JPH0477474A - ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗菌作用を有するセファロスポリン系化合物、
例えば７β−［（Ｚ）−２−（５−アミン１．２．４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミドニー３−（イミダゾー［１，２−ｂ］（ピリダ
ジニウム）メチル−３−セフェム４−カルボキシレート
の３位置換基の原料化合物として、その他医薬、農薬と
して有用な化合物の原料化合物として有用なイミダゾ［
１，２−ｂ］ピリダジンの原料として有用な６−アミノ
−３−クロロピリダジンの製造法に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）従来
、６−アミノ−３−クロロピリダジンの製造法としては
、３．６−ジクロロピリダジンを濃アンモニア水と反応
させる方法（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａ、３７，１２１（１９５４））、およびアンモ
ニア／無水エタノール中で反応させる方法（ＵＳＰ２９
２７１１２、ＪＡＣ８，，７６，３２２５（１９５４）
）などか知られている。前者の反応は濃アンモニア水中
高温（１００℃）の反応であるため圧力は７　ｋｇ／　
ａｍ’と高く、また後者の反応も温度が１３０℃の反応
でさらに圧力か高く、工業的製造法としては高圧ガス法
の適用を受ける。さらに収率も前者が８０％、後者が７
０％と低い。かかる状況下、より低圧力下で高いアミン
化収率を与える方法が望まれた。

本発明の目的は３，６−シクロロピリタンンのより緩和
な条件下でのアミノ化による６−アミノ−３−クロロピ
リダジンの工業的に有利な実用的製造法を提供すること
にある。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは工業的に有利な弐〇トσ’ＮＨ２で表わさ
れ−Ｎ れる６−アミノ−３−クロロピリダジン（以下、ＡＣＰ
と略称することかある）の製造法を見出すべく鋭意検討
した結果、３，６−シクロロビリタシン（以下、ＤＣＰ
と称することかある）をアンモニア水中アンモニウム塩
を添加して反応させることにより、予想外にも高収率か
つ従来法に比べ低い圧力、低いアンモニア濃度でＡＣＰ
か工業的に有利に得られることを見出し、さらに検討を
重ねて本発明を完成させた。

以下に詳細な説明を行なう。

本発明に用いるべきアンモニウム塩としては、ハロケン
化アンモニウム（例えば、塩化アンモニウム、臭化アン
モニウム等）、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、
酢酸アンモニウムなとを用いることかできる。アンモニ
ウム塩の使用量はＤＣＰに対し約○用から６倍モル量、
好ましくは約０２から５倍モル量用いる。

反応は通常室温から１５０’Ｃ，好ましくは５０°Ｃか
ら１３０℃の高温で行なわれる。反応時間は反応温度、
アンモニア濃度等の反応条件との関係において適宜設定
できるが、通常１０分から４０時間、好ましくは３０分
から４０時間の範囲である。

アンモニアの使用量はＤＣＰに対し約１〜２゜倍モル、
好ましくは約１〜１２倍モル用いられる。

反応圧力は用いるアンモニア水の１２と反応温度で決ま
る。例えば、１０％アンモニア水、１００°Ｃの反応て
は初期圧力は約２ｋｇ／ｃｍ２てあり、１５％アンモニ
ア水、１００℃の反応では約３　ｋｇ／　ｃｍ’である
。アンモニア水の濃度を５％〜２ｏ％好ましくは１０％
〜１５％とし反応温度を］ＯＯ’Ｃ〜１２０℃好ましく
は１００℃〜１０．５℃に選択することにより初期圧力
を約２０〜４　、０　ｋｇ、／　ｃｍ’以下に抑えるこ
とができる。

ＡＣＰ及びＤＣＰは塩であってもよくそのような塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩などの無機酸付加塩、たとえばキ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、メタンスルポン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩などの有機酸付加塩などが挙げられる。

上記反応によって、ＡＣＰがフリーで得られた場合は、
塩に、又塩で得られた場合はフリ一体にそれぞれ公知方
法により変換できる。

このようにして生成したＡＣＰすなわち６−アミノ−３
−クロロピリダジン又はその塩は自体公知の手段、たと
えば濃縮、減圧濃縮、抽出、転溶、結晶化、再結晶、ク
ロマトグラフィーにより単離精製することができる。

とりわけ生成した６−アミノ−３−クロロピリダジンは
、反応終了後反応液を冷却して晶出させ分離するのが有
利で、このようにして高純度の結晶として得ることかで
きる。

