JPH0436285A

JPH0436285A - シネルギスチンの製造方法

Info

Publication number: JPH0436285A
Application number: JP2403993A
Authority: JP
Inventors: Jean-Pierre Bastart; ジヤン−ピエール・バスタール; Jean-Marc Paris; ジヤン−マルク・パリ; Xavier Radisson; ザビエル・ラデイソン
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1990-12-04
Publication date: 1992-02-06
Anticipated expiration: 2016-04-16
Also published as: ES2062461T3; IE64391B1; JP3157171B2; PT96094A; TW213918B; FI93457C; ZA909725B; CA2031486C; DK0432029T3; IL96536A; EP0432029A1; FI905992A0; HUT56119A; KR0178386B1; FR2655343B1; RU2090563C1; HU208157B; EP0432029B1; HU908056D0; FI93457B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］本発明はシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘
導体の製造のための新規方法に関し及び該方法において
有用な中間体に関する。［０００２］本発明を要約すれば、プリスチナマイシンＩＡから又は
バージニアマイシンからマンニッヒ塩基を経て、導入さ
れたアミンの脱離により一般式（Ｉ）［０００３］［０００４］上式中、Ｙは水素又はジメチルアミノである、のシネル
ギスチン誘導体を製造する方法が提供されることである
。［０００５］シネルギスチン誘導体は欧州特許第１３３，０９７号及
び２４８．７０３号においてプリスチナマイシンＩＡの
、又はバージニアマイシンの可溶性誘導体の製造のため
の中間体として記載されている。［０００６］欧州特許第１３３，０９７号によれば、シネルギスチン
誘導体は天然のブリスチナマイシンＩＡから、又はバー
ジニアマイシンから、強い有機酸の存在においてアルカ
リ金属の水素化硼素化物で処理されるアナミンを経由し
て得ることができる。［０００７］本発明は一般式：％式％］

【６】］上式中Ｙは水素原子又はジメチルアミノ残基を表す、の
シネルギスチン誘導体の製造方法を提供し、該方法はプ
リスチナマイシンＩＡ又はバージニアマイシン［後記の
一般式（ＩＩ）の化合物であり、Ｙ＝ニジメチルアミノ
プリスチナマイシンＩＡ）又はＹ＝水素（バージニアマ
イシン）である］を後記の一般式（ＩＩＩ）のマンニッ
ヒ塩基但しＹは上記に定義された通りであり、Ｒ１は３
炭素原子までの直鎖状又は分校状アルキル残基であり、
Ｒ２は上記のようなアルキル残基で、Ｒ１及びＲ２によ
って表されるアルキル残基が同−又は異なっているが、
又はフェニル残基であり、又或いはＲ１及びＲ２は結合
している窒素原子と共！’ニー　’ｎ３Ｍ意窒素又は酸
素から選択された別のへテロ原子を含む飽和又は不飽和
の５−又は６−員複素環を形成する、に転化し、次いで
マンニッヒ塩基中の基［００１０］

【化７】［００１１］の＝ＣＨ２基への転化を含んで成る。［００１２］新規であり本発明の特徴をなす一般式（ＩＩＩ）のマン
ニッヒ塩基はエピマー的形態を有し、及びそのエピマー
及びそれらの混合物は本発明の範囲内に入ることを理解
すべきである。［００１３］下記の反応式は本発明の方法を例示するものである。［００１４］

