃｈｅ
ｍ．，１　９Ｂ３．　２６．　６．　８００〜８０７頁
）、ジメチルホルムアミドの存在下に塩化アルミニウム
を使用し、式（ＩＶ）：Ｒ２　−Ｇｏ−ＣＩ （式中、Ｒ２は式（Ｔ）の場合と同一の意味を有する》
で示される酸クロライドまたは相当１る酸無水物を作用
させ、得られる一般式（Ｖ）：《式中、Ｒ２は式（Ｉ＞
の場合と同一の意味を有する》 で示される誘導体を次いで、好ましくは反応混合物の還
流の下に酸媒質中で、加水分解させ、次いで蒸発させた
後に、残留物を室温〜混合物の沸とう温度において尿素
の存在の下に酸媒質中に取るか、あるいは次いでホスゲ
ンで処理し、式（Ｉ）において、Ｒ２が式＜Ｉ）の場合
と同一の意味を有し、Ｒ１が水素原子であり、そしてＸ
　Ｊ５よびＹが一緒に、Ｒ素原子を表わす式Ｉで示され
る誘導体の特定の場合に相当する。一般式（１／ａ）：
で示される誘導体を生成し、この生成物は、所望により
、得ようとする式（Ｉ）で示される誘’？Ｐ体に応じて
、慣用のアルキル化剤、たとえば硫酸ジアルキルなどで
処理し、式（Ｉ＞においで、Ｒ１が低級アルキル基を表
わし、Ｒ２が式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、そし
てＸとＹとが一緒に酸素原子を表わす、式（Ｉ＞で示さ
れる誘導体の特定の場合に相当する、一般式（Ｉ／ｂ）
：で示される誘導体を生成し、式（Ｉ／ａ＞または式（
Ｉ／ｂ）で示ざれる誘導体は、所望により、得ようとす
る式（Ｉ）で示ざれる誘導体に応じて、水素添加剤、好
ましくはアルカリ金属混合水素化物、たとえば水素化ホ
ウ素ブトリウムで、好ましくは低級脂肪族アルコールの
存在の下に処理し、式（Ｉ）において、Ｒ　　ａ３ヨＵ
Ｊ　カ式（　Ｉ　）　１７）場台と同一の意味を有し、
Ｘが水素原子を表わし、モしてＹがヒドロキシル基を表
わす、式＜Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当す
る式（Ｉ／Ｏ）： で示ざれる誘導体を生成し、この生成物を、所望により
、慣用の分離技術により巽性体に分割し、あるいは式（
Ｉ／ａ）または式（Ｉ／ｂ）で示される誘導体は、所望
により、ｗｅｓｔ等によって記載ざれた条件（Ｊ．　Ｏ
ｒｇ．　ＣｈｅＩＩＩ．，　１　９　７　３　，　３　
８　．（１５）．２６７５〜２６８１頁》の下に、酸媒
質中でトリアルキルシランで還元し、式（Ｉ）において
、Ｒ　およびＲ２が式（Ｉ＞の場合と同一の意味を有し
、そしてＸおよびＹがそれぞれ、水素原子を表わす、式
（Ｉ）で示される誘導体の特定の場合に相当する、式（
Ｉ／ｄ）： Ｒ１ で示８れる銹導休を生成し、所望により、式＜Ｉ）で示
される誘導体は再結晶、クロマトグラフィあるいはいず
れかその他の慣用の精製技術によって精製する、ことを
特徴とＪる方法である。 式（１）で示される化合物は、価値ある薬理学的性質を
有する。 特に、これらの誘導体は、右用な鎮痛活性を有する。 本発明の誘導体の桑理学的研究は、事実として、これら
の化合物が低毒性であり、純粋な鎮痛活性をイＪし、従
って、この粘性を示す、非モルヒネ系化合物の大多数に
固右の欠点く胃粘膜に対する潰瘍形成κＩｔ作用、凝血
の障害など》を有していないことを示した。従っーＣ１
この活性スペクトルは、本発明の化合物を、或る種の多
くの症状、たとえばリウマヂ性痛み、腰坐骨神経痛、頚
腕神経痛、外傷性痛み、たとえば捻挫、骨折および脱〔
」、外傷後の痛み、手術後の痛み、歯痛、神経系の痛み
、たとえば、顔面神杼痛、内臓の痛み、たとえば腎仙痛
、月経痛、肛門手術、ＥＮＴ域の痛み、膵炎の痛み、多
種多様の痛み、頭痛、癌の痛みなどに対してｔＩ値ある
ものにする。 本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を、それらだ
けで、あるいは１種または２種以一Ｌの不活性で無市性
の医薬的に許容される１式形剤またはベヒクルと組合せ
