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JPH05203655A - 粒子分離系を含む生物学的分析を行なうためのデバイス及び方法 - Google Patents

粒子分離系を含む生物学的分析を行なうためのデバイス及び方法

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Publication number
JPH05203655A
JPH05203655A JP4219628A JP21962892A JPH05203655A JP H05203655 A JPH05203655 A JP H05203655A JP 4219628 A JP4219628 A JP 4219628A JP 21962892 A JP21962892 A JP 21962892A JP H05203655 A JPH05203655 A JP H05203655A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
reagent
cholesterol
layer
color
sample
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4219628A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward M Poto
エドワード・エム・ポト
Arthur W Costaris
アーサー・ダブリユー・コスタリス
Susan Reeves Armington
スーザン・リーブズ・アーミントン
Manuel F Santiago
マニユエル・エフ・サンテイアゴ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ortho Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharmaceutical Corp filed Critical Ortho Pharmaceutical Corp
Publication of JPH05203655A publication Critical patent/JPH05203655A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
    • G01N33/525—Multi-layer analytical elements

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  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 最初の親水性分離層；該第一の層に近くに及
び隣つて位置する少くとも１つの最終の親水性分離層；
及び被検体に対する乾燥化学試剤検知系の導入された、
該最終の分離層に近くに及び隣つて位置する、少くとも
１つの親水性試剤膜パツド、を含んでなる生物学的液体
中の被検体を決定するための試験片。 【効果】 本発明のデバイスは生物学的試料中の粒子、
最も顕著には赤血球の存在が分析結果を妨害するグルコ
ース又はコレステロール検知デバイスにおいて特に適当
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、乾燥試剤化学の使用に基づく被
検体試験に関する。乾燥試剤化学（dry reagent chemis
try）は、これより古典的な湿潤試剤化学（wet reagent
chemistry）と区別される診断分野である。湿潤試剤化
学は、試剤化学品を使用するまで別の溶液容器に貯蔵す
ることを必要とする。次いでこれらの化学品を試験の過
程において、通常の反応室で一緒にする。この化学品を
再構成し且つ混合する工程は一般に自動化又は試験者に
よる手動化を必要とする。
【０００２】これに対して乾燥試剤化学では、試剤化学
品を、構造の一部として反応室にもなる単一のデバイス
（device）の中に乾燥状態で貯蔵する。この異なる成分
の統合は非常に僅かな自動化又は試験者の介在ですむと
いう利点をもつ。試料中に含まれる液体は試験化学品を
活性化し、そして試験化学品を保持するマトリツクスは
普通更に処理しないで直接解読することのできる色の変
化を受ける。そのようなデバイスはしばしば「浸漬棒」
又は「試験片（test strip）」として言及される。
【０００３】存在及び／又は量が病理学的状態と関連す
る体液中の種々の成分を迅速に分析するために多くのそ
のような試験片が開発されてきた。
【０００４】乾燥試剤に基づく生物学的液体試験に対す
る技術の現状は、典型的には複雑で多層の複合構造体の
使用を含む。例えば全血試料を試験する場合、必要な複
合構造体は一般に全血液細胞から血漿を分離する１つ又
はそれ以上の区分、試料の拡散を容易にする区分、及び
被検体検出化学を含む１つ又はそれ以上の区分を含有す
る。
【０００５】マイルズ（Miles）による米国特許第４,８
１０,４７０号は、液体試料中の被検体濃度を定量的に
決定するための複雑な診断デバイスを記述している。言
及された特別な被検体はクレアチニン、コレステロー
ル、トリグリセリド、カリウムなどを含む。デバイスは
少くとも一部分が透過性のコーテイング又はフイルムで
被覆され且つ１つ又はそれ以上の試験試剤で処理された
吸湿性マトリツクスを含む。液体試料はこの透過性コー
テイングにより吸湿性マトリツクス中に秤入される。
【０００６】１つの特別な被検体は増大する興味の対象
であり、それはコレステロールであつた。これは、連続
的な高コレステロール血中値と関連した健康の危険性に
大衆が気づきはじめたために最近特に興味の対象となつ