【化８】［００１５］マンニッヒ塩基は一般に酸の存在においてポリオキシメ
チレンと一般式：［００１６］

【化９】［００１７］上式中、Ｒ及びＲ２は前記に定義された通りである、の
アミンの作用により製造される。［００１８］実際に反応は好適にはアルコール（例えばメタノール、
エタノール、イソプロパツール、ポリエチレングリコー
ル）のような極性プロトン性溶剤又は例えばジメチルス
ルホキシドのような極性非プロトン性溶剤中で、２０な
いし５０℃の温度で行われ、及び有利には大過剰のアミ
ン（１０ないし４０当量）及びポリオキシメチレン（４
ないし２０当量）が用いられ、及び導入された酸の量に
較べて僅かに過剰のアミンが用いられることが好ましい
；アミン／酸比は１ないし１：３に亙ることができる。［００１９］反応が環式構造の一般式（ＩＶ）のアミンの存在で行わ
れる時に、モルホリンピペリジン、ピロリジン又はイミ
ダゾールが有利に使用される。［００２０］反応を触媒する酸は好適には強酸、例えばスルホン酸（
例えばメタンスルホン酸、ｐ〜トルエンスルホン酸）　
無機酸（例えば硫酸、塩酸）及びハロゲン化有機酸（例
えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸）から選択され
る。又酢酸で反応を行うこ゛とも可能である。他の可能
な別法は使用されるアミン及び酸の塩を使用することで
ある。［００２１］好適には酸は使用されるアミンによって選択される。−
例を挙げれば、モルホリンが使用される時には、反応は
メタンスルホン酸又は酢酸又は硫酸の存在で行われるこ
とが好ましい；ピペリジンが使用される時には、反応は
酢酸又はパラ−トルエンスルホン酸の存在で行われるこ
とが好ましい；ジメチルアミンが使用される時には、反
応は塩酸の存在で行われることが好ましい。［００２２］アミンの脱離は一般に二相不均質媒体中で、例えば緩衝
された酸性媒体、好適には３．５ないし５のｐＨにおい
て行われる。［００２３］一例を挙げれば、反応は酢酸又は燐酸媒体中で行われる
ことが有利である。［００２４］有機相ばエステル（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル）　塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）及び芳香族
溶剤（例えばトルエン）のような溶剤から成ることがで
きる。反応は２０ないし８０℃の温度で行われることが
好ましい。［００２５］下記の実施例は本発明を例示するものである。［００２６］

【実施例】

へ／ヱンニソ旦反応メタノール（１２０センチセンチ）　モルホリン（１３
，８センチセンチ；０゜１５７モル；水酸化カリウム上
で蒸留されたもの）及び最後にメタンスルホン酸（８，
２５センチセンチ、０．１５５モル；蒸留物）をアルゴ
ン下で緩やかに及び撹拌しながら２５０センチセンチの
三つロ丸底フラスコ中に逐次導入し、その間混合物の温
度を室温に保つ。［００２７］プリスチナマイシンＩＡ　（１５，７ｘｌ　Ｏ−３モル
；２．２９４ｇ；分析値によればプリスチナマイシンＩ
Ａ９１％）を−度に添加し、次いでポリオキシメチレン
（７６，３ｘｌＯ−３モル：２．２９４ｇ）を添加し、
次いで反応混合物を撹拌しながら５時間３０分間加熱す
る。混合物が室温に戻った後、酢酸エチル（１００セン
チセンチ）を添加し、粘稠なシロップが得られるまで減
圧下で濃縮（回転式蒸発器中で）する（Ｍ　ｅ　ＯＨ／
　ＣＨ３ＣＯＯＥ　を共沸混合物の蒸発）。再度酢酸エ
チル（３５０センチセンチ）及び水（３５０センチセン
チ）を添加し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６
０センチセンチ）を添加することにより水相のｐＨを６
．３から７．５とする。相分離させ、水相を酢酸エチル
（３ｘ１００センチセンチ）で抽出する。有機相を一緒
にして水（３ｘｌＯＯセンチセンチ）で洗浄し、後者の
三つの水相を酢酸エチル（１５０センチセンチ）で抽出
する。［００２８］一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、回転式蒸発器中で［粗製のマンニッヒ塩基（５δ−（
モルホリノメチル）プリスチナマイシンＩＡの溶液（３
３５ｇ）が得られるまで］濃縮する。［００２９］Ｂ　モルホリンの月゛高水（３５０センチセンチ）　酢酸（１８センチセンチ：
１８．８８ｇ：０．３１４モル）及び酢酸ナトリウム（
１，３３６ｇ　：　１６．３Ｘ１０−３モル）を順次１
リツトルの三つロ丸底フラスコ中に入れ、次いでマンニ
ッヒ塩基の溶液を５分間かけて添加（＋２℃の温度の上
昇）する。反応混合物を撹拌しながら＋４０℃に１時間
５０分間加熱する。混合物が室温に戻った後、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２５０センチセンチ）を添加する
ことによってｐＨを４ないし６．５とすると、相分離す
る。有機相を水（３ｘ１００センチセンチ）で洗浄し、
及び水相を一緒にして酢酸エチル（３ｘ１００センチセ
ンチ）で逆抽出する。有機相を一緒にして沈澱し始める
生成物を可溶化するなめに酢酸エチル（８０センチセン
チ）で処理し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾
過後、溶液の合計質量が１１６ｇとなるまで溶剤を留去
する。生成物は結晶化する。＋４℃で一夜後、固体をガ
ラス濾過器上で濾別すると５δ−メチレンプリスチナマ
イシンＩＡ（１０，０８４ｇ）が白色固体状で得られ（
重量収率＝７２．９％）　濾液を更に濃縮乾燥すると更
に５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（エピマーの
混合物）の一部（４、２７９ｇ）が黄色固体状に得られ
る（重量収率＝３０．９％）。［００３０］旦旦月Ω−分析 −結晶：１０．０８ｇ５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡの分析値：９３
．５％真の収率：６８％一母液の濃縮物：４．２８ｇ５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡの分析（ｆｆｌ
　：　３３％真の収率：１０％相当する真の合計収率＝５δ−メチレンプリスチナマイ
シンＩＡ　　７８％［００３１］

