HU208157B

HU208157B - Process for producing synergistines

Info

Publication number: HU208157B
Application number: HU908056A
Authority: HU
Inventors: Jean-Pierre Bastart; Jean-Marc Paris; Xavier Radisson
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1990-12-04
Publication date: 1993-08-30
Also published as: ES2062461T3; IE64391B1; JP3157171B2; PT96094A; TW213918B; FI93457C; ZA909725B; CA2031486C; DK0432029T3; IL96536A; EP0432029A1; FI905992A0; HUT56119A; KR0178386B1; FR2655343B1; RU2090563C1; EP0432029B1; HU908056D0; FI93457B; NO177855B

Description

A találmány (I) általános képletű szinergisztin-származékok előállítási eljárására vonatkozik, ahol a képletben

Y jelentése hidrogénatom vagy dimetil-amino-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket a 133 097 és a 248 703 számú európai szabadalmi leírásban a prisztinamicin I_A vagy a virginiamicin oldékony származékai előállításához szükséges köztitermékekként ismertetik.

A 133 097 számú európai szabadalmi leírás kitanítása szerint az (I) általános képletű szinergisztin-származékok úgy állíthatók elő, hogy a természetes prisztinamicin I_A-ból (Y = dimetil-amino-csoport) vagy a (II) általános képletű virginiamicinből (Y = hidrogénatom) enamin köztiterméket képzünk, amelyet alkálifém-bórhidriddel kezelünk erős szerves sav jelenlétében.

Azt találtuk, hogy a (I) általános képletű szinergisztin-származékot a természetes prisztinamicin I_A-ból vagy a virginiamicinből kiindulva állíthatjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint a (III) általános képletű Mannichbázison át, ahol Y jelentése a fentiek szerinti és R, és R₂ jelentése a (IV) általános képletű vegyületnél megadott, az utolsó reakciólépésben a bevezetett aminocsoportot eltávolítva.

A (III) általános képletű Mannich-bázist epimerek alakjában állíthatjuk elő, az epimerek és az epimerek keveréke szintén a találmány tárgyát képezik.

A Mannich-bázist sav jelenlétében állíthatjuk elő poli(oxi-metilén) és (IV) általános képletű amin reagáltatásával, a (IV) általános képletben

R, jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése a fentiek szerinti alkilcsoport vagy egy fenilcsoport, vagy

R, és R₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben még egy heteroatomot, mint nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmaz.

A gyakorlatban a reagenseket 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, protonos, poláros oldószerben, mint alkoholban [metanol, etanol, izopropanol, poli(etilén-glikol)], vagy protonmentes poláros oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban és az amint (10-40 g ekvivalens) és a poli(oxi-metilén)-t (4-20 g ekvivalens) előnyösen nagy feleslegben alkalmazzuk, az amint előnyösen kis feleslegben használjuk a bevezetett sav mennyiségéhez képest, az amin és sav aránya 1-1,3 közötti lehet.

Amennyiben a (IV) általános képletű amin gyűrűs szerkezetű, előnyösen morfolint, piperidint, pirrolidint vagy imidazolt alkalmazunk.

A savak reakciót katalizálják, így erős savakat választunk, mint: szulfonsavakat (metánszulfonsav, paratoluolszulfonsav), ásványi savakat (kénsav, hidrogénklorid), halogénezett szerves savakat (trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav). A reagenseket ecetsavban is reagáltathatjuk. Másik lehetséges alternatíva az, hogy az alkalmazott sav és az amin sóját alkalmazzuk.

A savat az alkalmazott amintól függően választjuk ki. A példák szerint, amennyiben morfolint használunk, előnyösen metánszulfonsav vagy ecetsav vagy kénsav jelenlétében dolgozunk; ha piperidint alkalmazunk, ecetsavat vagy para-toluolszulfonsavat használunk; dimetil-amin esetében előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében dolgozunk.

Az aminocsoport eltávolítását kétfázisos heterogén rendszerben végezzük, 3,5 és 5 közötti pH-értékre beállított savas közegben.

A példák alapján előnyösen ecetsavas vagy foszforsavas közegben dolgozunk.

