JPH04500357A - 心房の，ナトリウム排出亢進性ペプチドの環式アナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 心房の、ナトリウム排出亢進性ペプチドの環式アナログ技術分野 本発明は、心臓血管系の代謝調節の分野に関する。特に、ナトリウム排出亢進作 用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用のある化合物のクラスに向けられて いる。

背景技術 １９８７年５月７日に公開され、参考のためにここに挙げられている本出願人の ＰＣＴ公開公報ＷＯ３７１０２６７４には、心房組織中に発見され、心臓血管系 においてテンシジンを調節するペプチドに類似する血管に作用するペプチドのク ラスを開示する。これらの化合物は、天然の心房の環式ナトリウム排出亢進性ペ プチド（ＡＮＰ）の合成環式および合成直鎖アナログである。ナトリウム排出亢 進、利尿および／あるいは血管弛緩作用に役立つ特定のクラスの環式および直鎖 ペプチドの他に、公開公報には、前記のペプチドを合成し、インビボで塩と水の バランスおよび心臓血管のテンションを調節する能力を評価する方法が開示され ている。

公開公報で開示されている様に、心房のペプチドの直鎖型は合成され得る。その 場合、Ｎ末端は、本来、一般的に疎水性の非ペプチド基で補われる（前記出願の 実施例３０６および３０７には、この様なアナログを合成する方法が説明されて いる）。

更に、公開公報には、簡単なインビトロ試験で、インビボで心臓血管の調節剤と して機能する被試験化合物の能力を予測し得る、生物学的アッセイが開示されて いる。培養されたＢＡＳＭ細胞もしく　ＢＡＥ細胞に結合させるための天然のＡ ＮＰとの競合を使用したレセプター結合アッセイは、麻酔されたラノＩ・および 犬における哺乳動物の全身を用いたアッセイの結果との、相関関係が示された。

単離した組織アッセイでは、それらの化合物は、インビボでは活性であったが、 一般に活性ではなかった（例えば、単離した潅流したラットの腎臓）。それにも かかわらず、これらの単離された組織中の天然ＡＮＰの効果を増強することは可 能であった。出願人が特定の理論に縛られるわけではないが、インビボおよびイ ンビトロ両方でのアッセイの結果から、本発明の合成アナログは、天然のＡＮＰ のクリアランスレセプターの結合により、少なくともいくぶんかは、効果的であ り得る。

公開された出願の実験結果は、参考のためにここに引用され、編入されている。

発明の開示 本発明の合成アナログ化合物の大部分は、アミノ酸残基のコアペンタペプチド配 列を保持する。この配列は、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８４）　３０９ニア１７−７ １９のＡｔ１ａｓらの同定システムを用いて、天然ＡＮＰのｆＬＪＩＪＡＡｓ− ＡＡｔ２に対応する。ここで、アミノ末端アルギニン残基は、ポジションｌにあ る。既知の天然ＡＮＰでは、このコア配列は、ラットにおいてはＲＩＤＲＩであ り、人においてはＲＭＤＲｌである。この配列のある種の確定された交換は、Ａ Ａｔ２が存在しない場合を含めて、インビボでの活性を保持し、コアペプチド構 造がペプチドの生物学的活性の重要な要素であることを示す。しかしながら、こ こで説明した様に、これらの化合物の多数は、利尿もしくはナトリウム排出亢進 性活性のアッセイのインビトロ組織モデル系では、活性ではない。これらのアナ ログは、ペプチドのクリアランスレセプターを保ｆｆｌすること、内的なＡＮＰ の機能を増強するようである。

従って、１つの局面において、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作 用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有するペプチド化合物に向けられ ており、該ペプチド化合物は次式を有する： Ｘ３ＡＺＸ４−ＡＡｓ−ＡＡｓ−ＡＡｔｅ−ＡＡｔ　１−ＡＡｔ２−Ｘ３ＡＺＸ ４　（１）ここで、各ＡＡｓおよびＡＡｓ　＋は、独立して、塩基性／非環式の ；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基 であり； ＡＡｓは、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり ； ＡＡｌｓは、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡｔ２は、共有結合であり； ＡＡ、およびＡＡｔは、共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり、該結合は ジスルフィド結合、メチレン結合、スルフィド／メチレン結合、アミド結合およ びエステル結合からなる群から選択され； ｘｌは、■、１から１２５のアミノ酸残基のペプチド、またはそれらのｄｅｓＮ ■２形、あるいは、６から２０の炭素原子の疎水性脂肪族。

芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基であり；ｘ２は、ＡＡ、のアミノ基お よびＸ、ＡＡ、Ｘ２において発生する疎水性部の間の距離が、達成可能な立体配 座において約４．５および１５人の間である場合は、結合または１から１０の残 基のペプチドであり； ｘ８は、結合または１から１０の残基のペプチドであり、そしてｘ４は、０■、 ＮＵ２、ＮＵ　Ｒ’、またはＮＨＲ’Ｒ”であり、ココテＲ’　。

およびＲ′は直鎖もしくは分枝鎖アルキル（１〜ｌＯのＣ）であり、ここで、１ または２個の非隣接ＣはＮ、　ＯもしくはＳで置き換えられ得、あるいはｘ４は 、そのＣ−末端アミドまたはそれらのアルキルアミド形態を有する１から２０残 基のペプチドであり；あるいは、Ｃ−末端カルボキシルが架橋の一部である場合 にはｘ４は存在せず； 金環の大きさは、５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシスティ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で ある。

もう１つの局面において１本発明は哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、 利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有するペプチド化合物に向けられてお り、該ペプチド化合物は次式を有する： ＸＩＡｙｘ２−ＡＡｅ−ＡＡｅ−ＡＡｔ　５−ＡＡｔ　ｔ−ＡＡｔ２−Ｘ３ＡＺ Ｘ４　（１）ここで、各ＡＡｓおよびＡＡ口は、独立して塩基性／非環式の；中 性／無極性／パ小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基で あり； ＡＡ９は１．Ｄまたは１、配置の中性７・′無極性、。・′大型・′非芳香族の アミノ酸残基であり； ＡＡ＋Ｉ！は、酸性のｉ′”ミ／酸残基であり；ヘヘ１２は、ＩＮ、！、たは１ ．配置の中性／無極性、／大型／非芳香族のアミノ酸残り人または共有結合であ り；ＡＡ、およびＡＡｚは、共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり、該結 合はジスルフィド結合、メチレン結合、スルフィド／メチレン結合、゛γミド結 ９およびエステル結合からなる群から選択され； Ｘｌは遺伝子でコードされたアミノ酸またはそのＤ型を除く６から２０の炭素原 子の、疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族、／芳香族有機基であり； Ｘ？は、ＡＡ、のアミノ基およびＸ、ＡＡ、Ｘ２において発生する疎水性部の間 の距離が、達成可能な立体配座におい°Ｃ約４．５および１５人の間である場合 は、結合または１からｌＯの残基のペプチドであり： ｘ３は、結合または１から１０の残基のペプチドであり、そしてｘ４は、ＯＨ， ＮＩ＋２、ＮＩＩＲ’、またはＮＨＲ’　Ｒ”であり、ここでＲｏおよびＲｏは 直鎖もしくは分枝鎖アルキル（１〜１０のＣ）であり、ここで、ｌまたは２個の 非隣接ＣはＮ、０もしくはＳで置き換えられ得、あるいは、ｘ４は、そのＣ−末 端アミドまたはそれらのアルキルアミド形態を有するｌから２０残基のペプチド であり；あるい１モＣ−末端カルボキシルが架橋の一部である場合にはＸＡは存 在せず； 金環の大きさは、５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシスディ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で ある。

もう１つの局面において２本発明は哺乳類において、ナ１−リウム排出冗進作用 、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有するペプチド化合物に向けられて おり、該ペプチド化合物は次式を有する： ＸｌＡｌ／Ｘ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１１！−ＡＡＩ　Ｉ−ＡＡＩ２−Ｘ３Ａ ＺＸ４　（１）ここで、各ＡＡｓおよびＡＡｔ　Ｉは、独立して、塩基性／非環 式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸 残基であり； ＡＡＱは、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり ； ＡＡＩａは、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡＩ２は、ＤまたはＬ配置の中性／ 無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基または共有結合であり； 肩、およびＡＡ工は、共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり、該結合はア ミド結合およびエステル結合からなる群から選択され； ＸＩは、　Ｈ，１から１２５のアミノ酸残基のペプチド、またはそれらのｄｅｓ ＮＨｚ形、あるいは、６から２０の炭素原子の疎水性脂肪族。

芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基であり；ｘ２は、ＡＡａのアミノ基お よびＸＩＡＡ、Ｘ２において発生する疎水性部の間の距離が、達成可能な立体配 座において約４５および１５人の間である場合は、結合または１から１０の残基 のペプチドであり； ｘ３は、結合または１から１０の残基のペプチドであり、モしてｘ４は、０８％ Ｎｌ２、ＮＨＲ’、またはＮＨＲ’　Ｒ”　テあり、ココテＲ’　。

および、Ｒｏは直鎖もしくは分枝鎖アルキル（１〜１ｏのＣ）であり、ここで、 １または２個の非隣接ＣはＮ、　０もしくはＳで置き換えられ得、あるいは、Ｘ Ａは、（のＣ−末端アミドまたはそれらの゛アルキルアミド形態を有する１から ２０残基のペプチドであり；あるいは、Ｃ−末端カルボキシルが架橋の一部であ る場合にはＸＡは存在せず； 金環の大きさは、５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシスティ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で ある。

もう１つの局面において２本発明は哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、 利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有するペプチド化合物に向けられてお り、該ペプチド化合物は次式を有する： Ｘ３ＡＺＸＡ−ＡＡｓ−ＡＡｅ−ＡＡＩａ−ＡＡＩ　１−ＡＡＩ２−Ｘ３ＡｚＸ ａ　（１）ここで、各ＡＡａおよびＡＡＩは、独立して、塩基性／′非環式の； 中性／′無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基 であり； ＡＡｅは、Ｄまたはし配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり ； ＡＡｌｅは、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡＩ２は、ＤまたはＬ配置の中性／ 無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基または共有結合であり； ＡＡ、およびＡＡｚは、共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり、該結合は ジスルフィド結合、メチレン結合、スルフィド／メチレン結合、アミド結合およ びエステル結合からなる群から選択され； ｘｌは、Ｈｌｌから１２５のアミノ酸残基のペプチド、またはそれらのｄｅｓＮ ｈ形、あるいは、６から２０の炭素原子の疎水性脂肪族。

芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基であり；ｘ２は、ＡＡｓの７ミノ基お よびＸ３ＡＺＸＡにおいて発生する疎水性部の間の距離が、達成可能な立体配座 において約４．５および１５人の間である場合は、結合または１から１０の残基 のペプチドであり： ｘ３は、結合または１から１０の残基のペプチドであり、そしてｘ４は、ＯＬ　 Ｎｌ２、ＮＨＲ’、またはＮｌ［’　Ｒ”　テあり、ココテＲ’、Ｒｏは直鎖も しくは分枝鎖アルキル（１〜１０のＣ）であり、ここで、■または２個の非隣接 ＣはＮ、　０もしくはＳで置き換えられ得、あるいはｘ４は、そのＣ−末端アミ ドまたはそれらのアルキルアミド形態を有する１から２０残基のペプチドであり ；あるいは。

Ｃ−末端カルボキシルが架橋の一部である場合にはｘ４は存在せず； 金環の大きさは、５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシスティ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で あり；隣接するアミノ酸残基の間の１つもしくはそれ以上のアミド結合は、−Ｃ Ｈ２ＮＨ−、−ＣＨ２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ；ＣＨ−、−ＣＯＣＨ ２−、−ＣＩ（ＯＨ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される 結合によって置き換えられ、Ａ１２が結合でない場合、Ｘ２はトリペプチドであ るという条件で、Ｘａはへブタペプチドではない。

本発明の全ての様々な面のペプチド中で、１もしくは２個のアミノ酸残基は、Ａ Ａｅ、および適用出来るならばＡＡ、２に加えて、もしくはその代わりに、対応 するＤ異性体によって置き換えられ得る。

本発明はまた、ナ）　ＩＪウム排出冗進薬、利尿薬、血管拡張神経薬および／も しくはレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系のモジュレータ−として役 立つ薬剤合成物に向けられている。その組成物は、上記で列挙したアナログペプ チド化合物を含有し、それらのアミドおよびエステルとそれらの無毒の添加塩と 共に薬剤的に許容し得る液体、ゲル、もしくは固体担体を含む。前記合成物の治 療上効果的な量の投与は、哺乳類のホストへ上記に列挙した生物学的活性を効果 的に供給し得る。

本発明の更なる面は、この様な化合物および合成物の製造方法および治療薬とし てその化合物および合成物を使用する方法を提供することである。

図面の簡単な説明 第１図は、ここに用いられるアミノ酸の分類を概説する概略図。

第２図は、本発明の様々な化合物のリストである。

第３図は、本発明の化合物に類（ｃＪｌτいるが５　その範囲外である様々な化 合物のリストである。

（以下余白） 日を　るための≦、 本発明により、心房ナトリウム排出亢進作用を有する天然ペプチド（ＡＮＰ）化 合物の新規なアナログが提供される。これらのアナログは、インビボにおいて哺 乳類の上記天然ペプチドのナトリウム排出作用、利尿作用および／または血管弛 緩作用を示し、もしくはこれらの作用を調節するこができる。

コアペンタペプチドを含む２本発明の２合成による上記アナログ化合物のアミノ 酸残基の配列、およびその好ましい態様は、特定のサブクラスの、ある特徴を有 するアミノ酸によって定義される。

