JPH0432834B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＤ−アラビノースからＤ−リボースを
製造する方法に関する。

Ｄ−リボースは核酸の構成成分として、ビタミ
ンB₂の合成原料として重要な化合物である。従
来、Ｄ−リボースの製造方法としては、天然物か
ら抽出する方法、微生物による醗酵法、フランま
たはグルコースを原料として化学合成する方法な
どが知られているが、方法が繁雑である、収率が
低いなどの欠点があり、工業的に安価にＤ−リボ
ースを製造する方法としては必ずしも満足すべき
ものではなかつた。

通常、工業的規模で行なわれるＤ−リボースの
製造方法は原料としてＤ−グルコースを使用し、
これをアルカリ水溶液中で酸素で酸化して得られ
るＤ−アラボン酸をカルシウム塩として分離し、
ついでアルカリ水溶液中で加熱することによりエ
ピメリ化して生じるＤ−リボン酸を水銀または亜
鉛などの金属塩として分離した後、ラクトン化し
てＤ−リボノラクトンとし、次にこれをナトリウ
ムアマルガムで還元してＤ−リボースとする方法
である。この方法ではＤ−アラボン酸をアルカリ
水溶液中で加熱するとＤ−アラボン酸70：Ｄ−リ
ボン酸30の平衝混合物になり、Ｄ−リボン酸比率
は30％以上にならず、また、アマルガム還元に大
量の水銀を使用する欠点がある。

その後、ビリクらにより種々の糖が水溶液中モ
リブデン酸を触媒としてエピメリ化されること、
例えばＬ型のアラビノースの約33％がＬ−リボー
スにエピメリ化されることが報告された（チエコ
スロバキア特許第149472号、ケミカル・アブスト
ラクツ81，78189K）。これを応用して、原料とし
てＤ−グルコースを使用するが、Ｄ−アラボン酸
およびＤ−リボン酸を経由せずに、酸化してＤ−
グルコン酸を製造し、これを次亜塩素酸によりＤ
−アラビノースとし、次に水溶液中モリブデン酸
化合物を触媒としてエピメリ化してＤ−リボー
スを製造する方法が提案された（特開昭55−
164699号公報）。この方法ではエピメリ化率（平
衝混合物中のリボースの比率）が約25％である
が、水銀を使用しない点および工程数が短い点で
前記方法より優れている。モリブデン酸（モリブ
デン酸化合物）を触媒として用いるエピメリ化
反応では、反応終了水溶液中のモリブデン酸の分
離を簡単にするため、モリブデン酸にかえてモリ
ブデン酸を担持したイオン交換樹脂（特公昭56−
40700号公報）、モリブデン酸を担持したイオン交
換繊維（特開昭55−76894号公報、Ｄ−アラビノ
ースからＤ−リボースへのエピメリ化率30.6％、
特開昭57−54197号公報、Ｄ−アラビノースから
Ｄ−リボースへのエピメリ化率27.2％）が提案さ
れた。

Ｌ型のアラビノースではジメチルホルムアミド
中ジオクソビス（２，４−ペンタン）ジオノート
−Ｏ，O′−）モリブデニウムの存在下に加熱
すると、Ｌ−アラビノースの36％がＬ−リボース
にエピメリ化することが知られている〔アベら：
ケミカル アンド フアームシユーテイカル ブ
リチン 28，1324（1980）〕。

上記の技術水準下、エピメリ化率を高め、工業
的に安価にＤ−リボースを製造するため研究した
結果、本発明者らはＤ−アラビノースを水溶液中
モリブデン酸イオンを触媒としてエピメリ化して
Ｄ−リボースを製造する公知の反応系にホウ酸化
合物を加えることにより、エピメリ化率が70％ま
で向上することを見出し先に特許出願した（特願
昭58−189976号）。本発明者らは更に研究した結
果、前記の公知の反応系において、溶媒を水に代
えて有機溶媒とし、ホウ酸化合物を添加すること
により、エピメリ化率が約94％まで向上すること
を見出し、本発明を完成した。

