JPH0441434A - 腸溶性コーティングを施した乳酸菌錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生菌の保存安定性が高く、かつ胃酸耐性を有す
る乳酸菌錠剤に関する。

（従来の技術） 一般に、ビフィズス菌を始めとする乳酸菌は人間の健康
と密接な関わりがあり、整腸作用等人体に有益な働きを
持つことが知られている。したがって、これらの乳酸菌
を体外から取り入れることによって、便秘や下痢の症状
の軽減など種々の保健効果を得ることが期待されている
。

従来、生菌製側を製造する方法としては、培養して得ら
れた生菌に、所望により安定剤や増量剤を加えた後、減
圧乾燥して粉末化する方法、または、この粉末にさらに
安定剤、増量剤を加えて製剤化する方法が知られている
。しかし、この場合には、生菌に凍結障害、乾燥障害、
加熱障害などが生じ、かつ保存中に性菌数が減少する。

さらには服用時に胃酸によって生菌が著しく減少して腸
に達する乳酸菌等の数が極めて少なくなり服用による本
来の効果は期待しがたいなどの問題があった。特開昭６
０−２３３２１号、特開昭６３−８８１３３号にも乳酸
菌、なかんずくビフィズス菌は酸素、水、光、酸などに
より容易に失活し、かつ錠剤製造時の打圧によっても失
活が進むことが示されている。

近年、この問題に対する種々の改善方策が検討されてき
ている。

すなわち、生菌の保存安定性の改良では、特開昭５６−
２９０８号において、生菌を含有する乾燥粉末を油脂中
に懸濁させて安定な生菌製剤を得る方法が開示されてい
る。特開昭５７−３３５４３号では、体温で融解する油
脂でビフィズス菌をコーティングすることによって、酸
素等の外囲条件から保護する方法が開示されている。ま
た、特開昭６０−２３３２１号および特開昭６１〜２６
５０８５号には、安定剤として特定化合物を使用するビ
フィズス菌粉末、あるいは凍結乾燥粉末の安定化の方法
が開示されている。

さらに、特開昭６０−１４１２８１号では、ビフィズス
菌の生菌体とその保護膜形成溶液の混合液を凝固用塩類
溶液に注入して凝固させ、該凝固物を乾燥し、必要に応
じて体温以上の融点を有する油脂でコーティングするこ
とにより長期保存に適した腸溶性菌体顆粒を得る方法が
開示されている。

一方、胃酸耐性に関する改良では、特開昭６０＝１８８
０６０号において、特定成分の培地中でビフィズス菌を
培養することにより胃酸に対する耐性が高く、しかも、
保存性も高いビフィズス菌生菌粉末を得る方法が開示さ
れている。また、特開昭６２２３０７１４号では、ビフ
ィズス菌を液状物質に溶解もしくは分散して成る芯部と
、体温以上の融点を有する硬化油から成る壁膜とから構
成される胃酸耐性の腸溶性カプセルが開示されている。

特開昭６２−１１０５３号には、哺乳動物の肝臓の熱水
抽出物を活性成分としてビフィズス菌の生菌を含む酸性
の食品に添加してビフィズス菌の耐酸性を増強させる方
法が開示されている。

さらに、ビフィズス菌含有錠剤の安定な製法として、特
公昭５３−３７４３０号で開示された、糖脂肪酸エステ
ルで生菌をコーティングして錠剤を製造する方法が特開
昭６３−８８１３３号に開示されている。

（発明が解決しようとする課題） これら従来の方法では、特定化合物を使用し安定な生菌
粉末製剤や錠剤を得てはいるものの、経口投与の際に問
題となる胃酸に対する安定性は保証されていない。胃酸
耐性を開示している特開昭６０−１８８０６０号、特開
昭６２−１１０５３号においても、酸耐性はｐＨ３以上
で漸く保たれるものであり、充分な胃酸耐性を有する製
剤を得るという目的を達成することは出来ない。