アミノ酸残基は一般に、以下に述べるとともに第１図に示す４つの主要サブクラ スに分けることができる。

酸性：この残基は生理的ｐＨにおいて水素イオンを失うための負の電荷を有し、 その残基は、ペプチドが生理的ｐＨの水性媒体中に存在するとき、この残基が含 有されるペプチドの配座中の表面位置をめて、水溶液に吸引される。

塩基性：この残基は生理的ｐ旧こおいて水素イオンと結合するので正の電荷を有 し、その残基は、ペプチドが生理的ｐＨの水性媒体中に存在するとき、この残基 が含有されるペプチドの配座中の表面位置をめて水溶液に吸引される。

中性／無極性：この残基は生理的ｐＨにおいて電荷をもたず。

この残基は、ペプチドが水性媒体中に存在するとき、この残基が含有されるペプ チドの配座中の内部位置をめて、水溶液に反発される。またこれらの残基は９本 明細書においては”疎水性”とも呼ばれる。

中性／極性：こめ残基は生理的ｐ■において電荷をもたないが、この残基は、ペ プチドが水性媒体中に存在するとき、この残基が含有されるペプチドの配座中の 外部位置をめて水溶液に吸引される。

個々の残基の分子の統計的コレクシジンでは、いくつかの分子は電荷を有し、い くつかは電荷をもっていない。従って。

大なり小なり、水性媒体の吸引もしくは反発があることは勿論明らかである。′ 電荷を有する”という定義に適合するには、有意の割合（少なくとも約２５％） の個々の分子が生理的ｐＨで電荷を持っていることが必要である。極性もしくは 無極性として分類するのに必要な吸引もしくは反発の程度は任意的なものである から９本発明の特定のアミノ酸は、それぞれ特定して分類されている。特定の名 称がないアミノ酸のほとんどのものは、公知の挙動に基づいて分類することがで きる。

アミノ酸残基は、さらに、残基の側鎖の置換基についての。

環式もしくは非環式、および芳香族もしくは非芳香族の自明な分類、ならびに小 型もしくは大型という分類にサブクラス分類することができる。残基は、カルボ キシル基の炭素原子を含めて合計４個以下の炭素原子しかない場合、小型とみな している。小さな残基は、もちろん常に非芳香族である。

天然に存在するタンパクのアミノ酸について、先のスキームによるサブクラス分 類は次のとおりである（第１図もまた参照のこと）。

ＭＦｔ：アスパラギン酸およびグルタミン酸；塩基性、非環式＝フルギニン、リ ジン：塩基性／″環式二ヒス斤ジン； 中性、極性　小型ニゲ１ｊシ゛・、セ１．に札よひシスティン；中４１１−　極 子イｊ−，：、　、、／　＊　ｉ’、、’、井η香族：トレオニン、アスバシギ ン。

グルタミン； 中性７・′極性７・′大型、／″芳香族：チロシン：中性、・″無極性／゛小型 ：アラニン；中性７／′無極性、５７大型／非芳香族：バリン、イソロイシン。

ロイ：／ン、メチオニシ署 中性／無極性１．／大型／′芳香族：フェニルアラニンおよびトリプトファン。

遺伝子がフードするアミノ酸のプロリンは、技術的には中性／無極性７′人型、 ・・′環式および非芳香族の群に含まれる。ペプチド鎖の二次立体配座に基づい た公知の影響による特別なケースなので、上記定義の群には含まれない。

普通に遭遇するいくつかのアミノ酸で、遺伝コードでコードされていないものが あり、それには１例えば次のアミノ酸が含まれる：β−７ラニン（β−ａｌａ） 　、またはその他のω−アミノ酸類〔例えば３−アミノプロピオン酸（３−ａｍ ｉｎｏ　ｐｒｏｐｒｉ。

ｎｉｅ　ａｅｉｄ）　、４−アミノ酪酸など〕、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ） 、サルコシン（Ｓａｒ）　＋　オルニチン（Ｏｒｎ）　＋　シトルリン（Ｃｉｔ ）、ｔ−ブチルアうニン（ｔ−ＢｕＡ）。ｔ−ブチルグリシン（ｔ−ＢｕＧ）　 。

Ｎ−メチルイソロイシン（Ｎ−Ｍｅ！ｌｅ）　、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）　 。

およびシクロへキシルアラニン（Ｃｈａ）　、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、システ ィン酸（Ｃｙａ）　、およびメチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）。これらのアミ ノ酸は特定の区分に入れるのが便利である。

上記定義に基づいて。

Ｓａｒおよびβ−ａｈａは中性／伊極性７／小！！２゜ｔ−ＢｕＡ、　ｔ−Ｂｕ Ｇ、　Ｎ−Ｍｅｌｌｅ、　ＮｌｅおよびＣｈａは中性／無極性／大型、／非芳香 族； Ｏｒｎは塩基性、／非環式： ％式％ ｅｆｔ、アセチルＬｙｓおよびＭＳＯは中性／極性／大型／非芳香族；ならびに Ｐｈｇは中性／無極性／大型／芳香族である　（第１図参照）。

種々のω−アミノ酸は、その大きさによって、中性／無極性／小型アミノ酸とし て（β−アラニンすなわち３−アミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸）または大 型アミノ酸として　〈残り全部〉分類される。

遺伝子内にコードされているその他のアミノ酸置換体も。

この発明の範囲内のペプチド化合物に含まれ、この一般のスキームに分類するこ とができる。

この発明のＡＮＰアナログ化合物を述べるのに用いる命名法は、アミノ基が、ペ プチドの各アミノ酸の左に位置し、カルボキシル基が右に位置すると仮定すると いう従来の慣行に従っている。本発明の選択された特定の態様を示す式において は、アミノ末端基およびカルボキシ末端基は、具体的に示さない場合が多いが、 特に指示のない限り、生理的ｐＨ値においてとる杉態であると理解される。従っ て、生理的ｐＨにおけるＮ末端Ｈ“２とＣ末端０″とは、特定の実施態様もしく は一般式に必ずしも記載し示してはいないが、存在することが理解される。示さ れたペプチドにおいて、コードされている各残基は、それが適当な場合には、以 下の従来のリストに従って。

アミノ酸の慣用名に対応する単一文字の名称で示される。

アスパラギン　Ｎ アスパラギン酸　Ｄ グルタミン酸　Ｅ プロリン　Ｐ セリン　Ｓ 遺伝子でコードされていないアミノ酸は、上記のように短縮して示す。

本出願で示す特定のペプチドにおいて、光学異性体を有するどのアミノ酸残基の Ｌ形も、特にことわりのないかぎり。

上付きダガー印（す）で示す。本発明のペプチドの残基は通常。

天然のし光学異性体形であるが、１もしくは２個、好ましくは１個のアミノ酸が （ＡＡｅおよび／またはＡＡ１２に加」（工、もしくはその代わりに）、光学異 性体であるＤ形で置換されてもよい（ＡＡｅおよびＡＡｅ２がともにＬ型である 態様を含む）。

遊離の官能基（カルボキシル末端もしくはアミノ酸末端が遊離であるものを含む ）は、アミド化、アシル化もしくは他の置換反応により修飾され得、その結果１ 例えばその化合物の活性に影響することなしに、化合物の溶解度を変えることが できる。

特に、心房ナトリウム排出亢進性ペプチドのカルボ牛シ末端のアミドを修飾した アナログが特に強力なのでこの発明の好ましい態様であることが発見された。一 般に、アミド基の窒素原子は、カルボニル基の炭素原子と共有結合しており。

Ｎｌ２　、　−ＮＨＲ’　もしくはＮＲ’Ｒ−の形態（式中Ｒ°およびＲ″は、 直鎖もしくは分枝鎖であり、ＩＣ−１０Ｃ好ましくはＩＣ−６Ｃのアルキルもし くはアルキルアシル基であり、これら基の１〜２個の炭素原子は窒素、酸素もし くは硫黄原子で置換されているものを含む）である。このようなアミド基の代表 的なものは次の通りである：　−Ｎｌ２．−ＮＨＣＨ３，−Ｎ（ＣＨ３）２．− ＮＨＣＨ２ＣＨ３゜−ＮＨＣＨａＣＨａ、　−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２．− ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＣＨ２０Ｈ，−ＮＨＣＨ２ＣＨ ２０ＣＩ（２ＣＨ３および−Ｎ　（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ２ＣＨａ。

本発明のアミド化されたアナログを生成するときに、そのアナログ化合物は１例 えばＢｏｃ−ＡＡｘ−ｐＭＢＨＡ−樹脂もしくはＢｏｃＡＡＸ−ＢＨＡ−樹脂（ 式中ＡＡｘは、以下に詳述する所望のアナログ化合物からの選択されたカルボキ シル末端アミノ酸である）を用いて直接合成することができる。あるいは１本発 明のアナログ化合物は、当該技術分野に公知の手段を用いてペプチドを合成した 後、化学的もしくは酵素的にアミド化するか。

または標準の溶液相ペプチド合成法によって製造することができる。

圧エユ」と１掻 Ａ、コアペンタペプチド 本発明の化合物はすべて、下記式で表されるペンタペプチドのコア配列を有して いる： ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡＩＩＩ−ＡＡＩ　Ｉ−ＡＡＩ２ここで、ＡＡｅ−およびＡ Ａｔｓは、独立して。

塩基性／非環式の；または。

中性／無極性／小型の；または。

中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基；ＡＡ９は、ＤもしくはＬ配置の中 性／無極性／非芳香族のアミノ酸残基； ＡＡＩＩＩは酸性アミノ酸残基；そして。

ＡＡＩ２は、ＤもしくはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基 、または共有結合である。

このコアの最も好ましい配列は、Ｒ（１７Ｍ）ＤＲＩであり、この式中の残基は すべてＬ配置であり、括弧内のアミノ酸残基はどちらかが選択される。次に好ま しいのは、Ｒ（＋／Ｍ）ＤＲＩ残基の１つだけが上記定義内の選択された残基で 置換された配列である。好ましい置換基は１次のとおりである：ＡＡａについて は、Ｒの代わりにＡ、Ｑ、　Ｎ、Ｋ、ＬまたはＮｌｅ　； ＡＡ９ニツイテは、ｒ／Ｍノ代わり１．：Ｖ、Ｖ　ｔ　Ｌ、Ｌｔ　Ｉｔ、　ｙｔ ｔ−ＢｕＡ、ｔ−ＢｕｇまたはＣｈａ　：Ａ１１ｌについては、Ｄの代わりにＥ またはＣｙａ　；Ａｌｌ　については、Ｒの代わりにＡ＋　ＣＬ　Ｎ、Ｋ、Ｏｒ ｎまたはＣｉｔ　； Ａｌ１　ニ”）イテはＩ（７）代わす１ｍＭ、Ｍｔ、Ｖ、Ｖｉ、　Ｌ。

Ｌｔ　Ｉ　ｔ　、Ｎ−Ｍｅｌｌｅ、ｔ−ＢｕＡまたは共有結合。

特に好ましいのは、この配列が、下記配列でなる群から選択される態様である： Ａ（１／Ｍ）ＤＲＩ　ＲＭｔＤＲＩ　Ｒ（１７Ｍ）ＤＲＬＫ（＋／Ｍ）ＤＲＩ　 ＲＬＤＲＩ　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＭＱ（１／Ｍ）ＤＲＩ　Ｒ（＋／Ｍ）ＥＲＩ　Ｒ （＋／Ｍ）ＤＲＭゝＲＶＤＲＩ　Ｒ（１／Ｍ）ＤＫＩ　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＩ”Ｒ Ｉ”ＤＲＩ　Ｒ（＋／Ｍ）ＤＱＩ　Ｒ（１７Ｍ）ＤＲＹ天然に存在するＲＩＤＲ ｌ　もしくはＲＭＤＲＩ配列からの１つを越える変化した配列も本発明の範囲に 含まれるが、余り好ましくはない。この群の中で特に好ましいサブセットには、 他の置換に加えて、グルタミン酸残基が、ＡＡＩｅとして、アスパラギン酸残基 の代わりに入ったものが含まれる。

Ｂ、の、　・ＡＡおよびＡＡｚの　ましい　熊本発明に含まれる環式ジスルフィ ドは、ジスルフィド結合を形成するためのスルフィドリル基を提供する２つのシ スティン残基を含み、１７のアミノ酸残基−構成要素ジスルフィド環を含む天然 に存在するＡＮＰによく類似している。しかし。

環式ジスルフィドを含む本発明の化合物のこれらの実施態様では、環式構造にお いて１７より多くまたは好ましくは少ないアミノ酸残基を含み得る。

上記のように９本発明の環式化合物は、システィン残基またはその代わりにアミ ノ酸残基ＡＡ、およびＡＡ工を１等価結合または一層Ｈ２−ＣＩ２−等の連結基 で結合することによって提供され得る。システィン残基上のスルフィドリル基の 代替基による置換によって、効果的にシスティン残基が代替アミノ酸に置換され る。例えば、１つのスルフィドリル基を−ＣＨ２−基と置換するために、システ ィン残基が類似のアルファーアミノ酪酸によって置換される。これらの環式アナ ログペプチドは１例えば、Ｌｅｂｌ、　Ｍ、およびＶ、　Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ、　 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　（１９８４）旦：　２０６７−２０６８ の方法または米国特許第４．１６１．５２１号に開示される手法によって形成さ れ得る。

