JPH05155884A - 縮合ピラジン誘導体 - Google Patents
縮合ピラジン誘導体Info
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- JPH05155884A JPH05155884A JP3326178A JP32617891A JPH05155884A JP H05155884 A JPH05155884 A JP H05155884A JP 3326178 A JP3326178 A JP 3326178A JP 32617891 A JP32617891 A JP 32617891A JP H05155884 A JPH05155884 A JP H05155884A
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- derivative
- pyrazine
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- trityl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を示
し、高血圧症、うっ血性心不全、腎不全および緑内障な
どの治療に有用な縮合ピラジン誘導体を提供する。 【構成】 本発明は、式 （式中、Ｒ1 は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
ルを表し、Ｒ2 は水素、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はトリチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表し、ＺはＣＨまたはＮを
表す）で表される縮合ピラジン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。
し、高血圧症、うっ血性心不全、腎不全および緑内障な
どの治療に有用な縮合ピラジン誘導体を提供する。 【構成】 本発明は、式 （式中、Ｒ1 は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
ルを表し、Ｒ2 は水素、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はトリチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表し、ＺはＣＨまたはＮを
表す）で表される縮合ピラジン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンＩＩ
（以下、ＡＩＩという）受容体拮抗作用を示し、高血圧
症、うっ血性心不全、腎不全および緑内障等の治療に有
用な縮合ピラジン誘導体に関する。
（以下、ＡＩＩという）受容体拮抗作用を示し、高血圧
症、うっ血性心不全、腎不全および緑内障等の治療に有
用な縮合ピラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペプチド系昇圧ホルモンの一種であるＡ
ＩＩの受容体拮抗剤として、構造中にビフェニルメタン
誘導体を含む縮合複素環化合物が知られている。ピリジ
ン、ピリミジン等の六員環含窒素複素環とフェニル、チ
エニル等の芳香環が縮合した縮合複素環化合物が、特開
平３−４４３７７号公報、特開平３−１１５２７１号公
報、ＥＰ−４４３５６８ＡおよびＥＰ−４４５８１１Ａ
にＡＩＩの受容体拮抗剤として開示されている。しかし
ながら本発明に関連して、構造中にビフェニルメタン誘
導体を含み、六員環含窒素複素環がピラジンで芳香環と
縮合した化合物については知られていない。
ＩＩの受容体拮抗剤として、構造中にビフェニルメタン
誘導体を含む縮合複素環化合物が知られている。ピリジ
ン、ピリミジン等の六員環含窒素複素環とフェニル、チ
エニル等の芳香環が縮合した縮合複素環化合物が、特開
平３−４４３７７号公報、特開平３−１１５２７１号公
報、ＥＰ−４４３５６８ＡおよびＥＰ−４４５８１１Ａ
にＡＩＩの受容体拮抗剤として開示されている。しかし
ながら本発明に関連して、構造中にビフェニルメタン誘
導体を含み、六員環含窒素複素環がピラジンで芳香環と
縮合した化合物については知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＡＩ
Ｉ受容体拮抗作用を有する新規縮合ピラジン誘導体を提
供することにある。
Ｉ受容体拮抗作用を有する新規縮合ピラジン誘導体を提
供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1 は水素、低級アルキルまたは
シクロアルキルを表し、Ｒ2 は水素、ベンジル、ベンズ
ヒドリルまたはトリチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は同一
または異なって水素または低級アルキルを表し、ＺはＣ
ＨまたはＮを表す）で表される縮合ピラジン誘導体〔以
下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物について
も同様である〕またはその薬理学的に許容される塩に関
する。
シクロアルキルを表し、Ｒ2 は水素、ベンジル、ベンズ
ヒドリルまたはトリチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は同一
または異なって水素または低級アルキルを表し、ＺはＣ
ＨまたはＮを表す）で表される縮合ピラジン誘導体〔以
下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物について
も同様である〕またはその薬理学的に許容される塩に関
する。
【０００７】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル等が、また、シクロアルキルは、炭素数
３〜８の例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を包含す
る。
キルは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル等が、また、シクロアルキルは、炭素数
３〜８の例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を包含す
る。
【０００８】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有
機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の
金属塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム
塩、モルホリン等の付加塩があげられる。次に化合物
（Ｉ）の製造法について説明する。
は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有
機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の
金属塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム
塩、モルホリン等の付加塩があげられる。次に化合物
（Ｉ）の製造法について説明する。
【０００９】化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い得る
ことができる。
ことができる。
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ2aは水素以外のＲ2 の定義と同
じであり、Hal はハロゲンを表し、Ｒ 1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 およびＺは前記と同義である）
じであり、Hal はハロゲンを表し、Ｒ 1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 およびＺは前記と同義である）
【００１２】Hal の定義におけるハロゲンは、塩素、臭
素、ヨウ素の各原子を表す。化合物（Ｉ）においてＲ2
が水素以外の基である化合物（Ｉａ）は、公知の方法
〔Heterocyclic compounds,"condensed pyrazines" G.