【実施例２】ＮＺヱン三ス旦反応メタノール（１０センチセンチ）　モルホリン（０，８
４６センチセンチ；９゜７Ｘ１０−’モル：水酸化カリ
ウム上で蒸留されたもの）及び最後にｐ−）ルエンスル
ホン酸（１，４６７ｇ、７．７６ｘｌＯ−３モル）をア
ルゴン下で逐次縁やかに撹拌しながら２５センチセンチ
の三つロ丸底フラスコ中に導入し、その間混合物の温度
を４５℃に保つ。［００３２］プリスチナマイシンＩＡ（１ｇ；０．９３　Ｘ　１０−
３モル；分析値＝プリスチナマイシンｌＡ３４％）を−
度に添加する。反応混合物をポリオキシメチレン（０，
１４０ｇ：５Ｘ１０−３モル）で処理し、次いで撹拌し
ながら５０℃に７時間４５分間加熱する。室温に戻した
後、酢酸エチル（１０センチセンチ）を添加し、粘稠な
シロップが得られるまで混合物を減圧下で濃縮（回転式
蒸発器中で）する（Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ３Ｃ００Ｅ　
を共沸混合物の蒸発）。再度酢酸エチル（３０センチ′
センチ）及び水（１０センチセンチ）を添加する。［００３３］水相及び有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１ｘｌＯ
センチセンチ）で抽出する。有機相を一緒にして水（３
ｘｌＯセンチセンチ）で洗浄し、−緒にした有機相を回
転式蒸発器中で［粗製のマンニッヒ塩基（５δ−（モル
ホリノメチル）プリスチナマイシンＩＡ−（エピマーの
混合物）の溶液（約２５ｇ）が得られるまで］濃縮する
。［００３４］旦Ｚ千に史茫ンｎ脱離水（２５センチセンチ）　酢酸（０，８３８センチセン
チ）及び酢酸ナトリウム（０，０８２ｇ）を順次１００
センチセンチの丸底フラスコ中に入れ、次いでマンニッ
ヒ塩基の溶液を一度に添加する。反応混合物を撹拌しな
がら＋５０℃に１時間加熱する。混合物が室温に戻った
後、水相を分離し、酢酸エチル（１５センチセンチ）で
逆抽出し、有機相を一緒にして水（２０センチセンチ）
で処理する。水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ）を添加する
ことによりｐＨを中性に調節し、有機相を分離し、水（
２ｘｌＯセンチセンチ）及びブライン（１ｘｌＯセンチ
センチ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する
。濾過後、溶剤を留去すると、分析値７７．５％で、８
１％の収率に相当する、乾燥生成物（９００ｍｇ）が得
られる。この生成物を再結晶すると、８０％の再結晶収
率で通常の等級の製品を得ることができる。［００３５］