ジスルフィド、および２つのシスティン、２つのアルファーアミノ酪酸残基また はこれらの複合体、すなわち：によって形成されたメチレン架橋に加えてエステ ルまたはアミド架橋もまた形成され得る。例えば、エステル架橋は、セリンまた はスレオニンの−ＯＨおよびアスパラギンまたはグルタミンのカルボキシルを含 有し得る。例えば。

同ｊ；Ｑ　Ｉこ、　ｆミ）パ１↑　１１ン・、／七りＬびアフ、゛ラギ”／また 。ルソ′ルノミンの側鎖を使用１−で好適に得られ得る。例えば。

これらの架橋の合成方法は、５ｃｈｉｌｌｅｒ、　Ｐ、Ｗ、、ら、旦−ゆｃｈｅ ｍ　Ｂ」ｊ９ＬＬ」Ａ５　Ｃｏｇ　（１９８５）１２７：５５８−５６４：　５ ｅｈｉｌｌｅｒ、Ｐ、Ｗ、、ら１ｉｎｔ　ｊ−シ１−（」封ａｒ＋ｃＪ−杓刃母 几玉特（１９８５）垣：１７１−１７７に見いだされる。

架橋を構成するアミノ酸は、ペプチドを構成する他のものと同様に、わ′４′ｈ 司または２つの残基（ＡＡ９およびＡＡ＋　２の１つを除いてまたは代わりに） がこのように形成される限りにおいて、必要に応じてＤ−型であり得る 従って、Ａ、は、架橋の形成が可能なすべての残基であり得る一一一すなわち、 Ａｙは、Ｎ−末端部位でなければＧｌｙまたは直鎖オメガ−アミノ酸であり得な い。しかし、メチレン架橋またはメチレン／硫化物架橋に関与するメチレンある いは置換メチレンには、アルファーアミノ酪酸、Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、お よび例えば、Ｐｈｅ等の特定芳香族（８水性）アミノ酸が供給され得る。ジスル フィド連結原子は。システィンまたはホモシスティンによ・−フで与えられ；エ ステルまたはアミド架橋の構成要素は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、　Ｇｌｕ、　Ａｓｐ、 　Ｃｙａ　（スルホンアミドまたはスルホネートｊステルのため）、　Ｌｙｓ等 によ−て提供される。

ｘｌがＨである場合、ＡＡ、はＮ−末端アミ７ノ酸であり、架橋の構成要素とな り得る。

Ａ２は。ＡＡ、への架橋を形成することが可能なアミノ酸残基から選択される。

もちろん、アミドまたはエステル架橋が形成される場合は＋　ＡＺによって供給 される機能基はＡ、の機能基と相補的でなければならないがｒ　ＡＺは＾、と同 様の一般基から選択される。また、Ｘ４がＯＨである場合は、ＡＡｚはＣ末端残 基であり、この部位におけるいかなる残基のＣ０ＯＨも架橋の構成要素となり得 る。

アミド架橋のカルボキシルがＣ−末端によって提供される好ましい系列には、Ｃ −末端が、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨの式で表され。

ｐが３−６であるＧｌｙ、　ｂｅｔａ−Ａｌａ、またはオメガ−アミノ酸である ものが含まれる。アミン成分は、リシンまたはオルニチンの−Ｎ）Ａ２によって 提供される。さらに、これらの基がＣ−末端およびＮ−末端残基の側鎖において 得られる場合は、Ｃ０ＯＨ供与体およびＮＨ２供与体の部位はリバース（ｒｅｖ ｅｒｓｅ）され得る。

Ｃ１ｘのｔましい　態 Ｘｌは、それである必要はないが、疎水性アミノ酸または他の疎水基であり得る 。ｘｌが、疎水性部である場合、Ａ、Ｘ２は介在連結が約４．５−１５オングス トロームの間の距離に一致し得る基である。この実施態様において、ｘｌとして 特に好ましいものは、特にフェニルアラニンまたはそのｄｅｓ−ＮＨ２型および 芳香族アセチル、ブチリル、またはプロピオニル誘導体、特に以下に示スナフチ ル、ジヘンジル、およびインドリルアシル誘導体を含む６−２０の炭素の疎水基 である。

従って、現在好ましい１つのクラスの有機置換基が一般式によって示され得る： Ｒ＋−ＣＯ− ここで、Ｒ１は有機疎水基である。この式に含まれるのは、２−置換アセチル、 ３−置換プロビオニル１　および４−置換ブチリル基であり、これらの基の置換 基としては、−酸クラスの中性、疎水性モノ−および多環式芳香族または飽和環 系が含まれる。他のクラスは、一般式Ｒ＋−０−Ｃｏ−およびＲ＋−０−を有す る。好ましい置換基の代表例には次のような基が包含されるフルオレニルメｆル オ今゛Ｉカル本′ニル　（ＦＭＯＣ）へ゛ンン゛ル０ノカル本′ニル（ＣＢＺ） ２−（２−（６’−メト今ンナフチル）フ゛ロヒ゛オニル２−（２’　−（６’ 　−ＭｅＯＮＡＰ＞シ゛フェニルフ゛０ヒ゛オニル（ＤＰＰ）ヒ゛フェニルアセ チル（ＢＰＡ） トリフェニルフ゛ｏｈ’オニル（ＴＰＰ）シクロへ什ルＴ七チル（ＣＩＡ） ３−インドールプロピオニル ４−インド−ルフ゛チリル（４−ｉＢ）１−７り゛マンチル１セｆル（ＡＡ） ２−ナフチル１セチル（２−ＮＡ） １−す７Ｆ什Ｔセチル（１−ＮＯＡ＞ ２−ナフトキバ２−Ｎｏ） ２−ナフト夫ンアセヂル（２−ＮＯＡ）ヒ゛ス（１−ナフチルメチル）アセチル （ＢＮＭＡ）２−ナフｆｋｆｔ７セチル（２−ＮＴＡ）３−７エハシブロＥ゛オ ニル（３−ＰＯＰ）２−す７トイル（２−ＮＹＬ） い。従って，　Ｘ２の好ましい形態の特性は，疎水残基が上流（２−ナフチル（ ２−ＮＬ） ＸＩの他の好ましい実施態様には，１−６のアミノ酸残基のペプチドまたはその ｄｅｓ−ＮＨ２形が包含される。ＸＩペプチドは，　ＡＡ８かう４．　５−１ｓ オングストロームの間隔を置くことが可能な疎水残基を含むことが都合がよい。

天然の配列では，　ＸＩペプチドはＳ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓまたは推定によると Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ，　Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ，およびＲ−Ｓ−Ｓ等のいくつかのＮ− 末端欠失形である。これらの実施態様においても，ｌまたはそれ以上の残基がそ れと同等のクラスの他のものと置換され得る。例えば、Ｒが，Ｋまたは他の塩基 性アミノ酸によって，Ｌが，■または他の中性／大型／無極性アミノ酸によって ，およびＳが，Ｇまたは他の中性／極性／小型アミノ酸またはＡｌａによって置 換され得る。　加えて。

ＸＩは，比較可能形態によって置換可能なＳ−ＳまたはＳ等のＮ−末端欠失のペ プチドであり得，ｘｉは単に水素であり得る。

Ｄ．ｘの　ましい 本発明のペプチドにおいて，ペンタペプチドコアの上流部位が，疎水部を含む場 合は，その上流部位は，約４．　５−１５オングストロームの間隔を置いてＡＡ ｓから分離されなければならなｘｌにおいてＡＡ，またはＸ２において）に存在 するかどうかに依存する。疎水残基が存在しない場合には＋　Ｘ２は，好ましく は結合，または残基がＡｌａ，　ＧｌｙおよびＳｅｒからなる群から選択される １−３のアミノ酸残基のペプチドである。ＸＩが疎水性隣接Ａｙを含む場合には ，　Ｘ２は，好ましくは，結合または残基が中性／極性／小型または中性／非極 性／小型アミノ酸，特に（ｉｌｙ．ｓｅｒ，Ａｌａ，Ａｉｂ，およびＳａｒから 選択される１−２のアミノ酸のペプチドである。特に、好ましい形態には，結合 ，　Ｇ，　Ｇ−Ｇ，　Ａ−Ｇ，　Ｓ−Ｇ，Ｇ−Ａ，　Ｇ−Ｓ，　Ｇ−Ａｉｂ，お よびＧ−Ｓａｒが含まれる。Ａ，それ自身が疎水性である場合は，　Ｘ２の好ま しい形態には，さらに上記のように，残基が中性／極性／小型および中性／非極 性／小型から選択されるトリペプチドが含まれる。

天然の環式形態において，　Ａ，はＣであり＋　Ｘ２は配列Ｐ−Ｇ−Ｇのトリペ プチドである。ｘ２がＦまたは他の疎水残基を含む場合。

ｘ２の好ましい形態は，　Ｘ２ペプチドのＣ−末端部位が４．　５−１５オング ストロームの必要とされる間隔を提供するものである。

特に、好ましいのは，　Ｇ−ＧあるいはＧ−Ｇジペプチドが，　Ｓｅｔ，　Ａｌ ａ，　ＡｆｂまたはＳａｒによって置換された１つの残基を有するまたはＧ（ま たはその置換基）の残基が１つだけ存在するものである。

しかし、これらの環式形態においては，上流疎水性は必要なく．　ＸＩＡＡ，Ｉ Ｘ２の基は単にペプチド延長部であり得ることは明白である。

Ｅ、ビー好Ｊ」ｌへ人丘襲謙 ｘ３は、一般に、環が７−１７の残基を含み、ＡＡｗおよびＡＡアがシスノ・イ ンでよ）６場合にＡＡ、ＪよびＡＡ２を含むようなＬそさを工゛丁するペプチド 残り−ｐ　ｔ＋うり、Ｊ−４−二は１〜Ａ、およびＡＡｚがシスディンでない場 合にふされＩいす、イス゛・υＦ型を形成する。彷って、例えば、；２．９”ｒ ・ｌぺ７チドである場合に１ま、Ｉ３は、好まｊくは結合またはｌ−６のアミノ 酸残基を−ｆｆ４−るベブ［ドである。；＜３は。

好ましくは尺然配列Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇの変異体またはそれらの１・５ ・ンケート形であり１　こ、二で１またはそれ以上のＧｌｙまたはＳｅｒ残甚が ぞの他の中性、・′極性／小型アミノ酸またはＡｌａｌとよって、Ａｌａがその 他の中性／非極性、／小型アミノ酸、　ａｉｙまたはＳｅｒによって置換され得 る。Ｇｌｎはその他の中性／′極性／大型７′非芳香族アミノ酸で置換され得、 Ｌｅｕはその他の中性７／′非極性／大型／′非芳香族アミノ酸で置換され得る 。

ｘ３に含まれるアミノ酸残基は、特にオメガ−アミノ形態を含む。従って、好適 な実施態様では、Ｉ３は、残基の１つが−ＨＮ（Ｃｌ１２）ｂｃＯ−の式で表さ れ、ｂが３−６であるモノまたはジペプチドである。

典型的なトランケート形態はまた。　Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ、　Ａ−Ｑ−３− Ｇ−Ｌ−Ｇ、　Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ、　Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ、　Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ 、５−Ｇ−Ｌ−Ｇ、　Ｇ−Ａ−Ｑ、　Ｇ−Ａ−Ａ、Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｌ−０，Ｇ−Ａ 、ＧおよびｄｅｓＸ３を含む。

Ｆ、ｋ些４［シーＬ　％実１履櫨 Ｘ４０）好ましい実施態様は、　（０！Ｉ）Ｎｈ、　ＮＨＲ’であり、ここでＲ 。

はｌ−１０ｃの直鎖または分岐鎖アリルで、１個または２個のＣは非隣接Ｎ、　 ０、またはＳ、　あるいは１−５個、特に１−２個のアミノ酸残基のペプチドお よびその７′ミドまたはアルキルアミド形態７　特にＮ−５４−トＹ、　Ｎ−３ −Ｆ−Ｒ，Ｎ−５−Ｆ、　Ｎ−Ｓ、またはＮおよびそのアミ；！類、ならびに１ またはそれ以」−の残基がその他の同様のクラスによって置換され？−（変異体 によ〉て置換され得る。

Ｇ、創ｒコｉ　ｌ、、、Ｘソし一４Ｎ勿。

好ましい環式化合物の例には、以下のものが念まれる。

（２−す７チルｆセチル）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−）？−トＧ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ （２・−ナフチル７セチレ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｃ−ＮＨ２（２ −ナフチル７セチレ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｃ−ＮＨ２（２−ナフチ ルアセチル）−Ｇ−Ｃｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２および（２−ナ フチルアセチル）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ここで、 環を形成するＣｙｓ残基もまた。Ｄ形であり得る。

本発明の好ましい化合物もまた９　ジスルフィドでない環式化合物を含む。好ま しい典型的な化合物には以下のものが含まれる。

Ｋアミノ側鎖およびＧカルボキシルの間のアミド連結を含む。

２−ナフチルアセチル−に−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｇ　；にアミノ側鎖 およびＥ側鎖カルボキシルの間のアミド連結を含む、２−ナフチルＴ七ｆルーに −Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｅ−ＮＨ２；にアミノ側鎖およびＤ側鎖カルボキシ ルの間のアミド連結を含む、２−ナフチルアセチル−に−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ｄ−ＮＨ２゜１（、！ＥＬヱｉ工旦監金 本発明の一実施態様において、コアのペンタペプチド中のアミド結合（−Ｃｏ− ＮＨ−）　、またはｚｌおよび／もしくはＩ２およびもしくはＩ３内の“アミド 結合は、当該技術分野で公知の方法によって、他の種類の結合２例えば−ＣＨ２ ＮＢ−、−ＣＨ２Ｓ−６−ＣＨ２ＣＨ２−１−Ｃｌ（＝Ｃ１１−（５、・スおよ びトランス）、　−ＣＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏｆｆ）ＣＨ２−および−ＣＩＩ２Ｓ Ｏ−で置換され得る。下記の文献には、これらの代替の連結部分を有するペプチ ドアナログの調製について記載されている：　５ｐａｔｏｌａ、Ａ、Ｆ５．　Ｖ ｅｇａ　Ｄａｔａ（１９８３年３月）１巻。