W.H.Cheeseman, R.F.Cookson 編集 ｐ７８（１９７
９）〕あるいはそれに準じて得ることが出来る化合物
（ＩＩ）を、あらかじめ、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の金属水素化物またはナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金
属低級アルコキシドの存在下、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等の
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点で処理す
ることにより金属塩を調製し、所望により溶媒を適当な
上記記載の他の溶媒と交換して、公知の方法（例えば、
特開平３ー９５１８１号公報、特開平３ー１４８２７９
号公報）あるいはそれに準じて得ることが出来る化合物
（ＩＩＩ）とを室温ないし用いた溶媒の沸点で反応させ
ることにより得ることが出来る。
素、ヨウ素の各原子を表す。化合物（Ｉ）においてＲ2
が水素以外の基である化合物（Ｉａ）は、公知の方法
〔Heterocyclic compounds,"condensed pyrazines" G.
W.H.Cheeseman, R.F.Cookson 編集 ｐ７８（１９７
９）〕あるいはそれに準じて得ることが出来る化合物
（ＩＩ）を、あらかじめ、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の金属水素化物またはナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金
属低級アルコキシドの存在下、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等の
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点で処理す
ることにより金属塩を調製し、所望により溶媒を適当な
上記記載の他の溶媒と交換して、公知の方法（例えば、
特開平３ー９５１８１号公報、特開平３ー１４８２７９
号公報）あるいはそれに準じて得ることが出来る化合物
（ＩＩＩ）とを室温ないし用いた溶媒の沸点で反応させ
ることにより得ることが出来る。
【００１３】また、化合物（Ｉ）においてＲ2 が水素で
ある化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）をイミノ保護基
を脱離しうる通常の方法、例えば、加水分解、還元など
の脱離反応に付すことにより得ることが出来る。
ある化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）をイミノ保護基
を脱離しうる通常の方法、例えば、加水分解、還元など
の脱離反応に付すことにより得ることが出来る。
【００１４】加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基、
塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等有機酸の
存在下、前記したと同様の有機溶媒、水またはこれらの
混合物中で室温ないし溶媒の沸点で行われる。また、還
元反応は、通常、常圧でラネーニッケル、パラジウム炭
素、酸化白金等を触媒とした接触還元法により、前記し
たと同様の有機溶媒、水またはこれらの混合物中で室温
ないし溶媒の沸点で行われる。
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基、
塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸等有機酸の
存在下、前記したと同様の有機溶媒、水またはこれらの
混合物中で室温ないし溶媒の沸点で行われる。また、還
元反応は、通常、常圧でラネーニッケル、パラジウム炭
素、酸化白金等を触媒とした接触還元法により、前記し
たと同様の有機溶媒、水またはこれらの混合物中で室温
ないし溶媒の沸点で行われる。
【００１５】上述した製法における中間体および目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また、
中間体においては特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したいと
き、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精
製すればよく、また、遊離の形で得られるときは化合物
（Ｉ）を適当な溶媒中、酸または塩基を加えて単離、精
製すればよい。
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また、
中間体においては特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したいと
き、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精
製すればよく、また、遊離の形で得られるときは化合物
（Ｉ）を適当な溶媒中、酸または塩基を加えて単離、精
製すればよい。
【００１６】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含
される。本発明により得られる化合物（Ｉ）の代表例を
第１表に示す。
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含
される。本発明により得られる化合物（Ｉ）の代表例を
第１表に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて実験例により具体的に説明する。
ついて実験例により具体的に説明する。
【００２０】実験例１ ウシ副腎皮質を用いた受容体拮