て、含有する医薬組成物に関覆る。 本発明に係る医薬組成物の中で、経［１投与、非経口投
与または鼻投与に適するもの、ＩＩｉ純錠剤または糖衣
錠剤、舌下錠剤、リシエ剤、小包剤、カプセル剤、グロ
セット（　ａｌｏｓｓｅｔｔｅｓ）　、錠剤、坐薬、ク
リーム、軟膏、皮膚用ゲルなどを特にあげることができ
る。 使用される桑用聞は患者の年令および体重、投与方式お
よび治療が指示される症状の種類あるいはいずれかの付
随する処置によって変わり、１センヂグラム〜４グラム
／２４時間の範囲である。 次例は本発明を説明リるものであり、いずれの点でも本
発明を制限するもので，はない。 例１ ５−ペンゾイルベンゾキリゾリノン 」．稈△：２−アセチルアミノフェノール水６０Ｍｉ中
の２−アミノフェノール１０ｇ（０．０９モル》の懸濁
液を含有１る丸底フラスコ中に、無水酢酸１３．２ｄ（
０．１４モル）を、徐々に磁気攪拌しながら加え、混合
物を室温で１２時間攪痒する。生成した沈殿を水切りし
、水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物はエタノール
から再結晶させる。 収率：９２％ 融点：２１０〜２１１℃ 赤外スペクトル：　ｖｃＯ　：　１　６５０ｃｍ−１■
稈Ｂ：２−アヒチルアミノ−４−ベンゾイルフェノール 無水塩化アルミニウム４６．７ｇ（０．３５モル）を含
有する丸底フラスコ中に、ジメチルホルムアミド７．５
ａｄ　（０．９８モル》を攪拌しながら、滴下して導入
する。 このフラスコに還流コンデンサーを付け、３５℃付近の
温度の油浴中に置く。工程Ａで製造ざれた２−７セチル
アミノフェノール０．０５モルおよびペンゾイルク０ラ
イド０．０７モルを導入する。この混合物を９０℃附近
のｒ一度で約５０５間、加熱リる。冷却後に、反応混合
物を水中に１１ぎ入れ、ｉｌｌ！！酸で酸性にし、次い
で１時間攪拌する。 得られた沈殿を水切りし、水で洗浄し、次いで乾燥させ
る。生成物はエタノールから再結晶さける。 収率：７５％ 融点：１９３〜１９４℃ 赤外スペクトル：　ｖｃｏ　：　１　６５０ｃａ＋−’
おＪ；び１６４０ｎ−’元素微分析： Ｃ％　　　　　　１１％　　　　　　Ｎ％計篩値　　７
０、５８　　　　　５．　１３　　　　　５．４８実測
値　　？１．３３　　　　　５．１３　　　　　５．４
２工程Ｃ：５−ペンゾイルベンゾ．１サゾリノンｍ塩酸
４５ａｅ中の、■稈Ｂで製造された、２−アセチルアミ
ノー４−ベンゾイルフェノール・０．４６モルを、コン
デンナー付きのフラスコに入れる。この混合物を３０分
間、還流させる。冷却後に、この混合物を水浴上で減圧
の下に蒸発乾燥させる。残留物を次いで、濃塩酸５ＩＩ
ｌ中に、尿素０．１０モルの存在下に入れ、混合物を１
４５℃附近の温度で約４時問加熱する。冷却後に、この
混合物を水で稀釈し、３０分ｌＦ！ＩＷｉ拌する。得ら
れた沈殿を水切りし、水で洗浄し、次いで乾燥させる。 生成物はエタノールから再結晶させる。 収率：７６％ 融点：１６９〜１７０℃ 赤外スペクトル：ＶＣＯ（カルバメート》：１７６０（
１１１１−’ ｖｃＯ（ケトン》： １６５５ａ＊−１ 元素微分析： Ｃ％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％ 計惇値　　７０．２８　　　　　３．　７９　　　　　
５．８６実測［　　　７Ｇ．４３　　　　　３．７３　
　　　　６．０１例２ ５−《４−ク００ベンゾイル》−ベンゾキナゾリノン ■稈Ａ：２−アセチルアミノフェノールこの化合物は例
１の■稈Ａと同様に製造される。 ■程Ｂ：２−アセチルアミノー４−《４−ク０ロベンゾ
イル》−フェノール 例１の工稈Ｂの方法と同様の方法を使用するが、ペンゾ
イルク［ｌライドの代りに、４−クロ０ペンゾイルク０
ライドを使用し、そして９０℃附近の温度で約５時間の
加熱を続ける。生成物は］．タノールから再結晶させる
。 収率：７４％ 融点：２５９〜２６０℃ 赤外スペクトル：ｖＣＯ：約１６６０Ｃｓ＋−１元本微