３頁、′ペプチド主鎖の修飾″　（総説）　；　５ｐａｔｏｌａ、Ａ、Ｆ、”ア ミノ酸ペプチドとタンパクの化学と生化学”、Ｂ、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎら編集、 Ｍｏｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　ニューヨーク９２６７頁（１９８３年）（総説 、）　；　Ｍａｒｌｅｙｊ、Ｓ、、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ　（１９ ８０年）、　４６３〜４６８頁（総説；　Ｈｕｄｓｏｎ、Ｄ、ら、Ｉｎｔ　Ｊ　 Ｐｅ　ｔ　Ｐｒｏｔ　Ｒｅ；　、（１９７９年）月巻、１７７−１８５頁（−Ｃ ＨｐＮＨ−、−ＣｌｈＣＨａ〜）　；　５ｐａｔｏｌａ、Ａ、Ｆ、ら。

Ｌｆｉｆｅ　Ｓｅｔ　（１’１８６年）、囲巻、１２４３〜１２４９頁（−ＣＩ ２−３）　；　Ｈａｎｎ。

Ｍ、　Ｍ、、Ｊ　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｅ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　！　（１９８ ２年）　３０７〜３１４頁、（−Ｃｌ−ＣＨ，シスおよびトランス）　；　Ａ＋ ＋＋ｑｕｉｓｔ、Ｒ，Ｇ　ら、ＬＭｅｄ　Ｃｈｅｍ　（１９８０年）２３巻、１ ３９２〜１３９８頁（−ＣＯＣＨ２−）　；　Ｊｅｎｎｌｎｇｓ４ｈｉｔｅ、Ｃ ，ら、シ■１硅μ打ｏｎ　Ｌｅｔｔ　（１９８２年）Ｎ巻、２５３３頁（−ＣＯ ＣＨ２−）　；　５ｚｅｌｋｅ、Ｍ、ら、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ　４５６６ ５号ＣＡ：　９７：　３９７０５　（１９８２年）　（−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２−） ；　Ｈｏ１ｉａｄａｙ、Ｍ、＊。

ら、ｂ１旦掴ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　（１９！１３年）囲巻、４４０１〜４４０４ 頁（−Ｃ（ＯＨ）Ｃ）＋２−）　；　およびＨｒｕｂｙ、Ｖ、Ｊ、ＬｉｆｅＳｅ ｔ　（１９８２年）、Ｕ、巻、１８９−１９９頁（−ＣＨ２−Ｓ−）である。

■、１底 本発明の範囲に含まれる化合物は１例えば固相ペプチド合成法のような当該技術 分野で公知の手段によって化学的に合成することができる。この合成法は、α− アミン基が保護されたアミノ酸を用いてペプチドのカルボキシル末端から開始さ れる。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基は、他の保護基が適切であ る場合でも、全てのアミノ基に対して用いることができる。例えば、Ｂｏａ−Ａ ｓｎ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｓｅｒ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｂｏｅ−Ａｒｇ− ＯＲまたはＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（すなわち選択されたＡＮＰアナログのカルボ キシル末端アミノ酸）は、クロロメチル化ポリスチレン樹脂支持体にエステル化 することができる。ポリスチレン樹脂支持体は、スチレンと約０，５〜２％のジ ビニルベンゼンとのコポリマーが好ましいが、このジビニルベンゼンは、架橋剤 であって、ポリスチレンポリマーをいくつかの有機溶媒に対して完全に不溶性に する（ＪｌＢｖａｒｔら、′固相ペプチド合成”　（１９６９年）　Ｗ、Ｈ，Ｆ ｒｅｅｍａｎ　Ｃｏ、、サンフランシスコ；およびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｊ 、Ａｍ　Ｃｅ　Ｓｏｃ　（１９８３年）８５巻。

２１４９−２１５４頁、参照）。これらおよび他のペプチド合成法は、米国特許 第３．８６２．９２５号、第３，８４２，０６７号、第３．９７２，８５９号お よび第４．１０５．６０２号にも例示されている。

を記の合成法は１手動法を用いても、あるいは９例えば。

Ａｐｐｌｉｅｄ　ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ　４３０Ａ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔ ｈｅｓｉｚｅｒ（米国、カリフォルニア州、フォスター・シティ）または旧ｏｓ ｅａｒｃｈ　ＳＡＭＴｌａｕｔｏｉａｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｚｅｒ　（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ、Ｉｎｃ、、米国、カリフォルニア州、サン・ ラフアニル）を用い、メーカーが供給する指示マニュアルに提示されている指示 に従う自動的方法も利用できる。

本発明のアナログ化合物を合成する過程で本発明の開示にしたがって構築される 中間体は、それ自体新規で有用な化合物なので本発明の範囲に含まれることは、 ペプチド合成の一般的な技術を有する当業者ならば容易に分かるであろう。

あるいは１本発明の選択された化合物は、公知の方法にしたがって調製された組 換え体ＤＮＡ構造体の発現によって製造することができる。このような製造法は 、大量生産法もしくはこのような化合物の別の態様を提供するのに望ましいもの であり得る。このペプチド配列は比較的短いので１組換え製造法が容易である。

Ｊ、　Ｅｌｌ火亙■塗 本発明の化合物は、健全な哺乳動物内でナトリウム排出亢進作用、利尿作用およ び血圧低下作用があることが判明しており、および血管弛緩作用を有し、すなわ ちアルデステロンとレニンの放出を阻害する。

したがってこれらの化合物と、これを含有する組成物は。

腎臓の潅流が無効なこと、または糸球体の濾過速度が低下していることが原因の 高血圧と腎不全に加えて９例えば、うつ面心不全、ネフローゼ症候群および肝硬 変のような各種の浮腫状態の治療の治療剤としての用途を見出すことができる。

したがって１本発明は、単独で上記の治療上の利益を与える働きがある９本発明 の化合物（それには、化合物の非毒性付加塩、アミドおよびエステルを包含する ）の有効量を含有する組成物を提供するものである。このような組成物は、生理 学的に許容できる液体、ゲルもしくは固体の希釈剤、アジュバントおよび賦形剤 を含有していてもよい。

これらの化合物と組成物は、家畜に対するような獣医学的用途およびビトの臨床 用途に、他の治療剤と同様の方式で哺乳類に投与するとかできる。一般に、治療 効果を得るのに必要な投与量は、被験体の体重１ｋｇ当り約０．Ｏ１〜１０００ ＋ｏｃｇの範囲であり、０．１から１００１００Ｏがより一般的である。あるい は。

これらの範囲内の投与量は、所望の治療利益が得られるまで。

長期間にわたって１通常２４時間を越えて、一定の点滴量で投与することができ る。

典型的には、上記の組成物は、液体溶液もしくは懸濁液の注射可能薬剤として調 製されるが、注射する前の液体の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態としても 調製され得る。製剤は乳濁液にしてもよい。活性成分は、生理学的に許容できる 。活性成分と適合する希釈剤もしくは賦形剤と混合することが多い。適切な希釈 剤と賦形剤としては１例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセリンなど 、およびその組合せがある。さらに、所望により９組成物は、湿潤剤もしくは乳 化剤、安定化剤もしくはｐＨ緩衝剤などの補助剤を少量含有していてもよい。

組成物は１通常１例えば皮下もしくは静脈に注射することにより非経口投与され る。他の方式の投与に適切なその他の様式には、坐剤、鼻内用エアロゾルおよび ある場合には、経口用製剤がある。坐剤用の伝統的な結合剤と賦形剤には２例え ばポリアルキレングリフール類もしくはトリグリセリドがあるが、このような坐 剤は、０．５〜１０％、好ましくは１〜２％の範囲の活性成分を含有する混合物 で形成される。経口用製剤は１例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース 。

デンプン。ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭 酸マグネシウムなどの通常用いられる賦形剤を含有している。これらの組成物は 、溶液、懸濁液１錠剤、丸剤、カプセル剤、除放性製剤または散剤の形態をとり 、活性成分を１０〜９５％含有し、好ましくは２５〜７０％含有している。

ペプチド化合物は、中性もしくは塩の形態で組成物に処方され得る。薬理学的に 許容できる非毒性塩には、　（遊離のアミン基で形成された）酸付加塩が含まれ 、これら酸付加塩は、例えば塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または塩酸も しくはリン酸あるいは酢酸、シニウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成 される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄のような無機 塩基、およびイソプロピルアミン、　トリメチルアミン、２−エチルアミノエタ ノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。

ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および血管弛緩作用を示す本発明の化合物に 加えて２本発明の化合物は、有用な化合物を合成する際の中間体として利用する こともできる。あるいは、適切に選択することによって、活性レベルが減少する か全く消失する本発明の化合物は２例えば他の受容体に結合し、受容体の代謝回 転を刺激し、または分解酵素活性もしくは分解受容体活性を有する別の基質を与 えて、その結果これらの酵素もしくは受容体を阻害することによって１本発明の 範囲以外の化合物を含む他の利尿性、ナトリウム排出亢進性もしくは血管弛緩性 化合物の活性を調節するのに利用できる。このような方法で用いる場合、このよ うな化合物は、他の活性化合物との混合物として用いるか、または例えばそれ自 体の担体中に入れて別個に用いることもできる。

本発明の化合物は、標識をつけた試薬を利用する免疫検定法に用いる抗血清１通 常は抗体を製造するのに使うこともできる。ポリペプチドを、必要に応じてジア ルデヒド、カルボジイミドにより、もしくは市販のリンカ−を用いて抗原性を付 与する担体に、簡便に接合することができる。これらの化合物と免疫試薬には１ 発色団１例えばフルオレセインもしくはローダミンのような螢光体、１２５１． ３５Ｓ、　１４ｃ、もしくは３Ｈのような放射性同位元素、または磁化粒子のよ うな各種の標識を用いて、当該技術分野で公知の方法で標識してもよい。

これらの標識化合物と試薬、またはそれらを認識し特異的に結合することができ る標識試薬は２例えば１診断薬としての用途がある。生物学的試料由来の試料は ９本発明の化合物によって、共通抗原決定基を有する物質の存在もしくは量を検 定することができる。さらにモノクローナル抗体を当該技術分野の公知の方法で 製造することができ、この抗体は９例えばインビボでの免疫学的類縁化合物の過 剰産生を中和する治療用途がある。

以下の実施例は、本発明の限定を意味するものではなく、実例のために提供され る。

支施且 以下の実験に基づく開示では、化学合成されたＡＮＰアナログ化合物のアミノ酸 配列は、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８４）　３０９ニア１７−７１９のＡｔ１ａＳら で開示される天然のねずみから誘導された心房のナトリウム排出亢進性ペプチド 配列のポジション１に見られるアルギニン残基に対応するアミノ末端アルギニン 残基から番号を付けられている。

１、心　のナトリウム　−進生ベブチドアナログヒ４　のヒ笠金底 Ａ、五腹工血 本発明の化合物は、手作業で行われるかもしくは、製造者の指示に従ってｔ−Ｂ ｏａアミノ酸を用いて、アブライドバイオシステムズ４３０Ａペプチドシンセサ イザー（Ａｐｐｌｉｅｄ　ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ４３０Ａ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）　（カリフォルニア州フォスターンティー）もしくはバ イオサーチサム１１臼動ペプチドシンセザイザ−（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ　Ｓａｗ 　ＩＩ　ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｂｅｓｉｚｅｒ）（バ イオサーチ、カリフォルニア州すンラフィアル）で行われる固体相技術によって 合成された。

１厘−人 Ｂｏｃ−ＡＡ　、、、ＡＡ　−−ＡＡ　−。

ヒドロキシメチルポリスチレンエステルの一、１１グラムの選択されたＢｏｃ− ＡＡ・−Ｏ−ポリ７チレンｃｇ＝　Ｃ０，２−Ｑ。

６ｍｍｏｌｅ／ｇ樹脂）（例えば、Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｓ、Ｉｎｃ、よ り入手可能）を、Ｂｏａ−ＡＡｎ−＋−ＯＲの結合のために計画Ａに従って処理 する。