本発明で使用する溶媒としてはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール、sec−ブ
タノール、ｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコー
ル、イソアミルアルコール、sec−アミルアルコ
ール、ｎ−ヘキサノール、メチルアミルアルコー
ル、２−エチル−ヘキサノール、シクロヘキサノ
ール、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、エチレングリコール
モノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、ジエ
チレングリコールモノエチルエーテル（カルビト
ール）、ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ル（メチルカルビトール）などのアルコール類、
アセトン、メチルアセトン、メチルエチルケト
ン、１，４−ジオキサン、ピリジン、α−ピコリ
ン、２，６−ルチジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）などＤ−アルビノースおよびホ
ウ酸化合物を溶解する溶媒であればよいが、これ
らの溶媒に限定されるものではない。

溶媒の使用量はＤ−アラビノースに対して10倍
量（ｗ／ｗ）以下、好ましくは0.5〜３倍量であ
る。

溶媒として含水溶媒を用いることもできるが、
含水率が上るに従いエピメリ化率が下るので含水
率の低い溶媒または無水溶媒を用いることが望ま
しい。

モリブデン酸イオンの供給源としては、糖類の
エピメリ化に使用するモリブデン酸化合物であ
れば使用でき、例えばモリブデン酸、モリブデン
酸アンモニウム、モリブデン酸カリウム、モリブ
デン酸ナトリウム、モリブデン酸カルシウム、ア
セチルアセトンモリブデン酸塩などが挙げられ、
またイオン交換樹脂に担持されたモリブデン酸、
イオン交換繊維に担持されたモリブデン酸を用い
てもよく、その使用量はモリブデン酸イオンとし
てＤ−アラビノースに対し１〜10％（ｗ／ｗ）、
好ましくは５〜10％である。

ホウ酸化合物としては、溶媒として無水溶媒を
用いる場合にはホウ酸を用いることが好ましく、
溶媒として含水溶媒を用いる場合にはホウ酸、酸
化ホウ素、ホウ酸メチル；ホウ酸エチル、ホウ酸
アンモニウム、ホウ酸カリウムなどのホウ酸塩が
用いられる。ホウ酸塩を用いる場合には有機また
は無機の酸で加水分解してホウ酸を生成させてか
ら使用する。ホウ酸化合物の使用量はＤ−アラビ
ノースに対し0.5倍モル以上、好ましくは1.5〜３
倍モル程度である。

反応温度は沸点90℃未満の溶媒を用いる場合は
還流下で、沸点90℃以上の溶媒を用いる場合は90
〜95℃でよく常圧下でよい。反応時間は30〜60分
である。反応終了液を室温まで冷却するとホウ酸
の一部が析出する。この析出物を除去することに
より後処理の負担を軽減することができる。

本発明により製造されたＤ−リボース含有反応
液中にはＤ−リボース以外にＤ−アラビノース、
微量のＤ−キシロースとＤ−リクソース、モリブ
デン酸イオンおよびホウ酸が含まれており、その
他反応溶媒や使用した原料に基づくイオン、副生
物が含まれていることもある。

上記のＤ−リボース含有反応液から溶媒を留去
後、触媒であるモリブデン酸を公知の方法、例え
ばイオン交換または電気透析により除去すること
ができ、触媒除去液からホウ酸またはその塩を公
知の方法、例えばメタノールなどの低級アルキル
アルコールを加えて加熱乾固をり返すか、イオン
交換樹脂（弱塩基性）で処理することにより除去
することができる。

触媒およびホウ酸またはホウ酸塩を除去した溶
液からＤ−リボースを公知の方法、例えばカルシ
ウムイオンまたはバリウムイオンを負荷した陽イ
オン交換樹脂で分離することができる。