抗試験 ウシ副腎皮質の組織を細断した後、０．２５Ｍ蔗糖液
［ＮａＨＣＯ3 ，エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ），ロイペプシン、ペプスタチンＡ、フェニルメタン
スルホニルフルオリド含有］に懸濁し、ホモジナイズし
た。ホモジネ−トを３，０００ｒｐｍで１０分遠心し、
上清を９，０００ｒｐｍで遠心した。更に上清を３０，
０００ｒｐｍで６０分遠心した後、沈澱をＮａＨＣＯ3
−ＥＤＴＡ液で懸濁し３０，０００ｒｐｍで６０分遠心
した。得られた沈澱をリン酸緩衝液に懸濁し、これをＡ
ＩＩ受容体源として拮抗試験に用いた。
抗試験 ウシ副腎皮質の組織を細断した後、０．２５Ｍ蔗糖液
［ＮａＨＣＯ3 ，エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ），ロイペプシン、ペプスタチンＡ、フェニルメタン
スルホニルフルオリド含有］に懸濁し、ホモジナイズし
た。ホモジネ−トを３，０００ｒｐｍで１０分遠心し、
上清を９，０００ｒｐｍで遠心した。更に上清を３０，
０００ｒｐｍで６０分遠心した後、沈澱をＮａＨＣＯ3
−ＥＤＴＡ液で懸濁し３０，０００ｒｐｍで６０分遠心
した。得られた沈澱をリン酸緩衝液に懸濁し、これをＡ
ＩＩ受容体源として拮抗試験に用いた。
【００２１】試験化合物または溶媒に、上記調製したＡ
ＩＩ受容体液２５０μｌ、Ｔｒｉｓ５０ｍＭ緩衝液［ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．２％含有］２５０μ
ｌ、12 5 Ｉ−ＡＩＩ（２．５×１０-10 Ｍ）２０μｌを
加え、混合物を室温で２時間放置した。次いで混合物を
ガラス繊維フィルタ−（ＧＦ／Ｂワットマン社）で濾過
し、フィルタ−をテストチュ−ブに入れてγ−カウンタ
−を用いて放射能を計測した。125 Ｉ−ＡＩＩの全特異
的結合の５０％阻害を示す試験化合物の阻害濃度（ＩＣ
50）を算出し、その結果を第２表に示した。
ＩＩ受容体液２５０μｌ、Ｔｒｉｓ５０ｍＭ緩衝液［ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．２％含有］２５０μ
ｌ、12 5 Ｉ−ＡＩＩ（２．５×１０-10 Ｍ）２０μｌを
加え、混合物を室温で２時間放置した。次いで混合物を
ガラス繊維フィルタ−（ＧＦ／Ｂワットマン社）で濾過
し、フィルタ−をテストチュ−ブに入れてγ−カウンタ
−を用いて放射能を計測した。125 Ｉ−ＡＩＩの全特異
的結合の５０％阻害を示す試験化合物の阻害濃度（ＩＣ
50）を算出し、その結果を第２表に示した。
【００２２】
【表３】
【００２３】実験例２ ＡＩＩに対する昇圧応答の抑制
試験 雄性 Wistar ラットをペントバルビタールで麻酔した
後、右大腿動脈より腹部大動脈内に血圧測定用カニュー
レを、右大腿静脈内にＡＩＩ注入用カニューレをを挿入
した。カニューレは皮下を通して背面に出し固定し、血
圧を動脈カニューレから圧変換器を用いてポリグラフ上
に記録した。
試験 雄性 Wistar ラットをペントバルビタールで麻酔した
後、右大腿動脈より腹部大動脈内に血圧測定用カニュー
レを、右大腿静脈内にＡＩＩ注入用カニューレをを挿入
した。カニューレは皮下を通して背面に出し固定し、血
圧を動脈カニューレから圧変換器を用いてポリグラフ上
に記録した。
【００２４】手術の翌日、該ラットをケージに入れ、Ａ
ＩＩ０．３μｇ／ｋｇの静脈内注射に応じる平均動脈血
圧の変化を、試験化合物を経口投与する前の昇圧に対す
る抑制率として示した。本試験によれば、化合物２は１
ｍｇ／ｋｇの経口投与によって、投与後１時間で７２％
の抑制率を示した。
ＩＩ０．３μｇ／ｋｇの静脈内注射に応じる平均動脈血
圧の変化を、試験化合物を経口投与する前の昇圧に対す
る抑制率として示した。本試験によれば、化合物２は１
ｍｇ／ｋｇの経口投与によって、投与後１時間で７２％
の抑制率を示した。
【００２５】化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容
される塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴
剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に
あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴も
しくは直腸内投与のような非経口的投与で投与すること
ができる。それらの経口的または非経口的に投与する剤
形の製剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、
各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等
張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
される塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴
剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に
あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴も
しくは直腸内投与のような非経口的投与で投与すること
ができる。それらの経口的または非経口的に投与する剤
形の製剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、
各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等
張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
【００２６】使用する製剤用担体としては、例えば、