分析： Ｃ％　　ｌ−１％　　Ｎ％　　Ｃ１％ 計Ｉｆ　　６２．１８　　　４．１７　　　４．８３　
　１２．２５実測値　６１．９６　　　４．２４　　　
４．７９　　１２．０６工程Ｃ：５−（４−ク［１口ベ
ンゾイル）一ベンゾキサゾリノン 例１の工稈Ｃと同様の方法を使用するが、２−７セヂル
アミノー４−ベンゾイルフェノールの代りに、工稈Ｂで
得られた２−アセチルアミノー４（４−ク［１口ベンゾ
イル》−フ丁ノールを使用する。生成物はエクノールか
ら再結晶させる。 収串：７４％ 融点：２１５〜２１６℃ 赤外スペクトル：ｖＣＯ（カルバメート）：１７６０ｃ
ｓ＋−’ ＶＣＯ（ケトン》： １７６０ｎ−’ 元拳微分析： Ｃ％　　１１％　　Ｎ％　　０１％ ３１ｎ＋直　　　６１．４３　　　　　２．９４　　　
　　５．１１　　　　　１２．９６実測値　６１．２０
　　　２．２４　　　５．０２　　１２．７９例３ ５−《２−テノイル》−ベンゾキリゾリノンエ稈Ａ：２
−アセチルアミノフェノールこの化合物は例１の工程八
と同様にして製造される。 ■稈Ｂ：２−アセブルアミノ−４−（２−デノイル》−
フェノール 例１の工程Ｂと同様の方法を使用するが、ベンゾイルク
ロライドの代りに、２−ブーオフエンカルボン酸クロラ
イドを使用し、そして８５℃附近の湿度で約３時問３０
分間、加熱を続番ノる。生成物はエタノール／水（１／
１）混合物から再結晶ざＵる。 収率：７２％ 融点：１９９〜２００℃ 赤外スペクトル：ｖＣＯ：約１６５０ＣＩＲ−１元素微
分析： Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％　　Ｓ％ 計粋値　５９，７６　　　４．５８　　　５．３（ｉ　
　１２．２７実測値　５９．６８　　　４．３４　　　
５．３１　　１２．２５工稈Ｃ：５−（２−テノイル〉
−ベンゾキナゾリノン 例１の工稈Ｃと同様の方法を使用覆るが、２アヒチルア
ミノー４−ベンゾイルフェノールの代りに、■稈Ｂで得
られた２−アセチルアミノ−４−（２−テノイル）−フ
ェノールを使用する。生成物はエタノール／水（１／１
）混合物から再結晶させる。 収率：７１％ 融点：２１５〜２１７℃ 赤外スペクトル：ｖＣＯ（カルバメート》　：ＶＣＯ（
ケトン）＝ 元素微分析： Ｃ％　　１１％　　Ｎ％　　　　％ 計ｒ［（ｄ’ｉ　　５８．７６　　　２．８８　　　５
．７１　　１３、０１実測値　５８．６４　　　３．０
！＋　　　５．７９　　１２．８２例４ ５−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）一ベンゾキ
サゾリノン 所Ｊ！の生成物は、例１と同様の方法を行なうが、ペン
ゾイルクロライドの代りに、３−トリフルオロメブルペ
ンゾイルクロライドを使用し（工稈Ｂ）、得られる。 例５ ５−《２−フルオロベンゾイル》−ベンゾキサゾリノン 所望の生成物は、例１と同様の方法を行なうが、ペンゾ
イルクＯライドの代りに、２−フルオロベンゾイルクロ
ライドを使用することによって得られる。 例６ ５−バレリルーベンゾ：１サゾリノン 所望の生成物は、ＰＡ１と同様の方法を行なうが、ペン
ゾイルクロライドの代りに、バレリルク［１ライドを使
用することによって得られる。 例７ ５−（２−フリル）−ベンゾ：１１ノゾリノン所望の生
成物は、例１と同様の方法を行なうが、ペンゾイルクロ
ライドの代りに、２−フランノノルボン酸ク０ライドを
使用することによって得られる。 例８ ５−（２−ピロリルカノレボニル》−ベンゾ４リゾリノ
ン 所望の生成物は、例１と同様の方法を使用するが、ペン
ゾイルク［１ライドの代りに、２−ピロールカルボン酸
クロライドを使用することによって得られる。 例９ ３−メチル−５−ペンゾイルーペンゾキサゾリノン 例１で得られた５−ベンゾイルベンゾキサゾリノン０．
０１３モルをグラウンドフラスコ中の１０％水酸化ノト
リウム水溶液５．２−に溶解する。 溶解させ！ζ後に、このａ合物を水で稀釈し、次いでＯ
℃で、攪拌しながら、硫酸ジメヂル０．０１３モルを滴