た。血中コレステロールを試験することに含まれる基本
的な化学は良く知られている。米国特許第３,９０７,６
４５号［リツチモンド（Richmond）］は、コレステロー
ルを液中で分析する方法及びキツトを開示している。こ
の開示されたコレステロール分析法は、試験すべき液体
を、ノルカルデイア（Norcardia）種に由来する酵素調
製物と共に培養することを示す。この酵素調製物は液体
中に存在するならばそのコレステロールをコレステノン
と過酸化水素に酸化する。コレステロールの量は生産さ
れる過酸化水素の量を測定することによつて測定され
る。
【０００７】米国特許第３,９２５,１６４号［ビユーチ
ヤンプ（Beauchamp）ら］は試料中のコレステロールを
決定する方法とそのための試剤組成物を開示している。
この方法では、試料を微生物から得られるコレステロー
ルエステラーゼで処理し、これによつて試料中に束縛さ
れていたコレステロールを遊離させる。次いで得られる
試料のコレステロール含量を標準的な方法で決定する。
試剤組成物は、微生物［例えばカンジダ（Candida）
種、リゾプス（Rhizopus）種、アスペルギルス（Asperg
illus）種］から得られるコレステロールエステラーゼ
及び遊離のコレステロールを決定するための系を含んで
なる。コレステロールエステラーゼ、コレステロールオ
キシダーゼ、カタラーゼ、アセチルアセトン、メタノー
ル、及びアンモニウムイオン含有緩衝液の組成物が開示
されている。
【０００８】米国特許第４,２１２,９３８号［グルーバ
ー（Gruber）ら］は、コレステロールエステルヒドロラ
ーゼ活性を有する化学系及び反応生成物の少くとも１つ
を決定するための手段を含んでなる体液試料中の全コレ
ステロールを決定するための試験組成物及び方法を教示
する。コレステロールオキシダーゼ、コレステロールエ
ステラーゼ、及び過酸化水素を定量するための系（即ち
ペルオキシダーゼ、発色剤、及び緩衝液）の試験組成物
が開示されている。例えば米国特許第４,１８６,２５１
号［タルバトン（Tarbutton）］は生物学的液体試料中
の全コレステロールを決定する際に用いる試験デバイス
を開示する。このデバイスは試験組成物及びそのための
担体を含む。試験組成物はコレステロールエステルハイ
ドロラーゼ活性、コレステロールオキシダーゼ活性及び
過酸水素活性を定量するための手段（即ち比色応答）を
含む。
【０００９】基本的な試験系は湿潤化学系に基づいて働
く。しかしながら血液化学の試験系においては、赤血球
細胞を血漿から分離するということが厳密であるという
ことを特記しなければならない。赤血球細胞はそのヘモ
グロビンの漏出と適切な比色分析の妨害のために比色の
最終結果を妨害する。湿潤化学系では、赤血球細胞を試
験前に分離することができる。この分離は、試料を乾燥
化学試験系に適用する前に行つてもよい。しかしなが
ら、ある開示された乾燥化学系は、試験系自体内におい
てこの分離を行う精密な手段を有する。米国特許第４,
７５３,７７６号［ヒルマン（Hillman）ら］は赤血球か
ら血漿を分離する方法及びそのデバイスを開示する。ボ
ロシリケートガラス繊維からなる低圧ガラス繊維フイル
ターを含むキヤピラリー流デバイスが分離を行うために
使用される。
【００１０】米国特許第４,６０４,２６４号［ロース
（Rothe）ら］は多層試験片を開示する。この試験片は
担体層（マルチフイラメント布又はレース）；乾燥試剤
を含むフイルム層；及び合成樹脂フイルム層を含んでな
る。この発明に基づく市販の生成物において、多層片は
赤血球の分離層を多数有する。コレステロールの検知化
学は透明なプラスチツク支持体の下面上に被覆されてい
る。使用に際しては、測定量の全血を網目パツド上に置
く。血液は下方の第２のガラス繊維パツド中へ浸みこん
でいく。このガラス繊維パツドは血漿を全血から分離す
る。次いで血漿はコレステロール検知層下の領域へ拡散
する。このコレステロール検知層は機械的に血漿含有層
中へ圧着されている。血漿は検知化学を活性化し、変色
をもたらす。次いでこの色の変化を光電計によりプラス
チツク支持体を通して読みとり、マイクロプロセツサー
を用いてコレステロールの当量濃度を計算する。
【００１１】米国特許第３,６３０,９５７号［レイ（Re
y）ら］は診断用試験片を開示する。試験片は全体に分
散された発色試剤を有する均一な耐水性フイルムを含ん
でなる。このデバイスはフイルムに対する担体支持体を
含んでいてもよい。重合体、セルロース、ガラス及び合
成樹脂を含む多くのフイルム組成物が開示されている。
【００１２】米国特許第３,５５２,９２８号［フエツタ
ー（Fetter）ら］は、全血中の可溶性成分を検知する試
験デバイスを開示する。このデバイスは互いに積層され
ていてもよい２つの吸湿性マトリツクスを有する。１つ
のマトリツクスは試験試剤を含有し、他はアミノ酸分離
試剤を含む。
【００１３】米国特許第４,４７７,５７５号［ボーゲル
（Vogel）ら］は、ガラス繊維層を用いて血漿又は血清
を全血から分離する方法及びデバイスを開示する。
【００１４】独国特許第２５１２５８６号は、試験の開
始前に赤血球を血漿から分離するという乾燥試剤に基づ
くコレステロール試験に関するものである。３５ｍｍの
写真スライドに非常に良く似た多層スライドに一定量の
血漿を適用する。このスライドは試料拡散層及びコレス
テロール検知化学を含む１つ又はそれ以上の層を有す
る。反応はスライドの下面で変色を起こさせる。３７℃
で数分間保温した後、光電計により色を下から読みと
り、コレステロールの当量濃度をマイクロプロセツサー
で決定する。
【００１５】上述した乾燥化学系は、グルコース、コレ
ステロール、他のそのような生物学的液体中の被検体を
測定するための多層デバイスにおける最も顕著な技術の
いくつかを提示している。しかしながら、赤血球のよう