１皿−人 ｌ）ジクロロメタン（ＣＩ２Ｃ１２）で３回洗浄；２）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃ １２：エタンジチオール（ＥＤＴ）（体積比４５：５０：５）で１分間処理； ３）　ＴＦＡ：　ＣＨ２Ｃｌ２：　ＥＤＴ（体積比４５：５Ｑ：５）で２０分間 処理；４）　Ｃ１１２Ｃ１２で３回洗浄； ５）　ＣＨ２Ｃｌ２中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ＞（ｌＯ％Ｖ ／Ｖ）で１分間処理することを２回繰り返す；６）　Ｃ）１２ＣＩ２で２回洗浄 ； ７）メタノール（ＭｅＯＨ）で２回洗浄；８）　（５−７）を一度繰り返す； ９）　ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄； １０）あらかじめ調製した適切に保護されたＢｏｃ−アミノ酸の対称の無水物を ＣＨ２Ｃｌ２もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／Ｃ１（２Ｃ１２（５０ ：５０体積）、中に溶解した溶液の１〜６当量を添加（Ｂｏａ−Ｎ−０１（、Ｂ ｏｅ−Ｑ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｒ（ＴＯＳ）−０ＨがＮ−ヒドロキシベンゾトリ アゾールを用いて活性エステルとじて結合された）； １１）ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄； １２）１０％ＤＩＰＥＡで２回洗浄； １３）ＣＨ２ＣＩ２で２回洗浄； １４）ＭｅＯＨで２回洗浄； １５）ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄； １６）段階（１１−１５＞を一度繰り返し；１７）Ｋａｉｓｅｒら、Ａｎａ　、 　Ｂｊｏｃｈｅｍ、　３４：５９５　（１９７０）に従ってニヒドリン反応によ って試験。結合反応が不十分な場合には、段階（１０−１６）を繰り返すか、Ｎ −アセチルイミダゾール（ＤＭＦ中、０．３０Ｍ）、もしくはＣＨ２Ｃｌ２中で 過剰の無水酢酸を用いてキャップ合成 主星−１ 蝕こＭと−ｙｌチルヘンスヒト１フルニ土二亘五犯１里選択されたＢｏｃ−ＡＡ 、−ＯＨを、以下に示す様に、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミドを介し てｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐＭＢＨＡ）樹脂に結合させた。

肚ｌ−」− １）　ｐＭＢＨＡ　ＨＣＩ樹脂を洗浄；２）上記樹脂をＤＩＰＥＡ（Ｄ　ＣＨ２ Ｃｌ２溶液１０％（ｖ／■）７２回洗浄；３）　ＣＨ２Ｃｈで２回洗浄； ４）　ＭｅＯＨで２回洗浄； ５）　ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄； ６）反応時間０．５〜２４時間でＣｈＣ１２中で溶解した、あらかしめ調製した 適切に保護されたＢｏａ−アミノ酸の対称の無水物の１〜６の当量を添加； 反応しなかったアミノ群は、０．３０Ｍ　Ｎ−アセチルイミダゾール：ＤＭＰも しくは無水酢酸＋Ｃ１（２Ｃ１２でアセチル化する。次の実施例は、典型的なア ナログＡＭＰ化合物（ＡＰＲとじて示される）の化学合成を示しており、本発明 のある局面を例示する。

（以下余白） 実１１引Ｌ ＊　ＡＰＩ　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ− ３−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−ＹＩｇ＋ｍのＢｏａ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−０− 樹脂（０，５４ｍｅｇ／ｇｍ、　Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　ＬａｂｓＩｎｃ、、　Ｂ ｅｌｍｏｎｔ、　ＧＡ）を、必要な配列のアミノ酸（Ｂｏｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ） −ＯＨ，Ｂｏａ−Ｐｈｅ−０）！、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ− Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＣＨ＝Ｂｚｌ＞−ＯＨ，Ｂｃｃ　Ｇｉｙ− ＯＨ，Ｂｏａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｌ ａ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏａ−１ｉｅ−ＯＨ１／２８２０．　Ｂｏ ｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏａ−１ １ｅ−ＯＨｌ／２Ｈ２０，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇｌｙ− ＯＨ，Ｂｏａ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｃ Ｈ３ＢＺ１）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−（ Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ）の順に導入されている）と 共に手順Ａにかけた。

保護されたペプチジル樹脂を、ＴＰＡ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥＤＴ（４５：５０：５ 　ｖ／ｖ／Ｖ＞で１分間１次いで２０分間処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し。

ＭｅＯＨで２回洗浄し、ペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を生成し、真空内で乾燥した 。

上記ペプチジル樹脂をその後、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィド を含有する無水ＨＦ中で一１θ℃で３０分間、および０℃で３０分間懸濁した。

真空下で蒸発させることによりＨＦを取り除き、ペプチド／樹脂混合物をジエチ ルエーテル中で懸濁した。ペプチド／樹脂混合物を、ジエチルエーテルで２度、 クロロホルムで１度、ジエチルエーテルで１度、クロロホルムで１度、そしてジ エチルエーテルで再度洗浄した。その後、ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から 抽出し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥し、非酸化Ｓ）Ｉペプチドを生成した。

粗ペプチドを、酸素分離した０、ＯＩＭの酢酸アンモニウム（ＮＬＯＡｃ）　、 ｐＨ７，９中で０．５ｉｅｇ／ｌｌ１１まで溶解し２次いでＯ，ＯＩＭのフェリ シアン化カルシウム（ＫＣＮ）溶液をわずかに過剰量滴下することによって酸化 し、２０分間かくはんし、酢酸でｐＨ５に調節した。このペプチド溶液を、ＤＯ ＷＥＸ　ＡＧ３Ｘ４アニオン交換樹届で処理し、濾過し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結 乾燥し、粗環化ペプチドを生成した。

溶出液として０．５ＭのＡｃＯＨを使用し、５ｅｐｈａｄｅＡ−２５Ｆ　（Ｐｈ ａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で脱塩し１次いで３００１ Ｍ　ＮＨ４０Ａｃ。

ｐＨ６，５を、１０ｍＭ　ＮＨａＯＡｃ、ｐ）１４．５の溶液に加えることによ って調製した溶離グラディエンドを用いたＣＭ−ＳｅｐｈａｒｏＪ（Ｐｈａｒｍ ａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｂｅｍｉｃａｌｓ）またはＣＭ−セルロース（Ｗｈａｔ ｍａｎ）でのイオン交換クロマトグラフィーによって、上記ペプチドを精製した 。

逆相ＨＰＬＣで判断し、最低９７％の純度を持つ留分を収集してプールし、Ｈ２ Ｏから数回凍結乾燥して、純粋なＡＰＩアセテート塩を得た。

太ｍ ネＡＰ２Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−ＹＩｇｍのＢｏａ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（０゜５４ ｍｅｇ／ｇｉ、Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　ＬａｂｓＩｎｃ、、　Ｂｅｌｍｏｎｔ、　 ＣＡ）を、必要な配列のアミノ酸（Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏａ− Ｐｈａ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏ ｃ−Ｃｙｓ（４−ＣＨｓＢｚｌ）−０■、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−０）１．　Ｂｏａ− Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ１Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｂｏ ａ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏａ−ｌｉｅ−ＯＨ１／２８２０．　ＢｏＣ−Ａｒｇ（Ｔ ｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏａ−１ｉｅ−ＯＨ１／ ２Ｈ２０，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｈｏｅ−（ｉｃｙ−ＯＨ，Ｂｏｃ −Ｃｙｓ（４ＣＨａＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ −Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨの順に導入されて いる）と共に手順Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を。

ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥＤＴ（４５：５０：５　ｖ／ｖ／ｖ）で１分間９次い で２０分間処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、真空内 で乾燥し、ペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を生成した。

上記ペプチジル樹脂をその後、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィド を含有する無水ＨＦ中で一１０℃で３０分間、および０℃で３０分間懸濁した。

真空下で蒸発させることによりＨＦを取り除き、ペプチド／樹脂混合物をジエチ ルエーテル中で懸濁した。ペプチド／樹脂混合物を、ジエチルエーテルで２度、 クロロホルムで２度、ジエチルエーテルで２度洗浄した。その後。

ペプチドを２．０Ｍ酢酸で抽出し、凍結乾燥し、非酸化ＳＨペプチドを生成した 。

粗ペプチドを、酸素分離したＯ、　ＯＩＭのＮＨａＯＡｃ、ｐＨ７，９中で０゜ ５Ｂ／ｇｌまで溶解し９次いで０．ＯＩＭのＫＣＮ溶液をわずかに過剰量滴下す ることによって酸化し、２０分間かくはんし、酢酸でｐＨ５に調節した。このペ プチド溶液を、ＤＯＷＥＸ　ＡＧ３Ｘ４アニオン交換樹脂で処理し、濾過し、Ｈ ２Ｏで希釈し、凍結乾燥し、粗環化ペプチドを生成した。

溶出液として０．５ＭのＡｃＯＨを使用し、５ｅｐｈａｄｅ＆−２５Ｆ上で脱塩 し１次いで３００ｍＭ　ＮＨＪＯＡｃ、ｐＨ６，５を、１０ｍＭ　ＮＨ４０Ａｃ 、ｐＨ４，５の溶液に加えることによって調製した溶離グラディエンドを用いた ＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｃ＠またはＣＭ−セルロース（Ｗｈａｔｍａｎ）でのイ オン交換クロマトグラフィーによって、上記ペプチドを精製した。

逆相ＨＰＬＣで判断し、最低９７％の純度を持つ留分を収集してプールし、Ｈ２ Ｏから数回凍結乾燥して、純粋なＡＰ２アセテート塩を得た。

実ｍ ＊　ＡＰ３　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ− Ｓ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−ＹＩｇｍのＢｏａ−Ｔｙｒ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（ ０，５℃ｍｅｇ／ｇ＋ｎ、　Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　ＬａｂｓＩｎｃ、、　Ｂｅｌ ｍｏｎｔ、　ＣＡ）を、必要な配列のアミノ酸（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｏ Ｈ，Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｓｎ −ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＣｈＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＲ，Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｇｌｙ−Ｏｔ ｌ、　Ｂｏａ−ＩＩｓ−ＯＨ１／２Ｈ２０，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ， Ｂ。

ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏａ−ＩＩｓ−ＯＨ１／２Ｈ２０，Ｂｏａ− Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂ。

ｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｃ ｙｓ（４ＣＨａＢｚｌ）−０Ｈ。

Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ− Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｏｎの順に導入されている）と共に手順Ａにかけた。保護さ れたペプチジル樹脂を、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥＤＴ（４５：５０：５　ｖ／ ｖ／ｖ）で１分間２次いで２０分間処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、ＭｅＯ Ｈで２回洗浄し。

ペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を生成し、真空内で乾燥した。

上記ペプチジル樹脂をその後、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィド を含有する無水ＨＦ中で一１０℃で３０分間、および０°Ｃで３０分間懸濁した 。真空下で蒸発させることによりＩＰを取り除き、ペプチド／樹脂混合物をジエ チルエーテル中で懸濁した。ペプチド／樹脂混合物を、ジエチルエーテルで２度 、クロロホルムで１度、ジエチルエーテルで１度、クロロホルムで１度、モして ジエチルエーテルで１度洗浄した。その後、ペプチドを２，０Ｍ酢酸で混合物か ら抽出し、Ｎ２０で希釈し、凍結乾燥し、非酸化ＳＨペプチドを生成した。

粗ペプチドを、酸素分離したＯ、　ＯＩＭのＮＨ４０Ａｅ、　’ｐＨ８中で０． ５ｍｇ／ｍｌまで溶解１７１次いで０．０１１１１のＫＣｌ１溶液をわずかに過 剰量滴下することによって酸化し、２０分間かくはんし、酢酸でｐＨ５に調節し た。このペプチド溶液を、ＤＯＷＥＸ　ＡＧ３Ｘ４アニオン交換樹脂で処理し、 濾過し、Ｎ２０で希釈し、凍結乾燥し、粗層化ペプチドを生成した。

溶出液とｌ、て０．５ＭのＡｃＯＨを使用し、５ｅｐｈａｄｅｙＱ　Ｇ−２５Ｆ 上で脱塩し２１次いで３００１１１Ｍ　ＮＨＡＯＡＣを１０ｍＭ　ＮＨａＯＡｅ 、ｐＨ４，５の溶液に加えるこ七によって調製した溶離グラディエンドを用いた ＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ’）ｔＥたはＣＭ−セルロース（Ｗｈａｔｍａｎ）で のイオン交換クロマトグラフィーによって、上記ペプチドを精製した。逆相ＨＰ ＬＣで判断し、最低９７％の純度を持つ留分を収集してプールし。

１１２０から数回凍結乾燥して、純粋なＡＰ３アセテート塩を得た。

爽見裂」 ネＡＰ４　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ −Ｓ−Ｆ−ＮＨ２計画計画用いて得られたＩｇｏ＋のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ｐＭＢＨ Ａ樹脂を、必要な配列のアミノ酸（Ｂｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ− Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＣＨ３ＢＺ＋＞−０Ｈ，Ｂｏａ−Ａｌａ− ＯＨ，Ｂｏａ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨｌ／２Ｈ２０、Ｂｏｃ−Ａ ｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏａ−１ｉｅ− ＯＨｆ／２８２０、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ ，Ｂｏａ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｈｏｅ−Ｃｙｓ（４ＣＨ３Ｂ ｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｅ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）− ＯＨ，Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨの順に導入されている）と共に手順Ａに かけた。ペプチジル樹脂を、その後、１０％アニソール、２％エチルメチルスル フィドを含有する無水ＨＦ中で一１０℃で３０分間１　および０°Ｃで３０分間 懸濁した。真空下で蒸発させることによりＩＩＦを取り除き、ペプチド／樹脂混 合物をジエチルエーテル中でＭ濁した。ペプチド／樹脂混合物を、ジエチルエー テルで２度。

クロロホルムで１度、ジエチルエーテルで１度、クロロホルムで１度、そしてジ エチルエーテルで１度洗浄した。その後、ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から 抽出し、１１２０で希釈し、凍結乾燥し、非酸化ＳＨペプチドを生成した。

粗ペプチドを、酸素分離した０、０１ＭのＮＨａＯＡｅ、ｐＨ８中で０．５ｍｇ ／ｍ　ｌまで溶解し２次いで０．０１ＭのＫＣＮ溶液をわずかに過剰量滴下する ことによって酸化し。２０分間かくはんし、酢酸でｐ１１５に調節した。このペ プチド溶液を、ＤＯＷＥＸ　ＡＧ３Ｘ４アニオン交換樹脂で処理し、濾過し、Ｎ ２０で希釈し、凍結乾燥し、粗層化ペプチドを生成した。