下して加える。攪拌をこの温麿で２時間、続＃Ｊる。得
られた沈殿を水切りし、水で洗浄し、次いで乾燥させる
。生成物はエタノールから再結晶させる。 収率：９５％ 融点：１５１〜１５２℃ 赤外スペクトル：　ＶＣＯ　（カルバメート）：１７７
０ｃＩＲ−’ ＶＣＯ（ケトン》： 元素微分析： Ｃ　％　　　　　　Ｆ１　％　　　　　　Ｎ　％計粋値
　７１．１３　　　４．３８　　　５．！１３実測値　
？１．１１　　　４．９９　　　５．５５例１０ ３−メヂルー５−　（４−９００ベンゾイル》一ベンゾ
キサゾリノン 例９とｌｉ”’ｉ１様の方法を使用するが、５−ベンゾ
イルベンゾキサゾリノンの代りに、例２で得られた５−
《４−９１」ロベンゾイル》−ベンゾキリ゛ゾリノンを
使用する。生成物はエタノールから再結晶さＵる。 収率：９３％ 融点：１６１〜１６２℃ 赤外スペクトル：ＶＣＯ（カルバメ−１・》：１７７０
ｃｍ−’ ＶＣＯ（ケトン》： １６４５α−１ 元素微分析： Ｃ　％　　　　　　　ト１　％　　　　　　Ｎ　％　　
　　　　０　１　％計Ｏ　ｉ１１ｍ　　Ｂ２．６１　　
　３．５Ｇ　　　４．８６　　１２．３３実測値　６２
．３２　　　３．５Ｇ　　　４．７９　　１２．２８例
１１ ３−メヂルー５−《２−テノイル》−ベンゾキリゾリノ
ン 例９と同様の方法を使用するが、５−ベンゾイルベンゾ
キサゾリノンの代りに、例３で得られｌご５−（２−ｉ
ノイル》−ベンゾキサゾリノンを使用する。生成物はエ
タノールから再結晶させる。 収率：９２％ 融点：１７２〜１７３℃ 赤外スペクトル：　ＶＣＯ　（カルバメート）：１７８
０国−１ ｖｃＯ（ケトン》： １６３５ｃｍ−’ 元素微分析： Ｃ％　　Ｅ−１％ 計ｎ値　６Ｇ．２２　　　３．４９ 実測値　６０．３６　　　３．０！） Ｎ％　　　Ｓ％ ５．４０　　　１２．３６ ５．７９　　　１２．６６ 例１２ ３−メチル−５−（３−トリフルオロメヂルベンゾイル
》−ベンゾキサゾリノン 所望の生成物は、例９と同様の方法を行なうが、５−ベ
ンゾイルベンゾキサゾリノンの代りに、例４で得られた
５−（３−トリフルオ０メヂルベンゾイル》−ベンゾー
１サゾリンを使用することによって得られる。 例１３ ３−メヂルー５−（２−フルオ０ベンゾイル）−ベンゾ
キサゾリノン 所望の生成物は、例９と同様の方法を行なうが、５−ペ
ンゾイルペンゾキサゾリノンの代りに、例６で得られた
５−（２−フルオロベンゾイル》−ペンゾキサゾリノン
を使用することによって得られる。 例１４ ３−メチル−５−バレリルーベンゾキサゾリノン 所望の生成物は、例９と同様の方沫を行なうが、５−ペ
ンゾイルベンゾキリプリンの代りに、例７で得られた、
５−バレリルーペンゾキサゾリノンを使用することによ
って得られる。 例１５ ３−メチル−５−《２−フリル》一ベンゾキ号ゾリノン 所望の生成物は、例９と同様の方法を行なうが、５−ペ
ンゾイルベンゾキリゾリノンの代りに、５（２−フリル
》−ベンゾ」：サゾリノンを使用することによって得ら
れる。 例１６ ３−メブール−５−〈２−ビロリノレカノレボニノレ》
ペンゾキサゾリノン 所望の生成物は、例９と同様の方法を行なうが、５−ベ
ンゾイルベンゾキサゾリノンの代りに、５（２−ビロリ
ノレ力ルボニル）一ベンゾキ勺ゾリノンを使用−４６こ
とによって得られる。 例１７ ３−メチル−５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチ
ル）一ベンゾキサゾリノン 例９でｖｌ造された３−メチル−５−ペンゾイルーベン
ゾニ１１ノゾリノン０．０１モノレを、２５０ＣＩＩ３
フラス］において、磁気攪拌しながら、メタノール２０
０ｃｃに溶解寸る。水素化ホウ素ナトリウム０．０２モ
ルを攪拌しながら、非常にゆっくり加える。攪拌は４時
間継続する。この反応混合物を水浴十で減１ｆの下に蒸
発させる。残留物を水中に取り、この溶液をクロロホル
ムで数回抽出する。抽出液を塩化カルシウム上で乾燥ざ
ぜる。この混合物を濾過し、′ａ液を水浴上で悉発乾燥