な粒子（又はこの透析生成物−ヘモグロビン）の比色検
知領域への妨害的漏出なしに約２０μｌ又はそれ以上の
非常に少量の生物学的試料を迅速且つ正確に比色試験す
ることを可能にする簡単で使いやすいデバイスが必要と
されている。そのようなデバイスは、医院での使用に、
或いは血液、尿、だ液、脳せき髄液、又は他の体液、或
いは液体中に懸濁された生物学的試料中のある成分の量
を監視したいと欲するものが家庭で使用するのに適当で
あろう。典型的な被検体はグルコース、コレステロー
ル、尿酸、アスコルビン酸、ビリルビン、カロチン、ホ
ルモン、蛋白質、ある種の酵素、アルコール、毒素、薬
剤などを含む。そのようなデバイスは、食事療法、運
動、及び薬剤治療を含む他の処置手段を通して正そうと
している許容されない血中グルコース又はコレステロー
ル値に悩む者にとつて特に有用であろう。
【００１６】本発明は、最初の親水性分離層、少くとも
１つの最後の親水性分離層、及び被検体に対する比色に
よる検知系の導入された少くとも１つの親水性微孔性膜
を有する試剤膜パツドを含んでなる生物学的液体中の該
被検体を決定するデバイス及び方法に関する。本発明の
デバイス及び方法は、生物学的液体中に存在する被検体
を検知し、いくつかの場合には定量的又は半定量的測定
に適用され、斯くして該液体が検知系を含む試剤膜パツ
ドと接触した時の色の変化を観察する。この系は、粒状
物質の生物学的試料、最も顕著には赤血球中での存在が
分析結果を妨害するグルコース又はコレステロール検知
デバイスにおいて特に適当である。
【００１７】図１ａはグリシン紙の、最初の粒子分離層
及び２つのポリカーボネートの、最終の分離層を含有す
る本発明の試験片である。
【００１８】図１ｂは唯１つのポリカーボネートの、最
終の分離層を有する同様の試験片である。
【００１９】図２は反応場所での色を、種々の量の被検
体を示す基準の色に対比するための、手に持つ色チヤー
トの概略図である。
【００２０】本発明の被検体試験片は乾燥試剤試験の簡
単で正確な手法を提供する。本発明のデバイスは親水性
の粒子分離層を、所望の被検体に対する化学的検知系を
導入した試剤膜パツドと組合せることからなる。本明細
書で用いる如き「親水性」とは、そのものの性質により
水に対して強い親和性を有する、或いは水に対する親和
性を有するように被覆され又は他の方法で処理されてい
る組成物を意味する。ここに特許請求する如きデバイス
での種々の分離層は、血液又は他の生物学的液体と接触
する時に適当な湿潤性を保証すべく親水性であつて、そ
のような液体が各層中を流れてそれに近い次の層と接触
するようになるであろう。
【００２１】本明細書に特許請求される器具の分離層系
は、生物学的試料から実質的な粒子部分を除去するの
に、例えば血液試料の血漿部分から赤血球、血漿以外の
生物学的試料中の汚染物赤血球、他の妨害粒子物質例え
ば尿及び唾液中の細胞かすなどを除去するのに役立つ最
初の親水性分離層を含んでなる。デバイスのこの層に対
する適当な材料は、実質的な部分の妨害物質を、それを
崩壊することなく且つできれば望ましくない成分（例え
ば妨害赤血球の場合ヘモグロビン）を遊離することなし
に捕捉するものである。例えば好適な最初の分離層は、
赤血球の膜を破壊し、そのヘモグロビンの漏出するのが
回避できるように十分穏やかな具合に赤血球の実質的な
部分を捕捉しよう。この目的に適当な膜は、セルロー
ス、ポリスルホン、ポリエステル、ガラス繊維などから
作られ、性質が親水性にせしめられた或いは化学的又は
物理的処理で通常許容される方法により親水性にせしめ
られたもののような吸湿性膜である。この処理法の例
は、表面活性剤例えば洗剤での処理による表面張力の改
変、或いは化学的又は物理的手段、照射による材料の荷
電の変更などを含む。ここに使用するのに特に好適なも
のは、グリシン又はセリンで処理したもの、例えば米国
特許第３,５５２,９２８号に開示されている。
【００２２】そのような最初の分離層の好適な厚さは約
０.３０〜約１ｍｍの範囲である。最初の層が厚ければ
厚いほど、生物学的試料を保持する空間容量が少くな
り、そして試験を行うために必要とされる試料が少くな
る。これは、使用者が血液試料を指への刺針で得なけれ
ばならない家庭で本発明のデバイスを使用する場合には
全く重要となる。即ち、そのような刺針の大きさ及び回
数を最小にすることは、使用者の苦痛を最小にするもの
と理解することができる。更に好適な具体例において、
本発明の器具は「島配置（island placement）」の原
理、即ち生物学的試料を適用する領域が試験片自体の中
央に小さな島を形成するという原理を用いて構成され
る。ここに再びこれは必要とされる生物学的試料の量を
最小にし、（特に試料が血液の場合）試料の、周囲の試
験片領域への又は試験片を比色の結果を読むために測定
計へ置く場合装置への漏れを回避する。
【００２３】この最初の層の全体の寸法は、意図する試
験片の大きさ及びデザインに従い、また最初の層が大き
ければ試料を保持する無駄な容積が大きくなるというこ
とを念頭において、同業者が決定できるものである。
【００２４】本発明の器具は、最初の分離層を漏出した
粒子を捕捉するために少くとも１つの最終の分離層を含
んでなる。この第２の層もデバイスを通る試料流を調節
するのに役立つ。これとの関連において、試剤膜パツド
は典型的には乾いていて、吸湿性であり、従つて液体が
この領域と接触しはじめると生物学的試料を器具中へ吸
い込む。この地点において、液体流が強くて、汚染粒子
が膜を通り抜けるのを避けるために精密なバランスを維
持することが必要である。例えば赤血球を含む試料にお
いて、血漿又は他の試料媒体の強い流れは赤血球に剪断
力を課し、同時に望ましくない汚染物ヘモグロビンを遊
離させる。従つてこの目的に適当な膜は、液体を幾分定