A szerves fázist a következő oldószerek közül választhatjuk: észterek (etil-acetát, izopropil-acetát), klórozott oldószerek (mint diklór-metán), aromás oldószerek (mint toluol). Általában 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül.

1. példa

A) Mannich-reakció

250 ml-es háromnyakú lombikba argonatmoszférában lassan és keverés közben egymás után a következő reagenseket vezetjük: 120 ml metanol, 13,8 ml morfolin (0,157 mól, kálium-hidroxidról desztillálva) és végül 8,25 ml metánszulfonsavat (0,125 mól, desztillált) és az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk.

Ezt követően 14,996 g prisztinamicin I_A (15.7X10^-3mól, 91% prisztinamicin I_A-t tartalmaz) adunk hozzá egyszer, ezt követően 2,294 g poli(oxi-metilén)-t (76,3xl0“³ mól) és a reakcióelegyet 5,5 órán keresztül 40 °C-on hevítjük keverés közben. Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd az elegyet csökkentett nyomáson (forgó bepárlóban) bepároljuk, amíg méz konzisztenciájú anyagot nem kapunk (metanol és etil-acetát azeotróp elegyének bepárlása). Ismét 350 ml etil-acetátot és 350 ml vizet adunk hozzá, majd a vizes fázis pH értékét 6,3-7,5-re állítjuk be, 60 ml telített, nátrium-hidrogén-karbonátoldat hozzáadásával. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist háromszor 80-80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk és három utolsó vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és forgó bepárlóban betöményítjük, amíg a nyers Mannich-bázis (5delta-morfolinometil-prisztinamicin I_A) 335 g oldatát megkapjuk.

B) A morfolin eltávolítása literes háromnyakú lombikba egymás után 350 ml vizet, 18 ml ecetsavat (18,88 g, 0,314 mól), 1,336 g nátrium-acetátot (16,3xl0“³ mól) adunk, majd a Mannich-bázis oldatát 5 perc alatt (exoterm folyamat +2 °C). A reakcióelegyet 1 óra és 50 percen keresztül hevítjük +40 °C hőmérsékleten keverés közben. Hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és a pH értékét 4-6,5re állítjuk be 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával. Ezt követően a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist háromszor 100-100 ml vízzel

HU 208 157 Β mossuk és a vizes fázisokat egyesítjük, majd háromszor 100-100 ml etil-acetátos ellenáramú megoszlással extraháljuk.

A szerves fázisokat egyesítjük, 80 ml etil-acetátot adunk hozzá, hogy a kicsapódó terméket oldjuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert bepároljuk, amíg 116 g oldatot kapunk. A termék kikristályosodik. Egy éjszakán át hagyjuk állni +4 °C-on, a szilárd terméket kiszűrjük fritt-üvegen (4) és így 10,084 g 5delta-metilén-pisztinamicin I_A-t kapunk fehér szilárd anyagként (tömeg szerinti hozam = 72,9%), a szűrletet szárazra betöményítjük és így 4,279 g 5delta-metilén-prisztinamicin I_A-t kapunk (epimerek keveréke) világossárga szilárd anyagként (tömeg szerinti hozam = 30,9%).

Nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás

- kristályok: 10,08 g

5delta-metilén-prisztinamicin I_A-tartalom; 93,5% tényleges hozam: 68%.

- az anyalúg betöményítésével 4,28 g-ot kapunk, az 5delta-metilén-prisztinamicin ^-tartalom: 33% tényleges hozam: 10%.

Az összes tényleges hozam = 78% 5delta-metilénprisztinamicin I_A.

2. példa

A) Mannich-reakció ml-es lombikba argonatmoszférában lassan és keverés közben egymás után a következő reagenseket vezetjük: 10 ml metanol, 0,846 ml morfolin (9,7xl0^-3mól, kálium-hidroxidról desztillálva), és végül 1,470 g para-toluolszulfonsav (7,76x1ο^-3 mól) és az elegy hőmérsékletét 45 °C-on tartjuk.