溶出液として０．５ＭのＡｃ０１（を使用し、５ｅｐｈａｄＪＧ−２５Ｆ上で脱 塩し１次いで３００ｍＭ　ＮＨ４０Ａｃを１ｈ＋Ｍ　ＮＨ４０Ａｅ、ｐＨ４，５ の溶液に加えることによって調製した溶離グラディエンドを用いたＣＭ−Ｓｅ　 ｐ　ｈ　ａ　ｒ　ｏ　ｓ　ｅ’Ｅ）またはＣトセルロースｌＪｈａｔｍａｎ）で のイオン交換クロマトグラフィーによって、上記ペプチドを精製した。逆相）Ｉ ＰＬＣで判断し、最低９７％の純度を持つ留分を収集してプールし。

Ｎ２０から数回凍結乾燥して、純粋なＡＰ４アセテート塩を得た。

以下の実施例は２代表的な有機置換基変性アナログペプチド化合物（ＡＰ＃とし て同定される）の化学合成を示しており１本発明の特定の局面を例示する。

爽鳳■−ユニ亙 参　ＡＰ３０６　（２−ナフチルアセチル）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｎ１１２計画Ｂを用いて得られたＩｇｉのＢＯｅ−Ａ　ｉａ−ｐＭＢＨＡ 樹脂（０，４ｉｅｇ／ｇｍ）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ末端置換基 （Ｂｏａ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨ１／２Ｈ２０，Ｂｏａ−Ａｒｇ （Ｔｏｓ）−ＯＢ、　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｄｏｅ−１ｉｅ−Ｏ Ｈ１／２Ｈ２０，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＢ、　ｆ３ｏＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ ，Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−０１１，２−ナフチル酢酸の順に導入されている）と共に手 順Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ、２で３回洗浄しＭｅ ＯＩＩで３回洗浄し、ｍ！丘工乾燥し７た。

上記ペプチジル樹脂をその後、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィド を含有する無水１１Ｆ中で一１０℃で３０分間、および０℃で３０分間懸濁【７ た。真空下で蒸発させることによりＩＩＦを取り除き、ペプチド／樹脂混合物を エチルエーテル中で懸濁した。ブリット化したロートに移動させた後、ペプチド ／樹脂混合物を、エチルニーチルで２度７．クロロホルムで１度、エチルエーテ ルで１度、クロロホルムでＩＬ　そしてエチルニーデルで・再度洗浄した。その 後、ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から抽出し、）１２０で希釈し、凍結乾燥 した。

１００ａ＋Ｍ　Ｎｌ１ａＯＡｅ、　ｐＨ６，５を、１１０ｆｆ１　ＮＨａＯＡｅ 、、ｐＨ４，５に加えることによ・−〕で調製した溶離グラディエンｊ−を用い たＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｅｊａ）でのイオン交換クロマトグ ラフィーによって、」−記ベブチドを精製した。２５４止で、留分をモニターし 、逆相１（ＰＬＣで分析した。最低９７％の純度を持っ留分をプールし、Ｎ２０ から数回凍結乾燥して、純粋なＡＰ３０６アセテート塩を得た。

Ｋ１匠−３０７ ＊ＡＰ　３０７　（２−ナフトキシアセチル）−ＮＨ（ＣＨ２）ＪＣＯ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）１２ 計画Ｂを用いて得られた１ｇｌＴｌのＢｏｃ−１１，ｅ−ｐＭＢＨＡ樹脂（０， ４ｉｅｇ／ｇｍ）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ末端置換基（Ｂｏｃ− Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｅ−目ｅ− ＯＨ１／２Ｈ２０，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ｂｏｅ−ＮＨ（Ｃ）＋２ ）４ｃＯＯｉｌ、　２−ナフトキシ酢酸の順に導入されている）と共に手順Ａに かけた。保護されたペプチジル樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、ＭｅＯＦｌ で３回洗浄し、罠！血工乾燥した。

上記ペプチジル樹脂をその後、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィド を含有する無水１（Ｆ中で一１０℃で３０分間、および０℃で３０分間、懸濁し た。真空下で蒸発さぜることによりｌ（Ｆを取り除き、ペプチジル樹脂混合物を エチルエーテルで懸濁した。フリット化したロートに移動させた後、ペプチド／ 樹脂混合物を、エチルエーテルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで １度、クロロホルムで１度、そし°Ｃエチルエーテルで再度洗浄した。その後、 ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から抽出し、Ｎ２０で希釈し、凍結乾燥した。

１００ｍＭ　ＮＨａＯＡ、ｅ％ｐｉ６．５を、１０１Ｍ　ＮＨａＯＡｅ、　ｐＨ ４，５に加えることによって調製し、た溶離グラディエンドを用いたＣＭ−３ｅ ｐｔ＋ａｒｏｓｅ（Ｐｂａｒｉａｒ、ｉａ）でのイオン交換クロマトグラフィー によって、上記ペプチドを精製した。２５４ｒｖで、留分をモニターし、逆相Ｈ ＰＬＣで分析した。最低９７％の純度を持っ留分をプールし、Ｈ２Ｏから数回凍 結乾燥して、純粋なＡＰ３０７アセテート塩を得た。

次に挙げるのは、実施例１から６で（アナログペプチドＡＰ１〜４および３０６ および３０７を生産するために）概説した手順に適切な改良を加えたものであり 、第４図に示されるＡＮＰアナログが合成される。化合物が２つの”Ｃ″残基含 む場合には。

ジスルフィドによって形成された環が包含され、さもなければ、環が示されてい る。表のパートＡは、実施例１から４に類似する方法によって合成された化合物 を；パートＢは実施例３０６から３０７に類似する方法によって合成された化合 物をそれぞれ示す。バー１−Ｈにおいて１次に挙げた略語を用いた。

ＡＡ　＝アダマンチルアセチル ＢＰＡ−ビフェニルアセチル ＣＨＡ＝シクロヘキシルアセチル ＤＢＡ−ジベンジルアセチル ＤＰＰ＝ＰＰニジフェニルプロピ オニル＝インドールブチリル ＩＰ　＝インドールプロピオニル ＮＡ　＝ナフチルアセチル ＮＬ−ナフチル ＮＭ−ナフチルメチル ＮＯエナフトキシ Ｎ０Ａ＝ナフトキシアセチル ＮＴＡ＝ナフチルチオアセチル。

ＮＹＬ＝ナフトイル ＰＯＰ　＝フェノキシプロピオニル ＴＰＰ＝　トリフェニルプロピオニル Ｎｅ０ＮＡＰ＝メトキシナフチルプロピオニル星印を付けた化合物は、配列分析 によって配列が証明されたものである。

１１、生　的試　：レセプター　Ａアッセイ上記に開示したように合成された本 発明の選択された心房の、ナトリウム排出亢進性ペプチド（ＡＮＰＳ）アナログ の生物学的活性のデータを、レセプター結合アッセイの結果として以下に示す。

単離した組織のアッセイと、全体の哺乳類の生物学的アッセイとの、相関関係は 、ＷＯ３７１０２６７４に記載されている。

どの様な理論にも縛られるものではないが、本発明のＡＮＰアナログ化合物の活 性は、腎臓、および内生的なＡＮＰのクリアランスに影響する責のある他の位置 中のレセプターへの親和性に依存すると考えられる。以下のインビトロでの生物 学的データには、本発明のアナログ化合物が、培養されたウシ属の大静脈の平滑 筋（ＢＡＳＭ）細胞およびウシ属の内皮（ＢＡＥ）細胞からのレセプターに結合 するヨウ素化天然ＡＮＰ分子と競合することが示されている。前記競合は、明ら かに、関連したクリアランセレセブターへの結合に特徴的である。この相関関係 は、上記記載のＷＯ３７１０２６４のデータで確かめられる。更に、本発明のア ナログは、低減された環式のＧＭＰの活性、っまりＡＮＰの直接の生物学的な機 能の顕著な特徴である活性を示す。

更に発明者は、ここで開示されたペプチドおよびペプチドアナログが、多くはな （とも、いくらかの経口活性をも有すると考えている。

特定のＡＮＰレセプター位置が、腎臓、副腎、血管および培養細胞の様なターゲ ット組織について同定されてきた。Ｎａｐｉｅｒ、Ｍ、Ａ、ら、Ｐｒｏｃ　Ｎａ ｔ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ　（１９８４）８１：５９４６−５９４０；　Ｄ ｅＬｅａｎ、Ａ、ら、Ｅｎｄｏｃｒｊｎｏｌｏ　（１９８４）　１１５：１６３ ６−１６３８；　５ｃｈｅｎｋ、Ｄ、Ｂ、ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｌｏ　ｈ　ｓ 　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍ　（１９８５）　１２７：４３３−４４２゜前記の特定のレ セプター位置へのＡＮＰもしくはＡＮＰアナログの結合は、生物学的活性の先行 必須条件と考えられるので、前記レセプターのＡＮＰアナログの結合は、生物学 的活性の前兆と考えられている。

一般的に、前出の５ｃｈｅｎｋｓ　およびＳｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ、　Ｒ，Ｍ、 ら、Ｌ」包り堕競（１９８６）　Ｌｕ：１２９６０−１２９６４１ｉｎ従ツテ、 アッセイが発達しており、ＡＮＰアナログが標識された天然のＡＮＰと競合して 培養ＢＡＳＭ細胞および培養ＢＡＥ細胞に結合する能力を評価する。

この天然ＡＮＰは： のアミノ酸配列を持ち、カルボキシ末端Ｙ残基でヨウ素化された。前記ＡＮＰは 、（１２Ｊ）−ｒＡＮＰ（１２６−１５０＞として同定される。類似の「競合置 換」レセプター結合アッセイは、特定のりガントレセプター相互作用を試験する には一般的な技術と考えられている。

このアッセイでは、０．５ｎＭ（１２Ｊ）−ｒＡＮＰ（１２６−１５０）を、様 々な量の標識されていないｒＡＮＰ（１２６−１５０）もしくは試験化合物の存 在するＢＡＳＭ細胞の各個別標本で培養する。最大５０％の（１２Ｊ）−ｒＡＮ Ｐ（１２６−１５０）結合が置換される標識されていないペプチドの濃度は、Ｋ ｉ（ａｐｐ）と呼ばれ、レセプター結合親和性を反映する。

従って、Ｋｉ（ａｐｐ＞＝１００ｎＭを持つ仮定のペプチドＡは、Ｋｉ（ａｐｐ ）＝１０ｎＭを持つ仮定のペプチドＢよりも、レセプターと実質的に弱い相互作 用を示す。これらのＡＮＰアナログが、ひとつもしくはそれ以上のＡＮＰレセプ ター位置で作用すると仮定すると、増加したレセプター親和性は、増加した生物 学的有効性を反映するはずである。

表１は、本発明のアナログ化合物が、ＢＡＳＭもしくはＢＡＥ細胞の特定のレセ プター位置から（１２’Ｊ）−ｒＡＮＰ（１２６−１５０）結合を置換する濃度 を比較するデータを示す。

（以下余白） 去−」− ＡＰ５７７　＜２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１３ 　３０．０ＡＰ５７８　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｃ−Ｎ１３　２４．０ＡＰ５７９　（２−ＮＡ）−Ｃｔ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２　３５．３ＡＰＳ８０　（２−ＮＡ）−Ｇ−ＣナーＲ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ１３　１１０．５ＡＰ５１１１　（２−ＮＡ ）−〇−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ’−Ｎ１３　２１．２ＡＰＳ８２ 　（２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃｔ−Ｎ）１２　２１ ．９ＡＰ５８３　（２−ＮＡ）−ＣＦ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃｔ −Ｎ１３　１０９．ＩＡＰ５８４　（２−ＮＡ）−Ｃｔ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− ！−Ｇ−Ｃ’−ＮＨｚ　１０４．ＩＡＰ５８５　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ１−Ｒ− １−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃｔ−Ｎ１３　１４０．０ＡＰ５８６　（２−ＮＡ）−Ｇ −Ｃｔ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃｔ−Ｎ１３　１２４．０ＡＰ５８７　 （２−ＮＡ）−Ｃ７−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ１３　３９．５ＡＰ ５８８　（２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ１３　６．０ ＡＰ５８９　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ１３　７ ３．５ＡＰ５４０　（２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｃ−Ｎ１３　 ＞４００ＡＰ５４１　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ｔ−Ｃ−Ｎ１３ 　３９３．０ＡＰ５４２　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃｔ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ｔ−Ｇ− Ｃ−Ｎ１３　３７５．０化合物ＡＰ５４３は、架橋がジスルフィドである必要が ないことを示す： ＡＰ５４３　（２−ＮＡ）−に−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−０８，９ジスル フイド環を含まないがｘｌが疎水性であるこの化合物は非常に活性が高い。

レセプター結合アッセイは、ＡＮＰに特異的であることを示すために、ｒＡＮＰ 　（１２６−１５０）と相互作用をするＡＮＰレセプターと、関連のないペプチ ドホルモンであるアンギオテンシン１１．　グルカゴン、上皮小体のホルモンお よびガンマ−ＭＳＨと、を比較するデータを示す。

ペプチド　■ｈ１針 ｒＡＮＰ（１２６−１５０）　７．５０アンギオテンシンｉ＋　＞５００ グルカゴン　〉５００ 上皮小体ホルモン　〉５００ ガンマ−ＭＳ）Ｉ　＞５００ 上記に示されるように、ｒＡＮＰ（１２６−１５０）のみが、検出し得るＡＮＰ リセブター類似性を示す。このことは、本レセプターに関連したＡＮＰ特異性を 立証する。