常状態で通流させるが、妨害粒子を捕捉するものであ
る。これらについては、ポリカーボネート、ポリエステ
ル、ポリスルホネート、ナイロンなどの膜、又はそのよ
うな材料の組合せ物を含んでなるものを言及することが
できる。
【００２５】好適な具体例において、本発明の試験片は
問題の被検体に対して全血を試験するために使用され
る。ここにそのような試験片の最終の分離層として使用
するのに好適なものは、赤血球が透過できない程十分小
さい、典型的には約０.２〜約３ミクロンの孔を有する
ポリカーボネート膜である。各層の適当な厚さは、試料
の液体が意図する試剤膜パツドに達するのを実質的に妨
害する傾向があるような程度まで材料の空間容量に影響
しない厚さである。一般的に言つて、この目的には赤血
球の直系の約２倍、特に約１２〜約１６ミクロンが適当
である。適当な孔数は液体流が速すぎ、赤血球が力で破
壊する機会を増大させないようにそれを監視、最適化す
るものである。特に好適な孔数は約２×１０6〜１×１
０8／ｃｍ2、最も好ましくは約２×１０7〜３×１０7／
ｃｍ2の範囲である。１つよりも多い最終の分離層を用
いる場合、一般に直径がそれより大きい孔を殆んど含ま
ない膜材料が選択される。例えば２つの層を用いる場
合、約２×１０7／ｃｍ2の、即ち直径約１ミクロンの孔
を有する膜が使用される。これに対して単一の最終分離
層構造では約３×１０7／ｃｍ2の、即ち約０.６ミクロ
ンの孔を有する膜が好適である。最後に、最初の分離層
の場合におけるように全寸法は、全体の寸法及びデザイ
ンに従いデバイス中で他の層と適当に接触するように同
業者が最適化しうる。
【００２６】試験片は、乾燥化学被検体検知系の全体又
は一部分の支持体に対して技術的に一般に知られている
１つ又はそれ以上の吸湿性担体マトリツクスからなる試
剤膜パツドを含んでなる。担体マトリツクスは、ナイロ
ン、濾紙、ポリスルホン、ポリビニリデンジフルオリ
ド、ポリエステル、セルロース、ガラス繊維、及びその
ような目的に適当な同様の材料からなつていてよい。正
に荷電したナイロンをこの用途に使用すること、並びに
検知系の発色部分を含む全体の乾燥試剤被検体検知系を
可能ならば１つの膜に導入することは一般に好適であ
る。
【００２７】試剤膜マトリツクスには、検知すべき特別
な被検体に応じて適当な乾燥被検体検知系を含浸させ
る。典型的な被検体はグルコース及び糖類例えば尿及び
血液中のガラクトース、尿中の蛋白質、唾液又は血液中
のアルコール、ケトン体、ピルビン酸、クレアチニン、
ラクトース、ペントース、乳酸、アスコルビン酸、ヒプ
クン酸、ピルビン酸、ポルフイリン、シスチン、及び他
のアミノ酸、メラニン、核酸、リン脂質、尿窒素、尿
酸、フエニルアラニン、遊離の脂肪酸、単糖類、コリン
エステラーゼ、アミラーゼ、及びある種の他の酵素、ホ
ルモン、薬剤物質、及び毒素、感染病の被検体例えばＨ
ＩＶ及び肝炎（典型的には免疫比色法例えばビオチン−
アビジン、酵素標識、コロイド金標識などを使用）であ
るが、これらはいくつかの例にすぎない。上述したもの
のような被検体を検知するための公知の乾燥化学試剤系
は多すぎて、完全には存在しない。しかしながら、フア
インな化学品例えば診断の試薬級酵素は商業ベースで広
く入手できる。１つのそのような会社は大阪の東洋紡株
式会社であり、そのカタログは種々の被検体に対する、
多くの部分に関して本発明で呈示される試験片に有用な
乾燥化学被検体検知系に適当な化学反応式を簡便に呈示
している。有用な試剤系を記述するいくつかの代表的な
特許はライフスキヤン社（Lifescan,Inc.）の米国特許
第４,９３５,３４６号、富士写真フイルム株式会社の米
国特許第４,４７８,９４２号、血中の尿を決定するため
のウレアーゼ法を記述するＲ.Ｉ.ハーベイ・インスツル
メント社（Harvey Instrument Corp.）の米国特許第４,
７００,４５８号（欄９）、及びマイルズ・ラボラトリ
ーズ社（Miles Laboratories,Inc.）の米国特許第４,２
７３,８６８号及び第４,３６１,６４８号である。
【００２８】本明細書に記述する試験片はコレステロー
ルの検知及び／又は定量に特に適当である。コレステロ
ールは一般に多くの異なる蛋白質−脂質複合体の一部と
して血清又は血漿中に存在する。例えば高密度の脂質蛋
白質及び低密度の脂質蛋白質は異なる量のコレステロー
ル、リン脂質、トリグリセリドなどを含む。これらの粒
子は壊されてコレステロールエステルを生じ、次いでこ
れが本発明に従つて定量化される。従つて１つの好適な
具体例において、単一のマトリツクスからなる本発明の
試剤膜パツドには、脂質粒子を可溶化し且つコレステロ
ールエステルを生成する成分、コレステロールエステル
から脂肪酸を加水分解して遊離のコレステロールを生成
する成分、及びコレステロールを酸化して過酸化水素を
副生物として生成する成分を含んでなる乾燥化学コレス
テロール検知系を含浸させる。コレステロールの存在の
尺度としては過酸化水素の生成を比色的に測定すること
ができる。コレステロール検知化学のある例は中でも米
国特許第４,００８,１２７号、第３,９２５,１６４号、
第４,５０３,１４４号、第４,１４４,１２９号、第４,
２１２,９３８号、及び第４,１８６,２５１号に見出す
ことができる。コレステロールの可溶化に適当な成分は
洗剤例えばコリン酸ナトリウム、３−［（３−コラミド
プロピル）−ジメチル−アンモニオ］−１−プロパンサ
ルフエート（ＣＨＡＰＳ）、オクチルフエノキシポリエ
トキシエタノール、水素化デオキシコレート［シグマ・
ケミカル（Sigma Chemical,Missoori）から入手しうる
トリトン（Triton)Ｘ−１００］などである。コレステ
ロールエステルを加水分解するのに適当な成分は酵素、