Még egy ízben 1 g prisztinamicin I_A-t (0,97xl0^-3mól, 84% prisztinamicin I_A-t tartalmaz) adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,140 g poli(oxi-metilén)-hez (5xl0^-3mól) adjuk és az elegyet 7 óra 45 percen keresztül hevítjük 50 °C-on. Szobahőmérsékletre lehűtjük és 10 ml etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomáson (forgó bepárlóban) betöményítjük, amíg mézszerű anyagot kapunk (a metanol és etil-acetát azeotróp elegy bepárlása). Ismét 30 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk hozzá.

A vizes és szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist egyszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 10-10 ml vízzel mossuk, majd forró bepárlóban betöményítjük, amíg körülbelül 25 g nyers Mannich-bázis-oldatot kapunk [5delta-morfolino-metil-prisztinamicin I_A, (epimerek keveréke)].

B) A morfolin eltávolítása

100 ml-es lombikba egymás után a következő reagenseket visszük: 25 ml víz, 0,838 ml ecetsav, 0,082 g nátrium-acetát, majd a Mannich-bázis oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet +50 °C-on hevítjük 1 órán keresztül keverés közben. Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a vizes fázist elkülönítjük, 15 ml etil-acetátos ellenáramú megoszlással extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 20 ml vizet adunk hozzá. A pH értékét semlegesre állítjuk be 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és a szerves fázist elkülönítjük, kétszer 10-10 ml vízzel és egyszer 10 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, az oldószert bepároljuk, hogy 900 mg száraz terméket kapjunk, amely meghatározva 77,5%-os, vagyis a hozam 81%.

Ezt a terméket átkristályosíthatjuk és így a szokásos minőségű terméket kapjuk, átkristályosítás után a hozam 80%.

3. példa

Mannich-reakció - 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin /_A (epimerek keveréke)

Háromnyakú 15 ml-es lombikba argonatmoszférában lassan és keverés közben egymás után a következő reagenseket visszük: 1 ml metanol, 421,4 mg morfolinmetánszulfonát (2,35xl0^-3 mól), 100 mg prisztinamicin I_A (0,115x1ο^-3 mól) adunk hozzá egyszer, ezt követően 69 mg poli(oxi-metilén)-t (2,3χ1Ο“³ mól) és a reakcióelegyet 28 °C-on keverjük 24 órán keresztül. Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett meghatározás lehetővé teszi a reakció nyersterméke hozamának becslését.

Az átalakulás mértéke: 98%.

A tényleges hozam: 70%.

A morfolin eltávolítását az 1. vagy a 2. példában ismertetett eljárással végezhetjük el.

4. példa

Mannich-reakció - 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin /_A (epimerek keveréke) ml-es háromnyakú lombikba, argonatmoszférában lassan és keverés közben a következő reagenseket vezetjük: 3,2 ml metanol, 0,368 ml morfolin (4,187x1ο^-3 mól, kálium-hidroxidról desztillálva), végül 0,223 ml kénsav (4,187xl0^-3 mól, desztillált) és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően egyszer 0,1 g prisztinamicin IA-t (0,105x1ο^-3 mól, meghatározva 91% prisztinamicin IA-t tartalmaz) adunk hozzá, majd 69 mg poli(oxi-metilén)-t (2,31x1ο^-3 mól) és a reakcióelegyet 25 °C-on keverjük 48 órán keresztül.

Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett meghatározás a reakció nyersterméke hozamának becslését teszi lehetővé.

Az átalakulás mértéke: 99%.

Tényleges hozam: 80%.

A morfolin eltávolítását az 1. vagy a 2. példában ismertetettek szerint végezhetjük el.

5. példa

Mannich-reakció - 5delta-morfolino-metil-prisztinamlcin /_A (epimerek keveréke) ml-es háromnyakú lombikba, argonatmoszférában lassan és keverés közben a következő reagenseket visszük: 3,2 ml metanol, 0,368 ml morfolin (4,187x1ο^-3mól, kálium-hidroxidról desztillálva), és végül 0,251 g ecetsav (4,187x1ο^-3 mól) és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 0,1 g prisztinamicin IA-t (0,105x1ο^-3 mól, meghatározva 91% prisztinamicin IA-t tartalmaz) adunk hozzá, majd 69 mg poli(oxi-metilén)-t (2,31xl0^-3 mól) és a reakcióelegyet 25 °C-on keverjük 24 órán keresztül.