上記の表のデータは、本発明の化合物の多くの典型的なサンプルは、上記特異的 レセプター結合アッセイにおいて親和性を示すことを証明している。

Ｆｉｑｕｒ＠　Ｉ Ｈ’ｔ’Ｌ　＋　Ｇｌｕ　（Ｅ）、ＡＬＰ　（ｏ）已又デｙ岐（ＣｙａｌＩ褒〜 ｓ　Ｈｉｓ　（＋４） ０１Ｌ　Ｓａｒ　ｔＢｕ人 ＭＳＯＢｅｔａ−ａｌａ　ｔＢｕＧ　ＰｈｇＡｉｂ　Ｎ−ＭｅＸ１ｇ １ｅ ｈａ Ｆｉｇｕｒｅ　２ ＡＲＴ　Ａ 會ＡＰＩ　Ｒ−８−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５− Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ會ＡＰ２　Ｒ−３−５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ　−Ｇ−・Ａ、−Ｑ−５−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ★ＡＰ３　Ｒ−５−５ −Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ −Ｙ★ＡＰ４　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−工−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−Ｃ −Ｎ−３−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ５　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−９−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ６　５−Ｌ −Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−９ −Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ７　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−４ＪＨ２會ＡＰ８　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−５−８−Ｃ −Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ −Ｙ★ＡＰ９　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−８−５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−ニー？）−Ｒ−４−Ｇ− Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｉ、−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ１０　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ −５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−（ニー冊２会、＾、 ＰｌＩ　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−：ｉニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ１２　Ｌ−Ｒ−Ｒ−６−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−ニーＤ−ＲＪ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ☆　ＡＰ１３　Ｌ−Ｒ−Ｒ −５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−ＲＪ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ嚢 ＡＰ１４　Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ −５−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ，−ＹＦｉｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　１　ｏｆ 　１１）ＡＰ１５　Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ −Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ１６　Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ −Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ１７　Ｒ−Ｒ −５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ −Ｒ−Ｙ嚢ＡＰ１［３Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ会ＡＰ１９　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ會ＡＰ２ １　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ− Ｒ−Ｙ☆　ＡＰ２２　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ− Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ★ＡＰ２３　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ☆ＡＦ２４　Ｒ−５− ５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５− Ｆ−Ｒ−Ｙ★ＡＰ２５　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５ −Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ２６　Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ２７　Ｓ−５−Ｃ−Ｇ −ＲＪ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−ＹＡ Ｐ２９　Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ− ５−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ３２　Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ− ５−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｎｔ４２Ｆｉｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　２　ｏｆ　 １１）ＡＰ３３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ− ＣＡｐ３４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−ＣＡＰ ３５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ＊　ＡＰ３６　 Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ會ＡＰ３７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −ＦＴ−Ｉ−Ｄ−Ｒ（−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ（２＊ＡＰ３８Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｍ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−ｃ−ＮＨ２に亀９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｃ會ＡＰ４０　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ′ ″ＡＰ４１　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−″Ｒ−トＤ″″Ｒ″″Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４ ２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ニーＣ”ＡＰ４３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −トＤ−Ｒ−Ｉ−Ｃ−ＮＨ２会ＡＰ５５　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ −Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ５６　Ｌ −Ｒ−Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ｒ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ −Ｒ−Ｙ”　）Ｊ？　５７　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ　−Ｄ−Ｒ− Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２”　！’Ｊ？５８　Ｒ−５−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｘ　−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２”ＡＰ５９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−ＹＦｉｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　 ３　ｏｆ　１１）舎ＡＰ６０　Ｃ−Ｒ−Ｘ　−Ｄ−Ｒ−Ｘ　−Ｇ−Ａ−Ｑ−５− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ６１　Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− １−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２會４＾、Ｐ６２　Ｃ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｎｌ（２☆ＡＰ６３　Ｒ −Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｎｌ（２会 ＡＰ６４Ｃ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２☆ ＡＰ６５　ｃ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｉ、−Ｃ−聞２＊　 ＡＰ６６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｃ −ＮＨ２☆Ａｐ６７Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ −Ｃ−ＮＨ２★ＡＰ６８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ− ５−Ｃ−ＮＨ２★ＡＰ６９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ −Ｃ−ＮＨ２＊　ＡＰ７０　Ｙ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ＩＩ−Ｄ−Ｒ−工−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＴ（２＊　ＡＰ７４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ，Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ −ＮＨ２☆ＡＰ７６　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｃ− ＮＨ２會ＡＰ７９　Ｃ−Ｆ−Ａ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ ★ＡＰ８０Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ｆｉｇｕ ｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　４　ｏｆ　１１）会ＡＰ８１　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４ −Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａｉｂ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２”　ＡＰ８２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ 　−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａｉｂ−Ｃ−ＮＨ２★Ｍ８３Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニー Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−ｃ−冊２嚢ＡＰ８４　Ｃ−Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −ｒ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＊　ＡＰ８５　Ｃ−Ｆ−５−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＊　ＡＰ８６　Ｃ−Ｆ−Ｌ　−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２會ＡＰ８７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ　−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ２”　ＡＰ８Ｅｌ　ｃ−ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ −Ｃ−ＮＨ２會ＡＰ８９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ’Ｈ２”ＡＰ９０　Ｃ″″Ｆ′″Ｇ″″Ｇ′″Ｒ″″Ｉ″″Ｄ　−Ｒ−Ｉ−Ｇ −Ａ−Ｃ−ＮＨ２＋　ＡＰ９１　Ｃ−Ｆ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ２を 會ＡＰ９２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ（２会Ａ Ｐ９３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２”Ａｐ９ ４　Ｃ−Ｆ−Ｇ、″Ｇ−Ｒ″−Ｉ−Ｄ−Ｒ，Ｉ−Ａ″″Ａ−Ｃ−ＮＨ２會ＡＰ９ ５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ　−Ｃ−ＮＨ２↑ 月明６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ｆｉｇｕｒ ｅ　２　（Ｐａｇｅ　５　ｏｆ　１１）↑ ＊　ＡＰ９ＥＩ　Ｃ−Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＩ２”Ａ Ｐ９９　Ａｃｅｔｙｌ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−トＲ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ （２ＡＰ１０８　Ｃ−Ｆ’−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５ −Ｆ−Ｒ”　ＡＰ１０９　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ニーＤ−Ｒ−Ｘ−Ｇ−Ａ −（−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２會ＡＰＩＩＯＣ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＩ２”　ＡＰ１１２　Ｃ−Ｆ　−ＡＬｂ−Ｇ−Ｒ−Ｉ　 −Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＊　ＡＰ１１３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ ’−Ｄ−ＲＪ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＊　ＡＰ１１４　Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ１１５　Ｙ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ１１６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｖ’−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰＬ１７　Ｃ−Ｆ″″Ｇ−Ｇ″″Ｒ−Ｉ− Ｅ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２３２　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２３３　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ）［２ＡＰ２３４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｍ−Ｄ−Ｒ−■−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−ＹＦｉｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇ ｅ　６　ｏｆ　１１）ＡＰ２３５　Ｃ−Ｒ−バーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＹ（２ＡＰ２３６　Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−８−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ２３７　Ｃ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ２３８　Ｒ− Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−ＲＪ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＴ（２ＡＰ２ ３９　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＩ２Ａ１ １’２４０　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ２ ＡＰ２４１　ｃ−Ｆ−ｃ−Ｇ−Ｒ−ａ−ｏ−Ｒ−ｚ−Ｇ−Ａ−ｏ−ｓ−ｃ−ｒ、 、−ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ −９−Ｇ−Ｃ−Ｎｌ（２ＡＦ２４３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ −Ａ−Ｑ−５−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４５　Ｙ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２會ＡＰ２４８　Ｃ−Ｆ　−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５０　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ −Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５３　Ｃ−Ｆ−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− ＮＨ２ＡＰ２５４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ ＡＰ２５５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａｉｂ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ｆ ｉｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　７　ｏｆ　１１）ＡＰ２５６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−瓦−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａｘｂ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５８　Ｃ−Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ− Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５９　Ｃ−Ｆ−６−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２６０　Ｃ−Ｆ−Ｌ　−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２６１　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ　−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２６２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＩ２）Ｊ？２６３　Ｃ−Ｆ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ　−Ｄ−Ｒ−丁−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２６４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ　−Ｒ−Ｘ−Ｇ−Ａ− Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２６５　Ｃ−Ｆ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− ＮＨ２ＡＰ２６６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ（ ２１’Ｊ’２６７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ ２ＡＰ２６８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ　−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ａ Ｐ２６９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ　−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２ ７０　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＩ２）Ｊ？２７１ 　Ｒ−５−５−Ｃ−Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ｆ ｉｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　８　ｏｆ　１１）ＡＰ２７２　Ｃ−Ｆ−Ａ　−Ｇ −Ｐ、−Ｍ−Ｄ−４−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２フ３　Ａｃｅｔｙｌ−Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＩ２）Ｊ？２　ＢＩ　Ｃ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｘ　−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ２８２　Ｒ −Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ ２８３　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ，−４−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−ＮＩ（ ２ＡＰ２８４　Ｃ−Ｆ−Ｖ’−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ａ Ｐ２８５　Ｃ−Ｆ−Ａｉｂ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ ２８６　Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２８Ｂ 　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ’−に−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２８９　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｅ−Ｒ−工−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＰＡＲＴ　Ｂ ＡＰ５４３　（２−ＮＡ）−舊青ゴニア舊票ＡＰ５４４　（２−ＮＡ）−青：瓦 ：青−ＮＨ２ＡＰ５４５　（２−ＮＡ）−に−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｄ −ＮＨ２ＡＰ５４６　（２−ＮＡ）−口！Ｔ丁口］ＡＰ５４７　（２−ＮＡ）− に−Ｇ−Ｒ，Ｉ−Ｄ−Ｒ−ｂｅｔａ−ＡｌａＦｉｇｕｒｅ　２　（ｐａｇｅ　９ 　ｏｆ　１１］ＡＰ５４Ｂ　（２−ＮＡ）−０ｒｎ−Ｇ−Ｒ−ｒ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− ｂｅｔａ−ＡｌａＡＰ５５１　（２−ＮＡ）−ｒｎ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｃ０Ａｐ５５１Ａ　（２−ＮＡ）−０ｒｎ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−Ｉ−ＮＨ−（ＣＭ３）−Ｃ０ＡＰ５５１Ｂ　（２−ＮＡＩ−ｒｎ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ−（ＣＭ　）−ＣＡＰ５５１Ｄ　（２−ＨＡ）−０ｒｎ −Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ニーＮＨ−（ＣＭ６）−Ｃ０ＡＰ５５２　（２−ＮＯＡ ）−に−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ−（ＣＨ２）−Ｃ０ＡＰ５５２Ａ　（２ −ＮＯＡ）−に−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ−（ＣＭ３）−Ｃ０ＡＰ５５２ Ｂ　（２−ＮＯＡ）−に−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ−（ＣＭ４）−Ｃ０Ａ Ｐ５５２Ｃ（２−ＮＯＡ）−に−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ−（ＣＭ５）− Ｇ。