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげら
れる。
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげら
れる。
【００２７】投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、例えば、通常経口で０．０５―
５ｇ／６０ｋｇ／日が適当であり、点滴の場合は、０．
０１―５ｍｇ／ｋｇ／分で１日当り経口投与量の限度を
越えない範囲とするのが好ましい。以下に、実施例と参
考例をもって本発明の態様を説明する。
症状等により異なるが、例えば、通常経口で０．０５―
５ｇ／６０ｋｇ／日が適当であり、点滴の場合は、０．
０１―５ｍｇ／ｋｇ／分で１日当り経口投与量の限度を
越えない範囲とするのが好ましい。以下に、実施例と参
考例をもって本発明の態様を説明する。
【００２８】
実施例１ ２−エチル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３
−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物１） 参考例１で得られる化合物ａの４０６ｍｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム８８ｍ
ｇを加え、氷冷下１０分間攪拌した。次いで、５−
（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−ト
リチル−１Ｈ−テトラゾール（特開平３−９５１８１号
公報等に記載）１．１１ｇのジメチルホルムアミド溶液
を加え室温で１０時間攪拌した。これに塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、得られた結晶を濾取した。この粗結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル １：１）で精製し、化合物１を白色結晶
として９２８ｍｇ（収率６８％）得た。
−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物１） 参考例１で得られる化合物ａの４０６ｍｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム８８ｍ
ｇを加え、氷冷下１０分間攪拌した。次いで、５−
（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−ト
リチル−１Ｈ−テトラゾール（特開平３−９５１８１号
公報等に記載）１．１１ｇのジメチルホルムアミド溶液
を加え室温で１０時間攪拌した。これに塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、得られた結晶を濾取した。この粗結晶
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル １：１）で精製し、化合物１を白色結晶
として９２８ｍｇ（収率６８％）得た。
【００２９】融点：141-143 ℃ IR(KBr)cm -1:1612,1447,791,728 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.87(1H,m) 7.5-6.8(23H,m) 5.37(2
H,s) 2.68(2H,q,J=7.5Hz) 2.63(3H,s) 2.57(3H,s) 1.23
(3H,t,J=7.5Hz)
H,s) 2.68(2H,q,J=7.5Hz) 2.63(3H,s) 2.57(3H,s) 1.23
(3H,t,J=7.5Hz)
【００３０】実施例２ ２−エチル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３
−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−
ｂ］ピラジン（化合物２） 実施例１で得られる化合物１の９２０ｍｇをジオキサン
１０ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、５０℃で
３時間加熱した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、水酸
化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し
乾燥した後エーテルとエタノールの混合溶媒で再結晶
し、化合物２を白色結晶として３７８ｍｇ（収率６０
％）得た。
−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−
ｂ］ピラジン（化合物２） 実施例１で得られる化合物１の９２０ｍｇをジオキサン
１０ｍｌに溶解し、１Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、５０℃で
３時間加熱した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、水酸
化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し
乾燥した後エーテルとエタノールの混合溶媒で再結晶
し、化合物２を白色結晶として３７８ｍｇ（収率６０
％）得た。
【００３１】融点：150-152 ℃ IR(KBr)cm -1:1645,1426,770 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.64-7.48(4H,m) 7.03(4H,s) 6.9
2(1H,s) 5.43(2H,s)2.73(2H,q,J=7.5Hz) 2.49(6H,s) 1.
19(3H,t,J=7.5Hz)
2(1H,s) 5.43(2H,s)2.73(2H,q,J=7.5Hz) 2.49(6H,s) 1.