【実施例３】メタノール（１センチセンチ）及びメタンスルホン酸モ
ルホリン（４２１，４ｍｇ　；　２．３　ｏｘ　１０−
３モル）をアルゴン下で順次、緩やかに撹拌しながらＪ
５センチセンチの三つロ丸底フラスコ中に導入する。プ
リスチナマイシンＩＡ　（１００ｍｇ　；　０．１１５
Ｘ１０−３モル）を−度に添加し、次いでポリオキシメ
チレン（６９ｍｇ　；　２．３１　Ｘ　１０−３−Ｆニ
ル）を添加し、反応混合物を２８℃で２４時間撹拌する
。粗製反応生成物のＨＰＬＣ分析によれば、収率の見積
もりをすることができる。［００３６］転化率：　　　　　　９８％真の収率：　　　　　７０％モルホリンの脱離は上記の実施例１又は実施例２に記載
された条件下で行うことができる。［００３７］

【実施例４】メタノール（３，２センチセンチ）　モルホリン（０，
３６８センチセンチ；４．１８７Ｘ１０−３モル；蒸留
物）及び最後に硫酸（０，２２３センチセンチ；４゜１
８７Ｘ１０−３モル；蒸留物）をアルゴン下で順次縁や
かに撹拌しながら、１５センチセンチの三つロ丸底フラ
スコ中に導入し、混合物の温度を室温に保つ。プリスチナマイシンＩＡ（０，１ｇ；０．１０５Ｘ１０
−３モル；分析値＝プリスチナマイシンＩＡ９１％）を
−度に添加し、次いでポリオキシメチレン（６９ｍｇ；
２．３１×１０−３モル）を添加し、反応混合物を２５
℃で４８時間撹拌する。［００３８］粗製反応生成物のＨＰＬＣ分析によれば、収率の見積も
りをすることができる［００３９］転化率：　　　　　　９９％真の収率：　　　　　８０％モルホリンの脱離は上記の実施例とができる。［００４０］

【実施例５】１又は実施例２に記載された条件下で行うこメタノール
（３，２センチセンチ）　モルホリン（０，３６８セン
チセンチ；４．１８７ｘｌＯ−３モル；水酸化カリウム
上での蒸留物）及び最後に酢酸（０，２５１ｇ；４．１
８７Ｘ１０−３モル）をアルゴン下で順次、緩やかに撹
拌しながら１５センチセンチの三つロ丸底フラスコ中に
導入し、混合物の温度を室温に保つ。プリスチナマイシ
ンＩＡ　（０，１ｇ　；　０．１０５Ｘ１０−３モル；
分析値＝プリスチナマイシンＩＡ９１％）を−度に添加
し、次いでポリオキシメチレン（６９ｍｇ　：　２．３
１ｘｌ　Ｏ−３モル）を添加し、反応混合物を２５℃で
２４時間撹拌する。　粗製反応生成物のＨＰＬＣ分析に
よれば、収率の見積もりをすることができる。転化率：
　　　　　　９８％真の収率：　　　　　７０％モルホリンの脱離は上記の実施例１又は実施例２に記載
された条件下で行うことができる。［００４１］