また、特開昭６０−１４１２８１号が開示の方法は、菌
体液を凝固させ、更にそれを乾燥するという煩雑な工程
が必要であるうえ、凍結乾燥の際凍結障害により菌が死
滅することがあり、さらに、菌体は保護膜の上に硬化油
のような体温以上の融点を有する油脂でコーティングさ
れるが、その際、上記凝固、乾燥して得られる菌体顆粒
の保護膜が薄いため、菌体がコーティングの際融解した
高温の硬化油に接触して死滅する可能性がある。

また、上記方法で得られる菌体顆粒は、上述のように、
保護膜の上に更に硬化油の被膜が施されているため、腸
内では硬化油の被膜の崩壊後、更に保護膜も崩壊しない
と腸内で有効に利用されないという問題点もみられる。

一方、腸溶性マイクロカプセルとしては、エチルセルロ
ースから成る壁膜中に腸溶性物質を芯物質として含有さ
せたもの（特開昭５８−６７６１６号）、さらには壁膜
物質にポリスチレン、ポリブタジェン、スチレン−メタ
クリル酸メチル共重合体のような高分子物質の膜とその
上にゼラチンと腸溶性高分子電解質（例えばアクリル酸
メチル−メタクリル酸共重合体）とよりなるコンプレッ
クスコアセルベート膜との二重に構成されたものを用い
たもの（特開昭５５−１０５６１５号）等が提案されて
いる。

また、特開昭６２−２３０７１４号に開示される腸溶性
カプセルは特開昭６２−２０１６３５号に示される特殊
な機械を使って製造され、かつパーム油のような脂肪類
に属する腸溶性物質はバラツキも大きく、現在は賞月さ
れていない（文献　津田恭介はか、医薬品開発基礎講座
、薬剤製造法（上）２３９頁、１９７１年、地大書館）
。またカプセル剤は薬剤学（ｉｌ崎仁ほか、広用書店１
９８頁、１９８９年）など多くの文献に見られるように
、製剤としては一般的でなく、生産性も低いので、特別
な目的がある場合以外は安価で容易に造れることから生
産性の高い錠剤が賞月されている。しかしながら、従来
、生菌保存安定性があり、さらに胃酸耐性を有する錠剤
の形の製剤はなかった。

そこで本発明は、これらの問題点を解決し、有用細菌を
経口摂取した場合に、胃酸によって生菌を減少しないで
腸内に到達させることができる乳酸菌錠剤を提供するこ
とを目的とした。さらに、安定で効率的な乳酸菌の摂取
を図ることが出来、かつ安価で容易に一般的な方法で造
ることの出来る乳酸菌錠剤を提供することを目的とした
。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記課題について検討した結果、−船釣
な錠剤用添加剤の組合せを用い、打錠時の打圧を低くお
さえることによって打圧による生菌の失活を最小限にと
どめるとともに、現在製副化において賞用されている腸
溶性のコーティング方法を適用して錠剤の保存安定性を
増し、かつ充分な胃酸耐性を有する腸溶性のコーティン
グを施した乳酸菌錠剤を効率よく製造し、本発明の目的
を達成した。

すなわち、本発明は、乳酸菌の生菌粉末と、デンプン類
、Ｉｉ類、セルロース類、無機ケイ酸化合物、タルり、
ポリビニールピロリドン、ワックスおよびステアリン酸
マグネシウムからなる群から選ばれる１種以上の添加剤
とを混合し、乾式直接打錠法等により製造した錠剤に、
胃酸耐性のある腸溶性のコーティングを施したことを特
徴とする乳酸菌錠剤である。

本発明に使用する乳酸菌の生菌粉末は、常法により凍結
乾燥して調製した保存性のよいものが好ましい。

使用する乳酸菌としてはヒト由来の菌であればよく、例
えば乳酸球菌のラクトバチルス・フェカリス（Ｌａｃｔ
ｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）、乳酸桿菌の
ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉ
ｌｌｕｓａｃｉｄｏ　ｈｉｌｕｓ）、あるいはビフィズ
ス菌のビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆ　ｉｄ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ圏旦憇）等がある。