19(3H,t,J=7.5Hz)
【００３２】実施例３ ３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３−オキソ−２
−プロピル−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物３） 参考例２で得られる化合物ｂの１００ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物３を白色結晶として２２６ｍｇ
（収率６９％）得た。
−プロピル−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物３） 参考例２で得られる化合物ｂの１００ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物３を白色結晶として２２６ｍｇ
（収率６９％）得た。
【００３３】融点：150-152 ℃ IR(KBr)cm -1:1618,1461,750,702 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.90(1H,m) 7.5-6.8(23H,m) 5.38(2
H,s) 2.70(2H,t,J=7.5Hz) 2.63(3H,s) 2.55(3H,s) 1.70
(2H,m) 0.90(3H,t,J=7.5Hz)
H,s) 2.70(2H,t,J=7.5Hz) 2.63(3H,s) 2.55(3H,s) 1.70
(2H,m) 0.90(3H,t,J=7.5Hz)
【００３４】実施例４ ３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３−オキソ−２
−プロピル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−
ｂ］ピラジン（化合物４） 実施例３で得られる化合物３の１４５ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物４を白色結晶として８１ｍｇ
（収率９０％）得た。
−プロピル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−
ｂ］ピラジン（化合物４） 実施例３で得られる化合物３の１４５ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物４を白色結晶として８１ｍｇ
（収率９０％）得た。
【００３５】融点：133-134 ℃ IR(KBr)cm -1:1655,1432,775 NMR(CD3OD)δ(ppm):7.65-7.5(4H,m) 7.08(4H,s) 7.04(1
H,s) 5.56(2H,s) 2.81(2H,t,J=7.5Hz) 2.60(3H,s) 2.57
(3H,s) 1.66(2H,m) 0.94(3H,t,J=7.5Hz)
H,s) 5.56(2H,s) 2.81(2H,t,J=7.5Hz) 2.60(3H,s) 2.57
(3H,s) 1.66(2H,m) 0.94(3H,t,J=7.5Hz)
【００３６】実施例５ ２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメ
チル−３−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物５） 参考例３で得られる化合物ｃの１００ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物５を白色結晶として１６３ｍｇ
（収率４６％）得た。
チル−３−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物５） 参考例３で得られる化合物ｃの１００ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物５を白色結晶として１６３ｍｇ
（収率４６％）得た。
【００３７】融点：148-151 ℃ IR(KBr)cm -1:1625,1460,765,711 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(1H,m) 7.5-6.8(23H,m) 5.46(2
H,s) 2.56(3H,s) 2.53(3H,s) 1.68(1H,m) 1.1-0.83(4H,
m)
H,s) 2.56(3H,s) 2.53(3H,s) 1.68(1H,m) 1.1-0.83(4H,
m)
【００３８】実施例６ ２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメ
チル−３−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド
［２，３−ｂ］ピラジン（化合物６） 実施例５で得られる化合物５の１３３ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物６を白色結晶として３８ｍｇ
（収率４２％）得た。
チル−３−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド
［２，３−ｂ］ピラジン（化合物６） 実施例５で得られる化合物５の１３３ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物６を白色結晶として３８ｍｇ
（収率４２％）得た。
【００３９】融点：128-130 ℃ IR(KBr)cm -1:1650,1488,774 NMR(CD3OD)δ(ppm):7.65-7.50(4H,m) 7.11(4H,m) 6.98
(1H,m) 5.64(2H,s) 2.56(3H,s) 2.55(3H,s) 2.05(1H,m)
1.05(4H,m)
(1H,m) 5.64(2H,s) 2.56(3H,s) 2.55(3H,s) 2.05(1H,m)
1.05(4H,m)
【００４０】実施例７ ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−６，８−ジメチ
ル−３−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物７） 参考例４で得られる化合物ｄの１２２ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物７を白色結晶として２４２ｍｇ
（収率６２％）得た。
ル−３−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物７） 参考例４で得られる化合物ｄの１２２ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物７を白色結晶として２４２ｍｇ
（収率６２％）得た。
【００４１】融点：137-138 ℃ IR(KBr)cm -1:1642,1476,768,714 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.76(1H,m) 7.5-6.8(23H,m) 5.37(2
H,s) 2.77(1H,m) 2.63(3H,s) 2.53(3H,s) 1.25(6H,d,J=
6Hz)
H,s) 2.77(1H,m) 2.63(3H,s) 2.53(3H,s) 1.25(6H,d,J=
6Hz)