例えばコレステロールエステラーゼ又はコレステロール
エステルを加水分解しうる非特異性エステラーゼ例えば
膵臓の又は微生物のコレステロールエステラーゼ、及び
微生物の脂質蛋白質リパーゼである。適当な酸化剤はコ
レステロールオキシダーゼ活性を有し且つコレステロー
ルのコレストンへの酸化で遊離の過酸化水素を生成しう
る酵素又はその前駆物質例えばコレステロールオキシダ
ーゼである。
【００２９】好適な具体例において、試験片の乾燥化学
試剤膜パツドは最終結果を表示する比色（発色）検知系
を含む。好適なものは過酸化水素の遊離に基づく系であ
る。この検知系を先に言及した乾燥化学被検体系と同一
のマトリツクスへ導入することは好適であるが、いくつ
かの場合には被検体検知マトリツクスに隣るそれ自体の
マトリツクス中に導入してもよい。
【００３０】遊離した過酸化水素を検知するための好適
な発色手段は、過酸化活性と酸化還元指示剤を有する物
質、例えばＡＡＰ／ＨＢＳＡ（４−アミノアンチピリン
／４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸）、ＡＡＰ／Ｐ
ＤＰ（プリマキンジホスフエート）、ＭＢＴＨ／ＤＭＡ
Ｂ（３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン／
ジメチルアミノ安息香酸）、ビオメデイクス・インドフ
アン（Viomedics Indophane）物質、米国特許第４,３８
５,１１４号に開示されている如き３,３′,５,５′−テ
トラアルキルベンジジン化合物及び特にＴＭＢ（３,５,
３′,５′−テトラメチルベンジジン）、ｍ−アニシジ
ン化合物例えば米国特許第４,３９１,９０５号に記述さ
れているもの、ｏ−ジアニシジン、ｏ−トルイジン、ｏ
−トリジン、ベンジジン、２,２′−アジノジ−（３−
エチルベンズチアゾリンスルホン酸）、３−メチル−２
−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン＋Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリン、フエノール＋４−アミノフエナゾン、スルホン
化２,４−ジクロルフエニル＋４−アミノフエナゾン、
３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン＋３−
（ジメチルアミノ）安息香酸、２−メトキシ−４−アリ
ルフエノール、４−アミノアンチピリン−ジメチルアニ
リン、ｏ−フエニルジアミン（ＯＰＤ）などの使用であ
る。上述した特許のあるものはこれらの又は他の比色系
も記述している。
【００３１】試剤は試剤膜パツドに、いずれか適当な方
法で、即ち浸漬、噴霧などを含む方法で適用しうる。好
適な具体例においては、異なる溶媒を必要とするから２
回の添加で連続的に添加する。本明細書に記述する如き
種々の層を含んでなる試剤試験片は、最初の分離層が先
ず生物学的試料、次に最終の分離層、そして最後に試剤
パツドと接触するように組立てられる。好適な具体例に
おいて、記述した層の各はそれに近い層と密着してい
る。デバイスの構造内では、気泡がデバイスの特別な部
分が適切な濾過をするのを妨害するので、これを避ける
べきである。またデバイスは試料を受け入れる領域、把
手、層に対する適当な支持体又はハウジング、担体な
ど、意図する用途に応じて含有していてもよい。支持
体、ハウジング、及び担体は一般にある種のプラスチツ
ク、紙、ガラス、テフロン、金属、木材などを含む種々
の起源から選択される不活性な材料から作られる。試験
及び層自体は再び意図する用途に依存して種々の寸法の
ものであつてよい。
【００３２】適当な組立物の例は、図１ａ及びｂを参照
できる。血液試料の入口の開口２を規定するテープ１
は、開口２が紙３の上面上に中心があるようにグリシン
紙３の上に位置する。ポリカーボネート層４はこの組立
て物の下に中心があり、そして試剤パツド５がその下に
位置する。この多層構造体は１ａにおける開口１０又は
１ｂにおける開口８を有する把手７に固定される。図１
ａにおいて、最下部のテープ９も存在し、これは測定の
開口８を有する。測定の開口８はそれが開口２（及び適
用した場合には１０）と１列になるように位置する。そ
してデバイスをひつくり返して結果を見、これを色チヤ
ートと比較することにより肉眼で、或いはこの試験片を
結果を電気的に検知しうる装置と接触させることによ
り、開口８を通して下部から色の応答を読みとる。同業
者はこの目的に適当な装置が市販されているもの例えば
ライフスキヤン社のワン・タツチ（One-TouchＩＩ）、
トレーサ（Tracer）ＩＩ、アキユーチエツク（Accu-Che
k）ＩＩ、アキユーチエツク・イージー（Easy）、ア−
キユーチエツクＩＩフリーダム（Freedom）、及びベー
リンガー・マンハイム社（Boehringer Mannheim.Cor
p.）のレフロトロン（Reftron）、クリニテツク（Clini
tek）１００システム、及びマイルズ・ラボラトリーズ
（Miles Laboratories）のアメス部門（Ames Div.）の
グルコメータ（Glucometer）、ベーリング・ダイアグノ
ステイクス社（Behring Diagnostics Inc.）のラピデイ
マト（Rapidimat）ＩＩ／Ｔ、メデイセンス社（Medisen
se Inc.）のコンパニオン（Companion）２、及びワンポ
ール・ラボラトリーズ（Wampole Laboratories）のアン
サー（Answer）製品に類似のものであつてよいことを認
識しよう。他の適当な装置は米国特許第４,９３５,３４
６号に記述されているものと同様である。
【００３３】本明細書に記述する如き試剤片は、図２に
示すような手に持つての色チヤート試剤試験としても使