本発明に使用できる添加剤は、トウモロコシ、コムギ、
バレイショ等のデンプン類、乳糖、ブドウ糖、ソルビト
ール等の糖類、ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸等の無
機ケイ酸化合物、結晶セルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセル
ロース類、ポリビニールピロリドン、タルク、ワックス
、ステアリン酸マグネシウム等がある。

これらの添加物は、適当な割合で混合して用いることが
でき、添加剤の含量は、全成分に対して８０〜９５％の
割合で使用するのが錠剤の物性の点で望ましい。

これらの添加剤のうち、乳糖、バレイショデンブン、結
晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムの全部と、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウムまたは軽質無水ケイ酸のいずれかとを用
いた組合せが、錠剤の物性および乳酸菌の保存性の点で
特に望ましい。

錠剤は各成分を混合して直接打錠法で造られるが、予め
造粒した後に打錠してもよい。その場合、乾式造粒法が
乳酸菌の保存性の点でより好ましい。

錠剤は硬度が大きくて摩損度が小さく、コーティングす
るのに適した物性を持ち、また錠剤製造における打錠の
際に乳酸生菌の減少が小さいことが望ましいので、例え
ば本実施例に示された錠剤を製造する場合は、打錠圧と
しては５００〜１５００ｋｇが使用される。

錠剤をコーティングするための腸溶性物質としては、ヒ
ドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテー
トフタレート、スチレンマレイン酸コポリマー類、メタ
クリル酸コポリマー等の一般的な胃酸耐性の物質を利用
することが出来る。これらの物質は、メチレンジクロリ
ド、エタノール等の揮発性の溶媒に溶かし、パンコーテ
ィング法、流動層コーティング法などの常法によって、
錠剤にコーティングすることができる。この際、可塑剤
としてマイバセフト（日本工業技術連盟編、最新の製剤
技術シリーズｌｋｌ、医薬品のコーティング３７３〜３
７４頁）等を適量加えることにより透湿性を低くしたり
、酸化チタン等の一般的な光線遮断側を加えることもで
きる。

コーティングする量は胃液の浸透を十分に防止でき、か
つ長期保存性を増加できる量である必要があり、錠剤の
総重量に対して１０〜１５％が望ましい。

このようにして製造された本発明の錠剤は生菌数を少な
くとも１０’個以上含有しており、１日１回１錠の投与
により目的を達成することができる。

（実施例） 以下に実施例および試験例を示すが、本発明はこれに限
定されるものではない。

実施例１ 乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムをそ
れぞれ１２０２．３００．１００．９．９重量部の割合
で含む混合粉末を添加剤として用意した。

この添加剤１６２０重量部に、株式会社日本凍結乾燥研
究所より購入したバレイショデンブンを保護剤とするス
トレプトコッカス・フェカリス（Ｓｔｒｅ　ｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）、ラクトバチルス。

アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｉ
ｄｏ　ｈｉｌｕｓ）、およびビフィドバクテリウム・ロ
ングム（Ｂｉｆｉｄ。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　Ｉｏｎ　ｕ＋ｗ）の各凍結乾燥粉
末を６０重量部ずつ加えた。混合後、直径８ｆｉ、錠厚
約４鶴、１錠当たりの重量が約１８０■の錠剤を打錠圧
１０００ｋｇで乾式直接打錠法により製造した。得られ
た錠剤の硬度は、平均４．９ｋｇ、摩損度は平均０．２
７％、精製水中での崩壊時間は平均５６秒であった。

製造した錠剤に、ヒドロキシメチルセルロースフタレー
ト６．０％、マイバセソト０．６％、エタノール４８．
８％およびメチレンジクロリド４５．０％からなるコー
テイング液を調製し、パンコーティング法により錠剤に
対して約１０％（Ｗ／Ｗ）の被覆率になるようにコーテ
ィングした。吸入温度は６０〜６５℃、排気温度は３３
〜３５℃、パン回転数は２５ｒｐｍであった。

得られた各コーティング錠に対して、日本薬局方の崩壊
試験法に基づいて崩壊試験を行った。試験液に第１液を
用いて試験した場合、外見に異常は認められず、第１液
の浸透率は平均２．８％で良好な耐１液性を示した。引
き続いて第２液を用いて試験したところ、平均８分５５
秒で崩壊し、良好な第２液崩壊性が認められた。