本発明によれば最高約94％のエピメリ化率が達
成され、しかもＤ−キシロースおよびＤ−リクソ
ースの生成率が低い利点がある。本発明ではエピ
メリ化率が高い（反応溶液中のＤ−リボースの含
有率が高く、それ以外の糖の含有率が低い）の
で、Ｄ−リボースを高収率で単離することができ
る。Ｄ−リボースをビタミンB₂製造の原料とす
る場合には、本発明により製造されたＤ−リボー
ス含有溶液からＤ−リボースを単離せずに、触媒
のみを除去した溶液を４−ニトロ−Ｏ−キシレン
または３，４−キシリジンの存在下接触還元し、
生成した混合物を結晶化することにより純粋なＮ
−Ｄ−リビチル−３，４−キシリジンが得られ
る。この場合、Ｄ−リボース以外の糖およびこれ
らの糖との反応で消費される副原料の損失はＤ−
リボースの単離に要する費用に比べ非常に小さい
ものであり、この点も本発明の利点の一つであ
る。上記のＮ−Ｄ−リビチル−３，４−キシリジ
ンをジアゾニウム塩溶液とカツプリング反応して
１−Ｄ−リビチルアミノ−３，４−ジメチル−６
−フエニルアゾベンゼンを製造し、ついでバルビ
ツール酸と縮合すればビタミンB₂が得られる。

実施例中の糖分の組成は試料溶液中の糖分をホ
ウ素化水素ナトリウムで還元し対応する糖アルコ
ールとし、ついで無水トリフルオル酢酸でアセチ
ル化し、これがガスクロマトグラフイーにより測
定した。

実施例 １ Ｄ−アラビノース15.0ｇにエチルアルコール15
ml、モリブデン酸アンモニウム1.2ｇおよびホウ
酸18.5ｇを加え、78℃で60分間攪拌下加熱した。
Ｄ−アラビノースおよびホウ酸は常温ではあまり
溶解しないが加温すると徐々に溶解した。反応液
を冷却し、析出物を別し、溶媒を減圧下留去し
た。残存物に水30mlを加え弱塩基性陰イオン交換
樹脂〔アンバーライトIRA−99，オルガノ(株)製〕
で処理してモリブデン酸を除いた。更に弱塩基性
陰イオン交換樹脂〔アンバーライトIRA−743，
オルガノ(株)製〕で処理してホウ酸イオンを除去
し、処理済みの溶液を糖濃度が約50％になるまで
減圧下濃縮した。この溶液中の糖分を測定すると Ｄ−リボース 94.0％ Ｄ−アラビノース 4.2％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 1.8％ であつた。

この溶液をカルシウム型にした陽イオン交換樹
脂〔MK−31、三菱化成工業(株)製〕を充填したカ
ラムに120ml／hrの流速で通液し、フラクシヨン
コレクターにより分画した。Ｄ−リボースの分画
を集めて減圧下濃縮してエタノールを加え冷所に
一夜放置するとＤ−リボースの結晶12.6ｇが得ら
れた。融点84〜85℃、比旋光度〔α〕²⁴ _D＝−18.4°
（Ｃ＝１，H₂Ｏ）。

実施例 ２ Ｄ−アラビノース15ｇに５％含水エチレングリ
コール37.5ml、モリブデン酸（80％）2.3ｇおよ
びホウ酸ナトリウム（Na₂B₄O₇・10H₂Ｏ）76.3
ｇを加え、硫酸を加えてPH3.5に調整した。90℃
で60分間攪拌下加熱した後、冷却しエチレングリ
コール15mlを加え一夜放置し析出物を別した。
液から溶媒を減圧下留去し、残存物にメタノー
ル100mlを加えてホウ酸の大部分と硫酸ナトリウ
ムを別除去した。この操作を３回くり返した。
ついで溶液中のメタノールを留去し、水30mlを加
えてMR型弱塩基性陰イオン交換樹脂〔IRA−
743，オルガノ(株)製〕で処理してモリブデン酸イ
オンを除き、更にダイヤイオンCRBO2〔三菱化成
工業（製）〕でホウ酸を除いた後、糖濃度が約50
％になるまで濃縮した。この溶液中の糖分を測定
すると Ｄ−リボース 89.3％ Ｄ−アラビノース 7.8％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 2.9％ であつた。

この溶液をホウ酸型とした陰イオン交換樹脂
（Dowex １−X4，100〜200メツシユ）に2.0ml／
minの流速で通液し、フラクシヨンコレクターで
分画した。Ｄ−リボースの分画を集めて減圧下濃
縮し、メクノールを加えてホウ酸を留去し、エタ
ノール２：１アセトン溶液35mlを加えて一夜冷所
に放置するとＤ−リボースの結晶11.8ｇが得られ
た。融点84℃、比旋光度〔α〕²⁴ _D＝−18.6°（Ｃ＝
１，H₂Ｏ）。