用しうる。使用者は、直ぐ上に記述したようなコレステ
ロール検知化学システムを通して発色反応が起つた結果
の反応の色を得る。試験片１を色チヤート３の背後に置
き、反応域５中の試験片の色を色チヤート３の切り目７
に隣らせる。試験片の色が望ましい色９に合う或いは望
ましい及び境界的な１１の間にある場合、血液のコレス
テロールは２００ｍｇ／ｄｌ以下となる。試験片の色が
境界１１に合う或いは境界とそれより高い色１３の間に
ある場合、血液のコレステロール値は２００〜２３９ｍ
ｇ／ｄｌの境界の範囲となる。試験片の色が高い色１３
に合う或いはそれより暗色、例えばＴＭＢシステムを用
いる時により暗い青色である場合、血液コレステロール
は２４０ｍｇ／ｄｌより大きい又はこれに等しい高い範
囲にある。これらの範囲は米国々立保健研究所（Nation
alInstitute of Health）の保健及び人間サービス局（H
ealth and Human Services）の米国コレステロール教育
プログラム（National Cholesterol Education Progra
m）（専門家パネル報告）によつて確立されている。
【００３４】次の実施例は本発明の更に特別な具体例を
示すが、本発明を制限するものと見なすべきでない。
【００３５】
【実施例】実施例１ コレステロール試験片 乾燥化学試剤は、多数の異なる膜例えばナイロン、ポリ
スルホン、ポリビニリデンジフルオリド、ポリエステ
ル、セルロース又はガラス繊維の膜上に被覆してもよ
い。好ましくは膜は正に荷電したナイロン例えばポール
・バイオサポート（Pall Biosupport,Glen Cove,NY）の
バイオダイン（Biodyne）Ｂ、０.８μｍ、クノ社（Cuno
Inc.,Meriden,Conneticut）のゼータバインド（Zetabi
nd）、０.８μｍ、又はミクロン・セパレーシヨン社（M
icron Separation,Westborogh,MA）のマグナ・ナイロン
（Magna Nylon）である。
【００３６】上述した膜に２段階法で試剤を被覆した。
第１段階においては、 ジメチルスルホキシド ８２４ｍｌ ３,３′,５,５′−テトラメチルベンジジン １２.０２
ｇ メタノール中５０％（ｗ／ｖ）ジオクチルスルホコハク
酸ナトリウム １００ｍｌ 水中０.６６Ｍコリン酸ナトリウム ７５.８ｍｌ を含む有機溶媒に基づく溶液に浸した。
【００３７】次いで膜を５６℃で１５〜２０分間乾燥し
た。これらの膜の損傷を避けるために、溶媒のジメチル
スルホキシドをメタノールで置き換え、又はメタノール
でその濃度を減じた。そのような場合、３,３′,５,
５′−テトラメチルベンジジンの当量を０.２Ｍアセト
ニトリル溶液として又は２Ｍジメチルスルホキシド溶液
として添加した。
【００３８】第２工程において、次の順序で添加した試
剤を含有する水溶液中で先に乾燥した膜を被覆した。但
し、各添加間で完全に混合した： 分子量５,０００,０００〜４０,０００,０００のデキス
トラン ２０ｇシヨ糖 ４３ｇ ガントレツ（Gantrez）ＡＮ−１３９ポリマー［ＧＡＦ
ケミカル社（ＧＡＦChemical Co.） ５ｇ １ＭホスフエートｐＨ７.２（Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.７４５
モル、ＫＨ2ＰＯ4０.２５６モル） ５０ｍｌ 分子量４０,０００のポリビニルピロリドン １０ｇ、及
びコレステロールオキシダーゼ ２,５００単位、西洋ワ
サビのペルオキシダーゼ １５０,０００単位、及び脂質
蛋白質リパーゼのコレステロールエスラーゼ ２９,５０
０単位、そして最終容量１ｌまでの水。
【００３９】被覆した膜を５６℃で１５〜２０分間乾燥
した。６×６ｍｍの四角い膜をポリスチレンプラスチツ
ク把手の接着面上の測定孔の上に置くことによつて試験
片（図１ｂに示す如きもの）を組立てた。この把手の孔
はポリスチレンプラスチツク把手、及び接着剤（例えば
３Ｍ．Ａ４１５）の双方を通して切り取つた。次の層は
０.６μｍの孔寸法及び孔３×１０7／ｃｍ2を有する１
２.７×１９ｍｍのポリカーボネート又はポリエステル
膜［例えばヌクレオポア（Nucleopore）０.６μｍポリ
カーボネート又はポリエステル膜］であつた。ポリカー
ボネート膜は試剤膜を覆い、赤血球への最後の障壁とし
て役立つ下の接着剤に接合せしめた。この膜も水中トリ
トンＸ−１００の２ｇ／ｌで被覆し、乾燥した。次いで
接着剤テープ上の血液を適用する孔がプラスチツク把手
上の測定孔の直接上方にくるように、血液分離フイルタ
ーは１９×１９ｍｍ片面接着剤テープで被覆した次の層
であつた。血液分離フイルターは５×５ｍｍの四角い紙
例えばシグマの中厚吸取り紙又はワツトマン（Whatma
n）の３１ＥＴクロム（Chrom）紙で、グリシン２５０ｇ
／ｌ、ＮａＣｌ ５.５ｇ／ｌ及びエチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）２.９７８ｇ／ｌを含む溶
液で被覆したものであつた。次いでこの紙を５６℃で１
５〜２０分間乾燥した。
【００４０】上のように組立てたコレステロール試験片
は、半定量的な視覚試験として或いは半定量的又は定量
的測定機試験として使用することができた。測定機に基
づく試験の場合、試験片を、血液を適用した面を上にし
て測定機の測定口に挿入した。測定機での試験では、一
滴（約２０μｌ）の血液を試験片に適用した。測定機は
最大の色が検知されるや否や結果を提示した。これは普
通２分以内で十分であつた。半定量的な視覚試験では、
一滴の血液を試験片に滴用した。２分後に、試験片の測
定面上の色を色チヤートと比較した。
【００４１】実施例２ ２つのカーボネート膜を有する
コレステロールの試験片 単一のポリカーボネート又はポリエステル膜を用いる代