【００４２】実施例８ ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−６，８−ジメチ
ル−３−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン（化合物８） 実施例７で得られる化合物７の２０３ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物８を白色結晶として４４ｍｇ
（収率３３％）得た。
ル−３−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン（化合物８） 実施例７で得られる化合物７の２０３ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物８を白色結晶として４４ｍｇ
（収率３３％）得た。
【００４３】融点：144-145 ℃ IR(KBr)cm -1:1663,1418,775 NMR(CD3OD)δ(ppm):7.65-7.51(4H,m) 7.11(5H,m) 5.63
(2H,s) 2.63(1H,m) 2.63(3H,s) 2.60(3H,s) 1.29(6H,d,
J=6Hz)
(2H,s) 2.63(1H,m) 2.63(3H,s) 2.60(3H,s) 1.29(6H,d,
J=6Hz)
【００４４】実施例９ ２−ブチル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３
−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物９） 参考例５で得られる化合物ｅの２４０ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物９を白色結晶として４００ｍｇ
（収率５４％）得た。
−オキソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物９） 参考例５で得られる化合物ｅの２４０ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物９を白色結晶として４００ｍｇ
（収率５４％）得た。
【００４５】融点：144-146 ℃ IR(KBr)cm -1:1637,1477,766,714 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.86(1H,m) 7.5-6.8(23H,m) 5.33(2
H,s) 2.65(2H,t,J=7.5Hz) 2.65(3H,s) 2.56(3H,s) 1.7-
1.2(4H,m) 0.83(3H,t,J=7.5Hz)
H,s) 2.65(2H,t,J=7.5Hz) 2.65(3H,s) 2.56(3H,s) 1.7-
1.2(4H,m) 0.83(3H,t,J=7.5Hz)
【００４６】実施例１０ ２−ブチル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３
−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−
ｂ］ピラジン（化合物１０） 実施例９で得られる化合物９の３５０ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物１０を白色結晶として１５４ｍ
ｇ（収率６６％）得た。
−オキソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−
ｂ］ピラジン（化合物１０） 実施例９で得られる化合物９の３５０ｍｇを用い、実施
例２の方法に準じ化合物１０を白色結晶として１５４ｍ
ｇ（収率６６％）得た。
【００４７】融点：160-162 ℃ IR(KBr)cm -1:1651,1415,770 NMR(CD3OD)δ(ppm):7.65-7.52(4H,m) 7.11(5H,m) 5.66
(2H,s) 2.92(2H,t,J=7.5Hz) 2.62(3H,s) 2.61(3H,s) 1.
67(2H,m) 1.38(2H,m) 0.90(3H,t,J=7.5Hz)
(2H,s) 2.92(2H,t,J=7.5Hz) 2.62(3H,s) 2.61(3H,s) 1.
67(2H,m) 1.38(2H,m) 0.90(3H,t,J=7.5Hz)
【００４８】実施例１１ ３，４−ジヒドロ−２，６，８−トリメチル−３−オキ
ソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド
［２，３−ｂ］ピラジン（化合物１１） 参考例６で得られる化合物ｆの１００ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物１１を白色結晶として１６０ｍ
ｇ（収率４５％）得た。
ソ−４−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルピリド
［２，３−ｂ］ピラジン（化合物１１） 参考例６で得られる化合物ｆの１００ｍｇを用い、実施
例１の方法に準じ化合物１１を白色結晶として１６０ｍ
ｇ（収率４５％）得た。
【００４９】融点：113-116 ℃ IR(KBr)cm -1:1599,1415,740,691 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.93(1H,m) 7.5-6.8(23H,m) 5.47(2
H,s) 2.71(3H,s) 2.69(3H,s) 2.58(3H,s)
H,s) 2.71(3H,s) 2.69(3H,s) 2.58(3H,s)
【００５０】実施例１２ ３，４−ジヒドロ−２，６，８−トリメチル−３−オキ
ソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン（化合物１２） 実施例１１で得られる化合物１１の１５７ｍｇを用い、
実施例２の方法に準じ化合物１２を白色結晶として７２
ｍｇ（収率７１％）得た。
ソ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン（化合物１２） 実施例１１で得られる化合物１１の１５７ｍｇを用い、
実施例２の方法に準じ化合物１２を白色結晶として７２
ｍｇ（収率７１％）得た。
【００５１】融点：274-275 ℃ IR(KBr)cm -1:1597,1415,773 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.68-7.46(7H,m) 7.15-7.12(2H,
m) 5.56(2H,s) 2.61(6H,s) 2.50(3H,s)
m) 5.56(2H,s) 2.61(6H,s) 2.50(3H,s)
【００５２】実施例１３ ２−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルキノキサリン（化合
物１３） ３−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリ
ン［Chem. Absts., 68,49499n (1968)に記載］８７ｍｇ
を用い、実施例１の方法に準じ化合物１３を白色結晶と
して１６０ｍｇ（収率４９％）得た。
［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチルキノキサリン（化合
物１３） ３−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリ
ン［Chem. Absts., 68,49499n (1968)に記載］８７ｍｇ
を用い、実施例１の方法に準じ化合物１３を白色結晶と
して１６０ｍｇ（収率４９％）得た。
【００５３】融点：130-131 ℃ IR(KBr)cm -1:1668,1614,755,705 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.82(2H,m) 7.5-6.75(25H,m) 5.32
(2H,s) 3.00(2H,q,J=7.5Hz) 1.38(3H,t,J=7.5Hz)
(2H,s) 3.00(2H,q,J=7.5Hz) 1.38(3H,t,J=7.5Hz)
【００５４】実施例１４ ２−エチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルキノキサリン（化合物１４） 実施例１３で得られる化合物１３の１６０ｍｇを用い、
実施例２の方法に準じ化合物１４を白色結晶として４２
ｍｇ（収率４２％）得た。
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチルキノキサリン（化合物１４） 実施例１３で得られる化合物１３の１６０ｍｇを用い、
実施例２の方法に準じ化合物１４を白色結晶として４２
ｍｇ（収率４２％）得た。
【００５５】融点：98-100℃ IR(KBr)cm -1:1644,1604,758 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.81(1H,d,J=7.5Hz) 7.64-7.31(7
H,m) 7.19(2H,d,J=7.5Hz) 7.03(2H,d,J=7.5Hz) 5.49(2
H,s) 2.91(2H,q,J=7.5Hz) 1.27(3H,t,J=7.5Hz)
H,m) 7.19(2H,d,J=7.5Hz) 7.03(2H,d,J=7.5Hz) 5.49(2
H,s) 2.91(2H,q,J=7.5Hz) 1.27(3H,t,J=7.5Hz)
【００５６】参考例１ ２−エチル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３
−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ａ） ２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン（特開平
３−９５１８１号公報等に記載）４．０ｇをエタノール
６３ｍｌに溶解し、２−オキソブタン酸４．０ｇを加え
て４８時間加熱還流した。溶媒を留去し水を加えて析出
した結晶を濾別した後、濾液は、濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール ５
０：１）により精製し、化合物ａの白色結晶２．２４ｇ
（収率２８％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.85(1H,s) 3.00(2H,q,J=7.5Hz) 2.
65(3H,s) 2.61(3H,s) 1.42(3H,t,J=7.5Hz)
−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ａ） ２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン（特開平
３−９５１８１号公報等に記載）４．０ｇをエタノール
６３ｍｌに溶解し、２−オキソブタン酸４．０ｇを加え
て４８時間加熱還流した。溶媒を留去し水を加えて析出
した結晶を濾別した後、濾液は、濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール ５
０：１）により精製し、化合物ａの白色結晶２．２４ｇ
（収率２８％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.85(1H,s) 3.00(2H,q,J=7.5Hz) 2.
65(3H,s) 2.61(3H,s) 1.42(3H,t,J=7.5Hz)
【００５７】参考例２ ３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３−オキソ−２
−プロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ｂ） ２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン１．３７
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、２−オキソペンタン
酸ナトリウム１．３８ｇと塩酸０．８ｍｌを加えて２時
間加熱還流した。溶媒を留去し水を加えてクロロホルム
で抽出、水洗した後有機層を乾燥、濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール ５０：１）により精製し、化合物ｂ
の淡黄色結晶１．２１ｇ（収率６３％）を得た。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.80(1H,s) 2.77(2H,q,J=7.5Hz)
2.45(6H,s) 1.77(2H,m)0.92(3H,t,J=7.5Hz)
−プロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ｂ） ２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン１．３７
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、２−オキソペンタン
酸ナトリウム１．３８ｇと塩酸０．８ｍｌを加えて２時
間加熱還流した。溶媒を留去し水を加えてクロロホルム
で抽出、水洗した後有機層を乾燥、濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール ５０：１）により精製し、化合物ｂ
の淡黄色結晶１．２１ｇ（収率６３％）を得た。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.80(1H,s) 2.77(2H,q,J=7.5Hz)
2.45(6H,s) 1.77(2H,m)0.92(3H,t,J=7.5Hz)
【００５８】参考例３ ２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメ
チル−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合
物ｃ） シクロプロピルグリオキシル酸カリウム［Coll. Czech.
Chem. Commun., 40,1038 (1975)に記載］１．２７ｇを
用い、参考例２の方法に準じて化合物ｃの淡黄色結晶５
００ｍｇ（収率３１％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.78(1H,s) 2.63(3H,s) 2.55(3H,s)
2.15(1H,m) 1.13(4H,m)
チル−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合
物ｃ） シクロプロピルグリオキシル酸カリウム［Coll. Czech.