さらに本発明方法により得られるＡＣＰは、公タゾＣｌ
２−ｂ］ピリタンン（以下、ＣＩＰと略称することかあ
る）に導くことができる。

この方法としては例えば特開平２−４０３８７公報に記
載されているようにモノクロロアセトアルデヒドと反応
させることにより得るのが好都合である。

さらに得られた６−クロロイミダゾＮ、２　　ｂＥピリ
ダジンは脱ハロゲン化反応２例えば還元的脱・・・ケン
化反応によ・て、式（−ｉ　で表わされるイミ″′Ｎ・
Ｎ゛７ ダゾＦ１，２−ｂ］ピリタジン（以下、ＩＰと略称する
ことかある）またはその塩に導くことかできる。

これらの一連工程は、下記の式で示すことかてきる。

ＤＣＰ　　　　　　　　　ＡＣＰ ＩＰ これらの好ましい実施方法を以下に詳述する。

ＡＣＰからＣＩＰとなる反応においてモノクロロアセト
アルデヒドは６−アミ／−３−クロロビｌタンンに対し
て約１から６倍モル量、好ましくは約１から５倍モル量
用いる。モノクロロアセトアルデヒドは固体状もしくは
水溶液状のもの、通常５５〜１％（％／Ｗ）程度、好ま
しくは５５〜２０％（／Ｗ／Ｗ）程度の含量のものか用
いられる。

本反応は反応を阻害しない溶媒中で行なわれる。

このような溶媒としては、例えば水、メタノールエタノ
ール、ｎ−プロパツール、イソプロノくノールｎ−ブタ
ノール、　ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、／
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチル
ホルムアミド等のアミド類、／メチルスルホキンド等の
スルホキシド類、キ酸。

酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類等か用いら
れる。これらの溶媒は必要に応し２種以上任意の割合で
例えば１コ１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい
。上記のうち水又はアルコール類、水とアルコールの混
合溶媒か特に好ましい。

反応は通常約３０から１１０℃、好ましくは約５０から
１００°Ｃの温度で行なわれる。反応時間は、反応温度
等の反応条件との関係において適宜設定できるか、通常
約１０分から２０時間、好ましくは約３０分から１０時
間の範囲である。

このようにして得られる６−クロロイミダゾロ２−ｂ］
ピリタンン塩酸塩は自体公知の手段、たとえば濃縮、減
圧濃縮、抽出、転溶、結晶化、再結晶。

クロマトグラフィーなどにより単離・精製することがで
きる。例えば反応終了後、反応液を冷却することにより
目的の６−クロロイミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン塩酸
塩を析出させ、これをろ取してもよく、又反応液を常圧
または減圧下に濃縮し、得られる残留物に有機溶媒、例
えば上記したアルコール類等を加えることにより、目的
の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩
を析出させ、ろ取等の常套手段によりこれを採取するこ
ともできる。反応液中の水はエタノール等を加えて共沸
下に留去するのが好ましい。又、６−クロロイミダゾ［
１，２−ｂｌピリミジン塩酸塩の結晶を分離することな
く反応液をそのまま次の脱ハロゲン化反応（好ましくは
還元的ハロゲン化反応）に付してもよい。

さらに６−クロロイミダゾ［１，２−ｂｌｌピリミジン
塩酸塩自体公知の手段で遊離の塩基に導いたのち、これ
を脱ハロゲン化反応に付してもよい。

還元的膜ハロケン化の方法としては、接触還元の方法を
用いることかできる。すなわち、６−クロロイミタンＥ
ｌ、２−ｂＩｌピリタジン又はその塩酸塩を適当な溶媒
中で接触還元用触媒の存在下に水素気流中で振盪または
撹拌することによって行なわれる。接触還元用触媒とし
ては、例えば、パランラム力−ホン、パラうウム黒、う
不−ニノケルなとが用いられる。好ましくはパラジウム
カーホンである。反応溶媒としては、例えば、水、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン。

テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド等か用いられる。これらは２種以上風合して用いて
もよい。

反応は有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン等の三級アミン等を加えてアルカリ性下で行
うこともてきる。

反応は通常、約１０°Ｃ〜７０°Ｃ１好ましくは２０°
Ｃ〜５０°Ｃで行なわれる。反応は通常、常圧〜加圧下
で行われる。反応時間は通常１０分〜１８時間程度で間
接。

又、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムとの
反応による方法、亜鉛と塩酸あるいは酢酸て還元的膜ハ
ロケン化する方法、電解還元反応によって還元的膜ハロ
ケン化する方法なとも用いることができる。