HU 208 157 Β

A nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett meghatározás lehetővé teszi a reakció nyersterméke hozamának becslését:

Az átalakulás mértéke: 98%.

Tényleges hozam: 70%.

6. példa

430 ml 45 ’C hőmérsékletű metanolhoz keverés közben 81,5 g dimetil-amin-hidrokloridot, 30 g poli(oxi-metilén)-t és 43,3 g prisztinamicin I_A-t adunk. A kapott szuszpenziót ezt követően 10 órán keresztül keverjük 45 ’C-on. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőpogácsát kétszer 25-25 ml metanollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és 900 ml etil-acetátot adunk hozzá; a vizes fázis pH-értékét 7-re állítjuk be 65 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával.

A szerves fázist leöntjük, a vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 500 ml víz és 50 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyével mossuk. A fenti szerves fázist, amely az 5delta-dimetil-amino-metil-prisztinamicin I_A-t tartalmazza, 43,3 ml ecetsav és 4,3 g nátrium-acetát 1000 ml vízzel készített és 35 ’C-on tartott oldatába öntjük. A reakcióelegyet keverjük 35 °C-on 1 órán keresztül. A szerves fázist leöntjük és kétszer 500 ml víz és 50 ml telített nátrium-klorid elegyével mossuk, 180 ml metilén-kloridot adunk hozzá, 195 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist ismét kétszer mossuk 500 ml víz és 50 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyével, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 30 ’C-on betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 1 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten 400 ml dietil-éterben. A kapott szuszpenziót frittüvégén át szűrjük, levegőn szárítjuk egy éjszakán át 20 °C körüli hőmérsékleten, így 36,4 g 5delta-metilén-prisztinamicin I_A-t kapunk fehér porként, amely 230 °C-on olvad. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett meghatározás alapján 77,6%-os.

7. példa

A) Mannich-reakció

250 ml-es háromnyakú lombikba, nitrogénatmoszférában egymás után a következő reagenseket vezetjük be: 150 ml metanol, 13,8 ml morfolin (0,157 mól), majd 10 perc alatt 8,3 ml metánszulfonsavat (0,126 mól) és végül 2,3707 g poli(oxi-metilén)-t (0,0785 mól) és 17,0055 g prisztinamicin I_A-t (meghatározás szerint 80,5%-os, vagyis 15,78xlO“³ mól). A reakcióelegyet 5 óra és 25 percen keresztül keverjük 40-43 ’C hőmérsékleten, szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és clarcelen át szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, amíg súlya 75,30 g lesz, majd 35 ml vizet, 250 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük és háromszor 50-50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és háromszor 20-20 ml etilacetátos ellenáramú megoszlással extraháljuk. Ezeket az oldatokat egyesítjük és 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, így 19,21 g nyersterméket kapunk. A nyerstermék 10,3405 g-ját 150 ml vízzel dörzsöljük szobahőmérsékleten 3 óra 30 percen keresztül, majd frittüvegen át szűrjük. A szilárd anyagot háromszor 20-20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, és így 8,9397 g 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin I_Akét epimerjének keverékét kapjuk.

¹³C-NMR spektrum, CDC1₃, 90 MHz, HMDS (összehasonlítás), delta ppm-ben (a számozást Anteunis, J. O. és munkatársai által az Eur. J. Biochem.-ben [58, 259 (1975)]) javasoltak alapján, amelyet a 133 037 számú európai szabadalmi bejelentésben is megemlítettek, végeztük.

A nagyobb mennyiségben lévő epimer:

71,95	(ά;1β)
67,00	(t;-CH₂- morfolin)
57,6	(d;3a)
57,3	(d;5a)
56,1	(d;la+6a)
55,4;55,1 }	(t;5e-t—CH₂-N-en 5δ)
53,9	(d;4<x)
53,6	(t;-CH₂- morfolin)
51,4	(d;2a)
47,8	(t;36)
45,4	(d;55)
41,4	(ΐ;5β)
40,6	(q;-N(CH₃)₂)
35,6	0;4β)
31,0	(q;-N-CH₃)
27,7	(ί;3β)
25,1	(ΐ;2β)
24,6	(t;3y)
16,6	(q;iy)
10,0	(q;2?)