実施例 ３ Ｄ−アラビノース20ｇにイソプロパノール20
ml、モリブデン酸カリウム2.2ｇおよびホウ酸
25.0ｇを加え、82.3℃で40分間攪拌下加熱した。
反応後イソプロパノール20mlを加え一夜冷所に放
置するとホウ酸の一部が析出した。これを別後
溶媒を減圧下留去し、水を加えて電気透析により
モリブデン酸を除去し、更にイオン交換体〔ダイ
ヤイオンCRBO2、三菱化成工業(株)製〕でホウ酸
を除去し、糖濃度が約50％となるまで減圧下濃縮
した。この溶液の糖分を測定すると Ｄ−リボース 91.9％ Ｄ−アラビノース 6.9％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 1.0％ であつた。

この溶液を実施例１と同様に操作してＤ−リボ
ースの結晶16.3ｇを得た。融点84〜85℃、比旋光
度〔α〕²⁴ _D＝−18.3°（Ｃ＝１，H₂Ｏ）。

実施例 ４ Ｄ−アラビノース15.0ｇにアセトン15ml、アセ
チルアセトンモリブデン酸塩〔MoO₂（CH₂
COCH₂COCH₃）₂〕2.5ｇおよびホウ酸12.4ｇを加
え、40分間攪拌下還流した。反応後溶媒を減圧下
留去し、残存物にメタノール60mlを加え、生成し
た不溶物を除去し、メタノールを留去し水30mlを
加えて弱塩基性陰イオン交換樹脂〔アンバーライ
トIRA−99およびIRA−743、オルガノ(株)製〕で
処理してモリブデン酸イオンおよびホウ酸イオン
を除去した。処理済み溶液を糖濃度が約50％にな
るまで濃縮した。この溶液中の糖分を測定すると Ｄ−リボース 90.5％ Ｄ−アラビノース 7.7％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 1.8％ であつた。

この溶液をカルシウムを負荷したイオン交換樹
脂〔ダイヤイオンMK−31、三菱化成工業(株)製〕
で処理して、Ｄ−リボースの分画を集めて濃縮し
エタノール２：１アセトン溶液を加えて一夜冷蔵
庫中に放置してＤ−リボースの結晶12.1ｇを得
た。融点83〜84℃、比旋光度〔α〕²⁴ _D＝−18.4°（Ｃ
＝１，H₂Ｏ）。

実施例 ５ Ｄ−アラビノース15ｇに10％含水イソプロパノ
ール45ml、ホウ酸メチル31.0ｇおよびモリブデン
酸アンモニウム1.2ｇを加え、50％硫酸でPH3.3に
調整した。この溶液を60分間還流下反応した。反
応液を除冷後析出物を過後、減圧下溶媒を留去
した。この溶液を弱塩基性陰イオン交換樹脂〔ア
ンバーライトIRA−99およびIRA−743、オルガ
ノ(株)製〕で処理してモリブデン酸イオンおよびホ
ウ酸イオンを除去した。このイオン交換処理液を
糖濃度が約50％になるまで濃縮した。この溶液の
糖分を測定すると Ｄ−リボース 89.6％ Ｄ−アラビノース 8.3％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 2.1％ であつた。

この溶液をカルシウム型陽イオン交換樹脂
〔MK−31、三菱化成工業(株)製〕に通液してクロ
マトグラフイーによりＤ−リボースの分画を集め
て濃縮しエタノール２：１アセトン溶液50mlを加
えて冷蔵庫中に一夜放置するとＤ−リボースの結
晶12.0ｇが得られた。融点86℃、比旋光度〔α〕
²⁴ _D＝−18.7°（Ｃ＝１，H₂Ｏ）。