さけ、残留物は再結晶させる。 例１８ ３−メブルー５−ペンジルーベンゾキサゾリノン 例９で製造された３−メヂルー５−ペンゾイルーペンゾ
キサゾリノン０．０２モルを丸底フラスコ中で、三フッ
化酢酸０．２モルに溶解する。トリエチルシラン０．０
４４モルを、攪拌しながら、滴下して加える。塩化カル
シウム管を付け、攪拌を７２時間続ける。この反応混合
物を次いで、氷水中に注ぎ入れ、沈殿を水切りし、乾燥
させ、次いで再結晶させる。 例１９ ３−メチル−５−１ブルーペンゾキサゾリノン３−メチ
ル−５−ペンゾイルーペンゾキザゾリノンの代りに３−
メブルー５−アセブルーベンゾキサゾリノンを使用し、
例１８に記載の方法を行なう。 例２０ ５】−ク００アセヂルベンゾキリゾリノン標題の生成物
は、例１の工程Ｂで、ペンゾイルク［Ｊライドの代りに
、クロロアセチルクロライドを使用することによって得
られる。 例２１ ５−７エニルアセヂルベンゾキ号ゾリノン標題の生成物
は、例１の工稈Ｂにおいて、ペンゾイルクロライドの代
りに７ェンアセチルクＯライドを使用することによって
得られる。 例２２ ５−《３−メチル−２−テノイル》−ベンゾキサゾリノ
ン 標題の生成物は、例３と同様の方法を行なうが２−チオ
フＩンカノレボン酸クロライドの代りに、３−メチノレ
−２−チオフ１ンカノレボン酸クロライドを使川寸るこ
とによっで得られる。 例２３ ５−０−７ニソイルベンゾキサゾリノン標題の生成物は
、例１の工程Ｂで、ペンゾイルクロライドの代りに、０
−７ニソイルクロライドを使用することによって得られ
る。 本発明の銹々休の桑理学的研究 例２４ 急性毒性試験 急性毒性は、一群８四のマウス《体重２６±２９》に、
１０００１９／Ｎ９の投与ｉｔ　ｔ−経口投与シタ後に
評価した。各動物は、第１日目は一定の間隔で、そして
処置後の２週間は一日一回、観察した。 本発明の化合物は完全に無ｈ性であると見做される。１
０００ｍ９／Ｋｇの投与量の投与後に、死亡は見い出さ
れない。この投与吊の投与後に、障害は見い出されない
。 例２５ 鎮痛活性試験 痛みに対する活竹は、Ｓ　Ｉ　ＥＧＭＵＮＤによって記
載された技法（ＩＩＥＧＭＵＮＤ　　Ｅ．Ａ．、１＜　
．△．Ｃ八ＤＭＵＳおよびＧＯＬＵによるＪ．　Ｐｈａ
ｒｍ．　［ｘｐ．　Ｔｈｅｒ．　１　１　９　．　１　
８　７　４頁、１９５４年）に基づく方法に従い、マウ
ス《体重２３〜２５ｇ》で評価した。一群１２匹の、無
作為に選んだマウスを経口処置し《対照には賦形剤を．
与える》、１時問後に、フェニルーｐ−ペンゾキノン（
Ｓｉ（ｌｌａ製》の０．２％強度水性−アルコール性溶
液を腹腔内注射した。この注射後の５分目および１０分
目に、もがき運動の回数を測定する。 得られた活性パーセントは各投与聞毎に評価した（対照
に対する処置動物のもがき運動の数の減少％）．５０％
活性を生じさせる投与量であるＥ１）５。を各被験化合
物毎に測定した。 本発明の数種の化合物は非常に有利な鎮痛活性を有する
ものと見做された。すなわち、例６の化合物のＥＤ５ｏ
は５　Ｉｎｇ／　Ｎｇの領域で活性であった。 比較するために、フランス国Ｖ１訂第７３／２３２８０
の誘導体を１００Ｒ９７Ｋ９の投与吊で投与し、比較試
験で、２５〜６０％程麿の鎮痛効果率を生じ、また、フ
ランス国特許第８０／２０８６１の化合物の中で最ｂ有
利な鎮痛活性を右寸る化合物は、この同一のＳｉＯＱｌ
ｕｎｄ試験において、９Ｑ／Ｋ９のＥＤ５。を有してい
た。リなわら、本発明の化合物は、最も有利な化合物に
比較して、はぱ２倍人きい活性を有１る。 例２６ 抗炎症活性の評価 本発明の化合物の抗炎症能力を、ＷＩＮＴＥＲ、Ｃ．ｌ
−１．、Ｅ．八．ＲＩＳＬＥＹおよびＧ．Ｎ．ＮＵＳＳ
の方法（Ｒｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐ．　Ｈｅｄ．　
１　１　１　．５５４頁、１９６２年》にもとづく技法
に従い、カラゲニンの溶液をラットの後肢に皮下注射１