りに、孔寸法１.０μｍ及び孔密度２×１０7／ｃｍ2を
有する２つのポリカーボネート又はポリエステル膜を用
いて実施例１に記述する如く試験片を作つた。この試験
片を図１ａに例示する。この膜には水中トリトンＸ−１
００の２ｇ／ｌから調製した溶液で被覆し、これを乾燥
した。試験片層の接合を改善するために、第一のポリカ
ーボネート膜はより小さく（１０×１０ｍｍ）、アイラ
ンド・プレーシング（island placing）法を用いて試剤
膜上に置いた。第二のポリカーボネート膜（１２.７×
１９ｍｍ）は、下のプラスチツク把手上の接着剤に並び
に上の血液滴用上の接着剤テープに接合する第一のポリ
カーボネート膜を覆つた。このより大きいポリカーボネ
ート膜は、今やより大きいポリカーボネート膜と血液滴
用面上の接着剤テープとの間にある血液分離フイルター
上も覆つた。
【００４２】用いたポリカーボネート又はポリエステル
は、孔寸法０.２〜３μｍ及び孔密度２×１０6〜３×１
０8／ｃｍ2の範囲にあつた。好ましくは孔寸法０.６μ
ｍ及び孔数３×１０7／ｃｍ2の１つのポリカーボネート
又はポリエステル膜或いは孔寸法０.８〜１μｍ及び孔
数２×１０7〜３×１０7／ｃｍ2の２つのポリカーボネ
ート又はポリエステル膜を使用した。
【００４３】実施例３ 他の血液分離フイルター 更なる実験において、実施例１に記述した最初の血液分
離フイルターを次のフイルターで代替し、良好な結果を
得た。
【００４４】ポール・バイオサポートで開発され且つ水
中２０％グリシン（ｗ／ｖ）及び０.０５％ＳＤＳ（ｗ
／ｖ）の溶液で処理し、乾燥したＬＫ９またはＬＫ６
膜。
【００４５】グリシン５０ｇ／ｌ、セリン５０ｇ／ｌ及
びＮａＣｌ ４.４ｇ／ｌを含む溶液で被覆したセルロー
ス紙例えばシグマの中厚吸取り紙、ワツトマン３１ＥＴ
クロム紙、シユライヒヤー・アンド・シユエル（Schlei
cher & Schuell）９０３、５９８又は７４０−Ｅ分析
紙。この紙を５６℃で１５〜２０分間乾燥した。
【００４６】グリシン１８０ｇ／ｌ、ＮａＣｌ ５.５ｇ
／ｌ及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴ
Ａ）２.９７８ｇ／ｌを含む溶液で被覆したセルロース
紙例えばシグマの中厚吸取り紙、ワツトマン３１ＥＴク
ロム紙、シユライヒヤー・アンド・シユエル９０３又は
７４０−Ｅ分析紙及び厚さ０.１ｍｍのガラス繊維の更
なる層例えばアールストローム・フイルトレーシヨン社
（Ahlstrom Filtration,Inc.）のＥＤ−１００。
【００４７】第二の分離層に関する他の実験も行つた：
実施例１のポリカーボネート又はポリエステル膜或いは
実施例２の両方のポリカーボネート又はポリエステル膜
を、水中１０％（ｗ／ｖ）ＢＳＡで処理したポリスルホ
ン膜［ウルトラバインド（Ultra Bind）ＫＶ−３００、
ゲルマン・サイエンシーズ（Gelman Sciences）］又は
１％カゼイン又は１０％ＢＳＡ又は０.１〜１％グリコ
ールの水溶液で処理したポリビニリデンジフルオリド膜
［２μｍデユラポア（Durapore）、ミリポア（Millipor
e）］で代替した。得られる試験片は分析に対して約３
０μｌの血液が滴用できた。
【００４８】実施例４ ＭＢＴＨ／ＤＭＡＢ化学 コレステロールの分析に対する試剤膜パツドを、浸漬し
且つ６５℃で１５〜２０分間乾燥することにより２段階
で被覆した。第一段階では、 水 ５７１ｍｌ イソプロパノール ３６０ｍｌ ３０％ＣＨＡＰＳ ３３ｍｌ コクン酸ナトリウムの２８４ｍｇ／ｍｌの水溶液 ３５
ｍｌ ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ） ５ｇ ３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン(ＭＢ
ＴＨ−ＨＣｌ)１０ｇを含む有機溶媒に基づく溶液で膜
を被覆した。
【００４９】次いで膜を５６℃で１５〜２０分間乾燥
し、次いで 水 ３０８ｍｌ １Ｍ ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６.０） １００ｍｌ 水中５００ｍｇ／ｍｌのシヨ糖 ８０ｍｌ ６％（ｗ／ｖ）ガントレツＡＮ−１３９ポリマー ８３
ｍｌ コレステロールエステラーゼ ２００,０００単位、脂質
蛋白質リパーゼ １００,０００単位、コレステロールオ
キシダーゼ ５０,０００単位、西洋ワサビのペルオキシ
ダーゼ １７０,０００単位を含む０.１Ｍホスフエート
緩衝液（ｐＨ７.０）中の酵素溶液 ４３０ｍｌを含む水
溶液中で被覆した。
【００５０】実施例５ グルコース試験 試剤膜を、浸漬、続く６５℃で１５〜２０分間の乾燥に
より２段階で被覆した。第一段階において、 水 ５ｍｌ アセトニトリル ５ｍｌ ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ） ８０ｍｇ ３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン（ＭＢ
ＴＨ−ＨＣｌ） ４０ｇ を含む有機溶媒に基づく溶液（米国特許第４,９３５,３
４６号から）で膜を被覆した。
【００５１】次いでこの膜を５６℃で１５〜２０分間乾
燥し、次いで 水 ６ｍｌ ＥＤＴＡ １０ｍｇ クエン酸ナトリウム ０.６６８ｇ クエン酸 ０.５２３ｇ ６％（ｗ／ｖ）ガントレツＡＮ−１３９ポリマー水溶液
２ｍｌ 西洋ワサビのペルオキシダーゼ ３０００単位 グルコースオキシダーゼ ６０００単位 を含む水溶液中で被覆した。
【００５２】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る： １．最初の親水性分離層（screening layer）；該第一