実施例 ６ Ｄ−アラビノース20ｇにｎ−プロパノール18
ml、モリブデン酸アンモニウム1.5ｇおよびホウ
酸23.0ｇを加え、90℃で60分間攪拌下加熱した。
反応液を冷却後、ｎ−プロパノール20mlを加え冷
所に放置するとホウ酸の一部が析出した。これを
別した後、実施例１と同様に操作してモリブデ
ン酸およびホウ酸を弱塩基性陰イオン交換樹脂で
除去し、減圧下糖濃度が約50％になるまで濃縮し
た。この溶液の糖分を測定すると Ｄ−リボース 91.3％ Ｄ−アラビノース 7.3％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 1.4％ であつた。この溶液の還元糖の定量値は53.5％で
あつた。この溶液500mlをオートクレーブに入れ、
メタノール137ml、３，４−キシリジン16.3ｇ、
ラネーニツケル（含水）11.7ｇおよび酢酸ナトリ
ウム0.5ｇを加え、水素を40Kg／cm²まで充填し、
攪拌下60℃まで昇温し80分間反応した。反応液か
らラネーニツケルを別し、液を約200mlまで
濃縮し、徐々に冷却すると結晶が析出した。この
結晶を別し水−メタノール（メタノール50％）
で２回再結晶してＮ−Ｄ−リビチル−３，４−キ
シリジン24.8ｇを得た。融点145℃、比旋光度
〔α〕²⁰ _D＝−21.8°（Ｃ＝１，H₂Ｏ）。

実施例 ７ Ｄ−アラビノース20ｇにジエチレングリコール
モノエチルエーテル（カルビトール）20ml、モリ
ブデン酸アンモニウム1.5ｇおよびホウ酸23.0ｇ
を加え、92℃で80分間攪拌下加熱した。反応液に
水60mlを加え減圧下溶媒を留去した。この溶液を
減圧下乾固し、メタノール150mlを加え、析出物
を別した後メタノールを留去し、水50mlを加
え、弱塩基性陰イオン交換樹脂〔アンバーライト
IRA−99、オルガノ(株)製〕に通液してモリブデン
酸を除去した。この溶液を約50％になるまで減圧
下濃縮し糖分を測定すると Ｄ−リボース 92.8％ Ｄ−アラビノース 5.3％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 1.9％ であつた。この溶液34.6ｇの還元糖の定量値は
54.6％であつた。この溶液500mlをオートクレー
ブに入れ、メタノール135ml、３，４−キシリジ
ン15.8ｇ、ラネーニツケル（含水）11.4ｇおよび
酢酸ナトリウム0.5ｇを加え、水素を40Kg／cm²ま
で充填し、攪拌下60℃まで昇温し80分間反応し
た。反応液からラネーニツケルを別し、液を
約200mlまで濃縮し徐々に冷却すると結晶が析出
した。この結晶を別し50％メタノールで再結晶
するとＮ−Ｄ−リビチル−３，４−キシリジンの
結晶25.1ｇを得た。融点142〜143℃。

元素分析値 （C₁₃H₂₁NO₄として） 計算値 Ｃ：61.15％、Ｈ：8.29％、Ｏ：25.07
％、Ｎ：5.49％ 実測値 Ｃ：61.1％、Ｈ：8.1％、Ｏ：25.2％、
Ｎ：5.4％ 実施例 ８ Ｄ−アラビノース15ｇにｎ−ヘキサノール15
ml、アセチルアセトンモリブデン酸塩〔MoO₂
（CH₂COCH₂COCH₃）₂〕3.2ｇおよびホウ酸15.4
ｇを加え、90℃で60分間攪拌した。反応液に水を
加え減圧下共沸蒸留して溶媒を留去した。この溶
液中のモリブデン酸およびホウ酸を電気透析によ
り除去した。この処理液を糖濃度が約50％になる
まで濃縮し、糖分を測定すると Ｄ−リボース 91.7％ Ｄ−アラビノース 6.8％ Ｄ−キシロースとＤ−リクソース 1.5％ であつた。この溶液27.8ｇの還元糖の定量値は
50.2％であつた。この溶液500mlを実施例７と同
様に操作してＮ−Ｄ−リビチル−３，４−キシリ
ジンの結晶16.8ｇを得た。融点145℃、比旋光度
〔α〕²⁴ _D＝−21.8°（Ｃ＝0.4、メタノール）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｄ−アラビノースを水を含んでいても良い有
   機溶媒中、モリブデン酸イオンの存在下、ホウ酸
   化合物を共存させてエピメリ化することを特徴と
   するＤ−リボースの製造方法。