試験例 製造した錠剤の打錠時における乳酸菌数の変化、錠剤の
胃酸耐性および錠剤保存中における生菌数の変化を試験
した。

（１７錠剤の打錠時における乳酸菌数の変化実施例にお
ける条件で打錠した際の１錠剤中の生菌数の変化を調べ
た。

その結果を第１表に示す。

第１表　打錠時の錠剤中の生菌数（Ｘ　１０’）の変化
（２）胃酸耐性 人工胃液（０，ＩＮ　ＨＣＩ、　０．３％ＮａＣ１，１
％ペプシン。

ｐ）Ｉ約１．２）を調製し、この人工胃液に実施例で製
造した本発明のコーティング錠および対照として市販の
非コーティング錠を浸した。３７℃で６０分間保持した
後、直ちに０．ＩＮ　ＮａＯＨにより中和した。対照の
錠剤は溶解したので懸濁液中の生菌数を直接測定した。

一方、コーティング錠は人工胃液から取り出してから生
菌数を測定した。生菌数の測定は、基本的に光間の方法
に従って行った。

結果を第２表に示した。

第２表から明らかなように、本実施例で製造した腸溶性
コーティング乳酸菌含有錠剤は腸溶性コーティングをし
ていない錠剤に比較して乳酸菌の生存率が極めて高かっ
た。

第２表 コーティング錠および非コーティング錠の胃酸耐性保存
した。

４０℃、湿度７５％における保存結果を第３表に、室温
における保存結果を第４表に示した。

コーティングを施したものと、そうでないものでは明ら
かに保存性に差があり、コーティングをすることによっ
て保存性が著しく改善されることが示されている。

本１：コーティング錠、＊２：市販非コーティング錠（
３）錠剤の保存中の生菌数変化 ４０℃、湿度７５％の状態と室温（湿度無調整）におけ
る錠剤の保存中の生菌数の変化を保存日数１５日と３０
日で試験した。サンプルとしては、実施例で製造した腸
溶性コーティング乳酸菌含有錠剤と、実施例で製造した
腸溶性コーティングをする前の素錠の乳酸菌含有錠側を
用いた。錠剤はガラス製サンプル瓶に入れプラスチック
製キャップをして（発明の効果） 本発明によれば、乳酸菌を含む錠剤に胃酸耐性の腸溶性
コーティングを施すことによって錠剤への胃液の浸透を
防ぎ、含有される乳酸菌を胃酸から保護して生菌の減少
を防止することができる。

また、錠剤が胃を通過して腸に達した時には、腸液の作
用により速やかにコーティング剤が溶解し、高生菌数の
乳酸菌が腸内へ移入することが期待される。

さらに、本発明の乳酸菌錠剤は、保存時の生菌の減少も
少ないという利点もある。

以上のようなことから、本発明は乳酸菌錠剤の経口摂取
による効果が十分に発揮されるとともに、複雑な工程を
必要としないので経済性の面からも有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）乳酸菌の生菌粉末と、デンプン類、糖類、セルロ
   ース類、無機ケイ酸化合物、タルク、ポリビニールピロ
   リドン、ワックスおよびステアリン酸マグネシウムから
   なる群から選ばれる１種以上の添加剤とを混合し製造し
   た錠剤に腸溶性物質を用いてコーティングしたことを特
   徴とする乳酸菌錠剤。
2. （２）腸溶性物質がヒドロキシメチルセルロース、ヒド
   ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロー
   スアセテートフタレートまたはメタクリル酸コポリマー
   である請求項１記載の乳酸菌錠剤。
3. （３）添加剤が、バレイショデンプン、乳糖、結晶セル
   ロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリ
   ン酸マグネシウムの全部と、メタケイ酸アルミン酸マグ
   ネシウムまたは軽質無水ケイ酸とからなる請求項１記載
   の乳酸菌錠剤。
4. （４）乳酸菌としてビフィズス菌を含有する請求項１記
   載の乳酸菌錠剤。