ＡＰ５５２Ｄ　（２−ＮＯＡ）−に−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ−（ＣＨ６ ）−Ｃ０ＡＰ５５３　（２−ＮＡ）−四：青：ロ−ＮＨ２ＡＰ５５４　（２−Ｎ Ａ）−Ｄ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−（Ｏｒｎｌ−ＮＨ２ＡＰ５５５　（２−Ｎ Ａ）−Ｅ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ト（Ｏｒｎｌ−ＮＨ２Ｆｉｇｕｒｅ　２　（Ｐ ａｇｅ　１０　ｏｆ　１１１特表千４−５００３５７　（２０） ＡＰ５５６　（２−ＮＡ）−Ｅ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−に−ＮＨ２Ａｐ５７ ７（２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５７Ｂ 　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ａｐ５７９ （２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｔ−Ｑ−Ｒ・ニーＧ−Ａ−ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８０　 （２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８１　 （２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２Ａｐｓ８２（ ２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８３　（ ２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８４　（ ２−ＮＡ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８５　（２− ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８６　（２−ＮＡ ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８７　（２−ＮＡ ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５８Ｂ　（２−ＮＡ）　 −Ｃ−Ｇ−Ｒ４−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５Ｂ９　（２−ＮＡ）−Ｇ− Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２Ｆ１ｇｕｒｅ　２　（Ｐａｇｅ　１１ 　ｏｆ　１１）Ｆｉｑｕｒｅ　３ ＡＲＴ　Ａ ＡＰ２Ｂ　Ｓ−５−Ｃ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９ −Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ３１　５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｇ−に−Ｑ−５−Ｇ −Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ４４　Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ冑Ａ Ｐ４５　Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２７１Ｆ４６　Ｃ−Ｇ−Ｒ −Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｘ　−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２＊　ＡＰ４７　Ｃ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ニー Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４８　Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＣＡＰ４９　 Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ５０　Ｃ−Ｒ−ニーＤ−ＲＪ−Ｇ−Ｃ −ＮＨ２ＡＰ５１　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＣＡＰ５３　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−１−Ｃ−ＮＨ２☆ＡＰ５４　Ｒ−５−５−Ｃ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｑ−５−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ７１　Ｃ−Ｒ−Ｉ″″Ｄ −Ｒ−Ｉ″″Ｇ″″Ａ−Ｑ−９−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２Ｆｉｇｕｒｅ　３　（Ｐａｇｅ 　１　ｏｆ　２）☆ＡＰ７２　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−Ｃ− ＮＨ２命　ＡＰフ３　Ｃ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ｒ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２☆ＡＰ ７５　Ｃ−Ｆ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−！ｆｌ（２★ＡＰ７７　Ｃ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２☆ＡＰ７８　Ｃ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ ４−Ｇ−Ａ−Ｑ−５−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４６　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｑ−８−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４７　Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２４９　Ｃ−Ｆ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ ２５１　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ２５２　Ｃ−Ｒ −に−Ｄ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｑ−５−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５４０　（２−ＮＡ）−Ｃ −Ｇ−Ｒ−■−Ｄ−Ｒ−ｒ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ５４１　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｃ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｃ−Ｎｌ（２ＡＰ５４２　（２−ＮＡ）−Ｇ−（Ｃ）−Ｒ− ニーＤ−Ｒ−ニーＧ−Ｃ−ＮＨ２Ｆｉｇｕｒｅ　３　（Ｐａｇｅ　２　ｏｆ　２ ）国際ｖ４＋報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管 弛緩作用を有するペプチド化合物であって、該ペプチド化合物は次式を有する： Ｘ１ＡｙＸ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１８−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｘ３ＡｚＸ４ （１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して、塩基性／非環式の；中性 ／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり ； ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり ； ＡＡ１８は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、共有結合であり； ＡＡｙおよびＡＡｚは，共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり，該結合は ジスルフィド結合，メチレン結合，スルフィド／メチレン結合，アミド結合およ びエステル結合からなる群から選択され； Ｘ１は，Ｈ，１から１２５のアミノ酸残基のペプチド，またはそれらのｄｅｓＮ Ｈ２形，あるいは６から２０の炭素原子の疎水性脂肪族，芳香族，または混合脂 肪族／芳香族有機基であり；Ｘ２は，ＡＡ８のアミノ基およびＸ１ＡＡｙＸ２に おいて発生する疎水性部の間の距離が，達成可能な立体配座において約４．５お よび１５Åの間である場合は，結合または１から１０の残基のペプチドであり； Ｘ３は，結合または１から１０の残基のペプチドであり，そしてＸ４は、ＯＨ、 ＮＨ２、ＮＨＲ′、またはＮＨＲ′Ｒ′′であり、ここでＲ′およびＲ′は直鎖 もしくは分枝鎖アルキル（１〜１０のＣ）であり、ここで、１または２個の非隣 接ＣはＮ、０もしくはＳで置き換えられ得、あるいはＸ４は，そのＣ−末端アミ ドまたはそれらのアルキルアミド形態を有する１から２０残基のペプチドであり ；あるいは，Ｃ−末端カルボキシルが架橋の−部である場合にはＸ４は存在せず ； 全環の大きさは，５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシステイ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で ある。 ２．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管 弛緩作用を有するペプチド化合物であって、該ペプチド化合物は次式を有する： Ｘ１ＡｙＸ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１８−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｘ３ＡｚＸ４ （１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して塩基性／非環式の；中性／ 無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり； ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であ り； ＡＡ１８は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、ＤまたはＬ配置の中性／ 無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基または共有結合であり； ＡＡｙおよびＡＡｚは，共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり，該結合は ジスルフィド結合，メチレン結合，スルフィド／メチレン結合，アミド結合およ びエステル結合からなる群から選択され； Ｘ１は遺伝子でコードされたアミノ酸またはそのＤ型を除く６から２０の炭素原 子の，疎水性脂肪族，芳香族，または混合脂肪族／芳香族有機基であり； Ｘ２は，ＡＡ８のアミノ基およびＸ１ＡＡｙＸ２において発生する疎水性部の間 の距離が，達成可能な立体配座において約４．５および１５Åの間である場合は ，結合または１から１０の残基のペプチドであり； Ｘ３は，結合または１から１０の残基のペプチドであり，そしてＸ４は、ＯＨ、 ＮＨ２、ＮＨＲ′、またはＮＨＲ′Ｒ′′であり、ここでＲ′およびＲ′は直鎖 もしくは分枝鎖アルキル（１〜１０のＣ）であり、ここで、１または２個の非隣 接ＣはＮ、０もしくはＳで置き換えられ得、あるいは、Ｘ４は，そのＣ−末端ア ミドまたはそれらのアルキルアミド形態を有する１から２０残基のペプチドであ り；あるいは，Ｃ−末端カルボキシルが架橋の一部である場合にはＸ４は存在せ ず； 全環の大きさは，５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシステイ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で ある。 ３．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管 弛緩作用を有するペプチド化合物であって、該ペプチド化合物は次式を有する： Ｘ１ＡｙＸ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１８−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｘ３ＡｚＸ４ （１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して、塩基性／非環式の；中性 ／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり ； ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり ； ＡＡ１８は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、ＤまたはＬ配置の中性／ 無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基または共有結合であり； ＡＡｙおよびＡＡｚは，共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり，該結合は アミド結合およびエステル結合からなる群から選択され； Ｘ１は，Ｈ，１から１２５のアミノ酸残基のペプチド，またはそれらのｄｅｓＮ Ｈ２形，あるいは６から２０の炭素原子の疎水性脂肪族，芳香族，または混合脂 肪族／芳香族有機基であり；Ｘ２は，ＡＡ８のアミノ基およびＸ１ＡＡｙＸ２に おいて発生する疎水性部の間の距離が，達成可能な立体配座において約４．５お よび１５Åの間である場合は，結合または１から１０の残基のペプチドであり； Ｘ３は，結合または１から１０の残基のペプチドであり，そしてＸ４は、ＯＨ、 ＮＨ２、ＮＨＲ′、またはＮＨＲ′Ｒ′′であり、ここでＲ′、Ｒ′は直鎖もし くは分枝鎖アルキル（１〜１０のＣ）であり、ここで、１または２個の非隣接Ｃ はＮ、０もしくはＳで置き換えられ得、あるいは、Ｘ４は，そのＣ−末端アミド またはそれらのアルキルアミド形態を有する１から２０残基のペプチドであり： あるいは，Ｃ−末端カルボキシルが架橋の−部である場合にはＸ４は存在せず； 全環の大きさは，５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシステイ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で ある。 ４．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管 弛緩作用を有するペプチド化合物であって、該ペプチド化合物は次式を有する： Ｘ１ＡｙＸ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１８−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｘ３ＡｚＸ４ （１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して、塩基性／非環式の；中性 ／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり ； ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり ； ＡＡ１８は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、ＤまたはＬ配置の中性／ 無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基または共有結合であり； ＡＡｙおよびＡＡｚは，共に架橋結合を形成するアミノ酸残基であり，該結合は ジスルフィド結合，メチレン結合，スルフィド／メチレン結合，アミド結合およ びエステル結合からなる群から選択され； Ｘ１は，Ｈ，１から１２５のアミノ酸残基のペプチド，またはそれらのｄｅｓＮ Ｈ２形，あるいは，６から２０の炭素原子の疎水性脂肪族，芳香族，または混合 脂肪族／芳香族有機基であり；Ｘ２は，ＡＡ８のアミノ基およびＸ１ＡＡｙＸ２ において発生する疎水性部の間の距離が，達成可能な立体配座において約４．５ および１５Åの間である場合は，結合または１から１０の残基のペプチドであり ； Ｘ３は，結合または１から１０の残基のペプチドであり，そしてＸ４は、ＯＨ、 ＮＨ２、ＮＨＲ′、またはＮＨＲ′Ｒ′′であり、ここでＲ′、Ｒ′は直鎖もし くは分枝鎖アルキル（１〜１０のＣ）であり、ここで、１または２個の非隣接Ｃ はＮ、０もしくはＳで置き換えられ得、あるいはＸ４は，そのＣ−末端アミドま たはそれらのアルキルアミド形態を有する１から２０残基のペプチドであり；あ るいは，Ｃ−末端カルボキシルが架橋の一部である場合にはＸ４は存在せず； 全環の大きさは，５から１５のアルファーアミノ酸によって分離されたシステイ ン残基の間にジスルフィド架橋が形成されることによって得られるものと同等で あり；隣接するアミノ酸残基の間の１つもしくはそれ以上のアミド結合は，−Ｃ Ｈ２ＮＨ−，−ＣＨ２−Ｓ−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯＣＨ ２−，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される 結合によって置き換えられる。 ５．請求項１から４に記載の化合物であって、Ｘ１は、フルオレニルメチルオキ シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（２′−（６′−メトキシナフ チル））プロピオニル、ジフェニルプロピオニル、ビフェニルアセチル、トリフ ェニルプロピオニル、シクロヘキシルアセチル、３−インドールプロピオニル、 ４−インドールブチリル、１−アダマンチルアセチル、１−ナフチルアセチル、 ２−ナフチルアセチル、１−ナフトキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、ジ ベンジルアセチル、ビス（１′−ナフチルメチル）アセチル、２−ナフチルチオ アセチル、３−フェノキシプロピオニル、２−ナフトイル、２−ナフトキシ、２ −ナフチルおよびｄｅｓ−ＮＨ２−フェニルアラニルからなる群から選択される 。 ６．請求項１，３または４に記載の化合物であって、Ｘ１は、水素または１から ６のアミノ酸残基からなるペプチドであり，該ペプチドは： Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ，Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ，Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ，Ｒ−Ｓ−Ｓ，Ｓ− Ｓ，およびＳならびに前述のものからなる群から選択され，１つの残基はそれと 同様のサブクラスのその他の残基によって置換される。 ７．請求項１，３または４に記載の化合物であって、Ｘ２は、縮合，および中性 ／極性／小型または中性／非極性／小型サブクラスである１から３のアミノ酸の ペプチド，あるいは，Ｆ−（ＡＡ）■であり，ここでａは１または２およびＡＡ は中性／極性／小型または中性／非極性／小型サブクラスである。 ８．請求項１から４に記載の化合物であって、Ｘ３は：【配列があります】 および結合からなる群から選択され，そしてここで１つの残基が同様のサブクラ スのその他の残基；およびｂが３から６である−ＮＨ（ＣＨ２）ｂＣＯ−によっ て置換される。 ９．請求項１から４に記載の化合物であって，Ｘ４は（ＯＨ）ＮＨ２，ＮＨＲ′ であり，Ｒ′は１〜１０のＣの直鎖または分岐鎖アリルであり，１から２個の非 隣接ＣはＮ，Ｏ，またはＳによって置換されるか，あるいはＲ′は１から５個の アミノ酸残基のペプチドあるいはアミドまたはそれらのアルキルアミドであり， あるいはＣ−末端カルボキシルが架橋の−部である場合，Ｘ４は存在しない。 １０．請求項１から４に記載の化合物であって，ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−Ａ Ａ１１−ＡＡ１２はＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩであり，多くてもその中の残基１つの残 基は， ＡＡ８としてＲの代わりに、Ａ，Ｑ，Ｎ，Ｋ，ＬもしくはＮＭｅｌｌｅに、ＡＡ ８としてＩまたはＭの代わりに、Ｖ，Ｖｔ，Ｌ，Ｌｔ，Ｉｔ，Ｍｔ，ｔ−ＢｕＡ ，ｔ−ＢｕＧもしくはＣｈａに、ＡＡ１０としてＤの代わりに、Ｅに、 ＡＡ１１としてＲの代わりに、Ａ，Ｑ，Ｎ，Ｋ，ＯｒｎもしくはＣｉｔに；そし て ＡＡ１２としてＩの代わりに、Ｍ，Ｍｔ，Ｖ，Ｖｔ，Ｌ，Ｌｔ，Ｉｔ，Ｎ−Ｍｅ ｌｌｅ，ｔ−ＢｕＡもしくは共有結合に、置換することによって置換されている 。 １１．請求項１から４に記載の化合物であって、ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−Ａ Ａ１１−ＡＡ１２は、 Ａ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ　ＲＭｔＤＲＩ　　　　Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＬＫ（Ｉ／Ｍ）Ｄ ＲＩ　ＲＬＤＲＩ　　　　　Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＭＱ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ　Ｒ（Ｉ／ Ｍ）ＥＲＩ　Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＭｔＲＶＤＲＩ　　　　　Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＫＩ　 Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩｔＲＩｔＤＲＩ　　　　Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＱＩ　Ｒ（Ｉ／Ｍ） ＤＲＶおよびＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩでなる群から選択される。 １２．第２図に示されるものからなる群から選択される，請求項１から４に記載 の化合物。 １３．ナトリウム排出亢進薬、利尿薬および／あるいは血管拡張薬として有用な 組成物であって、該組成物は、薬学的に受容され得るキャリアと共に、治療上効 果のある量の請求項１から４に記載の化合物を有する。 １４．哺乳類宿主において，ナトリウム排出，利尿，もしくは血管拡張を誘導す る方法であって，該方法が請求項１３の組成物を治療上効果のある量だけ該宿主 に投与することを含む。 １５．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血 管拡張作用を有する、ペプチド化合物の製造方法であって、該ペプチド化合物は 、請求項１から４に記載の化合物もしくは、その中に薬剤的に受容され得る塩の 構造を有し、該方法は、次の工程を包含する：ａ．反応混合物中で固体樹脂担体 に結合した保護ペプチドを調製すること、ここで、該ペプチドは、上記のアミノ 酸配列を有する； ｂ．該ペプチドから固体樹脂担体を除去し、ペプチドを脱保護すること； ｃ．必要に応じて該ペプチドから環化合物を形成すること；ｄ．必要に応じて， 上記の所望の有機置換基が加えられるように，ペプチドを修飾すること；および ｅ．反応混合物からペプチドを単離し、必要に応じて、該ポリペプチドを酸添加 塩に変換すること。