【実施例６】ジメチルアミン塩酸塩（８１，５ｇ）　　ポリオキシメ
チレン（３０ｇ）及びプリスチナマイシンＩＡ　（４３
，３ｇ）を４５℃に加熱されたメタノール（４３０セン
チセンチ）に撹拌しながら添加する。得られる懸濁液を
次いで４５℃に１０時間撹拌する。次いで反応混合物を
濾過し、濾過ケークをメタノール（２ｘ２５センチセン
チ）で洗浄する。濾液を一緒にして酢酸エチル（９００
センチセンチ）を添加する；飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（６５センチセンチ）を添加することにより水相のｐ
Ｈを７とする。［００４２］沈降が起きた後、有機相を分離する：水相を酢酸エチル
（２００センチセンチ）で抽出し、−緒にした有機相を
次いで水（５００センチセンチ）及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液（５０センチセンチ）の混合物で洗浄する。水（
１０００センチセンチ）中に酢酸（４３，３センチセン
チ）及び酢酸ナトリウム（４，３ｇ）を溶かした溶液を
３５℃に保って、撹拌しなから５δ−（ジメチルアミノ
メチル）プリスチナマイシンＩＡを含む上記の有機相を
注加する。反応混合物を撹拌し、３５℃に１時間加熱す
る。次いで沈降が生じた後、有機相を分離し、水（５０
０センチセンチ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０セ
ンチセンチ）の混合物で二度洗浄し、次いで塩化メチレ
ン（１８０センチセンチ）の添加後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（１９５センチセンチ）で洗浄する。有機相
を再度水（５００センチセンチ）及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液（５０センチセンチ）の混合物で二回洗浄し、次
いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、及び３０℃で
減圧下（２，７ＫＰａ）で濃縮する。次いで得られた固
体をエチルエーテル（４００センチセンチ）中で約２０
℃の温度で１時間撹拌する。得られた懸濁液をガラス濾
過器上で濾過し；約２０℃の温度で一夜風乾後、５δ−
メチレンプリスチナマイシンＩ　Ａ（３６、４ｇ）が融
点的２３０’Ｃの白色粉末状に得られる。この生成物の
分析値は７７．６％（ＨＰＬＣ）である。［００４３］

【実施例７】へＺヱλヨス旦反応２５０センチセンチの三つロ丸底フラスコ中に、窒素下
で順次メタノール（１５０センチセンチ）　モルホリン
（１３，８センチセンチ；　０．１５７モル）を導入し
、次いで１０分間かけてメタンスルホン酸（８，３セン
チセンチ：　０．１２６モル）　及び最後にポリオキシ
メチレン（２，３７０７ｇ　；　０．０７８５モル）及
びプリスチナマイシンＩＡ（１７，００５５ｇ：分析値
＝８０．５５％；１５．７８×１０−３モルに相当）を
入れる。反応混合物を４０−４３℃で５時間２５分間撹
拌し、次いで混合物が室温に戻ったところで珪藻上上で
濾過する。濾液を減圧下で７５．３０ｇの重量まで濃縮
し、次いで水（３５センチセンチ）　酢酸エチル（２５
０センチセンチ）及び水（１００センチセンチ）で処理
する。沈降が起きた後に有機相を分離し、水（３Ｘ５０
センチセンチ）で洗浄する。水相を一緒にし、酢酸エチ
ル（３ｘ２０センチセンチ）で逆抽出する。これらの逆
抽出溶液を一緒にし、水（２０センチセンチ）で洗浄す
る。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮乾固すると粗製生成物（１９，２１ｇ）が得
られる。この粗製生成物の一部（１０，３４０５ｇ）を
室温で３時間３０分間水（１５０センチセンチ）中で激
しく撹拌し、次いでガラス濾過器上で濾過する。固体を
水（３Ｘ２０センチセンチ）で洗浄し、乾燥すると５δ
−（モルホリノメチル）プリスチナマイシンＩＡの二種
のエピマーの混合物（８，９３９７ｇ）が得ら（Ｊ、　
Ｏ，アンテラニス［Ａｎｔｅｕｎ　ｉ　ｓ］等、Ｅｕｒ
、　Ｊ、　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ、５８．２５９　（１９７
５）の推奨及び欧州特許出願第１３３，０３７号の記載
に従って番号をつけた）。［００４４］主成分であるエピマー：７１．９５５７．００５７．６５７．３５６．１（ｄ；１β）（ｔニーＣＨ２−モルホリン）（ｄ；３α）（ｄ；５α）（ｄ；１α十６α）５５．４；５５．１　　　（ｔ：５δ位に５ε＋−ＣＨ
２−Ｎ−）５３．９　　　　（ｄ；４α）５３．６　　　　（ｔニーＣＨ２−モルホリン）５１．
４　　　　（ｄ　：　２α）４７．８　　　　（ｔ：３δ）４５．４　　　　（ｄ；５δ）４１．４　　　　（ｔ：５β）４０、６　　　（Ｑ　；　−Ｎ　（ＣＨ３）　２）３５
．６　　　　（ｔ：４β）３１、０　　　（Ｑ　：　−Ｎ−ＣＨ３）２７．７　　
　　（ｔ：３β）２５．１　　　　（ｔ：２β）２４．６　　　　（ｔ：３χ）１６．６　　　　（ｑ；１γ）１０．０　　（ｑ；２γ）Ｂ　モルホリンの月゛高上記のようにして製造されたマンニッヒ塩基（３，９９
８９ｇ、約３．７２Ｘ１０−３モルに相当）の酢酸エチ
ル（７５センチセンチ）溶液を、水（７５センチセンチ
）に溶解した酢酸（４，２５センチセンチ；７４．２ｘ
ｌＯ−３モル）及び酢酸ナトリウム（３１２，７ｍｇ　
；　３．７６Ｘ１０−３モル）の溶液に添加する。混合物を４１−４４℃で４時間４０分間撹拌する。反応
は１時間で完了する。反応混合物が室温に戻った後、炭
酸水素ナトリウム（６０センチセンチ、飽和水溶液）を
添加してｐＨを３．９から７とする。水相を分離し、酢
酸エチル（２０センチセンチ）で洗浄し、有機相を一緒
にして水（３Ｘ２０センチセンチ）で洗浄し、次いで硫
酸ナトリウム上で乾燥する。５δ−メチレンプリスチナ
マイシン■Ａ（３，４４１９ｇ：分析値＝７０％）が白
色固体状で得られ、プリスチナマイシンＩＡからの全体
的収率は７２％である。［００４５］