Ｊることによって誘発させた急性炎症のモデルで評価し
た。一群８匹の無作為に分けたラット《体１ロ１００〜
１２０９）を処置し《賦形剤を投与した対照を含む》、
１０８間後に、カラゲニンの０．５％強度懸濁液（Ｒｉ
ｇ園ａタイプＩＶ：０．１ａｄ／ラット》を局所注射し
た。注射後の３時間に、後肢の容積をそれぞれ、体積変
動記録測定（ＵＧＯＲＡＳＩＬＥ水プラスモメーター》
により、浮肢を測定した《浮腫一炎症を起している肢の
体積一炎症を起していない肢の体積》。 本発明の化合物は、この試験で活性を有していないもの
と見做された。これに対して、フランス国特許７３／２
３．２８０の化合物は抗炎症活性を有する。 例２７ 医薬組成物：錠剤 ５−ベンゾイルベンゾキサゾリノン２０ａｙを含有する
錠剤 錠剤１０００個当りの処方 ５−ペンゾイルベンゾキサゾリン　　２０ｇ小麦デンプ
ン　　　　　　　　　　　１５ｇトウモロコシデンブン
　　　　　　　１５９乳糖　　　　　　　　　　　　　
　　６５９ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ ヒドロキシプ０ビルセルロース １ｇ ２ｇ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わ
   し、 Ｒ＿２は低級アルキル基（この基は１個または２個以上
   のハロゲン原子により、あるいはアリール基またはヘテ
   ロアリール基により置換されていてもよい）、アリール
   基（この基は１個または２個以上のハロゲン原子により
   、あるいは１個または２個以上のハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい、１個または２個以上の低級アルキル基
   により、あるいは１個または２個以上の低級アルコキシ
   基により置換されていてもよい）、２−チエニル基（こ
   の基は１個または２個以上の、直鎖状または分枝鎖状の
   低級アルキル基により置換されていてもよい）、２−フ
   リル基（この基は１個または２個以上の、直鎖状または
   分枝鎖状の低級アルキル基により置換されていてもよい
   ）、あるいは２−ピロリル基（この基は１個または２個
   以上の直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基により置
   換されていてもよい）を表わし、 Ｘは水素原子であり、そして Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、あるいは ＸとＹとは一緒に、酸素原子を表わすことができるが、
   この場合には、Ｒ＿２は非置換の低級アルキル基を表わ
   さない、そして 上記の低級の用語は、相当する基が炭素原子１〜６個を
   有することを意味する］ で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
   レオマーおよびエピマー。
2. （２）式 I において、ＸおよびＹが一緒に酸素原子を
   表わす、請求項１に記載の化合物。
3. （３）式 I において、Ｒ＿１が水素原子を表わす、請
   求項１に記載の化合物。
4. （４）式 I において、Ｒ＿１がメチル基を表わす、請
   求項１に記載の化合物。
5. （５）式 I において、Ｒ＿２がアリール基を表わす、
   請求項１に記載の化合物。
6. （６）５−ベンゾイルベンゾキサゾリノンである、請求
   項１、２および５のいずれか一項に記載の化合物。
7. （７）３−メチル−５−ベンゾイルベンゾキサゾリノン
   である、請求項１、２および５のいずれか一項に記載の
   化合物。
8. （８）一般式（ I ）で示される化合物の製造方法であ
   って、使用する出発物質が式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される２−アミノフェノールであり、この出発物質