B) A morfolin eltávolítása

4,25 ml ecetsav (74,2xl0“³ mól) és 312,7 mg nátrium-acetát (3,76xl0“³ mól) 75 ml vízzel készített oldatához a fentiek szerint előállított Mannich-bázis 3,9989 gjának (körülbelül 3,72xlO“³ mólnak felel meg) 75 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 41-44 ’Con keverjük 4 óra 40 percen keresztül. A reakció 1 óra múlva befejeződik. Hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a pH értékét 3,9-7-re állítjuk be 60 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával. A vizes fázist elkülönítjük, 20 ml etil-acetáttal mossuk és a szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson, így 3,4419 g 5delta-metilénprisztinamicin I_A-t kapunk (meghatározva 70%-os) fehér szilárd anyagként, amelynek összhozama 72%-os a prisztinamicin I_A-ból kiindulva.

8. példa

Mannich-reakció - 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin /_A (epimerek keveréke) ml-es háromnyakú lombikba egymás után a következő reagenseket vezetjük be: 5 ml 2-propanol, 0,40 ml morfolin (4,57xl0“³ mól), 0,24 ml metánszulfonsav (3,64x10® mól), 70 mg poli(oxi-metilén) (2,32xl0³ mól)

HU 208 157 B és 501 mg prisztinamicin 1_A (meghatározva 80,5%-os, vagyis 4,65x1ο^-4 mól. A reakcióelegyet 9 óra 40 percen keresztül keverjük 43-45 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással kapott kromatogramja lehetővé teszi az átalakulás mértékének becslését, ami 92% és az átalakult termék hozamának becslését, ez 75%.

A morfolin eltávolítását eddigi példákban ismertetett módszerekkel, vagy a 9. példában ismertetett eljárással végezhetjük el.

9. példa

A) Mannich-reakció ml-es háromnyakú lombikba egymás után a következő reagenseket vezetjük be: 5 ml etanol, 0,40 ml morfolin (4,57x1ο^-3 mól, 0,24 ml metánszulfonsav (3,64xl0^-3 mól), 69,5 mg poli(oxi-metilén) (2,3lx 10“³ mól), és 498,6 mg prisztinamicin IA (meghatározva 80,5%, vagyis 4,63xl0~⁴ mól). A reakcióelegyet 5 óra 15 percen keresztül keverjük 40-45 ’C hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 25 ml toluolt és 25 ml vizet adunk hozzá. A pH értékét 6-7-re állítjuk be telített, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A vizes fázist leöntjük és háromszor 10-10 ml toluollal mossuk. A szerves fázis tartalmazza az 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin IA-t (epimerek keveréke), egyesítjük és háromszor 10-10 ml vízzel mossuk.

B) Morfolin eltávolítása

A nyers Mannich-bázist tartalmazó toluolos oldatot, amelyet az előbbiekben kaptunk, 0,53 ml ecetsav (9,26xlCL³ mól) és 41,4 mg nátrium-acetát (4,98x 10^-4 mól) 50 ml vízzel készített oldatába öntjük. A kétfázisos elegyet 45-47 °C-on keverjük 3 óra 30 percen keresztül. Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a pH értékét vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4,7-7-re állítjuk be. A vizes fázist leöntjük és kétszer 10-10 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 25-25 ml vízzel mossuk. Szárítjuk, a toluolos oldatot szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson, és így 5delta-metilén-prisztinamicin I_At kapunk, a hozam 62%, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határoztunk meg.