【実施例８】２−プロパツール（５センチセンチ）　モルホリン（０
，４０センチセンチ；４．５７ｘｌＯ−ｊモル）　メタ
ンスルホン酸（０，２４センチセンチ；３．６４ｘ１０
−３モル）　ポリオキシメチレン（７０，０ｍｇ：分析
値＝８０．５％；４．６２×１０−３モルに相当）を順
次２５センチセンチの丸底圧つロフラスコに導入する。反応混合物を４３−４５℃で９時間４０分間撹拌する。このＨＰＬＣクロマトグラムにより転化率：ＤＣ＝９２
％；及び転化生成物の収率：　ＣＹ＝７５％であると見
積もることが可能である。［００４６］モルホリンの脱離は前記の実施例又は実施例９に記載さ
れた条件下で行うことができる。［００４７］

【実施例９】Ａノタレ正ととり禮ぢ２５センチセンチの三つロ丸底フラスコ中に順次エタノ
ール（５センチセンチ）　モルホリン（０，４０センチ
センチ：　４．５７ｘｌ　Ｏ−ｊモル）　メタンスルホ
ン酸（０，２４センチセンチ；３．６４ｘｌＯ−３モル
）　ポリオキシメチレン（６９，５ｍｇ　：　２．３１
ｘｌＯ−３モル）及びプリスチナマイシンＩＡ（４９８
゜６ｍｇ：分析値＝８０．５％：４．６３Ｘ１０−モル
に相当）を入れる。反応混合物を４０−４５℃で５時間
１５分間撹拌する。混合物が室温に戻り、トルエン（２
５センチセンチ）及び水（２５センチセンチ）を添加し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを６
ないし７とする。沈降が起きた後に水相を分離し、トル
エン（３Ｘ１０センチセンチ）で洗浄する。５δ−（モ
ルホリノメチル）プリスチナマイシンＩＡ（エピマーの
混合物）を含む有機相を一緒にし、水（３ｘｌＯセンチ
センチ）で洗浄する。［００４８］Ｂ　モルホリンの月゛離上記のようにして得られたマンニッヒ塩基のトルエン溶
液を、水（５０センチセンチ）に溶解した酢酸（０，５
３センチセンチ：９．２６ｘｌＯ−３モル）及び酢酸ナ
トリウム（４１，４ｍｇ　：　４．９８Ｘ　１０−４モ
ル）の溶液に性別する。この二相混合物を４５−４７℃
で３時間３０分間撹拌する。反応混合物が室温に戻った
後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加してｐＨを４
．７から７とする。沈降が起きた後に水相を分離し、トルエン（２Ｘ１０セ
ンチセンチ）で洗浄する。有機相を一緒にして水（２ｘ
２５センチセンチ）で洗浄する。乾燥後、トルエン溶液
を減圧下で濃縮乾燥すると、６２％の収率（ＨＰ　Ｌ　
Ｃにより分析）で５δ−メチレンプリスチナマイシンＩ
Ａが得られる。［００４９］