   を無水酢酸と反応させ、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される２−アセチルアミノフェノールを生成させ、
   この生成物に、好ましくはジメチルホルムアミド中で塩
   化アルミニウムの存在の下に、式（IV） Ｒ＿２−ＣＯ−Ｃｌ（IV） （式中、Ｒ＿２は式（ I ）と同一の意味を有する）で
   示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を作用さ
   せ、得られた一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿２は式（ I ）の場合と同一の意味を有す
   る） で示される誘導体を次いで、好ましくは酸媒質中で反応
   混合物の還流の下に、加水分解させ、蒸発させた後に、
   残留物を室温ないし混合物の沸とう温度において、尿素
   の存在の下に酸媒質中に取るか、あるいはホスゲンで処
   理し、式（ I ）で示される誘導体において、Ｒ＿１が
   水素原子であり、Ｒ＿２が式（ I ）と同一の意味を有
   し、そしてＸとＹとが一緒に酸素原子を表わす、特定の
   場合に相当する一般式（ I ／ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ａ） で示される誘導体を生成させ、所望により、得ようとす
   る誘導体の構造に応じて、この生成物を慣用のアルキル
   化剤、たとえば硫酸ジアルキルで処理し、式（ I ）で
   示される誘導体において、Ｒ＿１が低級アルキル基を表
   わし、Ｒ＿２が式（ I ）と同一の意味を有し、そして
   ＸとＹとが一緒に酸素原子を表わす特定の場合に相当す
   る一般式 （ I ／ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｂ） で示される誘導体を生成させ、式（ I ／ａ）または式
   （ I ／ｂ）で示される誘導体は、得ることが望まれる
   式（ I ）で示される誘導体に応じて、次いでアルカリ
   金属混合水素化物、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで
   、好ましくは低級脂肪族アルコールの存在下に処理し、
   式（ I ）で示される誘導体において、Ｒ＿１およびＲ
   ＿２が式（ I ）と同一の意味を有し、Ｘが水素原子を
   表わし、そしてＹがヒドロキシル基を表わす、特定の場
   合に相当する、一般式（ I ／ｃ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｃ） で示される誘導体を生成させ、この生成物は、所望によ
   り、慣用の分離技術により異性体に分離し、あるいは、
   酸媒質中でトリアルキルシランにより還元し、式（ I
   ）で示される誘導体において、Ｒ＿１およびＲ＿２が式
   （ I ）と同一の意味を有し、そしてＸとＹとがそれぞ
   れ、水素原子を表わす特定の場合に相当する一般式（
   I ／ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ／ｄ） で示される誘導体を生成させ、このようにして得られた
   式（ I ）で示される化合物を、所望により、再結晶、
   クロマトグラフィまたはいずれかその他の慣用の精製技
   術により精製する、ことを特徴とする製造方法。
9. （９）活性成分として、請求項１〜７のいずれか一項に
   記載の化合物のうちの少なくとも１種を、１種以上の不
   活性、無毒性の医薬的に許容される賦形剤あるいはベヒ
   クルと組合せて含有する医薬組成物。
10. （１０）痛みの処置に使用することができる、請求項１
    〜７のいずれか一項に記載の活性成分のうちの少なくと
    も１種を含有する、請求項９に記載の医薬組成物。