10. példa

Mannich-reakció - 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin I_A (epimerek keveréke) ml-es lombikba egymás után a következő reagenseket visszük: 5 ml dimetil-szulfoxid, 0,40 ml morfolin (4,57x10^-3 mól), 0,25 ml metánszulfonsav (3,64x 10^-3 mól), 498 mg prisztinamicin IA (meghatározva 80,5%-os, vagyis 4,62x1ο^-4 mól) és 72,7 mg poli(oximetilén) (2,42x1ο^-3 mól). A reakcióelegyet 43-46 °C-on keverjük 4 óra 45 percen keresztül. Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett meghatározás lehetővé teszi az átalakulás mértékének becslését: ez 97%, és a hasznos termék hozamát (a Mannich-bázis többek között 5delta-metilén-prisztinamicin IA-t is tartalmaz) az átalakított termékhez képest: ez 70%. A morfolin eltávolítását a fentiekben ismertetett módszerrel végezhetjük el.

11. példa

Mannich-reakció - 5delta-morfolino-metil-prisztinamicin Z_A (epimerek keveréke) ml-es lombikba a következő reagenseket viszszük: 5 ml etilén-glikol, 0,40 ml morfolin (4,57x 10^-3 mól), 0,24 ml metánszulfonsav (3,64xl0^-3 mól), 69,9 mg poli(oxi-metilén) (2,32xl0~³ mól) és 506,8 mg prisztinamicin IA (meghatározás szerint 80,5%, vagyis 4,7x1ο^-4 mól). A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük körülbelül 45 °C hőmérsékleten. Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett meghatározás lehetővé teszi az átalakulás mértékének becslését, ez 95%, és a hasznos termék hozamát (a Mannich-bázis többek között 5delta-metilén-prisztinamicin IA-t tartalmaz) az átalakított prisztinamicin I_Ahoz képest: ez 65%.

12. példa

A) Mannich-reakció ml-es háromnyakú lombikba egymás után a következő reagenseket visszük: 14 ml metanol, 1,50 ml morfolin (17,lxlO^-3 mól), 0,90 ml metánszulfonsav (13,6xl0~³ mól), 1,4032 g virginiamicin S] (l,70x 10^-3 mól) és 253 mg poli(oxi-metilén) (8,4x1ο^-3 mól). 3 óra és 30 percen keresztül keverjük 45 °C hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet hagyjuk lehűlni körülbelül 20 °C-ra, a metanolt bepároljuk csökkentett nyomáson. A nyers maradékot 30 ml etil-acetáttal és 30 ml vízzel felvesszük. A pH értékét 6-7-körüli értékre állítjuk be vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a vizes fázist leöntjük és háromszor 10-10 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisok 5delta-morfolino-metil-virginiamicin S_rt (epimerek keveréke) tartalmaz, ezeket egyesítjük és háromszor 10-10 ml vízzel mossuk.

B) A morfolin eltávolítása

250 ml-es gömblombikban lévő 1,95 ml ecetsav (34xlO³ mól) és 149 mg nátrium-acetát (l,79xl0“³mól) 50 ml vízzel készített oldatához a fentiekben kapott Mannich-bázis szerves oldószerrel készített oldatát öntjük. A kétfázisos elegyet 3 órán keresztül keverjük 46 °C hőmérsékleten. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a vizes fázis pH-értékét 4,05-6,7-re állítjuk be telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával. A vizes fázist leöntjük és háromszor 10-10 ml etil-acetáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük és az egészet háromszor 10-10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd betöményítjük 15,3 g súlyig. Az 5delta-metilén-virginiamicin S_t +4 °C hőmérsékleten egy éjszaka alatt kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük és így 581,5 mg tiszta terméket kapunk (az anyalúgot betöményítjük és így másodszor is igen nagy tisztaságú kristályos terméket kapunk).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Eljárás az (I) általános képletű szinergisztin-származékok előállítására - ahol

Y jelentése hidrogénatom vagy dimetil-amino-csoport -,

HU 208 157 Β prisztinamicin I_A-ból vagy virginiamicinből, azzal jellemezve, hogy prisztinamicin I_A-ból vagy virginiamicinből (III) általános képletű Mannich-bázist képzünk - ahol Y jelentése a fenti, R, jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil- 5 csoport, R₂ jelentése a fentiek szerint meghatározott alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R, és R₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 56-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben nitrogénatomot vagy oxigénatomot is tartalmaz -, majd a bevitt aminocsoportot eltávolítjuk.