Chem. Commun., 40,1038 (1975)に記載］１．２７ｇを
用い、参考例２の方法に準じて化合物ｃの淡黄色結晶５
００ｍｇ（収率３１％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.78(1H,s) 2.63(3H,s) 2.55(3H,s)
2.15(1H,m) 1.13(4H,m)
【００５９】参考例４ ３，４−ジヒドロ−２−イソプロピル−６，８−ジメチ
ル−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物
ｄ） ３−メチル−２−オキソブタン酸ナトリウム４５４ｍｇ
を用い、参考例２の方法に準じて化合物ｄの淡黄色結晶
３８６ｍｇ（収率５４％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.85(1H,s) 3.25(1H,m) 2.65(6H,s)
1.43(6H,d,J=6Hz)
ル−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物
ｄ） ３−メチル−２−オキソブタン酸ナトリウム４５４ｍｇ
を用い、参考例２の方法に準じて化合物ｄの淡黄色結晶
３８６ｍｇ（収率５４％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.85(1H,s) 3.25(1H,m) 2.65(6H,s)
1.43(6H,d,J=6Hz)
【００６０】参考例５ ２−ブチル−３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−３
−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ｅ） ２−オキソヘキサン酸ナトリウム５００ｍｇを用い、参
考例２の方法に準じて化合物ｅの淡黄色結晶２４３ｍｇ
（収率３２％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.95(1H,s) 3.00(2H,bt) 2.66(3H,
s) 2.65(3H,s) 2.0-1.3(4H,m) 0.97(3H,bt)
−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ｅ） ２−オキソヘキサン酸ナトリウム５００ｍｇを用い、参
考例２の方法に準じて化合物ｅの淡黄色結晶２４３ｍｇ
（収率３２％）を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):6.95(1H,s) 3.00(2H,bt) 2.66(3H,
s) 2.65(3H,s) 2.0-1.3(4H,m) 0.97(3H,bt)
【００６１】参考例６ ３，４−ジヒドロ−２，６，８−トリメチル−３−オキ
ソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ｆ） ピルビン酸メチル４００ｍｇを用い、参考例２の方法に
準じて化合物ｆの淡黄色結晶１３４ｍｇ（収率１８％）
を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.22(1H,s) 2.47(3H,s) 2.44(3H,s)
2.42(3H,s)
ソピリド［２，３−ｂ］ピラジン（化合物ｆ） ピルビン酸メチル４００ｍｇを用い、参考例２の方法に
準じて化合物ｆの淡黄色結晶１３４ｍｇ（収率１８％）
を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):7.22(1H,s) 2.47(3H,s) 2.44(3H,s)
2.42(3H,s)
【００６２】
【発明の効果】本発明によれば、式（Ｉ）で表される縮
合ピラジン誘導体およびその薬理学的に許容される塩
は、ＡＩＩ受容体拮抗作用を示し、ＡＩＩにより誘発さ
れ、または悪化した高血圧症、うっ血性心不全、腎不全
および緑内障の治療に有用である。
合ピラジン誘導体およびその薬理学的に許容される塩
は、ＡＩＩ受容体拮抗作用を示し、ＡＩＩにより誘発さ
れ、または悪化した高血圧症、うっ血性心不全、腎不全
および緑内障の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １２０ 8415−4Ｃ (72)発明者 山田 耕二 静岡県裾野市佐野1309−３
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
ルを表し、Ｒ2 は水素、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はトリチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表し、ＺはＣＨまたはＮを
表す）で表される縮合ピラジン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3326178A JPH05155884A (ja) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | 縮合ピラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3326178A JPH05155884A (ja) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | 縮合ピラジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155884A true JPH05155884A (ja) | 1993-06-22 |
Family
ID=18184915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3326178A Withdrawn JPH05155884A (ja) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | 縮合ピラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05155884A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071913A (en) * | 1997-03-28 | 2000-06-06 | Development Center For Biotechnology | Angiotensin II receptor antagonistic 1,2,4-triazin-5-one derivatives |
| WO2009109341A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
-
1991
- 1991-12-10 JP JP3326178A patent/JPH05155884A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071913A (en) * | 1997-03-28 | 2000-06-06 | Development Center For Biotechnology | Angiotensin II receptor antagonistic 1,2,4-triazin-5-one derivatives |
| WO2009109341A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
| JP2011514896A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-05-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用 |
| US8178556B2 (en) | 2008-03-05 | 2012-05-15 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
| US8609689B2 (en) | 2008-03-05 | 2013-12-17 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
| US8642617B2 (en) | 2008-03-05 | 2014-02-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
| AU2009221213B2 (en) * | 2008-03-05 | 2014-02-27 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes |
| EA020372B1 (ru) * | 2008-03-05 | 2014-10-30 | Мерк Патент Гмбх | Стимуляторы секреции инсулина - производные пиридопиразинонов, способы их получения и их применение для лечения диабета |
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|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
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