の層に近くに及び隣つて位置する少くとも１つの最終の
親水性分離層；及び生物学的液体被検体に対する乾燥化
学試剤検知系の導入された、該最終の分離層に近くに及
び隣つて位置する少くとも１つの親水性試剤膜パツド、
を含んでなる該被検体を決定するための試験片（test s
trip）。
【００５３】２．該最終の分離層がポリカーボネート、
ポリエステル、ポリスルホネート、及びナイロンからな
る群から選択される材料を含有してなる上記１の試験
片。
【００５４】３．該最終の分離層がポリカーボネートを
含有してなる上記２の試験片。
【００５５】４．そのようなポリカーボネート材料の孔
の寸法が約０.２〜約３ミクロンである上記３の試験
片。
【００５６】５．該ポリカーボネート材料が約２×１０
6〜約１×１０8／ｃｍ2の孔を含んでなる上記４の試験
片。
【００５７】６．２つの最終の分離層を含んでなる上記
５の試験片。
【００５８】７．該最初の分離層がセルロース、ポリス
ルホン、ポリエステル及びガラス繊維からなる群から選
択される材料を含んでなる上記５の試験片。
【００５９】８．該最初の分離層がグリシン紙を含んで
なる上記７の試験片。
【００６０】９．該試剤膜パツドがグルコース、コレス
テロール、尿酸、蛋白質、及びクレアチニンからなる群
から選択される被検体を検知しうる乾燥化学検知系を含
んでなる上記７の試験片。
【００６１】１０．該試剤膜パツドがコレステロールを
検知しうる乾燥試剤化学検知系を含んでなる上記９の試
験片。
【００６２】１１．該試剤膜がコレステロールを検知し
うる乾燥試剤化学検知系を含んでなる上記７の試験片。
【００６３】１２．該乾燥試剤コレステロール検知系が
コレステロールエステラーゼ活性、コレステロールオキ
シダーゼ活性、及び発色検知系を含んでなる上記１１の
試験片。
【００６４】１３．コレステロール検知系が西洋ワサビ
の（horseradish）ペルオキシダーゼ及び過酸化水素発
色検知剤を含んでなる上記１２の試験片。
【００６５】１４．該試剤膜に、該発色検知系の過度な
洗い出しを防止するために導入した化学試剤を更に含ん
でなる上記１３の試験片。
【００６６】１５．該化学試剤が高分子量重合体を含ん
でなる上記１４の試験片 １６．該化学試剤がデキストランを含んでなる上記１５
の試験片。
【００６７】１７．試験すべき液体の生物学的試料のあ
る量を請求項１の試験片に適用し；該試料を、該分離層
中を移動させ；そして該試剤膜パツドを色の変化に対し
て観察する、ことを含んでなる生物学的試料中の被検体
を検知するための乾燥試剤試験片法。 １８．液体形の生物学的試料のある量を、最初の親水性
分離層に適用し；該試料を少くとも１つの最終の分離層
まで該最初の層中を通過させ；該試料を試剤膜パツドま
で該少くとも１つの最終の分離層中を通過させ；そして
該試料パツドを観察して被検体の存在又は不存在を指示
する発色反応を検知する、工程を含んでなる生物学的試
料中の被検体の検知法。
【００６８】１９．該少くとも１つの最終の分離層がポ
リカーボネート及びポリエステル膜からなる群から選択
される上記１８の方法。
【００６９】２０．該被検体がコレステロールである上
記１９の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】ａはグリシン紙の、最初の粒子分離層及び２つ
のポリカーボネートの、最終の分離層を含有する本発明
の試験片であり、ｂは唯１つのポリカーボネートの、最
終の分離層を有する同様の試験片である。
【図２】図２は反応場所での色を、種々の量の被検体を
示す基準の色に対比するための、手に持つ色チヤートの
概略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーサー・ダブリユー・コスタリス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08827 ジヤトランド・フインロード・ボツクス 261 (72)発明者 スーザン・リーブズ・アーミントン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08618 トレントン・カルビンアベニユー１ (72)発明者 マニユエル・エフ・サンテイアゴ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07731 ハウエル・ヘムロツクロード26

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 最初の親水性分離層；該第一の層に近く
    に及び隣つて位置する少くとも１つの最終の親水性分離
    層；及び被検体に対する乾燥化学試剤検知系の導入され
    た、該最終の分離層に近くに及び隣つて位置する、少く
    とも１つの親水性試剤膜パツド、を含んでなる生物学的
    液体中の被検体を決定するための試験片。
  2. 【請求項２】 試験すべき液体の生物学的試料のある量
    を請求項１の試験片に適用し；該試料を、該分離層中を
    移動させ；そして該試剤膜パツドを色の変化に対して観
    察する、ことを含んでなる生物学的試料中の被検体を検
    知するための乾燥試剤試験片法。
  3. 【請求項３】 液体形の生物学的試料のある量を、最初
    の親水性分離層に適用し；該試料を少くとも１つの最終
    の分離層まで該最初の層中を通過させ；該試料を試剤膜
    パツドまで該少くとも１つの最終の分離層中を通過さ
    せ；そして該試剤パツドを観察して被検体の存在又は不
    存在を指示する発色反応を検知する、工程を含んでなる
    生物学的試料中の被検体の検知法。
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