【実施例１０１ジメチルスルホキシド（５センチセンチ）　モルホリン
（０，４０センチセンチ；　４．５７Ｘ１０−３モル）
　メタンスルホン酸（０，２４センチセンチ；３．６４
×１０−３モル）　ブリスチナマイシ：／　ＩＡ　（４
９８ｒｎｇ　：分析値８０．５％；４．６２Ｘ１０−４
モルに相当）　ポリオキシメチレン（７２，７ｍｇ　：
　２．４２Ｘ１０−３モルに相当）を順次２５センチセ
ンチの丸底三つロフラスコに導入する。反応混合物を４
３−４６℃で４時間４５分間撹拌する。ＨＰＬＣ分析に
より転化率：ＤＣ＝９７％；及び転化された生成物に対
する有用な生成物（更に５δ−メチレンプリスチナマイ
シンＩＡを含むマンニッヒ塩基）の収率：ＣＹ＝７０％
であると見積もることが可能である。［００５０１【実施例１１】エチレングリコール（５センチセンチ）　モルホリン（
０，４０センチセンチ：４．５７ｘｌＯ−３モル）　メ
タンスルホン酸（０，２４センチセンチ：３．６４×１
０−モル）　ポリオキシメチレン（６９，９ｍｇ　：　
２．３２Ｘ　１０−３モル）及びプリスチナマイシンＩ
Ａ　（５０６ｍｇ　：分析値８０．５％：　４．７ｘｌ
　Ｏ−４−Ｅルに相当）を順次２５センチセンチの丸底
フラスコ中に導入する。反応混合物を約４５℃で１時間
撹拌する。ＨＰＬＣ分析により転化率：ＤＣ＝９５％；
及び転化されたプリスチナマイシンＩＡに対する有用な
生成物（更に、５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ
を含むマンニッヒ塩基）の収率：ＣＹ＝６５％であると
見積もることが可能である。［００５１］

【実施例１２】へ／Ｙン日ス旦堪蘂メタノール（１４センチセンチ）　モルホリン（１，５
０センチセンチ；１７゜１×１０−３モル）　メタンス
ルホン酸（０，９０センチセンチ：１３．６ｘ１０びポ
リオキシメチレン（２５３ｍｇ　：　８．４ｘｌＯｓモ
ル）を逐次２５センチセンチの三つロ丸底フラスコ中に
導入する。４５℃で３時間３０分間撹拌した後、温度を
約２０℃とし、メタノールを減圧下で留去する。粗製の
残渣を酢酸エチル（３０センチセンチ）及び水（３０セ
ンチセンチ）で抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を添加することによりｐＨを６ないし７とし、沈降が
起きた後で水相を分離し、酢酸エチル（３Ｘ１０センチ
センチ）で洗浄する。５δ−（モルホリノメチル）バー
ジニアマイシンＳ１（エピマーの混合物）を含む有機相
を一緒にし、水（３ｘｌＯセンチセンチ）で洗浄する。［００５２］Ｂ　モルホリンの脱離２５０センチセンチの丸底フラスコ中で、上記のように
して得られたマンニッヒ塩基の有機性溶液を、水（５０
センチセンチ）に溶解した酢酸（１，９５センチセンチ
：３４Ｘ１０−３モル）及び酢酸ナトリウム（１４９メ
ートルグラム；１゜７９Ｘ１０−３モル）の溶液中に注
入する。二相混合物を４６℃で３時間撹拌する。混合物
が室温に戻った後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
ることにより水相のｐＨを４．０５から６．７とする。沈降が起きた後水相を分離し、酢酸エチル（３ｘｌＯセ
ンチセンチ）で洗浄し、有機相を一緒にし、−緒にした
有機相を水（３Ｘ１０センチセンチ）で洗浄する。硫酸
ナトリウム上で乾燥及び濾過後、有機相を１５．３ｇに
濃縮すると、５δ−メチレンバージニアマイシンＳ１が
＋４℃で一夜結晶化する。濾過後、純粋な生成物（５８
１，５ｍｇ）が得られる（母液を濃縮すると、第二の収
穫物として良好な純度の結晶性生成物を得ることができ
る）。［００５３］本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。［００５４］１、一般式：％式％］