ＩＰが遊離の塩基として得られる場合は自体公知の手段
により塩に導いてよい塩としてはたとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加
塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有
機酸付加塩などがあげられる。

ＤＣＰおよびその塩の一般的合成法は既知であり、文献
記載の公知方法またはそれに準する方法によって容易に
製造できる。

このようにして得られる化合物（１）またはその塩は自
体公知の単離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、減圧蒸
留、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化再結晶、クロマ
トグラフィー等により単離精製することかできる。

（実施例） 以下に本発明の実施例を示す。

実施例１〜４ 下記表−１記載の条件に従い、３，６−シクロロピリダ
ジン３６．８ｇ及びそれぞれの濃度のアンモニア水２０
０ｍをオートクレーブに入れそれぞれの温度でそれぞれ
の時間反応した。反応終了後１０’Ｃ以下に冷却し１時
間かき混ぜた後、析出結晶をン濾過し水３０ｄで洗浄し
た。

結晶及び訴洗液を高速液体クロマトグラフィーで分析し
、６−アミノ−３−りＯＯピ１ノダジンの生成率を求め
た。分析条件は以下のとおりである。

カラム　ＹＭＣＡ−３１２ 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 移動相：０．００５Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
溶’ｔ＆　（ｐＨ５、５）・アセトニトリル（９３ニア
） 流速：１．Ｏｍ／ｍｉｎ 結果を表−１に示した。

（以　下　　余　　白　　） 実施例５ 実施例３の方法で得られた６−アミ７−３−クロロピリ
ダジン２１．０ｇ（純度１００％）、４０％（Ｗ／Ｗ）
モノクロロアセトアルデヒド水溶６６３．０ｇ（２倍モ
ル量）及び水１０５ｄを７０’Ｃて７時間がき混ぜた。

冷却後、反応液に活性炭１．５ｇを加え室温で１時間か
き混ぜた後が過、水洗した。この活性炭処理液中には　
６−クロロイミダゾ［ｌ、２−ｂ］ピリタジンが３０．
２ｇ”（収率９８，１％）含まれていた。

尚、９印の収率は下記条件の高速液体クロマトグラフィ
ーで測定した。

カラム：ＹＭＣＡ−３１２ 検出器’ＵＶ　　２５４ｎｍ 移動相　０．ＩＭ！Ｊン酸−カリウム水溶液・アセトニ
トリル・トリエチルアミン （８５：　　１５　：　０．５） 流速：ＩＯ〆／ｎ＋ｉｎ 実施例６ 実施例５て得られた６−クロロイミダゾＥ１．２ｂ］ピ
リダジン３０．２ｇを含む液を水６０ｄ及び１０％（ｗ
／ｖ）パラジウム炭素［５０％（ｗ／ｗ）湿］２゜２ｇ
とともに５００ｄ容オートクレーブに入れ水素圧５ｋｇ
／ｃｍ”にて室温で５時間かき混ぜた。反応終了後触媒
を１戸去し、反応液を減圧濃縮した。

濃縮液にイソブタノール１００１ｄｌを加え、ディーン
・スターク型脱水器を装備し、減圧下で共沸脱水分液還
流を行なった。留去液の水層が３４ｍになった時蒸留を
止め、１５°Ｃで１時間かき混ぜ晶出した。析出結晶を
沼過しイソブタノール６０ｍで洗浄後、結晶を減圧上乾
燥して白色のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリタシン塩酸塩
２２．８ｇ（純度、塩酸塩として１００％′、収率９２
．３％）を得た。

尚、′印の純度は実施例記載の高速液体クロマトグラフ
ィーて測定した。

（発明の効果） 本発明は反応圧力か低く使用アンモニア量も少なく工業
的に適した６−アミノ−３−クロロピリダジンの製造法
を提供する。

これによって、すぐれた抗菌作用を有するセファロスポ
リンの３位の置換基の原料として有用な、イミダゾＪｌ
、２−ｂｌビリタンン又はその塩の効率的な製造プロセ
スが提供できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）３，６−ジクロロピリダジン又はその塩をアンモ
   ニウム塩の存在下アンモニアと反応させることを特徴と
   する６−アミノ−３−クロロピリダジン又はその塩の製
   造法。
2. （２）請求項（１）記載の製造法により得られた６−ア
   ミノ−３−クロロピリダジンをモノクロロアセトアルデ
   ヒドと反応させ、得られる６−クロロイミダゾ［１，２
   −ｂ］ピリダジン又はその塩を脱ハロゲン化反応に付す
   ことを特徴とするイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又
   はその塩の製造法。