【１０】［００５６］上式中Ｙは水素原子又はジメチルアミノ残基を表す、の
シネルギスチン誘導体の製造方法において、プリスチナ
マイジニアマイシンを既知の方法により一般式：％式％
］

【１１】シンＩＡ又はバー［００５８］上式中、Ｙは上記に定義された通りであり、Ｒ１は１な
いし３炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキル残基で
あり、及びＲ２ばＲ１に対して定義されたようなアルキ
ル残基（Ｒ及びＲ２によって表されるアルキル残基は同
−又は異なっている）又はフェニル残基であり、或いは
又Ｒ及びＲ２，はそれらが結合している窒素原子と共に
随意窒素又は酸素から選択された他のへテロ原子を含む
飽和又は不飽和の５−又は６−員複素環を形成する、のマンニッヒ塩基に転化し、次いでマンニッヒ塩基中の
基［００５９］

【化１２】［００６０１の＝ＣＨ２基への転化を含んで成る、［００６１］シネルギスチン誘導体の製造方法。２、マンニッヒ塩基が酸の存在における一般式：％式％
］

【１３】］上式中、Ｒ１及びＲ２は上記１に定義された通りである
、のアミンとポリオキシメチレン及びプリスチナマイシ
ンＩＡ又はバージニアマイシンとの反応により製造され
る、上記１に記載の方法。［００６４］３、マンニッヒ塩基の式（Ｉ）のシネルギスチン誘導体
への転化が二相不均質媒体中で行われる、上記１又は２
にに記載の方法。［００６５］４、不均質媒体が緩衝された酸性媒体から成る、上記３
に記載の方法。［００６６］５、一般式：［００６７］

【化１４】［００６８］上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは上記１に記載の通りである
、のシネルギスチン誘導体、そのエピマー形及びそれら
の混合物。［００６９］６、プリスチナマイシンＩＡ又はバージニアマイシンの
可溶性誘導体の製造のための上記５に記載のシネルギス
チン誘導体の使用。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）上式中Ｙは水素原子又はジメチルアミノ残基を表す、の
シネルギスチン誘導体の製造方法において、プリスチナ
マイシン I Ａ又はバージニアマイシンを既知の方法に
より一般式：【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）上式中、Ｙは上記に定義された通りであり、Ｒ＿１は１
ないし３炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキル残基
であり、及びＲ＿２はＲ＿１に対して定義されたような
アルキル残基（Ｒ＿１及びＲ＿２によって表されるアル
キル残基は同一又は異なっている）又はフェニル残基で
あり、或いは又Ｒ＿１及びＲ＿２はそれらが結合してい
る窒素原子と共に随意窒素又は酸素から選択された他の
ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５−又は６−員複素
環を形成する、のマンニッヒ塩基に転化し、次いでマンニッヒ塩基中の
基【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の＝ＣＨ＿２基への転化を含んで成る、シネルギスチン
誘導体の製造方法。
【請求項２】一般式：【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＹは特許請求の範囲１項に
記載の通りである、のシネルギスチン誘導体、そのエピ
マー形及びそれらの混合物。
【請求項３】プリスチナマイシン I Ａ又はバージニア
マイシンの可溶性誘導体の製造のための特許請求の範囲
２項に記載のシネルギスチン誘導体の使用。